DE112008003727T5 - Nanopartikel-Träger für Wirkstoffverabreichung und Verfahren für ihre Herstellung - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel-Trägern zur Wirkstoffverabreichung, wobei die genannten Nanopartikel erzeugt werden durch:
– Herstellung einer Doppelemulsion von Wasser-Öl-Wasser, einschließlich eines oder mehrerer Polymere, die die Basis des Nanopartikel-Trägers bildet;
– Einmischen des zu verabreichenden Wirkstoffs in eine oder mehrere der Emulsionsphasen;
– Dotierung entweder der Ölphase oder äußeren wässrigen Phase mit einem Kohlehydrat; und
– Sprühtrocknung der Emulsion zwecks Bildung von Nanopartikeln mit einer engen Partikelgrößenverteilung von 100 nm bis 1000 nm.

Description

  • Anwendungsgebiet
  • Die Erfindung betrifft Nanopartikel-Träger zur oralen Verabreichung medizinisch wirksamer Verbindungen und/oder anderer Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Sprühtrocknungsverfahren wird in einem breiten Anwendungsbereich zur Herstellung pharmazeutischer Pulver, vorwiegend zur pulmonalen Wirkstoffverabreichung, mit besonderen Merkmalen wie Partikelgröße, Dichte und Form, eingesetzt. Es handelt sich um ein erprobtes Verfahren zur Produktion von Feststoffpulver mittels Zerstäuben von Suspensionen oder Lösungen zu Tropfen, gefolgt von einem Trocknungsverfahren in strömender Heißluft.
  • Obwohl sehr häufig als Entwässerungsverfahren angesehen, kann Sprühtrocknung auch als ein Einkapselungsverfahren eingesetzt werden, bei dem Wirkstoffe in einer Polymermatrix oder -kapsel eingeschlossen werden. Berichten zufolge wurden mehrere Kolloidsysteme wie Emulsionen oder Liposome erfolgreich unter Beibehaltung ihrer Struktur mit Trocknungshilfsmitteln, insbesondere Zuckern wie beispielsweise Laktose, Sorbitol und Trehalose, sprühgetrocknet.
  • Einer der Vorteile des Sprühtrocknungsverfahrens ist, dass es sich um ein kostengünstiges und schnelles Trocknungsverfahren handelt, das sich auf einen breiten Bereich pharmazeutischer Produkte anwenden lässt und zur Herstellung eines rieselfähigen Pulvers führt, gekennzeichnet durch einen sehr niedrigen Wassergehalt, wodurch die Zersetzung der Wirkstoffe verhindert wird. Dies ist für die Entwicklung stabiler Langzeitträger von Bedeutung, vor allem, wenn diese Träger sich im Nanogrößenbereich befinden, entwickelt insbesondere zur Verabreichung von Wirkstoffverbindungen am gewünschten Ort.
  • Vor kurzem hat es sich gezeigt, dass das Sprühtrocknungsverfahren Feststoffpartikel der Nanoskala und feste Lipid-Nanopartikel, beladen mit Wirkstoffen zum Einsatz als Verabreichungssysteme für die Lungenluftwege produzieren kann. Zu bemerken sei, dass es sich in den meisten Fällen, in denen dieses Verfahren zur Herstellung fester Nanopartikel angewandt wurde, tatsächlich um ein Trocknungsverfahren von über andere Verfahren erhaltene Nanakapseln handelte. Die Suspension der Nanopartikel wurde nachfolgend der Sprühtrocknung ausgesetzt. Dies hatte oftmals die Bildung von Partikeln mit einem sehr breiten Größenbereich, vom Nano- bis hin zum Mikronbereich, zur Folge, trotz Gegenwart von Disacchariden als Trocknungshilfsmittel in der Formulierung.
  • Kürzlich wurde die Sprühtrocknung eines flüssigen Kolloidsystems auf dem Gebiet der Wirkstoffverabreichung berichtet, wo eine DNA enthaltende Einzelemulsion (Wasser-in-Öl-Emulsion), eingekapselt in Poly(milch-co-glykolsäure) (PLGA), erfolgreich sprühgetrocknet wurde. Ein weiterer Bericht liegt über die Sprühtrocknung einer Doppelemulsion (Öl-in-Wasser-in-Öl oder Ö/W/Ö) in Gegenwart von Laktose vor, wodurch die Konservierung von Orangenöl erzielt werden soll; in beiden Fällen bewegten sich die erzeugten Partikel im Mikrongrößenbereich.
  • Es hat sich ein Bedarf an kugelförmigen Nanopartikeln mit einem engen Größenverteilungsbereich, insbesondere von 180 bis 250 nm, abgezeichnet. Bevorzugt sollten solche Partikel eine im Wesentlichen glatte Oberfläche aufweisen und rieselfähig sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel-Trägern zur Wirkstoffverabreichung, wobei die genannten Nanopartikel erzeugt werden durch:
    • – Herstellung einer Doppelemulsion von Wasser-Öl-Wasser, einschließlich eines oder mehrerer Polymere, die die Basis des Nanopartikel-Trägers bildet;
    • – Einmischen des zu verabreichenden Wirkstoffs in eine oder mehrere der Emulsionsphasen;
    • – Dotierung entweder der Ölphase oder der äußeren wässrigen Phase mit einem Kohlehydrat; und
    • – Sprühtrocknung der Emulsion zwecks Bildung von Nanopartikeln mit einer engen Partikelgrößenverteilung von 100 nm bis 1000 nm.
  • Die so erzeugten Nanopartikel können multifunktionale Nanopartikel sein.
  • Bei dem Kohlehydrat kann es sich um ein Disaccharid handeln.
  • Das Disaccharid kann Laktose, Maltose, Isomaltose, Mannobiose, Trehalose, Zellobiose od. dgl. sein.
  • Das Saccharid kann mit einem kationischen, biologisch abbaubaren mucoadhäsiven Polysaccharid kombiniert werden.
  • Bei dem Polysaccharid kann es sich um Chitosan oder dessen Derivate handeln.
  • Die Ölphase der Emulsion kann mit einem Tensid dotiert werden.
  • Die wässrige Phase der Emulsion kann mit einem Tensid dotiert werden.
  • Bei dem Tensid kann es sich um ein nicht ionisches Tensid handeln.
  • Das Tensid kann auf acetylenischer Diol-Chemie beruhen.
  • Bei dem Tensid kann es sich um ein nicht ionisches Polymertensid handeln.
  • In der wässrigen Phase kann das ionische Polymertensid teilweise hydrolysierter Polyvinylalkohol (PVA) sein.
  • Das Polymer kann sich in der Ölphase der Emulsion befinden.
  • Bei dem Polymer in der Ölphase kann es sich um PLGA (Poly(milch-co-glykolsäure)) handeln.
  • Sowohl Ölphasen- wie auch Wasserphasen Polymere können vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann der Ölphase zugesetzt werden.
  • Der Wirkstoff kann ein hydrophiler Wirkstoff sein, der der inneren wässrigen Phase zugesetzt wird.
  • Der Wirkstoff kann hydrophob sein und kann wahlweise der Ölphase zugesetzt werden.
  • Bei dem Wirkstoff kann es sich um Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol oder Pyrazinamid handeln.
  • Die äußere wässrige Phase der Emulsion kann Polyethylen-Glykol (PEG) enthalten.
  • Die Ölphase kann Stearinsäure enthalten.
  • Die so erzeugten Nanopartikel können im Wesentlichen kugelförmig sein.
  • Die Partikelgrößenverteilung der Nanopartikel kann einen Durchmesser von 180 nm bis 250 nm aufweisen.
  • Die nachfolgende Beschreibung der Ausführungsbeispiele ist im breiten Sinn zu interpretieren und als den Schutzumfang der Erfindung nicht einschränkend zu betrachten.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE DER ERFINDUNG
  • 1. Zweck des Versuchs
  • Für diesen Versuch wurden polymere Kern-Schale-Nanopartikel von Poly-dl, -milch-co-glykolsäure (PLGA50:50), einem biologisch abbaubaren und bioverträglichen Polymer, welches häufig als Träger verwendet wird, mit Anti-Tuberkulose-Antibiotika, einschließlich Isoniazid (INH), Ethambutol (ETH), Pyrazinamid (PZA) und Rifampicin erfolgreich beladen. Submikron-Feststoffpartikel von PLGA unter Einbeziehung von INH (oder Eth oder PZA oder RIF) wurden durch normale Sprühtrocknung einer typischen Doppelemulsion Wasser-in-Öl-in-Wasser (W/Ö/W) erhalten.
  • In der Formulierung wurde Chitosan, ein kationisch biologisch abbaubares mucoadhäsives Polysaccharid als Absorptionsförderer eingesetzt, während Laktosemonohydrat als Sprühtrocknungshilfsmittel verwendet wurde. PVA kam als Hauptstabilisatorbestandteil der Doppelemulsion in Betracht, während PEG zugesetzt wurde, um die Bio-Zirkulation des Trägers zu erhöhen.
  • Surfynol 104 PG-50TM, als Cotensid, spielte bei der Reduzierung der Partikelgröße hin zum Nanogrößenbereich eine große Rolle, während die Größenverteilung erheblich eingeengt wurde.
  • 2. Einsatzstoffe und Verfahren
  • 2.1 Einsatzstoffe
  • Die führenden Antituberkulose-Wirkstoffe wurden von Sigma bezogen. Poly-dl-milch-co-glykolsäure (PLGA) 50:50 (Molekulargewicht: 45000–75000) und Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht, zu 85% deacetyliert, wurden jeweils von Sigma bezogen. Polyvinylalkohol (PVA) (Molekulargewicht: 13000–23000 und teilweise hydrolysiert (87–89%)) wurde ebenfalls von Sigma bezogen. Stearinsäure, geliefert von Merck, Surfynol 104 PG-50TM, ein Gemini Tensid vom Diol-Typ, wurde von Air Products geliefert. Polyethylenglykol (PEG) (Molekulargewicht 9000) wurde von BASF Chemicals bezogen. Laktosemonohydrat von Merck wurde als Hilfsmittel eingesetzt.
  • Dichlormethan, Ethylacetat und Acetonitril, analytische und HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) Reinheitsgrade wurden ebenfalls von Merck geliefert.
  • 2.2 Verfahren
  • 2.2.1 Formulierung
  • Die Herstellung von Nanopartikeln wurde mit dem Verfahren erzielt, welches auf der Grenzflächen-Polymerfällung aus einer Doppelemulsion W/Ö/W nach Verdampfung des organischen Lösungsmittels beruht. In der vorliegenden Erfindung wurde die Lösungsmittelverdampfung und Trocknung in einem Schritt durch Anwendung des Sprühtrocknungsverfahrens kombiniert.
  • Kurz gesagt, 50 mg INH wurden in einer 2 ml Phosphatpufferlösung (pH 7,4) gelöst, die einer Lösung von 100 mg PLGA (50:50), gelöst in 8 ml des organischen Lösungsmittels (DCM oder Ethylacetat) zugesetzt wurde. Wahlweise können auch 2 ml 0,2%-iger (Gew./Vol.) Stearinsäure im gleichen Lösungsmittel (DCM oder Ethylacetat) gelöst werden. Ein Tropfen Surfynol 104 PG-50TM wurde bewusst entweder der PLGA Ölphase oder der äußeren wässrigen, PVA-enthaltenden Phase beigemengt.
  • Die Mischung wurde zur Erzeugung der W/Ö-Emulsion 3 Minuten der Emulgierung unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Homogenisators (Silverson L4R), 5000 UPM, unterworfen. Diese zuerst erhaltene Emulsion wurde danach sofort in ein Volumen der wässrigen Phase mit bekannter PVA-Konzentration (1 bzw. 2% Gew./Vol.), PEG 0,5% Gew./Vol., wässrige Chitosan- und Laktose-Lösung in einem bestimmten Volumenverhältnis geschüttet und zwecks Bildung der Doppelemulsion W/Ö/W emulgiert, wiederum mittels des Hochgeschwindigkeits-Homogenisators (Silverson L4R) bei 8000 Umdrehungen pro Minute, für eine Dauer von 5 Minuten. Die endgültig erhaltene Emulsion wurde unmittelbar einem Sprühtrockner zugeführt, um unter Anwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Bedingungen Nanopartikel zu erzeugen.
  • Sprühtrocknung
  • Zur Erzeugung der Trockenpulver der verschiedenen Formulierungen wurde ein Büchi Mini-Sprühtrockner Modell B-290 (Büchi Lab, Schweiz) mit einer Standarddüse (0,7 mm Durchmesser) eingesetzt. Die angewandten Bedingungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst: Tabelle 1 Sprühtrocknungsverfahrensbedingung des B-290 Büchi Mini-Spraytrockners
    Bedingung Parameter
    Sprühluftmengenstrom 800 NL/h
    Zufuhrgeschwindigkeit 1,0 mL/Min.
    Sauggeschwindigkeit 100%
    Einlass-(Auslass-)temperatur 90–110°C (53–63°C)
    Sprühdruck 6–7 Bar
  • Der Sprühtrockner war mit einem Hochleistungszyklon ausgestattet, der zur Erzielung ausgezeichneter Materialgewinnung im Aufnahmebehälter und zur Minderung der Produktanhaftung an der Wand der Trockenkammer ausgelegt ist.
  • 2.2.2 Partikelgröße und Größenverteilung
  • Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung wurden mittels Dynamischer Laserlichtstreuung oder Photonenkorrelationsspektroskopie unter Einsatz eines Malvern Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd, Großbritannien) gemessen. Für jede Probe wurden 3–5 mg sprühgetrockneten Pulvers durch Suspension der Partikel in gefiltertem Wasser (0,2 μm Filter) hergestellt, falls erforderlich mit Verwirbelung und/oder Beschallung, 2 Minuten lang. Jede Messung fand dreifach statt.
  • 2.2.3 Zeta-Potential
  • Das Zeta-Potential der Partikel wurde unter Einsatz des Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ltd, Großbritannien) gemessen. Für diese Probe wurden 3 mg der sprühgetrockneten Nanopartikel in 1–2 ml deionisierten Wassers suspendiert und danach vor Messung verwirbelt oder beschallt. Jede Messung wurde dreifach vorgenommen.
  • 2.2.4 Rasterelektronenmikroskop
  • Oberflächenmorphologie sprühgetrockneter Nanopartikel wurde mittels Rasterelektronenmikrosopie (LEO 1525 Field Emission SEM.) visualisiert. Eine kleine Menge Nanopartikelpulver wurde auf einen Messingstutzen unter Verwendung eines doppelseitigen Klebebandes aufgebracht und mit einer dünnen Goldschicht mittels Bedampfung vakuumbeschichtet.
  • 2.2.5 Wirkstoffinkorporation
  • Die Menge des hydrophilen Wirkstoffs Isoniazid, welcher nach dem Nano-Einkapselungsverfahren im Partikelpulver eingeschlossen war, wurde dreifach unter Verwendung eines spektralphotometrischen Verfahrens (UV-Vis, Thermo Spectronic Heliosα) gemessen. Die Wirkung des Einschlusses von INH in Nanopartikeln wurde als das Mengenverhältnis des eingeschlossenen INH in Bezug auf die theoretische, in der Herstellung verwendete Menge INH bestimmt. Hierfür wurden 50 mg der ausgefällten Partikel erneut in 20 ml deionisierten Wassers suspendiert, zwecks Entfernung des uneingeschlossenen Wirkstoffs zentrifugiert (10 000 UPM/10C/5 Min) und der Überstand dem UV-Vis Spektralphotometer unterworfen und zur Auswertung bei λ = 262 nm abgelesen. Die eingeschlossene INH-Menge wurde durch Subtraktion von INH im Überstand von der anfänglichen Gesamt INH-Menge bestimmt.
  • INH Stabilitätsbewertung mittels
  • Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) Die Stabilität von INH sprühgetrockneten Pulvern wurde mittels umgekehrter HPLC Analyse unter Einsatz eines Shimadzu-Gerätes, ausgestattet mit Fotodiodenanzeige-Detektor (PDA), ausgewertet.
  • Die folgenden Bedingungen wurden angewandt: ein Säulen-Phenomenex [(C18 (5 μm); (250 × 4,6 mm ID)), eine mobile Phase mit 5% (V/V) Acetonitril mit 95% (V/V) Puffer-NaH2PO4 (pH 6,8), mit einer Durchsatzgeschwindigkeit von 1 ml/Min. und bei einer Temperatur von 30°C. Die Bestimmung fand mittels PDA bei λ = 259 nm an einem Gesamtinjektionsvolumen von 20 μl statt.
  • 3. Ergebnisse und Diskussion
  • Alle Sprühtrocknungsversuche ergaben Nanopartikel einer Größe im Bereich von etwa 220 bis 800 nm. Die Konzentration der flüssigen Zufuhr zeigte keine Auswirkung auf die Größe der Partikel, wie es Proben zeigen, bei denen die PVA-Konzentration von 1 auf 2% verändert wurde. Nur die Zugabe von Laktose und Surfynol 104 PG-50TM zeigte eine erhebliche Auswirkung auf die Größe und Morphologie der Nanopartikel. Interessanterweise reduzierte ein einziger Tropfen des der Ölphase zugesetzten Gemini Tensids drastisch die Größe und Größenverteilung des Produktes, ungeachtet sowohl der Art des organischen Lösungsmittels als auch der PVA-Konzentration.
  • Während aller Versuchsserien wurden, abgesehen von der Temperatur, alle weiteren Parameter des Sprühtrockners konstant gehalten. Das Mengenverhältnis PLGA:INH (2:1) blieb ebenfalls unverändert. Die Zugabe von Laktose verbesserte die Form der Nanopartikel erheblich. Dieser Effekt zeigte sich sehr stark, als Dichlormethan als organisches Lösungsmittel eingesetzt wurde.
  • Die Pulverausbeute für alle untersuchten Formulierungen lag im Bereich von 40–70%.
  • Der Restwassergehalt ausgewählter Proben, bestimmt mittels Thermalanalyse, zeigte einen sehr niedrigen Feuchtigkeitsgehalt (~3%).
  • Die durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) erhaltenen Ergebnisse zeigten die Zersetzung von INH an, möglicherweise als Folge einer Wechselwirkung mit Laktose. Diesem Problem konnte dadurch abgeholfen werden, dass die funktionellen Gruppen von Laktose vor ihrer Einbeziehung in die Formulierung mit Chitosan abgeschirmt wurden.
  • Der Einkapselungswirkungsgrad von INH beträgt in etwa 60%.
  • 3.1 Lösungsmittelwirkung auf Partikelgröße und Morphologie
  • Die gebräuchlichsten, organischen Lösungsmittel in der Doppelemulsionstechnologie sind Dichlormethan (DCM) und Ethylacetat (EA).
  • Daher wurde beschlossen, die Größe und Morphologie von Nanopartikeln durch Änderung des organischen Lösungsmittels zu überwachen. In allen Fällen, wo Ethylacetat als organisches Lösungsmittel eingesetzt wurde, wies die erste erhaltene Emulsion das Aussehen einer vorübergehend stabilen Emulsion auf, wobei diese Beobachtung auf dem weniger milchigen Erscheinungsbild der Emulsion im Vergleich zu der mit DCM erhaltenen Emulsion beruht.
  • EA Proben erzeugten eine sehr unregelmäßige Oberflächenmorphologie im Vergleich zu Proben, die mit DCM hergestellt wurden. Partikel aus EA waren vor der Zugabe von Laktose stark mit Grübchen versehen und runzelig. Kleine ringwulstförmige Partikel wurden ebenfalls beobachtet.
  • 3.2 Wirkung der Additive
  • 3.2.1 Laktosewirkung auf Partikelgröße und Morphologie
  • Die Größe und Form sowie die Oberflächenmorphologie von Nanopartikeln wurden stark von der Zusammensetzung der Phasen beeinflusst. Als die Anfangskonzentration von Laktose von 5 auf 10% Gew./Vol. erhöht wurde, veränderten sich die stark runzligen Partikel in nahezu glatte Kügelchen. Der Anteil an ringwulstförmigen Partikeln nahm deutlich ab, ungeachtet der verwendeten Lösungsmittelart, wie in den 1C und D mittels der SEM Abbildungen gezeigt wird. Eine weitaus bessere Oberflächenglätte wurde jedoch mit DCM im Größenbereich der Beobachtung wahrgenommen.
  • Die Partikelgröße nahm beim Vergleich mit Formulierungen ohne Zugabe von Laktose ab, ungeachtet des eingesetzten organischen Lösungsmitteltyps. Der Zerfall war im Fall von DCM viel ausgeprägter, wie durch die in 2 dargestellten Ergebnisse vermittelt wird: die durchschnittliche Z-Partikelgröße fiel von über 1200 nm auf 450 nm sobald der Formulierung Laktose beigemengt wurde.
  • Zeta-Potentiale bewegten sich aufgrund der Gegenwart von Chitosan in der Formulierung im positiven Bereich. Seine Anfangskonzentration änderte sich zwischen 0,05, 0,1 und 0,3% (Gew./Vol.) und die Optimierung der Formulierung erfolgte mit Chitosan 0,3%, was zu einem hohen positiven Zeta-Potential von +45 mV führte.
  • 3.2.2 Wirkung von Surfynol 104 PG-50TM auf Partikelgröße und Ausbeute
  • Nicht ionische Tenside auf der Grundlage von acetylenischer Diol-Chemie stellen eine einzigartige Tensidklasse dar, welche eine niedrige Oberflächenspannung und gute Entschäumungs- und Oberflächenbenetzungsmerkmale liefert.
  • Im Gegensatz zu den meisten Tensiden, die sich vertikal an der Wasser/Luft-Grenzfläche ausrichten, richten sich acetylenische Dio-Tenside aufgrund ihrer Molekularstruktur horizontal aus. Ein kompaktes Molekül dieses Tensids kann sehr schnell zum Grenzflächenbereich wandern und niedrige Werte der dynamischen Oberflächenspannung (DST: dynamic surface tension) liefern. Berichten zufolge fiel bei einer Surfynol 104 PG-50TM Volumenkonzentration von 2,10–6 die DST auf etwa 35 dynes·cm–1. Es ist letztendlich gerade diese Eigenschaft der erheblichen Verminderung der Oberflächenspannung, die uns zu seiner Wahl als Cotensid in unseren Formulierungen bewegte.
  • Surfynol 104 PG-50TM wurde der inneren Ölphase vor Einleitung der wässrigen Wirkstoffphase zugesetzt. Das erhaltene Produkt war durch eine sehr kleine Partikelgröße von etwa 230 nm gekennzeichnet und die Versuchsergebnisse waren reproduzierbar.
  • Die Größenverteilung war gleichermaßen sehr eng (PolyDispersity Index (PDI) ~0,1), was wahrscheinlich auf die Fähigkeit von Surfynol 104 PG-50TM Aggregation zu verhindern, zurückzuführen ist.
  • 3.2.2 Wirkung von PEG und Stearinsäure auf die Morphologie
  • Es ist wohlbekannt, dass Polyethylenglykol (PEG) weit verbreitet in Wirkstoffverabreichungsstrategien verwendet wird, um Entitäten zu erzeugen, die weniger leicht von Makrophagen erkannt werden und folglich längere Zirkulationszeiten im Blut aufweisen. Auf biologischer Ebene verhindert eine Beschichtung der Nanopartikel mit PEG sterisch Wechselwirkungen zwischen Blutkomponenten und deren Oberfläche und reduziert die Verbindung von Plasmaproteinen mit PEGylierten Nanopartikeln. Dies verhindert eine Wirkstoffträgerwechselwirkung mit Opsoninen und verzögert deren Erfassung durch retikulo-eridotheliale Systeme (RES).
  • PEG wurde zusammen mit PVA in der äußeren Phase bei einer Anfangskonzentration von 0,5% Gew./Vol., gelöst in deionisiertem Wasser, zugeführt.
  • Verbindet man die Gegenwart von 5 ml PEG (0,5% Gew./Vol.) in der äußeren wässrigen Phase mit 2 ml Stearinsäure (0,2% Gew./Vol.), zugesetzt in der Ölphase des Polymers als Cotensid zusammen mit Surfynol 104 PG-50TM, so wurde eine erhebliche Verbesserung der Oberflächenmorphologie beobachtet, wie in 3 gezeigt ist. Die Ablesung auf dem Zetasizer ergab kleinere Partikelgrößen von etwa 270 nm mit sehr enger Verteilung (PDI ~0,2).
  • Zusammenfassung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel-Trägern zur Wirkstoffverabreichung. Die genannten Nanopartikel werden erzeugt durch: Herstellung einer Doppelemulsion von Wasser-Öl-Wasser, einschließlich eines oder mehrerer Polymere, die die Basis des Nanopartikel-Trägers bildet; Einmischen des zu verabreichenden Wirkstoffs in eine oder mehrere Emulsionsphasen; Dotierung entweder der Ölphase oder äußeren wässrigen Phase mit einem Kohlehydrat; und Sprühtrocknung der Emulsion zwecks Bildung von Nanopartikeln mit einer engen Partikelgrößenverteilung von 100 nm bis 1000 nm.

Claims (26)

  1. Verfahren zur Herstellung von Nanopartikel-Trägern zur Wirkstoffverabreichung, wobei die genannten Nanopartikel erzeugt werden durch: – Herstellung einer Doppelemulsion von Wasser-Öl-Wasser, einschließlich eines oder mehrerer Polymere, die die Basis des Nanopartikel-Trägers bildet; – Einmischen des zu verabreichenden Wirkstoffs in eine oder mehrere der Emulsionsphasen; – Dotierung entweder der Ölphase oder äußeren wässrigen Phase mit einem Kohlehydrat; und – Sprühtrocknung der Emulsion zwecks Bildung von Nanopartikeln mit einer engen Partikelgrößenverteilung von 100 nm bis 1000 nm.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die so erzeugten Nanopartikel multifunktionale Nanopartikel sind.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin es sich bei dem Kohlehydrat um ein Saccharid handelt.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Saccharid ein Disaccharid ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Disaccharid aus der Gruppe ausgewählt ist, die Laktose, Maltose, Isomaltose, Mannobiose, Trehalose und Zellobiose umfasst.
  6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 3 bis 5, worin das Saccharid mit einem kationischen, biologisch abbaubaren mucoadhäsiven Polysaccharid kombiniert ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin es sich bei dem Polysaccharid um Chitosan und/oder dessen Derivate handelt.
  8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Ölphase der Emulsion mit einem Tensid dotiert ist.
  9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wässrige Phase der Emulsion mit einem Tensid dotiert ist.
  10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin es sich bei dem Tensid um ein nicht ionisches Tensid handelt.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Tensid auf acetylenischer Diol-Chemie beruht.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin es sich bei dem Tensid um ein nicht ionisches Polymertensid handelt.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin es sich bei dem nicht ionischen Polymertensid in der wässrigen Phase um PVA handelt.
  14. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in der Ölphase der Emulsion ein Polymer vorhanden ist.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 14, worin es sich bei dem Polymer in der Ölphase um PLGA (Poly(milch-co-glykolsäure) handelt.
  16. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Polymere sowohl in der Ölphase als auch in der wässrigen Phase vorhanden sind.
  17. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff der Ölphase zugesetzt ist.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin es sich bei dem Wirkstoff um einen hydrophilen Wirkstoff handelt, der der inneren wässrigen Phase zugesetzt ist.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 17 oder Anspruch 18, worin der Wirkstoff hydrophob ist.
  20. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff aus Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol oder Pyrazinamid ausgewählt ist.
  21. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die äußere wässrige Phase der Emulsion Polyethylenglykol (PEG) enthält.
  22. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Ölphase Stearinsäure enthält.
  23. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die so erzeugten Nanopartikel im Wesentlichen kugelförmig sind.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 23, worin die Partikelgrößenverteilung der Nanopartikel im Bereich eines Durchmessers von 180 nm bis 250 nm liegt.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 1, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
  26. Neues Verfahren, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
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