ES2397016B1 - Transportadores de nanopartículas para administración de fármacos y procedimiento para producir las mismas. - Google Patents

Transportadores de nanopartículas para administración de fármacos y procedimiento para producir las mismas. Download PDF

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Abstract

La invención proporciona un procedimiento para la producción de transportadores de nanopartículas para administrar fármacos, en el que dichas nanopartículas se producen preparando una emulsión doble de agua-aceite-agua que incluye uno o más polímeros que forma la base del transportador de nanopartículas, mezclando el fármaco que se va a administrar en una de las fases de emulsión, dopando bien la fase de aceite o bien la fase de agua externa con un hidrato de carbono y secando la emulsión mediante pulverización para formar nanopartículas de una distribución reducida de tamaños de partículas, de 100 nm a 1.000 nm, siendo las nanopartículas esféricas.

Description

TRANSPORTADORES DE NANOPARTíCULAS PARA ADMINISTRACiÓN DE FÁRMACOS Y PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR LAS MISMAS
Campo de la invención
La invención se refiere a transportadores de nanopartículas para la administración oral de compuestos médica mente activos y/u otros compuestos.
Antecedentes de la invención
La técnica de secado por pulverización ha encontrado una amplia aplicación en la preparación de polvos farmacéuticos, en la mayoría de los casos para liberación pulmonar de los fármacos, con características específicas tales como el tamaño de la particula, la densidad y la forma. Es un procedimiento bien establecido para producir polvo sólido mediante la atomización de suspensiones o soluciones para dar gotas, seguido por un procedimiento de secado en flujo de aire caliente.
Aunque con frecuencia se considera un procedimiento de deshidratación, el secado por pulverización también puede usarse como procedimiento de encapsulación, en el que las sustancias activas quedan atrapadas en una matriz o cubierta polimérica. Se ha informado que varios sistemas coloidales, tales como emulsiones o liposomas, se secaron por pulverización con éxito, con la conservación de su estructura usando agentes
auxiliares del secado, particularmente azúcares tales como lactosa, sorbitol y trehalosa.
Uno de los méritos de la técnica de secado por pulverización es que es
un procedimiento de secado rápido y rentable aplicable a una amplia gama de productos farmacéuticos y que conduce a la producción de un polvo que fluye libremente, que se caracteriza por un contenido de agua muy bajo, que, por
tanto, impide la degradación del ingrediente activo. Esto es significativo para el desarrollo de transportadores estables a largo plazo, principalmente cuando estos transportadores están en el intervalo de la nanoescala, diseñados específicamente para la liberación de compuestos activos en el punto de interés,
Recientemente se ha mostrado que la técnica de secado por pulverización puede producir partículas sólidas a nanoescala y nanopartículas lipídicas sólidas cargadas con agentes activos que se van a usar como sistemas de administración para las vías aéreas pulmonares. Cabe mencionar que en la mayoría de los casos en los que esta técnica se aplicó para producir nanopartículas sólidas fue, de hecho, un procedimiento de secado de nanocápsulas obtenido mediante otras técnicas. Después, la suspensión de las nanopartículas se sometió a secado por pulverización. Esto a menudo tuvo
como resultado la producción de partículas con un intervalo de tamaños muy amplio desde el tamaño nano al micro, a pesar de la presencia de disacáridos
como excipientes de secado en la formulación.
Recientemente se informó del secado por pulverización de un sistema
coloidal liquido en el campo de la administración de fármacos, en el que una
emulsión sencilla (emulsión de agua en aceite) que contiene ADN encapsulado en ácido poli(láctico-co-glicólico (PLGA), se secó por pulverización, de forma
satisfactoria. Se realizó otro informe sobre el secado por pulverización de una
emulsión doble (aceite en agua en aceite o AJAJA), en presencia de lactosa,
5 con el objetivo de conservar aceite de naranja y, en ambos casos, las
partículas producidas estaban en el inlervalo de tamaño de micrómetros.
Se ha identificado la necesidad de nanopartículas esféricas con un pequeño intervalo de distribución del tamaño, normalmente de 180 a 250 nm. 10 Idealmente, dichas partículas deberían tener una superficie sustancialmente
lisa y de flujo libre.
Sumario de la invención La invención proporciona un procedimiento para la producción de
15 transportadores de nanopartículas para administrar fármacos, en el que dichas
nanopartículas se producen mediante:
preparación de una emulsión doble de agua-aceite-agua, que incluye uno o más polímeros que forma la base del transportador
20 de nanopartículas;
mezcla del fármaco que se va a administrar en una o más de las
fases de emulsión;
dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua externa con un
hidrato de carbono; y
secar mediante pulverización la emulsión para formar nanoparticulas de una pequeña distribución de tamaños de
partículas de 100 nm a 1000 nm.
Las nanopartículas producídas de este modo pueden ser nanopartículas multifuncíonales.
El hidrato de carbono puede ser un sacárido.
El sacárido puede ser un disacárido.
El disacárido puede ser lactosa, maltosa, isomaltosa, manobiosa, trehalosa, celobiosa o similar. El sacárído se puede combinar con un polisacárido mucoadhesivo
catiónico biodegradable.
El polisacárido puede ser chitosán o derivados del mismo. La fase de aceite de la emulsión se puede dopar con un tensioactivo. La fase de agua de la emulsión se puede dopar con un tensioactivo. El tensioactivo puede ser un tensioactivo no jónico. El tensioactivo puede basarse en la química de diol acetilénico. El tensioactivo puede ser un tensioactivo no iónico polimérico. El tensioactivo no iónico polimérico en la fase de agua puede ser alcohol
polivinílico (PVA), parcialmente hidrolizado.
El polímero puede estar en la fase de aceíte de la emulsíón.
El polímero en la fase de aceite puede ser PLGA (ácído poli(láctico-coglicólico)).
Pueden estar presentes polímeros de fase aceite y de fase agua.
El fármaco se puede añadir a la fase de aceite.
El fármaco puede ser un fármaco hidrófilo que se añade a la fase de agua interna. El fármaco puede ser hidrófobo y, opcionalmente, se puede añadir a la
fase de aceite.
El fármaco puede ser rifampicina , isoniazida, etambutol o pirazinamida.
La fase de agua extema de la emulsión puede incluir polietilenglicol (PEG).
La fase de aceite puede incluir ácido esteárico.
Las nanopartículas formadas de este modo pueden ser esféricas.
La distribución del tamaño de partícula de las nanoparticulas puede ser de 180 nm a 250 nm de diámetro. La descripción de las formas de realización siguientes deberá interpretarse ampliamente y no para limitar el alcance de la invención.
DESCRIPCiÓN ESPECiFICA DE FORMAS DE REALIZACiÓN DE LA INVENCiÓN
1. Objeto del experimento
Para este experimento, antibióticos antituberculosis, incluidos isoniazida (INH), etambutol (ETH), pirazinamida (PZA) y rifampicina, se han cargado satisfactoriamente en nanopartículas con núcleo-cubierta polimérica de poli DL, ácido láctico-co-glicólico (PLGA 50:50), un polímero biodegradable y biocompatible, ampliamente usado como transportador. Partículas sólidas submicrométricas de PLGA que incorpora INH (o Eth o PZA o RIF) se han
obtenido mediante secado por pulverización directa de una emulsión doble
tipica de agua aceite agua (AlA/A).
En la formulación se empleó chitosán, un polisacárido catiónico biodegradable mucoadhesivo, como potenciador de la absorción, mientras que como auxiliar del secado por pulverización se usó lactosa monohidrato. El PVA se consideró como el principal componente estabilizador de la emulsión doble, mientras que se incorporó PEG para incrementar la biocirculación del transportador.
Surfynol 104 PG_50™, como tensioactivo, desempeñó un gran papel en la disminución del tamaño hacia el intervalo de tamaño nano al tiempo que disminuye significativamente la distribución de tamaños.
2. Materiales y procedimientos
2.1 Materiales
Los fármacos de primera línea contra la tuberculosis se adquirieron en Sigma. Ácido poli, DL, láctico,co-jJlicólico (PLGA) 50:50 (PM: 45000-75000) y chitosán de bajo PM, desacilado al 85%, fueron suministrados por Sigma. El alcohol polivinílico (PVA) (PM: 13000-23000 y parcialmente hidrolizado (8789%) también se obtuvieron en Sigma. Ácido esteárico fue suministrado por Merck, Surfynol 104 PG-50 TM, un tensioac!ivo de tipo dial Gemini, fue suministrado por Air Praducts. Polietilenglicol (PEG) (PM 9000) se adqUirió en
BASF Chemicals. Como excipiente se usó lactosa monohidrato suministrada
por Merck.
El diclorometano, el acetato de etilo y el acetonitrilo de calidad analítica y 5 de HPLC también fueron suministrados por Merck.
2.2 Procedimientos 2.2.1 Formulación
La preparación de nanoparticulas se alcanzó mediante el procedimiento basado en la precipitación polimérica ¡nterfacral a partir de una emulsión doble de NAtA posterior a la evaporación del disolvente orgánico. En la presente invención, la etapa de evaporación y secado del disolvente se combinó en una
15 etapa aplicando la técnica de secado por pulverización.
Brevemente, 50 mg de INH se disolvieron en 2 mi de solución de tampón fosfato (pH 7,4), que se añadió a una solución de 100 mg de PLGA (50:50) disueltos en 8 mi del disolvente orgánico (DCM o acetato de etilo). 2 mi
20 opcionales de ácido esteárico al 0,2% (p/v) también se pueden disolver en el mismo disolvente (DCM o acetato de etilo). Intencionadamente se añadió una gota de Surfynol104 PG-50 TM, bien a la fase de aceite de PLGA o bien a la
fase acuosa externa que contiene PVA.
25 La mezcla se sometió a emulsificación usando el homogeneizador de
alta velocidad (Silverson L4R) a 5000 rpm durante 3 minutos para producir una
emulsión de AJA. La primera emulsión obtenida se vertió inmediatamente después en un volumen en fase acuosa de una concentración conocida de
solución acuosa de PVA (1 Ó 2% p/v), PEG 0,5% p/v, chitosán y lactosa en una
5 proporción en volumen definida y se emulsionó para formar la emulsión doble de AlAlA de nuevo por medio del homogeneizador de alta velocidad (Silverson L4R) a 8.000 rpm durante 5 minutos. La emulsión final obtenida se alimentó
directamente a través de un secador por pulverización para producir nanoparticulas usando las condiciones especificadas en la Tabla 1.
Secado por pulverización
Para producir los polvos secos de las diversas formulaciones se usó un
secador por pulverización Büchi mini, modelo B·290 (Büchi Lab, Suiza) con una
15 boquilla estándar (diámetro de 0,7 mm). Las condiciones usadas se recopilan en la Tabla 1:
Tabla 1 Condición del. procedimiento de secado por pulverización del Secador por pulverización Büchi Mini 8-290
Condición Parámetro
Caudal volumétrico de atomización
de aire
800 NUh
Velocidad de alimentación
1,0 ml/min
Tasa del aspirador
100 %
Temperatura de entrada (salida)
90 · 110 'C (53 -63 'C)
Presión para atomización 6 -7 bares
El secador por pulverización estaba equipado con un ciclón de alto rendimiento, diseñado para obtener una recuperación excelente del material en
el vaso receptor y reducir la adhesión del producto en la pared de la cámara de 5 secado.
2.2.2 Tamaño de partícula y distribución del tamaño
El tamaño de particula y las distribuciones del tamaño de partieula se
1D midieron mediante Dispersión de láser dinámico o Espectroscopia de correlación de fotones usando un Malvern Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Ud, Reino Unido). Para cada muestra se prepararon 3-5 mg de polvo secado por pulverización mediante suspensión de las partículas en agua
filtrada (filtro de 0,2 ~m), agitación en v6rtex y/o sonicación durante 2 minutos, 15 en caso necesario. Cada muestra se midió por triplicado.
2.2.3 Potencial zeta
El potencial zeta de las particulas se midió usando el Zetasizer Nano ZS 20 (Malvern Instruments LId, Reino Unido). Para ello, una muestra de 3 mg de las nanoparticulas secadas por pulverización se suspendió en 1-2 mi de agua
desionizada y después se sometió a agitación en vórtex o sonicación antes de
la medición. Cada medición se realizó por triplicado.
2.2.4 Microscopia electrónica de barrido
La moñología superficial de las nanopartículas secadas por pulverización se visualizó mediante microscopia electrónica de barrido (LEO
1525 Field Emission SEM.). Una pequeña cantidad de polvo de nanoparticulas
se montó en un porta de latón usando una cinta adhesiva por ambas caras y revestida al vacío con una capa fina de oro mediante bombardeo iónico.
2.2.5 Incorporación del fármaco
La cantidad del fármaco hidrófilo isoniazida atrapado en el polvo de partículas tras el procedimiento de nanoencapsulación se midió por triplicado usando un procedimiento espectrofotométrico (UV-Vis, Thermo Spectronic Heliosa). La eficiencia de encapsulación de INH en nanopartículas se determinó como la proporción en masa de INH encapsulada y la cantidad
teórica de INH usada en la preparación. Para ello, 50 mg de las particulas precipitadas se resuspendieron en 20 mi de agua desionizada, se centrifugaron
(10.000 rpm/10C/5 min) para eliminar el fármaco no encapsulado y el sobrenadante se sometió a espectrofotómetro UV-VIS, se leyó a 1c= 262 nm para la evaluación de INH. La cantidad encapsulada de INH se determinó restando la INH en el sobrenadante de la cantidad inicial total de INH.
Evaluación de la estabilidad de iNH usando HPLC
La estabilidad de los polvos de INH secados por pulverización se evaluó mediante análisís-cromatografía de líquidos de alto rendimiento y fase inversa (RP-HPLC)-usando la máquina Shimadzu suministrada con detector de matriz de fotodiodos (PDA).
Se aplicaron las características siguientes: una columna Phenomenex [(C18 (5~m); (250 x 4,6mm DI)], una fase móvil de 5% (v/v) de acetonitrilo con 95% (v/v) de tampón NaH,PO, (pH 6,8), a un caudal de 1 mllmin y a una temperatura de 30 oC. La detección se realizó usando PDA a A= 259 nm, en un
volumen de inyección total de 20 ~1.
3. Resultados y discusión
Todos los ciclos de secado por pulverización produjeron nanopartículas con un tamaño que varía de aproximadamente 220 a 800 nm. La concentración del alimento líquido no mostró ninguna influencia sobre el tamaño de las partículas, tal como se ilustra con las muestras en las que la concentración de PVA se cambió de 1 a 2%. Sólo la adición de lactosa y Surfynol 104 PG-50 ™ demostró un impacto significativo sobre el tamaño y la morfologia de las nanopartículas. Es interesante el hecho de que sólo una gota del tensioactivo Gemini añadido a la fase oleosa reducía espectacularmente el tamaño y la
distribución del tamaño del producto, con independencia del tipo de disolvente
orgánico o de la concentración de PVA.
Durante todos estos lotes de experimentos, además de la temperatura todos los demás parámetros del secador por pulverización se mantuvieron
constantes. La proporción en masa de PLGA: INH (2:1) tampoco se cambió. La
adición de lactosa mejoró de forma significativa la forma de las nanopartículas. Este efecto fue más pronunciado cuando se usó diclorometano como
disolvente orgánico.
Los rendimientos del polvo para todas las formulaciones investigadas se encontraban en el intervalo de 40-70%. El contenido en agua residual de muestras seleccionadas, determinado
mediante análisis térmico, mostró un nivel muy bajo de humedad ((-3%). Los resultados obtenidos de la HPLC indicaron la degradación de INH,
posiblemente debido a la interacción con lactosa. Este reto se superó protegiendo los grupos funcionales de lactosa con chitosán antes de su incorporación en la formulación.
La eficiencia de la encapsulación de INH es de aproximadamente 60%.
3.1 Efecto del disolvente sobre el tamaño y la morfología de las partículas
Los disolventes orgánicos más comunes en la técnica de la emulsión
doble son diclorometano (DCM) y acetato de etilo (EA).-{)Por tanto, los inventores decidieron monitorizar el tamaño y la morfología de las nanopartículas variando el disolvente orgánico. En todos los casos,
cuando se usó acetato de etilo como disolvente orgánico, la primera emulsión
obtenida presentó un aspecto de emulsión estable transitoria , basándose esta
observación en el aspecto menos lechoso de la emulsión cuando se comparó
con la obtenida con DCM.
Las muestras con EA produjeron una morfología de superficie muy irregular en comparación con las muestras con DCM. Las particulas de EA presentaban concavidades y arrugas antes de la adición de lactosa. También
se observaron particulas con forma de toroide.
3.2 Efecto de los aditivos
3.2.1 Efecto de la lactosa sobre el tamaño y la morfología de las particulas
La composición de las fases afectó fuertemente al tamaño y la forma , así como a la morfologia, de la superficie de las nanoparticulas. Dado que la concentración inicial de lactosa se incrementó del 5 al 10% p/v, las partículas pasaron de esferas muy arrugadas a casi lisas. La fracci ón de partículas con forma de toroide disminuyó sensiblemente, con independencia del tipo de disolvente usado, tal como se representa en las imágenes de SEM de las fíguras 1C y D. No obstante, se han observado superficies mucho más lisas con DCM en la escala de-observación.
El tamaño de partícula disminuyó en comparación con las formulaciones sin adición de lactosa, con independencia del tipo de disolvente orgánico usado. El descenso fue mucho más pronunciado en el caso del DCM, tal como ilustran los resultados presentados en la Figura 2: el tamaño medio z de las partículas disminuyó de más de 1200 nm a 450 nm cuando se añadió lactosa a la formulación.
Los potenciales zeta estaban en el intervalo positivo por [a presencia de chitosán en la formulación. Su concentración inicial se varió entre 0,05, 0,1 Y
0,3' (p/v) y la optimización de la formulación se realizó con chitosán al 0,3%, lo que tuvo como resultado un potencial zeta positivo alto -+45 mV.
3.2.2 Efecto de Surfynol104 PG'50™ sobre el tamaño y el rendimiento de
partículas
Los tensioactivos no iónicos, basados en la química de diol acetilénico, representan una clase única de tensioactivos que proporcionan una baja tensión superficial y buenas características de des-espumamiento y de humectación superficial.
Al contrario que la mayoría de los tensioactivos que se orientan verticalmente en la interfaz agua/aire, los tensioactivos de diol acetilénico se orientan horizontalmente debido a su estructura molecular. Una molécula compacta de este tensioactivo puede migrar con mucha rapidez a la región interfacial y proporcionar valores bajos de tensión superficial dinamica (TSO). Se ha informado de que para una concentración en masa de Surfynol 104 PG50™ de 2,10-6 mol cm-', la TSD descendió alrededor de 35 dinas.cm-1.
De hecho, es esta propiedad especifica de disminuir significativamente la tensión superficial lo que motivó a los inventores a seleccionarlo como cotensioactivo en sus fonnulaciones.
Surtynol 104 PG-50 ™se añadió a la fase de aceite interna antes de la
introducción de la fase acuosa de fármaco. El producto obtenido se caracterizó
por un tamaño de particula muy pequeño de 230 nm y los resultados
experimentales fueron reproducibles.
La distribución del tamaño fue igualmente muy peq ueña (índice de polidispersidad (IPO) -0,1) debido, posiblemente, a la capacidad de Surfynol 104 PG·50™ para evitar la agregación.
3.2.3 Efecto de PEG y ácido esteárico sobre la morfologia
Está bien establecido que el polietilenglicol (PEG) se usa ampliamente
en las estrategias de administración de fármaco con el fin de generar entidades que los macrófagos reconozcan con mucha menor facilidad y, por tanto, que exhiban tiempos de circulación en sangre prolongados. A nivel biológico, el recubrimiento de nanopartículas con PEG impide es1éricamente las interacciones de los componentes de la sangre con su superficie y reduce la unión de las proteínas plasmáticas con las nanopartículas PEGiladas. Esto impide la interacción del transportador de,1 fármaco con las opsoninas y retrasa
su captura por los sistemas reticuloendotelíales (SRE). El PEG se introdujo junto con PVA en la fase externa a una concentración inicial de 0,5% plv, disuelto en agua desionizada. Dado que los inventores combinan la presencia de 5 mi de PEG (0,5% plv) en la fase acuosa externa y 2 mi de ácido esteárico (0,2% plv) añadidos en
la fase oleosa del polímero, como co-tensioactivo junto con Surfynol 104 PG
50™, se observó una mejora significativa de la morfologia de la superficie, como se representa en la figura 3. La lectura en Zetasizer proporcionó tamaños
de partícula más pequeños de aproximadamente 270 nm con una distribución
muy pequeña (PDI -0,2).

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la producción de transportadores de nanoparticulas para la administración de fármacos, en el que dichas nanoparticulas se producen mediante:
    5 preparación de una emulsión doble de agua-aceite-agua, que incluye uno o más poli meros que forma la base del transportador de
    nanopartículas; mezcla del fármaco que se va a administrar en una de las fases de emulsión ;
    10 dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua externa con un hidrato de carbono; dopaje de la fase de aceite o de la fase de agua con un tensioactivo; y secar mediante pulverización la emulsión para formar nanopartículas de
    una pequeña distribución de tamaños de partículas de 100 nm a 1000
    15 nm.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las nanopartículas producidas de este modo son nanoparticulas multifuncionales.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 20 2, en el que el hidrato de carbono es un sacárido.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el
    sacárido es un disacárido.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el disacárido se selecciona del grupo que incluye lactosa, mactosa,
    25 isomaltosa, manobiosa, trehalosa y celobiosa.
    ,.
  6. 6.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el sacárido se combina con un polisacárido mucoadhesivo catiónico biodegradable.
  7. 7.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el polisacárido es chitosán y/o derivados del mismo.
  8. 8.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo es un tensioactivo no jónico.
  9. 9.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el tensioactivo está basado en la química del diol acetilénico. 10.Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tensioactivo es un tensioactivo polimérico no jónico. 11 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el tensioactivo polimérico no iónico en la fase de agua es PVA.
  10. 12.Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que un polímero está presente en la fase de aceite de la emulsión.
  11. 13.Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el poli mero en la fase de aceite es PLGA (ácido poli(láctico-co-glicólico)).
  12. 14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los polímeros están presentes en la fase de aceite y la fase de agua.
  13. 15.Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se añade a la fase de aceite. 16.Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el fármaco es un fármaco hidrófilo que se añade a la fase de agua interna.
  14. 17.Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que fármaco es hidrófobo.
  15. 18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco se selecciona de rifampicina, 5 isoniazida, etambutol o pirazinamida.
  16. 19.Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fase de agua externa de la emulsión incluye polietilenglicol (PEG).
  17. 20. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 precedentes, en el que la fase de aceite incluye ácido esteárico.
  18. 21.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las nanopartículas formadas de este modo son esféricas.
  19. 22.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 , en el que la
    15 distribución de tamaños de partícula de las nanopartículas es de 180 nm a 250 nm de diámetro.
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