MXPA02002048A - Preparado farmaceutico. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a preparados farmaceuticos solidos con un principio activo por lo menos, cargado al menos parcialmente, en forma de un nanosol en el cual el principio activo esta ligado a un derivado del quitosan de carga opuesta, asi como a procedimientos para su elaboracion y a su utilizacion para elaborar farmacos.

Description

Preparado farmacéutico En el actual estado de la técnica se conocen numerosos preparados farmacéuticos en los que un principio activo se encuentra ligado a una sustancia portadora. El enlace con la sustancia portadora puede considerarse puramente mecánico, en el sentido más amplio del término; ahora bien, en un sentido más estricto, se aprovecha la capacidad de las sustancias portadoras para efectuar con el o los principios activos unas interacciones específicas, químicas o fisicoquímicas. Entre este tipo de interacciones figura la categoría de las fuerzas de atracción iónicas, que obviamente sólo pueden aprovecharse cuando el principio activo y la sustancia portadora presentan una carga al menos parcial. En el ámbito de los preparados farmacéuticos, los enlaces iónicos entre los principios activos y las sustancias portadoras se aprovechan, entre otras cosas -en el caso de sustancias difícilmente solubles, con escasa tendencia a disociarse en el agua-, para conservarlas dentro del agua en un estado cargado y molecularmente disperso, pudiendo así alcanzar una velocidad de disolución elevada. Además, hay principios activos que se enlazan con polímeros portadores con una carga de signo inverso para conseguir que el preparado pueda aceptar una carga elevada del principio activo; esta técnica de formulación es frecuente, por ejemplo, en el caso de los preparados con liposomas. Otra variante descrita la constituyen los preparados en los que se pretende que el enlace iónico con un polímero cargado dé lugar a una libera-ción controlada del principio activo. Un ejemplo de esto sería el jarabe para la tos que se comercializa en Alemania bajo la marca Codipront, que contiene como complejo portador de la sustancia activa una base de principio activo, codeina-poli(estireno, divinilbenzol)sulfonato, ligada a un intercam-biador de iones ácido. Una forma particular de los principios activos ligados a portadores de carga contraria son los denominados nanosoles con gelatina o hidrolizados de colágeno a modo de sustancia portadora, descritos por la empresa Alfatec-Pharma GmbH en diversas memorias y descripciones de patentes, por ejemplo en los documentos DE 41 40 195, DE 41 40 178 y DE 41 40 179. En este caso se aprovecha la circunstancia de que resulta fácil conseguir el estado isoiónico deseado con compensación de cargas entre portador y principio activo si se utiliza gelatina o un derivado de la gelatina, gracias a la naturaleza bipolar de los iones de la misma, ajustando el pH del preparado. Se ha descrito que estos nanosoles pueden emplearse de manera ventajosa para elaborar medicamentos de liberación rápida y también de liberación controlada del principio activo. Ahora bien, estos preparados tienen el inconveniente de que el público está desde hace unos años sensibilizado por la cuestión del posible peligro de infección de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), y evita cada vez más productos como por ejemplo los que contienen gelatina. Por ello existe una demanda de preparados carentes de gelatina y de derivados del colágeno que tengan las mismas ventajas que, por ejemplo, los nanosoles descritos, basados en gelatina. Así pues, el objetivo de la presente invención consiste en presentar un preparado farmacéutico, sin gelatina o similares, para principios activos cargados, en los cuales el principio activo esté ligado a un portador de carga opuesta. Este propósito se consigue mediante un preparado farmacéutico conforme a la reivindicación 1. Se ha hecho el sorprendente descubrimiento de que con derivados del quitosán como portadores, se pueden obtener los llamados nanosoles, en los cuales el principio activo se encuentra estabilizado con el portador en un estado, como mínimo, muy próximo al estado isoiónico, y que estos nanosoles resultan muy adecuados para elaborar medicamentos. El preparado concebido de acuerdo con la invención contiene, conforme a la reivindicación 1 , al menos un principio activo farmacéutico, que presentará una carga al menos parcial, es decir, que el principio está capacitado para entrar en estado iónico y que al menos una parte de las moléculas del principio activo se encuentran en dicho estado. Por lo que respecta a la definición de nanosol, véase el documento DE 41 40 195. En lo que se refiere a la presente invención, se entenderán por derivados del quitosán todos los productos de desacetilación de la quitina, modificados o no, que mantienen la estructura fundamental de la poliglucosamina. La carga exigida por la ,».A J .>.:_...*.. invención, de signo opuesto a la del principio activo, se refiere a la carga neta del portador utilizado. Esto significa que también pueden estar presentes, en el derivado del quitosán, cargas del mismo sentido que la del principio activo, siempre que éstas se vean compensadas con creces por las cargas de signo contrario. En efecto, una de las variantes preferentes contiene un principio activo con una carga positiva, ligado en el nanosol a un derivado del quitosán con carga global negativa. Un derivado podría ser, por ejemplo, el quitosán de iones bipolares parcialmente sulfatado. En otra variante, igualmente preferente, el principio activo se encuentra en estado de carga negativa y está ligado en el nanosol a un derivado del quitosán con carga positiva, es decir, en el caso más sencillo, a un quitosán no modificado. Una vez más, se constata que un principio activo puede estar presente, en parte, en estado no disociado, y puede incluso tener unas cargas del mismo signo que el derivado del quitosán, siempre que su carga neta sea de signo contrario, es decir, en este caso, negativa. En el nanosol, el principio activo se encuentra preferen-temente en forma coloidal o de nanopartícuias -es decir, con un tamaño medio de las partículas no superior a aproximadamente 500-1.000 nm, si es que se puede identificar una interfase entre el principio activo y la fase portadora. Ésta es una manera de incorporar a los preparados farmacéuticos, en particular, principios activos difícilmente solubles, que pueden luego liberarse rápidamente. Los preparados conformes a la invención contendrán por lo general otros coadyuvantes que se emplean habitualmente en la tecnología farmacéutica y son conocidos por los expertos. Puede tratarse, por ejemplo, de otros portadores poliméricos o no poliméricos, o también de estabilizadores, tensioacti-vos, aceleradores de la desintegración, antioxidantes, colorantes, pigmentos, aromas, edulcorantes u otras sustan-cias organolépticas, excipientes, lubricantes, etc. En una variante preferente, el preparado contiene otra sustancia portadora polimérica. Esta sustancia puede ser necesaria, por ejemplo, para aumentar la carga de principio activo que puede admitir el nanosol o para modificar las propiedades de liberación del preparado. Las correspondientes técnicas de formulación son conocidas por los l^l j-t.^., expertos. De conformidad con la invención, los preparados farmacéuticos aquí descritos se emplean para elaborar medicamentos o sustancias de diagnóstico. Una aplicación preferente de los preparados consiste en la elaboración de medicamentos que se administran en forma de cápsulas, comprimidos, polvo o granulado, o que, en cuanto preparados instantáneos, deben ser disueltos o redispersados, antes de su administración, en agua u otro líquido apropiado. En otra variante preferente, los preparados se usan para elaborar medicamentos de liberación controlada del principio activo. A este fin, por lo general será necesario seguir modificándolos, es decir, que habrá que mezclarlos con otros coadyuvantes o incorporarlos a los mismos. Un ejemplo de ello serían unas cápsulas o comprimidos que contuvieran un preparado conforme a la invención, recubiertos de un film de polímero, el cual controla la liberación del o de los principios activos. Los expertos conocen estas y otras técnicas para obtener medicamentos de liberación modificada o controlada del principio activo. De conformidad con la invención, el preparado se fabricará por lo general mediante un procedimiento que constará de varios pasos, que podrán modificarse cuando así se requiera, y a los que igualmente se podrán añadir otros pasos. En primer lugar se selecciona, en función del número relativo y de la naturaleza de los grupos cargados del principio activo, un derivado del quitosán que servirá de sustancia portadora y que, por la naturaleza y el número relativo de sus grupos cargados, se adecuará al principio activo de tal manera que para un determinado pH se pueda alcanzar un estado isoiónico o una compensación de cargas entre el principio activo y la sustancia portadora. Normalmente esto ocurrirá cuando las cargas netas del principio activo y del derivado del quitosán son de signo contrario y el punto isoiónico calculado se sitúa en un nivel de pH que es aceptable desde el punto de vista fisiológico y no afecta a la estabilidad del preparado. El siguiente paso consiste en elaborar, a partir del derivado del quitosán y del principio activo, una solución acuosa coloidal, la cual será un sol debido a su contenido en polímeros y la consiguiente viscosidad. Resulta indiferente que el principio activo se añada antes o después de la disolución del derivado de quitosán, i ? fcfi* o que se mezclen una solución del derivado de quitosán y una solución del principio activo obtenidos independientemente. En el paso que sigue se ajusta el valor de pH del sol acuoso de tal forma que se alcance un estado isoiónico. Este desplazamiento del pH puede dar lugar a una precipitación del principio activo; se ha demostrado que por lo general el tamaño de las partículas no supera el orden de magnitud coloidal o de nanopartículas. El sol preparado de esta manera, y ajustado a un estado isoiónico, puede desecarse en una operación posterior. Para ello pueden emplearse los procesos de desecación habituales, si bien es preferible recurrir a aquellos que no conllevan la aplicación de calor, o que en todo caso necesitan un calor mínimo, como por ejemplo la liofilización.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Preparado farmacéutico sólido con un principio activo como mínimo, cargado cuando menos parcialmente, que se presenta en forma de un nanosol en el cual el principio activo está ligado a un derivado del quitosán con carga de signo opuesto, fabricado mediante un procedimiento en el cual, - la selección de un derivado del quitosán en función de la naturaleza y el número relativo de sus grupos cargados, y en consonancia con la naturaleza y el número relativo de los grupos cargados del principio activo, de manera que al alcanzarse un determinado pH pueda establecerse en el preparado un estado isoiónico o una compensación de carga entre el principio activo y la sustancia portadora; - la elaboración a partir del derivado del quitosán de un sol acuoso que contenga el principio activo; - el ajuste del pH del sol acuoso de modo que se alcance un estado isoiónico, precipitándose en su caso partículas coloidales o de escala nanométrica del principio activo y - la desecación del sol acuoso ajustado de este modo. Preparado farmacéutico sólido conforme a la reivindi-cación 1 , caracterizado por tener el principio activo una carga positiva y estar ligado a un derivado ácido del quitosán de iones bipolares. Preparado farmacéutico sólido conforme a la reivindicación 1 , caracterizado por tener el principio activo una carga negativa y estar ligado a un derivado alcalino del quitosán. Preparado farmacéutico sólido conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por existir el principio activo y el derivado de quitosán en un estado próximo al isoiónico en el nanosol. Preparado farmacéutico sólido conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por existir el principio activo en forma de dispersión coloidal o de nanopartículas en el nanosol. . Preparado farmacéutico sólido conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por ser el principio activo difícilmente soluble. . Preparado farmacéutico sólido conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por contener otra sustancia portadora polimérica además del derivado del quitosán. . Utilización de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones anteriores para elaborar un medicamento. . Utilización de un preparado farmacéutico conforme a la reivindicación 8 para elaborar un medicamento de administración peroral. 10. Utilización de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones 8 ó 9 para elaborar un medicamento que se administre en forma de polvo, granulado, comprimido o cápsula. 11. Utilización de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones 8 a 10 para elaborar un medicamento que, a la hora de ser administrado, se disuelve o redispersa en un líquido. 12. Utilización de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones 8 a 11 para elaborar un medicamento con liberación controlada del principio activo. 13. Utilización de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para elaborar una sustancia de diagnóstico. 14. Procedimiento de elaboración de un preparado farmacéutico conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por, a) la selección de un derivado del quitosán en función de la naturaleza y el número relativo de sus grupos cargados, y en consonancia con la naturaleza y el número relativo de los grupos cargados del principio activo, de manera que al alcanzarse un determinado pH pueda establecerse en el preparado un estado isoiónico o una compensación de las cargas entre el principio activo y la sustancia portadora; b) la obtención, a partir del derivado del quitosán, de un sol acuoso que contenga el principio activo; c) el ajuste del pH del sol acuoso de modo que se alcance un estado isoiónico, precipitándose en su caso partículas coloidales o de escala nanométrica del principio activo y d) la desecación del sol acuoso ajustado de este modo.