PL203860B1 - Stały preparat farmaceutyczny zawierający naładowaną substancję czynną, sposób wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego i zastosowanie tego preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną, która występuje w postaci nanozolu, przy czym ta substancja czynna ma ładunek dodatni i jest związana z kwasową pochodną chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego, polegającego na tym, że wytwarza się wodny zol z kwasowej pochodnej chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego i substancji czynnej o ł adunku dodatnim substancji czynnej przed rozpuszczeniem lub po rozpuszczeniu pochodnej chitozanu albo przez połączenie roztworu pochodnej chitozanu i niezależnie wytworzonego roztworu substancji czynnej, przy czym pochodną chitozanu dobiera się w zależności od rodzaju i względnej liczby grup z ładunkiem oraz zgodnie z rodzajem i względną liczbą dodatnio naładowanych grup substancji czynnej, tak że przy okreś lonej wartości pH preparatu możliwe jest osiągnięcie stanu izojonowego lub wyrównanie ładunku pomiędzy substancją czynną i nośnikiem; nastawia się wartość pH wodnego zolu, tak że powstaje stan izojonowy, przy czym ewentualnie wytrącają się koloidalne lub rzędu nanometrów cząstki substancji czynnej; oraz tak nastawiony wodny zol poddaje się suszeniu.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania tego preparatu do wytwarzania środka leczniczego lub diagnostycznego.

PL 203 860 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są stały preparat farmaceutyczny zawierający naładowaną substancję czynną, sposób wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego i zastosowanie tego preparatu farmaceutycznego.

Znanych jest wiele preparatów farmaceutycznych, w których substancja czynna jest związana z noś nikiem. Związanie z nośnikiem w najszerszym sensie jest rozumiane czysto mechanicznie. Jednakże w węższym sensie wykorzystywana jest zdolność substancji nośnikowych do wchodzenia w specyficzne oddział ywania chemiczne lub fizykochemiczne z substancją czynną lub substancjami czynnymi.

Jedną z kategorii tego rodzaju oddziaływań jest powstawanie sił przyciągania jonowego, które oczywiście tylko wtedy mogą być wykorzystywane, gdy substancja czynna i nośnik są co najmniej częściowo naładowane. W preparatach farmaceutycznych wiązania jonowe pomiędzy substancjami czynnymi i nośnikami są wykorzystywane między innymi do tego, aby trudno rozpuszczalne substancje czynne o niewielkiej skłonności do dysocjacji w wodzie zachować w stanie naładowanym i rozproszonym molekularnie, dzięki czemu osiąga się dużą szybkość rozpuszczania. Ponadto substancje czynne wiążą się z przeciwnie naładowanymi polimerami nośnikowymi, co umożliwia uzyskanie wysokiej zawartości substancji czynnej w preparacie. Taką metodę formułowania preparatów często stosuje się np. w przypadku preparatów liposomowych. Inny opisany wariant stanowią preparaty, w których dzięki wiązaniu jonowemu z naładowanym polimerem następuje kontrolowane uwalnianie substancji czynnej. W Niemczech przykładem takiego preparatu jest syrop przeciwkaszlowy sprzedawany pod nazwą Codipront®, w którym jako kompleks substancja czynna-nośnik jest zawarta substancja czynna, zasada związana z kwasowym wymieniaczem jonowym, kodeina-poli(styreno, diwinylo)sulfonian.

W publikacji WO 99/36090 opisano preparat szczepionki do podawania doustnego, zawierają cy stałe nanocząstki w postaci koacerwatu polimerowego polikationu (korzystnie żelatyny lub chitozanu) i polianionu (kwasu nukleinowego).

W publikacji WO 97/47323 ujawniono ś rodek do podawania doustnego, zawierają cy lek np. progesteron i kompleks żelazo/chitozan, oraz sposób jego wytwarzania.

EP 0860166 A1 dotyczy zastosowania nanocząstek, wytworzonych z hydrofilowego polimeru (zwłaszcza chitozanu) usieciowanego jonowo, do podawania bioaktywnych makrocząsteczek, a także środka farmaceutycznego zawierającego takie nanocząstki.

Specjalną postacią substancji czynnej związanej z przeciwnie naładowanym nośnikiem są tak zwane nanozole, przy czym nośniki stanowią żelatyna lub hydrolizaty kolagenu, opisane przez firmę Alfatec-Pfarma GmbH w różnych opisach i zgłoszeniach patentowych, np. w DE 4140195, DE 4140178 i DE 4140179.

Wykorzystuje się przy tym to, że przy użyciu żelatyny lub pochodnych żelatyny, wskutek ich dwubiegunowego charakteru można łatwo uzyskać pożądany stan izojonowy z wyrównaniem ładunku pomiędzy nośnikiem i substancją czynną, przez odpowiednie nastawienie pH preparatu. Opisano, że takie nanozole można korzystnie stosować do wytwarzania preparatów leczniczych, zarówno o szybkim, jak i kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej.

Wadą tych preparatów jest jednak to, że nabywcy od kilku lat obawiają się możliwości zakażenia BSE i coraz bardziej unikają produktów zawierających np. żelatynę. Z tego względu powstaje zapotrzebowanie na preparaty bez żelatyny lub pochodnych kolagenu, ale wykazujące takie same zalety, jakie mają np. opisane nanozole na bazie żelatyny.

Istniała zatem potrzeba opracowania preparatu farmaceutycznego naładowanej substancji czynnej, bez żelatyny lub podobnych związków, w którym substancja czynna jest związana z nośnikiem o przeciwnym ładunku.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można wytworzyć taki preparat zawierający tak zwane nanozole z użyciem pochodnych chitozanu jako nośników, przy czym substancja czynna jest stabilizowana nośnikiem w stanie co najmniej w przybliżeniu izojonowym, oraz że te nanozole nadają się do wytwarzania środków leczniczych.

Wynalazek dotyczy stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną, w którym substancja czynna występuje w postaci nanozolu, przy czym ta substancja czynna ma ładunek dodatni i jest związana z kwasową pochodną chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego.

PL 203 860 B1

Korzystny jest preparat farmaceutyczny, w którym subsubstancja czynna w nanozolu znajduje się w rozproszeniu koloidalnym lub w postaci nanocząstek.

W szczególności substancja czynna jest trudnorozpuszczalna.

Korzystnie stały preparat farmaceutyczny oprócz pochodnej chitozanu zawiera dodatkową polimerową substancję nośnikową.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną, przy czym ta substancja czynna występuje w postaci nanozolu, w którym substancja czynna jest związana z pochodną chitozanu mającą ładunek o przeciwnym znaku, polegającego na tym, że wytwarza się wodny zol z kwasowej pochodnej chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego i substancji czynnej o ładunku dodatnim przez dodanie substancji czynnej przed rozpuszczeniem lub po rozpuszczeniu pochodnej chitozanu albo przez połączenie roztworu pochodnej chitozanu i niezależnie wytworzonego roztworu substancji czynnej, przy czym pochodną chitozanu dobiera się w zależności od rodzaju i względnej liczby grup z ładunkiem oraz zgodnie z rodzajem i względną liczbą dodatnio naładowanych grup substancji czynnej, tak że przy określonej wartości pH preparatu możliwe jest osiągnięcie stanu izojonowego lub wyrównanie ładunku pomiędzy substancją czynną i nośnikiem, nastawia się wartość pH wodnego zolu, tak że powstaje stan izojonowy, przy czym ewentualnie wytrącają się koloidalne lub rzędu nanometrów cząstki substancji czynnej, oraz tak nastawiony wodny zol poddaje się suszeniu.

Korzystnie stosuje się trudnorozpuszczalną substancję czynną.

Korzystnie oprócz pochodnej chitozanu stosuje się dodatkową polimerową substancję nośnikową.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego powyżej do wytwarzania środka leczniczego.

Korzystne jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego do wytwarzania środka leczniczego do podawania doustnego.

Korzystne jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego do wytwarzania środka leczniczego do podawania w postaci proszku, granulatu, tabletek lub kapsułek.

Korzystne jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego do wytwarzania środka leczniczego, który przed podawaniem rozpuszcza się lub dysperguje w cieczy.

Korzystne jest zastosowanie preparatu farmaceutycznego do wytwarzania środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej.

Wynalazek dotyczy również zastosowania preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego powyżej do wytwarzania środka diagnostycznego.

Definicję nanozoli można znaleźć w DE 41 40 195.

Pochodnymi chitozanu w sensie wynalazku są wszystkie modyfikowane i niemodyfikowane produkty deacetylowania chityny, wykazujące nadal podstawową strukturę poliglukozoaminy. Zgodnie z wynalazkiem wymagane jest, aby substancja czynna miał a ł adunek przeciwny w odniesieniu do ładunku „netto” stosowanego nośnika. Zatem można stosować także substancje czynne mające ładunek o tym samym znaku co pochodna chitozanu, o ile ładunek ten jest z nadmiarem skompensowany ładunkami o przeciwnym znaku.

Rzeczywiście, w jednej z korzystnych postaci substancja czynna ma ładunek dodatni i w nanozolu jest związana z pochodną chitozanu o całkowitym ładunku ujemnym. W przypadku takiej pochodnej chitozanu może dotyczyć to np. częściowo sulfonowanego chitozanu o charakterze jonu dwubiegunowego.

W innej, również korzystnej postaci substancja czynna ma ł adunek ujemny i w nanozolu jest związana z dodatnio naładowaną pochodną chitozanu, a więc w najprostszym przypadku z niemodyfikowanym chitozanem. Również w tym przypadku substancja czynna jest w postaci częściowo niezdysocjowanej, a nawet część tej substancji ma ładunek tego samego znaku co pochodna chitozanu, ale jej ładunek „netto” ma przeciwny znak niż pochodna chitozanu, czyli ładunek ujemny.

Substancja czynna w nanozolu korzystnie znajduje się w rozproszeniu koloidalnym lub w postaci nanocząstek, czyli cząstek o średniej wielkości maksymalnie około 500 - 1000 nm, o ile w ogóle można wykazać istnienie granicy faz pomiędzy substancją czynną i fazą nośnikową. W szczególności można w ten sposób trudno rozpuszczalne substancje czynne wprowadzić do preparatów farmaceutycznych, z których mogą być one szybko uwalniane.

PL 203 860 B1

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zazwyczaj zawierają dodatkowe substancje pomocnicze, które są zwykle stosowane w technologiach farmaceutycznych i są znane fachowcom. Te substancje pomocnicze mogą stanowić np. inne polimerowe i niepolimerowe substancje nośnikowe, a także stabilizatory, substancje powierzchniowo czynne, substancje przyspieszające rozpad, przeciwutleniacze, barwniki, pigmenty, substancje zapachowe, substancje słodzące lub inne substancje polepszające smak, substancje wiążące, itd. W korzystnej postaci preparat zawiera dodatkową polimerową substancję nośnikową. Może być to potrzebne do np. zwiększenia możliwej zawartości nanozolu w preparacie, względnie modyfikacji właściwości preparatu odnośnie uwalniania substancji czynnej. Odpowiednie metody formułowania preparatów są znane fachowcom.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków leczniczych lub diagnostycznych. Korzystne zastosowanie preparatów polega na wytwarzaniu środków leczniczych, podawanych jako kapsułki, tabletki, proszki lub granulaty, albo preparatów typu instant, które przed podaniem najpierw rozpuszcza się lub dysperguje w wodzie lub w innej odpowiedniej cieczy.

W innej korzystnej postaci preparaty stosuje się do wytwarzania ś rodków leczniczych o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej. W tym celu zazwyczaj trzeba je dodatkowo modyfikować, to jest mieszać z dodatkowymi substancjami pomocniczymi lub otaczać tymi substancjami. Przykładowo kapsułki lub tabletki zawierające preparaty według wynalazku powleka się warstwą polimeru, regulującą uwalnianie substancji czynnej lub substancji czynnych. Te i inne metody wytwarzania postaci leków o modyfikowanym lub regulowanym uwalnianiu substancji czynnej są znane fachowcom.

Preparat według wynalazku wytwarza się w zasadniczo wieloetapowym procesie, który można zmieniać zgodnie z potrzebami lub uzupełniać dodatkowymi etapami. Najpierw, uwzględniając względną liczbę i rodzaj naładowanych grup substancji czynnej dobiera się pochodną chitozanu jako nośnik, który pod względem rodzaju i względnej liczby naładowanych grup jest tak dostosowany do substancji czynnej, że przy określonej wartości pH możliwe jest osiągnięcie stanu izojonowego lub wyrównanie ładunku pomiędzy substancją czynną i nośnikiem. Zazwyczaj dzieje się to w przypadku gdy ładunki „netto substancji czynnej i pochodnej chitozanu są przeciwnego znaku i obliczony punkt izojonowy leży w zakresie pH dopuszczalnym fizjologicznie i nie wpływającym niekorzystnie na trwałość substancji czynnej.

W nastę pnym etapie z pochodnej chitozanu i substancji czynnej wytwarza się wodny roztwór koloidalny, który ze względu na zawartość polimeru i wynikającą z tego lepkość stanowi zol. Jest przy tym nieistotne, czy dodawanie substancji czynnej następuje po rozpuszczeniu pochodnej chitozanu czy przed jej rozpuszczeniem, albo czy łączy się ze sobą roztwór pochodnej chitozanu i niezależnie wytworzony roztwór substancji czynnej.

W kolejnym etapie nastawia się wartość pH wodnego zolu, tak że powstaje stan izojonowy. Przy takiej zmianie pH może dojść do wytrącenia się substancji czynnej, przy czym okazało się, że zazwyczaj wielkość cząstek nie przekracza zakresu wielkości koloidalnych lub nanocząstkowych.

W kolejnym etapie tak przygotowany i doprowadzony do stanu izojonowego zol poddaje się suszeniu. W tym celu można stosować tradycyjne sposoby suszenia, korzystnie jednak bez działania ciepła lub tylko przy niewielkim jego dostępie, takie np. jak liofilizacja.

Claims (13)

1. Stały preparat farmaceutyczny zawierający co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną, znamienny tym, że substancja czynna występuje w postaci nanozolu, przy czym ta substancja czynna ma ładunek dodatni i jest związana z kwasową pochodną chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego.

2. Stały preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja czynna w nanozolu znajduje się w rozproszeniu koloidalnym lub w postaci nanocząstek.

3. Stały preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera trudnorozpuszczalną substancję czynną.

4. Stały preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że oprócz pochodnej chitozanu zawiera dodatkową polimerową substancję nośnikową.

5. Sposób wytwarzania stałego preparatu farmaceutycznego zawierającego co najmniej jedną, co najmniej częściowo naładowaną substancję czynną, przy czym ta substancja czynna występuje

PL 203 860 B1 w postaci nanozolu, w którym substancja czynna jest związana z pochodną chitozanu mającą ładunek o przeciwnym znaku, znamienny tym, ż e wytwarza się wodny zol z kwasowej pochodnej chitozanu o ładunku ujemnym lub o charakterze jonu dwubiegunowego i substancji czynnej o ł adunku dodatnim przez dodanie substancji czynnej przed rozpuszczeniem lub po rozpuszczeniu pochodnej chitozanu albo przez połączenie roztworu pochodnej chitozanu i niezależnie wytworzonego roztworu substancji czynnej, przy czym pochodną chitozanu dobiera się w zależności od rodzaju i względnej liczby grup z ładunkiem oraz zgodnie z rodzajem i względną liczbą dodatnio naładowanych grup substancji czynnej, tak że przy określonej wartości pH preparatu możliwe jest osiągnięcie stanu izojonowego lub wyrównanie ładunku pomiędzy substancją czynną i nośnikiem, nastawia się wartość pH wodnego zolu, tak że powstaje stan izojonowy, przy czym ewentualnie wytrącają się koloidalne lub rzędu nanometrów cząstki substancji czynnej, oraz tak nastawiony wodny zol poddaje si ę suszeniu.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się trudnorozpuszczalną substancję czynną.

7. Sposób wedł ug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ż e oprócz pochodnej chitozanu stosuje się dodatkową polimerową substancję nośnikową.

8. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 - 4 do wytwarzania środka leczniczego.

9. Zastosowanie według zastrz. 8 do wytwarzania środka leczniczego do podawania doustnego.

10. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9 do wytwarzania środka leczniczego do podawania w postaci proszku, granulatu, tabletek lub kapsułek.

11. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, albo 10 do wytwarzania środka leczniczego, który przed podawaniem rozpuszcza się lub dysperguje w cieczy.

12. Zastosowanie według zastrz. 8 albo 9, albo 10, albo 11 do wytwarzania środka leczniczego o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej.

13. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 - 4 do wytwarzania środka diagnostycznego.