Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit
Amphiphilen und Polyelektrolytcn
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Darstellung und Stabilisierung wassπger Mikro- bzw. Nanosuspensionen von schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen, insbesondere pharmakologisch wirksamen Substanzen und deren Weiterverarbeitung zu resuspendierbaren Trockenpulvern.
Die Applikation schwer wasserlöslicher bzw. wasserunlöslicher Arzneistoffe sowie deren Bioverfügbarkeit stellt nach wie vor ein generelles Problem in der pharmazeutischen Formulierung dar (R. H Müller, S. Benita, B Böhm (Eds ) "Emulsions and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs", Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1998, C. Jacobs, O. Kayser, R H Müller, International Journal of Pharmaceutics (2000), 196, 2, 161 -164; R. H Müller, C Jacobs, O Kayser, Advanced Drug Delivery Reviews (2001 ), 47, 1 , 3-19) Aufgrund der geπngen Wasserlöslichkeit solcher pharmakologisch wirksamen Substanzen ist eine hinreichend schnelle und quantitativ ausreichende Absorption im Gastrointestinaltrakt kaum zu realisieren. Die Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch direkte intravenöse bzw intraparenterale Applikation ist jedoch in vielen Fällen ebenfalls problematisch
In diesem Zusammenhang wurde bereits gezeigt, dass die Erhöhung der Oberflache solcher schwer wasserlöslichen bzw wasserunlöslichen Substanzen, d h die Reduktion der Partikelgroßen, zu einer erhöhten Lόsungsgeschwindigkeit und Sattigungslöslichkeit führt (B H. L Böhm, R H Müller, Pharmaceutical Science & Technology Today ( 1999), 2, 8 336-339) Durch die Formulierung entsprechender disperser Systeme mit Partikelgroßen kleiner 1 μm und insbesondere kleiner 500 nm, können einerseits ausreichende Bioverfügbarkeiten erzielt werden, andererseits können diese Formulierungen intravenös verabreicht werden und führen nicht zu einer Blockierung des Kapillarsystems (K Peters.
The Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2000), 45, 1 , 77-83; K. Peters, R. H. Müller, European Journal of Pharmaceutical Sciences ( 1 96), 4, I , S44).
Für die Darstellung solcher mikro- bzw. nanodisperser Partikel wurden unterschiedliche Methoden etabliert. Hierzu gehören neben mechanischen Mahltechniken, wie zum Beispiel die Trockenmahlung (Kugelmühlen, Perlmühlen, Luftstrahlmahlung) und die Nassmahlung (Premier Mill Mühle, Kugel- bzw. Perlmühle, Jet Milliπg), auch unterschiedliche Präzipitationstechniken, wie zum Beispiel das „via humida paratum" - die Präzipitation durch Eingießen einer Wirkstofϊlösung in ein Nichtlösungsmittel (Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Springer- Verlag, Heidelberg, 1994).
Allen Methoden ist gemein, dass die so erzeugten mikro- und nanodispersen Partikel, insbesondere deren wässrige Suspensionen, ohne den Zusatz von Additiven keine ausreichende Stabilität aufweisen und daher bereits in Gegenwart dieser Additive hergestellt werden (DE3013839, EP0499299, EP0275796, US6048550, WO0151 196, DE3579385D, DE4440337). Sie verringern die mit abnehmender Partikelgröße zunehmende Tendenz zur Aggregation und die Ostwald-Reifung, außerdem gewährleisten sie die Resuspendierbarkeit entsprechender Trockenpulver. Die hierbei zur Anwendung kommenden Additive stellen in der Regel Emulgatoren dar. Je nach Substanzeigenschaften und Anwendung der dispersen Partikel handelt es sich dabei um geladene und ungeladene Tenside, wie zum Beispiel Natriumdodecylsulfat, quartäre Ammoniumsalze oder Tween- Derivate, oder auch um geladene und ungeladene Schutzkolloide, wie zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrollidone, Gelatine, Pektine oder Polyacrylate. Ihr Einsatz erfolgt in der Regel in einer solchen Quantität, dass eine mehr als ausreichende Oberflächenbelegung der nanodispersen Partikel gewährleistet ist. Hierin liegt ein entscheidender Nachteil der erwähnten Technologien zur Herstellung und Stabilisierung disperser Systeme begründet: Das Vorhandensein beträchtlicher Mengen solcher amphiphilen Substanzen bzw. Tenside, Polymere und anderer Additive kann zu erheblichen „Vehikel-Assoziierten Toxizitäten" führen und durch die geringere Stabilität einer solchen Oberflächenbeladung, kann es leicht zu Aggregationen, insbesondere bei Verdünnungen und Resuspendierung kommen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Methode zur Darstellung und Stabilisierung mikro- und nanodisperser Suspensionen organischer Verbindungen sowie Kapseln mit solchen Verbindungen anzugeben, welche die genannten Probleme überwinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Kapseln nach Anspruch I .
Die erfindungsgemäßen Kapsel mit einer mittleren Teilchengröße von nicht mehr als 5 μm weisen einen Kern, der zumindest einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff enthält, und eine Hülle mit hoher Permeabilität für den Wirkstoff auf, wobei die Hülle mindestens einen Polyelektrolyt und mindestens ein Gegenion zum Polyelektrolyt aufweist, und wobei der Polyelektrolyt und das Gegenion in der Lage sind, einen in Wasser schwerlöslichen Komplex oder ein schwerlösliches Salz miteinander zu bilden.
Die Kapseln können kristalline oder sphärisch amorphe Substanzpartikel mit einem vorzugsweise mittleren Durchmesser kleiner 5 μm sein und zeigen, insbesondere im Nanometerbereich, eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit und im unteren Nanometerbereich eine erhöhte Sättigungslöslichkeit auf. Sie sind stabilisiert durch die als LbL-Technologie bezeichnete schrittweise, schichtweise Verkapselung mit mindestens zwei Schichten entgegengesetzt geladener Elektrolyte, wobei mindestens eines davon ein Polymer ist. Die Kapselwand bedingt die Stabilität der Suspension und stellt für die verkapselte Substanz kein wesentliches Diffusionshindernis dar.
Die Erfindung wird weiterhin von dem Verfahren gemäß Anspruch 20 gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist insbesondere die Schritte auf:
(a) Bereitstellung einer Suspension des schwerlöslichen Wirkstoffs mit einer mittleren Teilchengröße von etwa nicht mehr 5 μm;
(b) Beschichtung der durch Schritt (a) bereitgestellten, suspendierten Wirkstoffpartikel durch Adsorption eines Polyelektrolyten; (c) Beschichtung der in Schritt (b) erhaltenen, mit Polyelektrolyt beschichteten
Wirkstoffpartikel durch Adsorption eines Gegenions zum Polyelektrolyten.
Die darzustellenden und zu stabilisierenden organischen Verbindungen bzw. Wirkstoffe gehören insbesondere zu den Gruppen der schwer wasserlöslichen bzw. wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffe, diagnostischen Substanzen und Substanzen zur Nahrungsergänzung und sind insbesondere auch dadurch gekennzeichnet, dass deren Löslichkeit in Speichel, Magen- oder Dünndarmsaft bei 37 °C nicht größer ist als etwa 1 mg/ml. Solche Substanzen sind unter anderem: Aceclofenac, Acemetacin, Acetaminophen, Acetylsalicylsäure, Albendazol, Amiodaron, Beclomethasone, Betamethason, Buprenorphin, Butorphanol, Celecoxib, Cinnarizine, Chloroquin, Cortison, Danazol, Desloratadin, Dexamethason, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Digitoxin, Dihydroergotamin, Dipyπdamol, Dolasetron, Domperidone, Dronabinol, Enalapπl, Ergotamin, Famotidine, Fexofenadine, Glibenclamid, Gliquidon, Gπseofυlvin, Hydrocortison, Hyoscyamin, Ibuprofen, Indometacin, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Leflunomid, Levomethadon, Levothyroxin, Loperamid, Loratadin, Lorazepam, Meclozin, Mefenaminsäure, Meloxica , Methylprednisolon, Miconazol, Mirtazapine, Mizolastine, Naproxen, Naratπptan, Niclosamid, Olanzapine, Oxazepam, Phenylbutazon, Phenytoin, Philodepin, Piroxicam, Prednisolon, Prednison, Prednyliden, Propyphenazon, Rispeπdone, Rofecoxib, Sulfasalazin, Terfenadin, Testosterone, Tiaprofensäure, Tπamcinolon, Triflupromazin, Tropisetron, Vardenafil, Zopiclon Hierbei erfolgt durch die Anwendung von entgegengesetzt geladenen natürlichen bzw. synthetischen polymeren Elektrolyten im Sinne der LbL-Technologie eine Verkapselung und Stabilisierung der dispersen Partikel. Die erfindungs gemäße Verkapselung gewährleistet Suspensionsstabilität und Resuspendierbarkeit Sie führt durch die spezielle Abstimmung zwischen der Dicke der Hülle und ihrer Permeabilität zu keiner wesentlichen Verzögerung der Diffusion gelöster Wirkstoffinolekule aus der Kapsel heraus und führt außerdem bei Partikelgroßen im unteren μm- und insbesondere im nm-Bereich zu einer erhöhten Lösungsgeschwindigkeit und Sättigungslöslichkeit in wässπger Phase Neben einer verbesserten Bioverfügbarkeit gewährleistet diese Erfindung ebenfalls eine verbesserte Biovertraglichkeit
Erfindungsgemaß erfolgt die Stabilisierung dieser mikro- und nanodispersen Partikel schwer wasserlöslicher bzw wasserunlöslicher organischer Substanzen, durch den schπttweisen schichtweisen Aufbau einer Partikelhulle Diese Hülle besteht aus mindestens einem geladenen naturlichen und/oder synthetischen Polyelektrolyten und
mindestens einem Gegenion, wobei diese in der Lage sind, einen in Wasser schwerlöslichen Komplex oder ein schwerlösliches Salz zu bilden Insbesondere können die hierbei zu verwendenden Gegenionen dabei ebenfalls zur Klasse der Polyelektrolyte gehören.
Die Darstellung der zu verkapselnden Partikel einer solchen organischen Substanz mit mittleren Partikeldurchmessern kleiner 5 μm, insbesondere mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner 1 μm und besonders bevorzugt mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner 500 ran, kann dabei nach den bekannten Verfahren erfolgen. Zu diesen gehören insbesondere das Mahlen der organischen Substanz nach Trocken- bzw. Nassverfahren als auch durch Präzipitations- oder Kristal lisationsverfahren, wie zum Beispiel durch die Verdünnung oder Entfernung eines Lösemittels oder Lösemittelgemisches, in welchem der in Wasser schwer bzw nichtlöshche Wirkstoff zuvor gelöst vorlag. Hierbei wird zunächst in Abhängigkeit von der Nettooberflächenladung der erzeugten Substanzpartikel eine primäre Stabilisierung der resultierenden Suspension durchgeführt Dies erfolgt durch die Beschichtung mit einem entgegengesetzt zur Partikeloberfläche geladenen Polyelektrolyten oder einem monomeren oder polymeren geladenen Amphiphil, indem die Substanzpartikel bereits wahrend ihres Herstellungsprozesses mittels eines der genannten Verfahren oder auch nach dem Herstellungsprozess in einer wässπgen Lösung eines entsprechenden Polyelektrolyten bzw Amphiphils suspendiert werden.
Die Beschichtung mit einem entgegengesetzt zur Partikeloberfläche geladenen Polyelektrolyten erfolgt hierbei insbesondere dann, wenn die erzeugten mikro- bzw nanodispersen Substanzpartikel über eine für den Beschichtungsschntt ausreichende Nettooberflächenladung verfügen. Dies ist beim Vorhandensein mindestens einer lonisierbaren chemisch- unktioneilen Gruppe innerhalb des Moleküls der organischen Substanz gegeben, wobei diese chemisch-physikalische Eigenschaft insbesondere auch durch die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes der wassπgen Suspension dieser chemischen Substanz reguliert werden kann Die Beschichtung mit einem geladenen Amphiphil erfolgt insbesondere dann, wenn die erzeugten mikro- bzw nanodispersen Substanzpartikel über eine für die weiteren Beschichtungsschπttc nicht ausreichende oder auch keine Nettooberflächenladung verfugen Dies ist vornehmlich der F all beim
Vorhandensein einer schwer ionisierbaren bzw. bei nicht vorhandenen ionisierbaren chemisch-funktionellen Gruppen im Molekül der organischen Substanz. In diesem Fall erfolgt eine Belegung der Partikeloberfläche nicht durch elektrostatische Wechselwirkungen sondern aufgrund hydrophober Wechselwirkung, wobei eine Nettooberflächenladung, hervorgerufen durch die Beschichtung mit einem geladenen Amphiphil, resultiert.
Die derart stabilisierten, das heißt mit einem Polyelektrolyt oder einem geladenen Amphiphil beschichteten Partikel, werden nun mittels Zentrifugation, Filtration oder Dialyse vom Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sowie dem Uberschuss an geladenem Amphiphil oder Polyelektrolyt abgetrennt. In einer wässrigen Lösung werden die so erhaltenen Partikel anschließend resuspendiert und wiederum vom Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durch Zentrifugation, Filtration oder Dialyse abgetrennt. Dieser Verfahrensschritt ist optional und kann nach jedem Beschichtungsschntt mehrmals wiederholt werden. Durch ihn wird gewährleistet, dass überschüssige Polyelektrolyte oder Ampholyte, die nicht die Partikeloberfläche belegen, vollständig heraus gewaschen werden. Der weitere Aufbau der Kapselschicht erfolgt derart, dass die Partikel in einer wässrigen Lösung eines entgegengesetzt zur nunmehr resultierenden Nettooberflächenladung der Partikel geladenen Polyelektrolyten - im Falle einer positiven Oberflächenladung die Lösung einer Polysäure, im Falle einer negativen Oberflächenladung die Lösung einer Polybase - resuspendiert werden. Hierbei kommt es aufgrund elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen Partikeloberfläche und dem entgegengesetzt geladenen und in wässriger Phase gelösten Polyelektrolyten zur Ausbildung einer neuen Polyelektrolytschicht und analog dazu, zur Ausbildung von Polyelektrolytkomplexen zwischen den entgegengesetzt geladenen Elektrolyten.
Dies führt zum einen zu einer wesentlichen Stabilisierung der Kapselhülle und aufgrund der nichtstöchiometrischen Zusammensetzung der gebildeten Polyelektrolytkomplexe zu einer Umpolung der Nettooberflächenladung der Partikel. Beide Effekte bewirken die erfindungsgemäße Stabilisierung der Partikelsuspension. Analog zu diesem Verfahrensschritt können nunmehr weitere Polyelektrolytschichten auf die Partikeloberfläche aufgebracht werden. Um eine schnelle Freisetzung der derart verkapselten organischen Verbindung gewährleisten zu können, sind Kapsetwände mit
nicht mehr als 8 Schichten, insbesondere mit nicht mehr als 5 Schichten und ganz besonders mit nicht mehr als 2 Schichten bevorzugt, wobei die resultierenden Kapselhüllen ebenfalls ein oder mehrere Lipide oder Lipoide enthalten können.
Als amphiphile Substanz im Sinne dieser Erfindung gilt eine Substanz, die in ihrem
Molekülbau sowohl einen hydrophoben als auch einen ionisierbaren bzw. ionischen hydrophilen Rest aufweist. Das Vorhandensein mindestens einer ionisierbaren bzw. ionischen chemisch-funktionellen Gruppe gewährleistet hierbei, dass die mit einer solchen amphiphilen Substanz beschichteten Partikel eine positive oder negative elektrische Nettooberflächenladung aufweisen. Zur Gruppe der hiermit beschriebenen positiv geladenen Amphiphile gehören unter anderem: quartäre Ammoniumsalze (R4N+X ), tertiäre Ammoniumsalze (R3NH+X ) und N-Alkylpyridiniumsalze. Zur Gruppe der hiermit beschriebenen negativ geladenen Amphiphile gehören unter anderem: Alkylsulfonate
(RSO3 'M+), Alkylsulfate (RSO4 'M*), Carboxylate (RCO3 "M*), wie zum Beispiel Fettsäuren und deren Salze oder Phosphorsäureester, wie zum Beispiel Phosphoglyceride und
Phosphatide. Neben den aufgeführten monomeren Amphiphilen können jedoch auch polymere Amphiphile eingesetzt werden, die sowohl über hydrophobe Molekülreste als auch geladene Molekülreste verfügen, insbesondere sind hierbei zu nennen Proteine, wie zum Beispiel Gelatinen und synthetische Polymere, wie zum Beispiel Polystyrensulfonate.
Als Polyelektrolyt im Sinne der Erfindung gilt eine Substanz, die aus solchen Molekülen aufgebaut ist, in denen eine Art oder mehrere Arten von Atomen oder Atomgruppierungen regulär oder auch irregulär wiederholt aneinander gereiht sind und die ionisierbare bzw. dissoziierbare chemisch-funktionelle Gruppen und eine durchschnittliche Molekülmasse von einigen Hundert bis zu einigen Millionen aufweist. In Abhängigkeit von der Art der ionisierten bzw. ionisierbaren chemisch-funktionellen Gruppen unterscheidet man generell zwischen polymeren Säuren, polymeren Basen und polymeren Ampholyten.
Polymere Säuren im Sinne der Erfindung haben insbesondere die Eigenschaft, dass sie in Abhängigkeit vom pH-Wert des sie umgebenden wässrigen Mediums Protonen abgeben können und dann als polymeres Anion vorliegen. Entsprechend dieser Eigenschaft unterscheidet man .wischen schwachen und starken polymeren Säuren, wobei diese
sowohl synthetische als auch natürlich vorkommende Polymere darstellen können Beispiele für Polysäuren sind Po lyacryl säuren, Polyvinylsulfonsäuren Polyvinylphosphonsäuren, Polyphosphorsäuren, Polymaleinsäuren
Polystyrolsulfonsäuren, Polymilchsäuren, Polyglycolsäuren, Carboxymethylcellulosen Carboxymethyldextrane, Hyaluronsäure, Chitosansulfate, Zellulosesulfate
Sulfoethylcellulosen, Chondroitinsulfate, Dextransulfate, Carageenane, Pektine, Gu m Arabicum, Ligninsulfate, Nucleinsäuren, Alginsäuren aber auch entsprechende Co- Polymere. Im Sinne der Erfindung beinhaltet der Begriff Polysäuren ebenfalls die korrespondierenden Polyanionen der Polysäuren.
Polymere Basen im Sinne der Erfindung haben insbesondere die Eigenschaft, dass sie in Abhängigkeit vom pH-Wert des sie umgebenden wässrigen Mediums Protonen aufnehmen können und dann als polymeres Kation vorliegen. Entsprechend dieser Eigenschaft unterscheidet man zwischen schwachen und starken polymeren Basen, wobei diese sowohl synthetische als auch natürlich vorkommende Polymere darstellen können. Beispiele für Polybasen sind Polyvinylamine, Polyvinylpyridine, Polyallylamine, Polyethylenimine, Ammoniumsalze von Polyacrylaten, aminierte Dextrane, aminierte Cellulosen, aminierte Pektine, Chitosan, Polylysin, Spermin aber auch entsprechende Co- Polymere. Im Sinne der Erfindung beinhaltet der Begriff Polybasen ebenfalls die korrespondierenden Polykationen der Polybasen. Im Sinne der Erfindung zählen ebenfalls polymere Substanzen, die quartäre Ammoniumgruppen aufweisen, wie zum Beispiel Polydiallyldimethylammoniumchloride oder Trimethylchitosanchloride, zur Gruppe der polymeren Basen, da diese eine permanente positive Ladung aufweisen.
Polymere Ampholyte im Sinne der Erfindung haben insbesondere die Eigenschaft, dass sie in Abhängigkeit vom pH-Wert des sie umgebenen wässrigen Mediums bevorzugt als Polysäuren oder als Polybasen auftreten können. Insbesondere sind hier als Beispiele Proteine, wie Serum Albumine und Gelatinen zu erwähnen.
Die im Sinne der Erfindung beschriebenen Kapseln sind somit insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass die Schichten der den Kem umgebenden Hülle, einzeln nacheinander durch Adsoφtion oder elektrostatische Selbstassemblierung erzeugt werden. Dies erlaubt die genaue Kontrolle der Schichtanzahl innerhalb der Kapsclwand und sonnt auch die
Kontrolle der durchschnittlichen Dicke der Kapselwand. Im Rahmen dieser Erfindung sind Kapseln bevorzugt, die aus 2 bis 8 Schichten aufgebaut sind, wodurch die Kapselhüllen eine durchschnittliche Dicke von nicht mehr als etwa 20 nm und vorzugsweise nicht mehr als etwa 10 nm aufweisen. Durch die Adsorption von Polyelektrolyten sind sie zusätzlich gekennzeichnet durch ein positives oder negatives Zetapotential mit einem Betrag von mindestens 10 mV, vorzugsweise von mindestens 20 mV. Die durch die Kapselhülle resultierende Stabilität dieser Suspensionen gestattet es, das diese Partikel in geeigneten wässπgen Phasen suspendiert werden und einer Gefriertrocknung unterworfen werden können.
Die besondere Eigenschaft dieser Kapseln ist die Kombination aus kleiner Partikelgröße, hoher Suspensionsstabilität, kontrollierbarer Kapselwandstärke und hoher Permeabilität sowie einer hohen Auflösungsgeschwindigkeit der schwer wasserlöslichen bzw. wasserunlöslichen organischen Substanz. Diese Kombination gewährleistet, dass die beschriebenen Kapseln unter „Sink-Bedingungen" mindestens 90 Gewichtsprozente ihres Wirkstoffes innerhalb von 15 Minuten abgeben. Diese Freisetzung erfolgt dabei wesentlich schneller, als die Wirkstoffauflösung ausgehend vom Zustand eines hilfsstofffreien Pulvers.
Die beschπebene Kapsel besteht aus einem Kern, der einen Gehalt an schwerlöslichen organischen Substanzen, insbesondere an schwerlöslichen Wirkstoffen, von mindestens 50 Gewichtsprozenten aufweist Diese Kapseln bzw die stabilen Suspensionen dieser Partikel dienen insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen dieser Wirkstoffe. Hierbei sind orale, parenterale, pulmonale, nasale, ophthalmische, dermale oder transdermale Applikationen bevorzugt Neben der Darstellung pharmazeutischer Suspensionen, sind sie besonders zur Herstellung von festen, schnell frei setzenden Zubereitungen des schwerlöslichen Wirkstoffs für orale Applikationen geeignet Hierbei handelt es sich unter anderem um die Verwendung zur Herstellung schnellzerfallender Lyophilisate, schnellzerfallender Filme und auch schnellzerfallender Tabletten, die insbesondere zur Behandlung akuter Erkrankungen oder Symptomen geeignet sind
Beispiel 1
Unter starkem Rühren erfolgt die Zugabe einer Lösung von Butorphanol in
Dimethylsulfoxid (0,2 ml; 25 mg/ml) zu einer Lösung von Natπumdodecylsulfat in einem Glycinpuffer (2 ml; 0, 125 % Natriumdodecylsulfat; 50 mM Glycin; 50mM
Natriumchlorid; pH 1 1 ). Die resultierende Suspension wird zentrifugiert (5 min; 10000
U/min) und der Überstand abgetrennt. Der Feststoff wird in Glycinpuffer (0, 1 ml; 50 M
Glycin; 50mM Natriumchlorid; pH 1 1) resuspendiert und mit einer Lösung von
Poly(dimethylallylamin) in Glycinpuffer (1 ml; 2 mg ml Poly(dimethylallylamin); 50 mM Glycin; 50mM Natπumchlorid; pH 1 1 ) versetzt und geschüttelt ( 10 min). Mittels
Zentrifugation (5 min; 10000 U/min) wird der Überstand abgetrennt und der Feststoff in
Glycinpuffer (0,5 ml; 50 mM Glycin; 50mM Natriumchlorid; pH 1 1 ) resuspendiert. Es resultiert eine stabile Suspension von Butorphanol mit einer durchschnittlichen
Partikelgröße von 850 nm.
Beispiel 2
Mikronisiertes Ketoprofen (10 mg; durchschnittliche Partikelgröße 5 μm) wird in einer Salzsäurelösung von Chitosan (2 ml; 1 mg/ml Chitosan; 0.1 M Natπumchlorid; pH 3,5, Ketoprofengesättigt) mittels Ultraschall (30 min) resuspendiert. Anschließend wird der Überstand durch Zentrifugation (2 min; 4000 U/min) abgetrennt und die Ketoprofenpartikel zwei Mal mit einer Salzsäurelösung (0,5 ml; 0. 1 M Natπumchloπd, pH
3,5, Ketoprofengesättigt) gewaschen und der jeweilige Überstand wiederum mittels Zentrifugation (2 min; 4000 U/min) abgetrennt. Die resultierenden Partikel werden in einer Salzsäurelösung (0, 1 ml; 0. 1 M Natnumchloπd; pH 3,5, Ketoprofengesättigt) resuspendiert und mit einer Salzsäurelösung von Chondroitinsulfat (2 ml, 1 mg/ml Chondroitinsulfat; 0 1
M Natnumchloπd, pH 3,5, Ketoprofengesättigt) versetzt und geschüttelt ( 10 min)
Anschließend wird der Überstand mittels zentπfugation (2 min; 4000 U/min) abgetrennt, die Partikel mit einer Salzsäurelösung (0,5 ml; 0 1 M Natriumchloπd, pH 3,5, Ketoprofengesättigt) gewaschen und der Überstand wiederum mittels Zentπ fugation (2 mm; 4000 U/min) abgetrennt Die resultierenden Partikel werden in einer Salzsäurelosung
(0,5 ml; 0 I M Natπumchloπd; pH 3,5, Ketoprofengesättigt) resuspendiert und es resultiert eine stabile Kctoprofensuspensi n mit einer durchschnittlichen PartikcIgroBc von 5 μm
List schwer wasserlöslicher Substanzen
Aceclofenac, Acemetacin, Acetaminophen, Acetylsalicylsäure, Albendazol, Amiodaron, Beclomethasone, Betamethason, Buprenoφhin, Butoφhanol, Celecoxib, Cinnarizine, Chloroquin, Cortison, Danazol, Desloratadin, Dexamethason, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Digitoxin, Dihydroergotamin, Dipyridamol, Dolasetron, Domperidone, Dronabinol, Enalapril, Ergotamin, Famotidine, Fexofenadine, Glibenclamid, Gliquidon, Griseofulvin, Hydrocortison, Hyoscyamin, Ibuprofen, Indometacin, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Leflunomid, Levomethadon, Levothyroxin, Loperamid, Loratadin, Lorazepam, Meclozin, Mefenaminsäure, Meloxicam, Methylprednisolon, Miconazol, Mirtazapine, Mizolastine, Naproxen, Naratriptan, Niclosamid, Olanzapine, Oxazepam, Phenylbutazon, Phenytoin, Philodepin, Piroxicam, Prednisolon, Prednison, Prednyliden, Propyphenazon, Risperidone, Rofecoxib, Sulfasalazin, Terfenadin, Testosterone, Tiaprofensäure, Triamcinolon, Triflupromazin, Tropisetron, Vardenafil, Zopiclon