KR100624499B1 - 나노졸을 함유한 의약제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나노졸 형태에서 반대로 하전된 키토산 유도체에 결합되어 존재하는, 적어도 하나의 부분적으로 하전된 활성물질을 함유하는 고형 제제, 그들의 제조 방법, 및 그들의 의약품 제조용 용도에 관한 것이다.
고형 제제, 키토산 유도체, 나노졸
Description
활성물질이 담체에 결합되어 존재하는 의약제제(pharmaceutical preparations)는 그 기술 상태가 충분히 알려져 있다. 넓은 의미에서 담체에 대한 결합은 단지 기계적인 것으로 이해될 수 있으나, 좁은 의미에서는 활성물질 혹은 활성물질들과의 특정한 화학적 혹은 물리화학적 상호작용에 관여하는 담체 성분들의 능력을 이용하는 것이다.
상기 상호작용 중 하나의 카테고리로는 이온친화력이 있는데, 이는 당연히 활성물질 및 담체가 적어도 부분적으로 하전된 상태로 존재하는 경우에만 이용될 수 있다. 의약제제에서, 활성물질과 담체 사이의 이온결합은, 특히, 물에 해리되는 경향이 낮은 빈용해성 활성물질을 하전된 분자 분산 상태로 유지함으로써, 높은 용해 속도를 획득하는데 이용된다. 게다가 활성제(active agents)는, 반대로 하전된 담체 폴리머에 결합되어, 그 제제의 활성물질의 다량 적재가 가능하게 된다. 이러한 제형 기술은 예를 들면 리포좀 제제에 빈번하게 사용된다. 개시된 다른 변형체는 하전된 중합체와의 이온 결합에 의해 활성물질의 제어 방출을 성취하도록 의도된 제제이다. 이에 대한 예로는 코디프론트(상표명)라는 상표로 독일에서 판매되는 기침 혼합제(cough mixture)가 있으며, 이 기침 혼합제는 활성물질 염기인, 코데인 폴리(스티렌, 디비닐벤젠)설포네이트가 산성 이온 교환기에 결합된 것을 활성물질 담체 착화합물로서 함유한다.
반대로 하전된 담체에 결합된 형태의 활성제의 특정 형태는, 담체로서 젤라틴이나 콜라겐 가수분해물을 사용한, 소위 나노졸(nasosol)이며, 이는 예를 들면, DE 41 40 195, DE 41 40 178 및 DE 41 40 179 등의 Alfatec-Pharma GmbH사에 의한 각종 특허 및 공개 공보에 기재되어 있다. 여기서는, 젤라틴 혹은 젤라틴 유도체를 사용할 경우, 그 양성이온성(zwitterionic) 덕택에, 제제 내에서 상응하는 pH 조정에 의해, 담체와 활성물질 간의 전하 동등화(charge equalization)와 함께 소망의 등이온 상태를 쉽게 얻을 수 있다는 사실을 이용하고 있다. 이러한 나노졸은 활성물질이 빠르게 제어 방출되는 의약제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
그러나, 이들 제제는 사람들이 수년동안 BSE 감염 위험의 가능성에 의해 불신해 왔으며, 예를 들면, 젤라틴을 함유하는 제품을 점점 회피하고 있다는 단점이 있다. 따라서, 상술한 젤라틴을 기재로 하는 나노졸과 같은 유용성을 갖는 동시에, 젤라틴 혹은 콜라겐 유도체를 함유하지 않는 제제가 요망된다.
이에 의해, 본 발명의 목적은 젤라틴 등을 갖지 않는, 반대로 하전된 담체에 결합되어 존재하는 하전된 활성물질용 의약제제를 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1에 의한 의약제제에 의해 성취된다.
담체로서 키토산을 이용하면, 놀랍게도, 활성물질이 담체와 거의 등이온 상태에서 안정화되어 존재하는 소위 나노졸을 제조할 수 있으며, 이들 나노졸은 의약 품 제조용으로 매우 적합함을 알아내었다.
청구항 제1항에 따른 본 발명의 의약제제는, 적어도 부분적으로 하전된 상태로 존재하는 적어도 하나의 약제학적 활성물질을 함유하며, 즉, 상기 활성 물질은 이온 상태를 형성할 수 있고 그 활성물질 분자의 적어도 일부는 그러한 이온 상태로 존재한다.
나노졸의 정의에 대해서는, DE 41 40 195를 참고한다.
본 발명의 기술적 사상에 있어서는, 폴리글루코사민 염기 구조를 여전히 갖고 있는 키틴의 모든 변성 및 비변성 탈아세틸화 생성물을 키토산 유도체로 생각한다. 본 발명에서 요구되는, 활성물질의 전하에 반대되는 전하는, 사용되는 담체의 네트 전하(net-charge)를 말한다. 따라서, 그들이 반대 전하에 의해 과잉으로 보상되기만 한다면 키토산 유도체 내에 활성물질의 전하와 같은 전하가 있어도 된다.
사실, 바람직한 태양 중의 하나에서는, 나노졸에서 양전하를 갖는 활성물질이 전체 전하(total charge)가 음전하인 키토산 유도체에 결합되어 있다. 상기 키토산 유도체는 예를 들면, 양성이온성인, 부분적으로 황산에스테르화된(sulfated) 키토산이여도 좋다.
또한 더 바람직한 태양에서는 상기 활성물질은 음으로 하전된 상태로 존재하고 나노졸에서는 양으로 하전된 키토산 유도체, 즉, 가장 간단한 경우에는 비변성 키토산에 결합되어 존재한다. 여기서, 또한, 활성물질은 부분적으로 비해리된 형태로 존재해도 좋고, 심지어 그의 네트 전하가 반대인 경우(이 경우에는 음전하)에는, 키토산 유도체의 전하와 같은 약간의 전하를 가져도 좋다.
바람직하게는, 상기 활성물질은, 활성물질과 담체 상 사이의 상 경계(phase boundary)를 검출할 수 있는 한, 나노졸에서 최고 평균입자 크기가 500∼1000nm인 콜로이드성 또는 나노미립자 분포상태로 존재한다. 특히, 빈용해성 활성제는 이와 같은 방식에 의해 그들이 그로부터 빨리 방출될 수 있는 의약제제내에 삽입될 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 의약기술에서 일반적으로 사용되고 당업자에게 공지된 보조제를 통상 더 함유할 수 있다. 이들 활성 보조제는 예를 들면, 다른 중합성 혹은 비중합성 담체물질 뿐만 아니라, 안정화제, 계면활성제, 붕해 촉진제(disintegration promoter), 산화 방지제, 염료, 안료, 향신료, 감미료 혹은 기타 맛개선제, 바인더, 윤활제 등이어도 좋다. 바람직한 태양에서는, 상기 제제는 중합성 담체 성분을 더 함유하는데, 이는 예를 들면 활성물질을 함유한 나노졸의 담지성을 증가시키거나 제제의 방출성을 조절하기 위해서 요구된다. 적합한 제형 기술은 당업자에게 공지된 것을 사용하면 된다.
본 발명에 의하면, 여기서 기재한 의약제제는 의약품이나 진단시약 제조용으로 사용된다. 상기 제제의 바람직한 용도는 캡슐, 정제, 분말 혹은 과립으로서 투여되거나, 혹은, 인스턴트(instant) 제제와 같이, 투여되기 전에 물이나 적합한 액체에 먼저 용해하거나 재분산하는 약물(medicinal agents)의 제조이다.
더 바람직한 태양에서는, 상기 제제는 활성물질이 제어 방출되는 의약품을 제조하는데 사용된다. 이 목적을 위해, 그들은 통상 더 변형을 요한다. 즉, 보조제와 더 혼합하거나 이들 물질에 봉입(enclosing)되어야 한다. 예를 들면, 본 발명에 의한 제제를 함유하는 캡슐 혹은 정제는 중합성 막으로 코팅되어 활성제 혹은 활성제들의 방출을 제어할 수 있다. 활성물질이 변형 혹은 제어되어 방출되는 이러한 의약품의 제조 기술들은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 의한 제제는 기본적으로, 필요에 따라서 다양화되거나 더 많은 공정들이 보충될 수 있는 다단계의 방법으로 제조된다.
우선, 활성제의 하전 기(charged groups)의 상대 수(relative number)와 타입(type)을 고려하여 담체인 키토산 유도체가 선택되는데, 정해진 pH값에서 활성물질과 담체 간에 등이온 상태(isoionic state) 또는 전하 동등화(charge equalization)가 달성될 수 있도록, 그 하전 기의 타입 및 상대 수에 의해 활성물질에 짝지워진다. 이것은 일반적으로 활성물질과 키토산 유도체의 네트 전하가 반대이고, 계산된 등이온점이 생리학적으로 허용가능하며 활성물질의 안정성을 해치지 않는 pH 범위에 있는 경우이다.
다음 단계에서는, 키토산 유도체와 활성물질로부터, 그 폴리머 함량 및 그에 따른 점도 때문에 졸의 상태인, 콜로이드성 수용액이 제조된다. 여기서 상기 활성물질을 키토산 유도체를 용해시키기 전에 첨가할지 후에 첨가할지, 또는 키토산 유도체 용액과 독립적으로 제조된 활성물질 용액을 혼합할지의 여부는 중요하지 않다.
다음 단계에서는, 수성 졸의 pH는 등이온 상태가 되도록 조정된다. 이러한 pH 변경(shift) 과정 중에, 활성물질의 침전이 일어난다. 여기서 상기 입자는 통상 콜로이드성 혹은 나노미립자 크기 범위를 벗어나지 않음이 판명되었다.
상기와 같이 제조되고 등이온 상태로 조정된 상기의 졸은 다음 단계의 공정에서 건조할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 종래의 건조 방법을 사용할 수 있으나, 동결건조 등의 열을 사용하지 않거나, 약간만 사용하는 건조법이 바람직하게 사용될 수 있다.
Claims (14)
- 적어도 하나의 적어도 부분적으로 하전된 활성물질을 함유하는 고형 의약제로서, 상기 활성물질이 양전하를 갖고, 음으로 하전된 키토산 유도체 또는 양성이온성(zwitterionic)의 키토산 유도체에 결합되어 있는, 건조된 나노졸 형태로 존재하며,- 활성물질의 하전 기의 타입과 상대 수에 따라, 정해진 pH 값에서 활성물질과 담체 간에 등이온 상태 혹은 전하 동등화가 그 제제 내에서 달성될 수 있도록, 키토산 유도체를 그 하전 기의 타입과 상대 수에 의해 선택하고,- 상기 키토산 유도체로부터 상기 활성물질을 함유하는 수성 졸을 제조하고,- 상기 수성 졸의 pH값을, 콜로이드성 혹은 나노스케일의 활성물질 입자가 침전되는 등이온 상태로 되도록 조정하고, 또한- 이렇게 얻어진 수성 나노졸을 건조시키는 방법으로 제조되는 고형 의약제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,상기 활성물질과 상기 키토산 유도체가 상기 나노졸 내에서 등이온 상태로 존재함을 특징으로 하는 고형 의약제제.
- 제1항에 있어서,상기 활성물질이 상기 나노졸 내에서 콜로이드성 혹은 나노미립자 형태로 존재함을 특징으로 하는 고형 의약제제.
- 삭제
- 제1항에 있어서,상기 키토산 유도체 이외에 중합성 담체물질을 더 함유함을 특징으로 하는 고형 의약제제.
- 제1항, 제4항, 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항 기재의 의약 제제를 사용하여 제조된 의약품.
- 제8항에 있어서,상기 의약품이 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 의약품.
- 제8항에 있어서,상기 의약품이 파우더, 과립, 정제 혹은 캡슐로서 투여되는 것임을 특징으로 하는 의약품.
- 제8항에 있어서,상기 의약품이 액체에 용해 혹은 재분산되는 것임을 특징으로 하는 의약품.
- 제8항에 있어서,상기 의약품이 활성물질이 제어 방출되는 것임을 특징으로 하는 의약품.
- 제1항, 제4항, 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항 기재의 의약 제제로 제조된 진단시약.
- 활성물질이, 반대로 하전된 키토산 유도체에 결합되어 있는, 건조된 나노졸 형태로 존재하는, 적어도 하나의 적어도 부분적으로 하전된 활성물질을 함유하는 고형 의약제제의 제조 방법으로서,a) 활성물질의 하전 기의 타입과 상대 수에 따라, 정해진 pH 값에서 활성물질과 담체간에 등이온 상태 혹은 전하 동등화가 그 제제내에서 달성될 수 있도록, 키토산 유도체를 그 하전 기의 타입과 상대 수에 의해, 전체 전하(total charge)가 음인 키토산 유도체, 전체 전하가 양인 키토산 유도체, 및 양성이온성 키토산 유도체로 이루어지는 군에서 선택하고,b) 상기 키토산 유도체로부터 상기 활성물질을 함유하는 수성 졸을 제조하고,c) 상기 수성 졸의 pH 값을, 콜로이드성 혹은 나노스케일의 활성물질 입자가 침전되는 등이온 상태로 되도록 조정하고, 또한d) 이렇게 얻어진 수성 나노졸을 건조시킴을 특징으로 하는 고형 의약제제의 제조 방법.
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