CZ2002653A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Description

Farmaceutický přípravek

Oblast techniky

Farmaceutické přípravky, ve kterých je účinná látka vázána na nosič, jsou v současném stavu techniky známy ve velkém množství. Vazba na nosič může být při tom v nejširším smyslu chápána čistě mechanicky, v užším smyslu je však využívána schopnost substancí nosičů vyvíjet speciální chemické nebo fysikálně chemické interakce s účinnou látkou nebo účinnými látkami.

Dosavadní stav techniky

Jednu z kategorií takových interakcí tvoří atraktivní síly mezi ionty, které mohou být pak využívány pouze tehdy, když účinná látka a nosič nese alespoň částečně náboj. Ve farmaceutických přípravcích jsou iontové vazby mezi účinnými látkami a nosiči využívány mimo jiné k tomu, aby se těžko rozpustné účinné láky s malým sklonem k disociaci ve vodě uchovávaly v jejich nabitém a molekulárně dispersním stavu, a aby se tím docilovala vysoká rychlost rozpouštění. Vedle toho jsou účinné látky vázány na opačně nabité polymerní nosiče, aby se umožnilo vysoké naplnění přípravku účinnou látkou; tato formulační technika se hojně využívá např. u přípravků s liposomy. Další popsanou variantu tvoří přípravky, u kterých má být iontovou vazbou na polymer s nábojem ovlivněno uvolňování účinné látky. Příklad pro to představuje v Německu pod značkou Codipront® prodávaný sirup proti kašli, ve kterém kodein-poly(styren,divinylbenzen)sulfonát, jako komplex účinná látka-nosič, je base účinné látky vázána na kyselý iontoměnič.

Speciáhí formu účinných látek vázaných na opačně nabitý nosič představují tak zvané nanosoly s želatinou nebo kolagenovými hydrolyzáty jako nosiči, které jsou popisovány firmou Alfatec-Pharma GmbH v různých patentech a vyložených přihláškách jako např. v dokumentech DE 41 40 195, DE 41 40 178 a DE 41 40 179. Při tom se využívá, že lákavý isoiontový stav s kompenzací náboje mezi nosičem a účinnou látkou může být při použití želatiny nebo derivátů želatiny, díky jejich zwitteriontové povaze, snadno dosažen odpovídajícím nastavením pH v přípravku. Popisuje se, že se tyto nanosoly dají výhodně aplikovat pro výrobu lékových přípravků jak s rychlým tak také s kontrolovaným uvolňováním účinné substance.

• · • · ··· · · · ···· ··· ·· ···· ·· ····

Tyto přípravky mají ovšem tu nevýhodu, že lidé vzhledem k možnému nebezpečí infekce BSE znejistěli a ve větší míře se vyhýbají např. produktům, které obsahují želatinu. Proto existuje potřeba po přípravcích bez želatiny nebo derivátech kolagenu, které mají stejné výhody jako např. popsané nanosoly na bázi želatiny.

Podstata vynálezu

Je proto úkolem předkládaného vynálezu poskytnout pro účinné látky s nábojem farmaceutický přípravek bez želatiny nebo jí podobných látek , ve kterých je účinná látka vázána na opačně nabitý nosič.

Řešení tohoto úkolu se daří farmaceutickým přípravkem podle patentového nároku 1.

Bylo překvapujícím způsobem zjištěno, že s chitosanovými deriváty jako nosičem se dají získat tzv. nanosoly, ve kterých je účinná látka s nosičem stabilizována alespoň v přibližně isoiontovém stavu, a že se tyto nanosoly nejlépe hodí k výrobě léčivých prostředků.

Přípravek podle vynálezu podle patentového nároku 1 obsahuje nejméně jednu farmaceuticky účinnou látku, která má alespoň částečný náboj, tzn. účinná látka je schopná vytvořit iontový stav a alespoň část molekul účinné látky existuje v tomto iontovém stavu.

Pro definici nanosolu se odkazuje na DE 41 40 195. Jako chitosanové deriváty se ve smyslu tohoto vynálezu pokládají všechny modifikované a nemodifikované produkty deacetylace chitinu, které ještě vykazují základní strukturu polyglukosaminu. Vynálezem požadovaný, účinné látce opačný náboj se vztahuje na netto náboj uplatněného nosiče. Podle toho mohou existovat i s účinnou látkou souhlasné náboje, pokud ty jsou více než kompenzovány náboji nesouhlasnými.

Ve skutečnosti existuje v jedné z preferovaných forem provedení účinná látka s kladným nábojem, která je v nanosolu vázána na derivát chitosanu s celkovým záporným nábojem. U takového derivátu chitosanu se může jednat např. o parciálně sulfatisovaný chitosan s obojakými ionty.

U další, rovněž preferované formy provedení existuje účinná látka v negativně nabitém stavu a v nanosolu je vázána na pozitivně nabitý derivát chitosanu, v nejjednodušším případě také na nemodifikovaný chitosan. Zde se také uplatňuje , že veškerá účinná látka částečně existuje nedisociovaná a může mít dokonce s • · · ·· · · · · · · · 4 · · · · « · · · · · ··· · · « ···· ··· ·« ···· «· ···· chitosanovým derivátem souhlasné náboje, pokud je její netto náboj opačný, v tomto případě také negativní.

Účinná látka je v nanosolu obzvláště rozptýlena koloidně nebo ve formě nanočástic, tj. se střední velikostí částic maximálně 500 - 1000 nm, pokud se vůbec dá fázové rozhraní mezi účinnou látkou a nosičem dokázat. Zejména těžko rozpustné účinné látky se dají tímto způsobem zapracovat do farmaceutických přípravků, ze kterých mohou být rychle uvolňovány.

Přípravky podle vynálezu budou zpravidla obsahovat další pomocné látky, které jsou obvykle nasazovány ve farmaceutické technologii, a které jsou pro odborníka běžné. U těchto pomocných látek se může na příklad jednat o další polymerní nebo nepolymerní látky nosičů, ale i stabilizátory, tenzidy, urychlovače rozpadu, antioxidanty, barviva, pigmenty, aromata, sladidla nebo jiné zvýrazňovače chuti, pojivá, antiadheziva atd. U jedné preferované formy provedení obsahuje přípravek další polymerní nosič. Ten může být žádoucí např. aby se zvýšilo naplnění nanosolu účinnou látkou, nebo aby se u přípravku modifikovaly vlastnosti pro uvolňování. Formulační techniky, které se k tomu vztahují jsou rovněž odborníkovi známy.

Podle vynálezu jsou zde zveřejněné farmaceutické přípravky používány k výrobě léčiv nebo diagnostik. Preferované použití přípravků představuje výrobu léčiv, která jsou podávána jako kapsle, tablety, prášky nebo granuláty, anebo v podobě instantního přípravku nejdříve rozpuštěny nebo redispergovány ve vodě nebo jiné vhodné kapalině.

U dalšího preferovaného provedení se přípravky používají pro výrobu léčiv s kontrolovaným uvolňováním účinné látky. K tomu musí být zpravidla dále modifikovány tj. míšeny s dalšími pomocnými látkami nebo jimi obalovány. Kapsle nebo tablety, které obsahují přípravek podle vynálezu, mohou být např. potahovány polymerním filmem, který ovládá uvolňování účinné látky nebo účinných látek. Tyto a další techniky výroby lékových forem s modifikovaným nebo kontrolovaným uvolňováním účinné látky jsou odborníkovi známy.

Přípravek podle vynálezu se připravuje zásadně vícestupňovým postupem, který může být podle potřeb měněn nebo doplňován o další kroky. Nejdříve se při zohlednění relativního počtu a charakteru skupin s nábojem u účinné látky volí jako nosič derivát chitosanu, který charakterem a relativním počtem svých skupin s nábojem odpovídá účinné látce tak, že při určité hodnotě pH může být mezi účinnou ·· · · · · · · · ·· • 9 9 9 9 99 9 9 99 · • · 9 9 9 9 9 9

999 9 999 99 9999 9 9 999 9 látkou a nosičem dosaženo isoiontového stavu, resp. vyrovnání nábojů. To je zpravidla v případě, když netto náboje účinné látky a chitosanového derivátu mají opačný smysl a vypočtený isoiontový bod leží v rozsahu pH, který je fysiologicky přijatelný a stabilitu účinné látky neporušuje.

V dalším kroku se z derivátu chitosanu a účinné látky připraví vodný koloidní roztok, který na základě svého obsahu polymeru a z toho vyplývající viskozity představuje sol. Při tom není důležité děje-li se přidávání účinné látky po nebo před rozpouštěním chitosanového derivátu, anebo zda se roztok chitosanového derivátu a nezávisle připravený roztok účinné látky spolu spojují.

V dalším kroku se pH vodného sólu nastaví tak, aby vznikl isoiontový stav. Při této změně pH může dojít k vyloučení účinné látky, při čemž se ukázalo, že částice zpravidla nepřekračují rozsah řádu velikostí koloidních nebo nanočástic.

Tímto způsobem předem připravený a na isoiontový stav nastavený sol, může být v dalším kroku postupu sušen. K tomu se mohou používat obvyklé metody sušení, nejlépe však způsoby sušení bez nebo jen s malým použitím tepla jako je např. sušení vymrazováním.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tuhý farmaceutický přípravek s nejméně jednou alespoň částečně nabitou účinnou látkou, která je ve formě nanosolu, v němž je účinná látka vázána na opačně nabitý derivát chitosanu, připravovaný postupem, při kterém

   - se derivát chitosanu podle charakteru a relativního počtu svých nabitých skupin a v souhlase s charakterem a relativním počtem nabitých skupin účinné látky volí tak, že při určitém pH v přípravku může být docílen isoiontový stav nebo vyrovnání nábojů mezi účinnou látkou a nosičem, se připraví účinnou látku obsahující, vodný sol z derivátu chitosanu,

   - se pH vodného sólu nastaví tak, že vzniká isoiontový stav, přičemž se případně vyloučí koloidní částice nebo nanočástice účinné látky a

   - takto upravený vodný sol se vysuší.
2. 2. Tuhý farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinná látka vykazuje kladný náboj a je vázána na kyselý derivát chitosanu mající obojetné ionty.
3. 3. Tuhý farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinná látka vykazuje záporný náboj a je vázána na basický derivát chitosanu.
4. 4. Tuhý farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků vyznačující se tím, že účinná látka a derivát chitosanu v nanosolu jsou v přibližně isoiontovém stavu.
5. 5. Tuhý farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků vyznačující se tím, že účinná látka v nanosolu je rozptýlena koloidně nebo jako nanočástice.
6. 6. Tuhý farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků vyznačující se tím, že účinná látka je těžko rozpustná.

   • ft
7. 7. Tuhý farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků vyznačující se tím, že vedle derivátu chitosanu obsahuje další polymerní nosič.
8. 8. Použití farmaceutického přípravku podle některého z předcházejících nároků k výrobě léčiva.
9. 9. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 8 k výrobě léčiva pro perorální aplikaci.
10. 10. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 8 nebo 9 k výrobě léčiva, které je podáváno jako prášek, granulát, tableta nebo kapsle .
11. 11. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 8 až 10 k výrobě léčiva, které se za účelem podávání rozpustí nebo redisperguje v kapalině.
12. 12. Použití farmaceutického přípravku podle nároku 8 nebo 11 k výrobě léčiva s kontrolovaným uvolňováním účinné látky.
13. 13. Použití farmaceutického přípravku podle některého z nároků 1 až 7 k výrobě diagnostika.
14. 14. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle některého z nároků 1 až7, vyznačující se tím, že

    a) se zvolí derivát chitosanu podle charakteru a relativního počtu svých nabitých skupin a v souhlase s charakterem a relativním počtem nabitých skupin účinné látky tak, že při určitém pH v přípravku může být docílen isoiontový stav nebo vyrovnání nábojů mezi účinnou látkou a nosičem,

    b) z derivátu chitosanu se připraví účinnou látku obsahující, vodný sol,

    c) pH vodného sólu se nastaví tak, že vzniká isoiontový vztah, přičemž se případně vyloučí koloidní částice nebo nanočástice účinné látky a

    d) takto upravený vodný sol se vysuší.