TWI267384B - Production process and use of solid pharmaceutical preparations - Google Patents

Description

1267384 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 將活性成份以結合至一載體之方式存在之醫藥製劑， 在此技藝中所廣泛熟知的。就最廣義而言，對載體之鍵結 可了解成是純機械性的；然而，就狹義而言，可將載體物 質的能力用於進入與活性成份之特別的化學或物理化學的 交互作用。 這樣的交互作用的一種類型是離子性的吸引力，其當 然可以被使用，只要活性作用劑及載體至少部份是以帶電 荷的狀態存在。在醫藥製劑中，使用活性物質及載體之間 的離子鍵，特別地，是用以謹慎地保存可溶性的活性物質 ，在其電荷及分子分散的狀態下，活性物質在水中具有低 的分離傾向，藉此獲得高的溶解率。除此之外，活性作用 劑是鍵結至相反電荷的載體聚合物，以使得製劑可裝載高 活性的物質；這個賦形的技術經常被使用，例如，使用於 脂質體（liposome)的製劑中。已經說明之進一步的變異體 ，是藉由離子鍵結至一帶電荷的聚合物之製劑，以達到控 制活性物質釋放之目的。一個實例是在德國以商標名 Codipront®販售的止咳藥，其包含作爲活性物質載體複合物 之活性物質基底，聚（苯乙烯，二乙烯基苯）磺酸可待因（ codeine)，其係鍵結至一酸性的離子交換劑。 鍵結至相反電荷載體之活性作用劑的一種特殊形式， 是所稱的奈溶膠（nanosols)，具有動物明膠（gelatine)或 膠原蛋白水解產物作爲載體，其說明於Alfatec-Pharma GmbH公司的許多專利及公開申請案中，例如，在DE 41 40 195、DE 41 40 178 及 DE 41 40 179 等的文件中。此處， 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----· L---- 訂--，-------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267384 A7 B7 五、發明說明（>) 任何人使用此事實，藉由在製劑中對應的PH調整’如果 使用動物明膠或動物明膠衍生物，由於其兩性離子（ zwitterionic)之特性，可容易地達成所需之等離子狀態’ 在載體及活性物質間具有電荷均等性。這說明了這些奈溶 膠可有利地用於製造具有快速及具有控制活性物質釋放之 醫藥製劑。 然而，這些製劑也具有缺點：這些人口數年來對於可 能的BSE感染之危險是不確定的，以及愈來愈多的人口避 免含有，例如，動物明膠之產品。因此，有需要不含有動 物明膠或膠原蛋白衍生物之製劑，其具有相同於，例如’ 上述以動物明膠爲基底之奈溶膠的優點。 因此，本發明之目的是提供一種不含動物明膠或其類 似物之醫藥製劑，用於帶電荷的活性物質，其中，此活性 物質是鍵結至一帶有相反電荷的載體。 此目的可藉由申請專利範圍第1項之醫藥製劑而達成 〇 令人意外地發現到，使用幾丁聚糖（chitosan)作爲載 體可以產生所稱的奈溶膠，其中，活性物質是穩定於幾乎 與載體是等離子性的狀態中，以及，這些奈溶膠是高度的 適合於醫藥產品的製造。 本發明之製劑包含申請專利範圍第1項，至少一種醫 藥上的活性物質，其至少部份地是存在於帶電荷的狀態中 ，也就是，活性物質可形成一離子性的狀態，並且’至少 一部份的活性物質分子是存在於該離子性的狀態中。 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 —·ί—tr—.------- 1267384 A7 B7 五、發明說明（i) 對於奈溶膠之定義，請參考DE 41 40 195。 在本發明的範疇中，視爲幾丁聚糖衍生物的是所有修 飾及未修飾的幾丁質之脫乙醯化產物，其仍然具有聚葡萄 糖胺（polyglucosamine)之基底結構。相反於活性物質的 電荷，其爲本發明所需要的，是指載體所使用的淨電荷。 因此，也可以是在幾丁聚糖衍生物中的電荷，其類似活性 物質的電荷，只要它們可被相反的電荷過度補償的話。 事實上，在一較佳具體實施例中，在奈溶膠中有一具 有正電荷的活性物質，其鍵結至具有負的總電荷之幾丁聚 糖衍生物。這樣的幾丁聚糖衍生物可以是，例如，兩性離 子的、部份硫酸化的幾丁聚糖。 在另一也是較佳的具體實施例中，活性物質是存在於 負電荷的狀態中，並且是在奈溶膠中鍵結至一正電荷的幾 丁聚糖衍生物，也就是，在大部分簡單的例子中，是鍵結 至一未修飾的幾丁聚糖。此處，活性物質也可以存在於部 份未分離的形式中，並且甚至可具有一些類似幾丁聚糖衍 生物的電荷，只要其淨電荷是相反的，也就是，在這個例 子中是負電荷的話。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳地，活性物質是存在於膠體或奈微粒（ nanoparticulate)分布的奈溶膠中，也就是，具有最大在大 約500-1000 nm之平均粒徑，一直到可能在活性物質及載 體相之間偵測到相界限爲止。特別地，不佳溶解性的活性 作用劑可藉由這個方式而倂入至醫藥製劑中，而它們可從 其中很快地釋放出來。 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1267384 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ψ) 根據本發明之製劑，通常更可包含輔助作用劑，其爲 常用於製藥技術中，並且是熟悉於此技藝中之人士所熟知 的。這些活性的輔助作用劑可以是，例如，另外的聚合或 非聚合的載體物質，但也可以是穩定劑、界面活性劑、崩 散促進劑、抗氧化劑、染劑、色素、香味劑、甜味劑或其 他增進味覺的作用劑、黏結劑、潤滑劑等。在一較佳具體 實施例中，製劑包含另一聚合的載體物質。這可以是需要 的，例如，爲了增加奈溶膠可裝載活性物質的量，或爲了 修飾製劑的釋放性質。適當的賦形技術是同樣地爲熟悉於 此技藝中之人士所熟知。 根據本發明，此處揭露的醫藥製劑是用於製造醫藥產 品或診斷試劑。製劑之較佳的用途包含醫藥作用劑的製造 ，其作爲膠囊、錠劑、粉末或顆粒，或是類似的即溶製劑 而給藥，在給藥之前，這些作用劑要先溶解或再分散於水 中或其他適合的液體中。 在另一較佳具體實施例中，此製劑是用於製備具有控 制的活性物質釋放之醫藥產品。爲了這個目的，它們必須 一舟又丨生地進一步修飾，也就是，與另外的輔助物質混合或 將其包括在內。例如，含有本發明製劑之膠囊或錠劑，可 包覆一聚合物膜，其可控制活性作用劑的釋放。這些及進 一步用於製造具有修飾或控制釋放的活性物質之技術，是 熟悉於此技藝之人士所熟知的。 根據本發明之製劑，基本上是以多步驟的方法而製造 ，如果有需要的話，可以改變或以進一步的步驟補充。一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims (1)

1267384 I 修i]: _^_丨樣充 六、申請專利範圍 1. 一種製造固體醫藥製劑的方法，該製劑包括至少一 種至少部份帶電荷的活性物質，其中該至少一種活性物質 是以奈溶膠（nanosol)的形式存在，於其中，該至少一種 活性物質鍵結至一相反電荷的幾丁聚糖衍生物，其特徵在 於·· 一由該幾丁聚糖衍生物及該至少一種活性物質而製備 水溶膠，其係經由在幾丁聚糖衍生物溶解前或後加入該活 性物質或經由聯合幾丁聚糖衍生物溶液及該活性物質獨立 製備之溶液，其中幾丁聚糖衍生物係根據其帶電荷基團之 種類及相對數目，並配合活性物質之帶電荷基團的種類及 相對數目選擇，使得在該製劑中，活性物質及載體之間， 在特定的pH値下，可達到等離子狀態或電荷均等性； -調整該水溶膠的pH値，使得產生等離子狀態，有 可能具有膠體或奈米等級的活性物質之顆粒沈澱；以及 -將如此調整過的水溶膠進行乾燥。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所使 用之該活性物質具有一正電荷，且係鍵結至兩性離子的、 .酸性的幾丁聚糖衍生物。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於使用 之該活性物質具有一負電荷，且係鍵結至鹼性的幾丁聚糖 衍生物.。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 特徵在於使用之該活性物質是難以溶解的。 5·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 --------------------------裝---------------訂................線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1267384 I D8 六、申請專利範圍 特徵在於使用另一除幾丁聚糖衍生物之外的聚合物載體_ 質。 6. —種根據申請專利範圍第1項之方法所製備之醫藥 製劑之用途，其係用於製造一醫藥產品。 7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其係用於製造經 口給藥之醫藥產品。 ~ 8.根據申請專利範圍第6或7項之用途，其係用於製 V 造作爲粉末、顆粒、錠劑或膠囊而給藥之醫藥產品。 9·根據申請專利範圍第6或7項之用途，其係用於製 造爲了給藥之目的溶解或再分散於一液體中之醫藥產品。 10·根據申請專利範圍第6或7項之用途，其係用於製 造具有經控制的活性物質釋放之醫藥產品。 11· 一種根據申請專利範圍第1項之方法所製備之醫藥 製劑之用途，其係用於製造診斷試劑。 12. —種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法 •所製備之醫藥製劑，其係用於製造醫藥產品。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥製劑，其係用於 .製造經口給藥之醫藥產品。 ' 14. 根據申請專利範圍第12或13項之醫藥製劑，其係 用於製造作爲粉末、顆粒、錠劑或膠囊而給藥之醫藥產 品。. 木生 15·根據申請專利範圍第12或13項之醫藥製劑，其係 用於製造，爲了給樂之目的，溶解或再分散於一液體中之' 醫樂產品。 本紙張尺度適用中國國家镖準(CNS)A4規格(210 X 297公楚） ---------------------------裝---------------訂...................線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A8 1267384 § 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第12或13項之醫藥製劑，其係 用於製造具有經控制的活性物質釋放之醫藥產品。 17. —種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法 所製備之醫藥製劑，其係用於製造診斷試劑。 ................ (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 、1T: 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格〈210 X 297公釐)