ES2713627T3

ES2713627T3 - Preparación de micropartículas entéricas que liberan nanopartículas

Info

Publication number: ES2713627T3
Application number: ES15783957T
Authority: ES
Inventors: Andrea Hanefeld; Markus Weigandt; Stefan Schiller; Marc Schneider; Claus Michael Lehr
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2019-05-23
Anticipated expiration: 2035-10-15
Also published as: IL251946B; IL251946A0; JP6656244B2; CN107106504B; CA2965858C; US10561622B2; EP3212171B1; CN107106504A; WO2016066249A1; EP3212171A1; AU2015341070B2; US20170312229A1; CA2965858A1; AU2015341070A1; JP2017536350A

Abstract

Proceso para la preparación de micropartículas entéricas que comprenden nanopartículas, en el que las nanopartículas comprenden una matriz y un ingrediente activo, tal proceso comprende (i) secado por aspersión de una suspensión de las nanopartículas en una dispersión coloidal del material de recubrimiento entérico o (ii) secado por aspersión de manera conjunta de una suspensión de nanopartículas y una dispersión coloidal del material de recubrimiento entérico.

Description

DESCRIPCION

Preparacion de microparticulas entericas que liberan nanoparticulas

La presente invencion esta dirigido a un proceso para la preparacion de microparticulas entericas que comprenden nanoparticulas, en la que las nanoparticulas comprenden una matriz y un ingrediente activo. Las microparticulas que se obtienen mediante tal proceso se pueden usar para diversas formulaciones farmaceuticas multiparticuladas tales como formas de dosificacion extemporaneas (polvo para reconstitucion).

Las microparticulas entericas conservan sus propiedades entericas cuando se reconstituyen en medio acido (pH 3-5) protegiendo, de este modo, las nanoparticulas encapsuladas del medio ambiente gastrico (pH, atrapamiento mucoso). Despues de la neutralizacion en el intestino, se liberan nanoparticulas a partir de las microparticulas en el lumen para atravesar posteriormente el epitelio intestinal. Dependiendo del diseno de nanoparticulas, el ingrediente activo puede liberarse y provocar un efecto local, o ingresar en el torrente sanguineo para efecto sistemico. Las nanoparticulas para vacunacion serian tomadas por celulas inmunocompetentes y liberarian el ingrediente activo (por ejemplo, peptidos, proteinas, o acidos nucleicos) al citosol, donde el ingrediente activo se procesa y el epitopo correspondiente se presenta en las superficies celulares para provocar una respuesta inmune.

Las formulaciones farmaceuticas multiparticuladas cuando se aplican como suspension oral tienen varias ventajas con respecto a formas de dosificacion oral monoliticas: pueden deglutirse facilmente y resultan, de este modo, muy adecuadas para aplicacion en ninos o bebes asi como tambien en pacientes que sufren de disfagia (ancianos, despues de quimioterapia, etc.); estas tienen un transito gastrico independiente del piloro que baja la variabilidad intra e interindividual y evita los efectos de los alimentos; y resultan muy adecuadas para dosificacion en animales sencilla y precisa en estudios preclinicos o terapeuticas veterinarias.

Krishnamachari et al. describe la preparacion de microparticulas de PLGA entericas recubiertas cargadas de budesonida usando un metodo de evaporacion y emulsion o/o (Krishnamachari, Y., et al. (2007): Development of pH-and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum and colon; International Journal of Pharmaceutics 338(1-2): 238-247). En tal metodo el polimero enterico (Eudragit® S-100) se disuelve en un solvente adecuado que no disuelve las microparticulas de PLGA cargadas de budesonida para encapsular y tal solucion se mezcla con las microparticulas de PLGA cargadas de budesonida y emulsiona en un liquido viscoso aceitoso (parafina liquida que contiene 1% (w/v) de Span 85 como emulsionante). En una etapa de evaporacion de solvente posterior, el solvente se evapora o se dispersa en los precipitados de aceite y de polimero enterico alrededor de las nanoparticulas. Las microparticulas entericas que se obtienen se filtran, se lavan con un solvente adicional (n-hexano) y se secan al vacio.

El enfoque de multiples etapas que se describe por Krishnamachari tiene varias desventajas. En primer lugar, la etapa de filtracion consume bastante tiempo debido al dispersante no volatil, muy viscoso (parafina liquida) y el tamano muy pequeno de los poros del filtro que se requiere para retencion de las microparticulas. En segundo lugar, la etapa de lavado incluye un exceso de un solvente adicional (n-hexano), que tiene que retirarse despues. En tercer lugar, el proceso en general presenta dificultades para ser llevado a escala.

Nassar et al. describe la preparacion de microparticulas de PLGA entericas recubiertas cargadas de docetaxel usando secado por aspersion (Nassar, T., et al. (2011): High plasma levels and effective lymphatic uptake of docetaxel in an orally available nanotransporter formulation; Cancer Research 71(8): 3018-3028). En tal metodo el polimero enterico Eudragit® L 100-55 (soluble por encima de pH 5,5) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; solubilidad independiente del pH) se disuelven en regulador de fosfato que se ajusta a pH 6,5. Tal solucion se mezcla con una cantidad no divulgada de nanocapsulas de poli(lactico-co-glicolido) (PLGA-NC) y se seca por aspersion a 160 °C de temperatura de entrada y 98 °C de salida. La composicion de la matriz de recubrimiento se aplico en las PLGA-NCs segun se obtuvieron mediante el proceso que consiste del 40% (w/w) de Eudragit® L 100-55, 53% (w/w) de HPMC y 7% de fosfatos de sodio.

Las propiedades entericas de las microparticulas que se obtienen mediante el proceso que se describe por Nassar et. al. continuan siendo discutibles. En primer lugar, el HPMC que contribuye al 53% (w/w) de la masa total del recubrimiento es un polimero no ionico con una solubilidad independiente del pH. En segundo lugar, el proceso de secado por aspersion se realiza con una temperatura de salida de 98 °C. Como el producto que se seca por aspersion alcanza normalmente una temperatura similar, esto puede causar dano a la formulacion particulada, en especial al ingrediente activo pero tambien a las NCs ya que el PLGA tiene normalmente una temperatura de transicion vitrea bien por debajo de 98 °C. En tercer lugar, el pH de la solucion de atomizacion se ajusta a 6,5 con NaOH. Como el Eudragit® L 100-55 se disuelve por encima de pH 5,5 la mayoria de tales grupos acidos metacrilicos del polimero se desprotonizan de manera tal que en la matriz que se seca por aspersion el Eudragit® se presenta predominantemente como sal de sodio. Sin embargo, al reconstituir las microparticulas secas en medio acido, los grupos metacrilatos de sodio conducen en un comienzo a una solvatacion parcial del polimero, seguida de reprotonacion y desolvatacion, conduciendo, de este modo, a la inflamacion y rigidez de las microparticulas entericas en suspension. Tal efecto aumenta incluso mediante las sales reguladoras que permanecen presentes a partir de la solucion de secado por aspersion y que pueden afectar el microclima de pH en el interior y en las proximidades de las particulas entericas. En efecto, segun se evidencia mediante micrografias electronicas de barrido, las particulas que se obtienen mediante tal proceso son huecas o se colapsan (vease Fig. 2A de Nassar et. al.), lo que da como resultado una proporcion de superficie con respecto a volumen desfavorable y protrusion de nanocapsulas a partir de la matriz enterica. Segun se observa en la Fig. 2B, las particulas se interconectan ademas despues de la incubacion a pH 1,2 durante una hora (cuyo pH se puede comparar con el pasaje gastrico), lo que resulta probablemente a partir de la solvatacion parcial e inflamacion debido a la neutralizacion excesiva segun se describe anteriormente. Debido a la rigidez de las particulas en medio acido, resulta muy probable que no puedan dispersarse de manera homogenea para formar una suspension para aplicacion oral (microparticulas entericas para reconstitucion y uso oral deberian redispersarse en solventes ligeramente acidos que tienen un pH por debajo del umbral de solubilidad del polimero enterico (por ejemplo, un pH de alrededor de 4) para evitar solvatacion/inflamacion parcial de las microparticulas al momento de su reconstitucion). Cuando se entregan directamente al estomago en forma seca (por ejemplo, como polvo en capsula), la inflamacion y rigidez de las particulas conduciria a una perdida parcial o completa de las ventajas que se describen de formas de dosificacion multiparticuladas versus monoliticas.

Segun se describen, los procesos que se conocen en la tecnica para la produccion de microparticulas entericas que comprenden nanoparticulas tienen varias desventajas y/o conducen a formulaciones particuladas con propiedades insuficientes. El objeto de la presente invencion consistio en proporcionar un proceso para la produccion de microparticulas entericas que comprenden nanoparticulas que superan tales desventajas. El proceso para la produccion deberia ser facilmente viable, rapido, con capacidad de ser llevado a escala y deberia conducir a una formulacion de microparticula que se dispersa facilmente en medio acuoso. Ademas, las microparticulas deberian mantener su integridad en medio acido (por el que tendran que pasar durante el pasaje de estomago) y deberian ser capaces de liberar nanoparticulas que se dispersan en este a un pH mayor que alrededor de 5,5 (como se presenta en el medio intestinal) de una manera que se pueda reproducir sin cambio sustancial con respecto al tamano medio de particula y distribucion de particula.

De manera sorpresiva, mediante la presente invencion se ha demostrado que un proceso que cumple con tales criterios puede disponerse cuando las nanoparticulas que seran contenidas en las microparticulas entericas se suspenden en una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico y se secan por aspersion o cuando una suspension de las nanoparticulas y una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico se secan por aspersion de manera conjunta. De acuerdo con esto, un objeto de la presente invencion se dirige a un proceso para la preparacion de microparticulas entericas que comprenden nanoparticulas en el que las nanoparticulas comprenden una matriz y un ingrediente activo, tal proceso comprende (i) secado por aspersion de una suspension de las nanoparticulas en una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico o (ii) secado por aspersion de manera conjunta de una suspension de nanoparticulas y una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico.

Segun se usa en la presente, “un” o “una” deberan referirse a una o mas. Segun se usan en la presente, cuando se usan en conjunto con la palabra “que comprende”, las palabras “uno” o “una” se refieren a uno o mas que uno. Segun se usa en la presente, “otro” se refiere a, al menos, un segundo o mas. Ademas, a menos que el contexto requiera lo contrario, los terminos singulares incluyen plurales y terminos plurales incluyen los singulares.

Segun se usa en la presente, “alrededor de” se refiere a un valor numerico que incluye, por ejemplo, numeros enteros, fracciones, y porcentajes, ya sea que se indiquen de manera explicita o no. El termino “alrededor de” se refiere, de manera general, a un rango de valores numericos (por ejemplo, /- 1 -3% del valor que se indica) que una persona de capacidad ordinaria en la tecnica consideraria equivalente al valor que se indica (por ejemplo, que tiene la misma funcion o resultado). En algunas instancias, el termino “alrededor de” puede incluir valores numericos que redondean la cifra significativa mas proxima.

El termino “microparticulas” segun se usa en la presente se refiere a particulas que tienen un tamano medio mayor que 1 pm. Las microparticulas pueden tener una forma regular, tales como esferas, o una forma irregular. Las microparticulas se constituyen de nanoparticulas y un polimero enterico que incorpora las nanoparticulas y proporciona una matriz para estas para formar microparticulas que tienen una estabilidad fisica suficiente segun se requiere para su uso respectivo.

El termino “recubrimiento enterico” segun se usa en la presente se refiere, de manera general, a una barrera que se aplica para medicacion oral que controla la ubicacion en el sistema digestivo donde se absorbe. Enterico se refiera al intestino delgado, por lo tanto, recubrimientos entericos impiden la liberacion de medicacion antes de que alcance el intestino delgado. Los terminos “enterico” junto con “microparticulas” segun se usan en la presente se refieren a que cada una de las microparticulas comprende una matriz que impide la liberacion de las nanoparticulas antes de que la formulacion alcance el intestino delgado. Los recubrimientos entericos funcionan al presentar una superficie que resulta estable en el pH altamente acido que se presenta en el estomago, pero que se rompe rapidamente en un pH menos acido (relativamente mas basico). Por ejemplo, los recubrimientos entericos no se disuelven en los jugos acidos del estomago (pH 1-3) pero si lo hacen en el medio ambiente de pH mas elevado (por encima de pH 5,5) que se presenta en el intestino delgado. El termino “material de recubrimiento enterico” segun se usa en la presente se refiere a un material que tiene las propiedades segun se describen para recubrimiento enterico. Tal material puede usarse para incorporar las nanoparticulas y para formar las microparticulas de la invencion y protegerlas de la degradacion durante el pasaje del estomago despues de la aplicacion oral.

El termino “nanopartfculas” segun se usa en la presente se refiere a particulas que tienen tamano medio menor que 1 pm. Las nanopartfculas tienen preferiblemente una forma regular, tales como esferas, pero pueden tener tambien una forma irregular.

El termino “matriz” segun se usa en la presente se refiere, de manera general, a una sustancia circundante dentro de la que se contiene algo mas. Con los fines de la presente, una matriz se refiere a las propiedades estructurales o arquitectura de un solido en el que otros componentes pueden dispersarse. En las microparticulas de la invencion, la matriz se proporciona mediante el material de recubrimiento enterico en el que las nanopartfculas se dispersan.

El termino “ingrediente activo” se refiere a cualquier ingrediente que proporciona un efecto farmacologico o biologico cuando se aplica a un sistema biologico. El ingrediente activo puede ser un medicamento farmaceutico, materia biologica de origen viral o animal. Ejemplos de un ingrediente activo que pueden usarse en el proceso de las presentes invenciones incluyen insulina, heparina, calcitonina, hidrocortisona, prednisona, budesonida, metotrexato, mesalazina, sulfasalazina, anfotericina B, acidos nucleicos, o antigenos (peptidos, proteinas, azucares, u otras sustancias que forman superficies que se reconocen por el sistema inmunologico, ya sea, que se producen, se extraen, o se homogeneizan a partir de tejido, un organismo o un virus).

El termino “coloidal” segun se usa en la presente, se refiere a un estado de subdivision, que implica que las moleculas o particulas polimoleculares que se dispersan en un medio tienen al menos, en una direccion, una dimension de entre aproximadamente 1 nm y 1 pm, o que, en un sistema dado, se encuentran discontinuidades en distancias de ese orden (1972, 31, 605, IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2da Edicion, 1997). El termino “dispersion coloidal” segun se usa en la presente se refiere a una sistema en el que particulas solidas de tamano coloidal se dispersan en una fase liquida continua, preferiblemente en una fase acuosa.

El termino “suspension” segun se usa en la presente se refiere a un liquido que contiene uno o mas componentes que se dispersan en este, en el que los componentes no se disuelven sustancialmente en el liquido. En este contexto, el termino sustancialmente se refiere a una proporcion de al menos alrededor del 90%, al menos del 95%, al menos de alrededor del 98%, al menos del 99% o mas. En algunas realizaciones, el termino sustancialmente incluye el 100%. En el proceso de la invencion se prepara una suspension de nanopartfculas en un solvente acuoso.

El termino “secado por aspersion”, segun se usa en la presente, se refiere a un metodo de producir un polvo seco que comprende particulas de tamano de micrones a partir de una solucion o suspension mediante el uso de un secador por aspersion. El secado por aspersion consiste de, en principio, un proceso de extraccion de solvente. Los constituyentes del producto para obtenerse se disuelven/dispersan en un liquido y luego se alimentan, por ejemplo, mediante el uso de una bomba peristaltica a un atomizador de un secador por aspersion. Un atomizador adecuado que puede usarse para atomizacion del liquido incluye boquillas o discos giratorios. Con boquillas, la atomizacion ocurre debido a la accion del gas comprimido, mientras que en el caso de usar discos giratorios la atomizacion ocurre debido a la rotacion rapida del disco. En ambos casos, la atomizacion conduce a interrupcion del liquido en pequenas gotas en la camara de secado, en los que el solvente se extrae a partir de las gotas de aerosol y se descarga, por ejemplo, a traves de un tubo de escape a un colector de solvente.

Los tamanos de gotas a partir de 1 a 500 pm pueden generarse mediante secado por aspersion. Como el solvente (agua o solvente organico) se seca, las gotas que contienen nanopartfculas se secan en una particula de tamano de micron, que forma particulas de tipo polvo.

Un numero de maquinas de secado por aspersion que se disponen comercialmente pueden usarse para preparar las microparticulas de la invencion, por ejemplo, maquinas adecuadas se fabrican por Bunchi y Niro. Ejemplos de secadores por aspersion adecuados incluyen secadores por aspersion a escala de laboratorio a partir de Bunchi, tales como el Mini Spray Dryer 290, o un MOBILE MINOR™, o un Pharma Spray Dryer PharmaSD® de Niro, o un 4M8-TriX de Procept NV.

En una maquina de secado por aspersion normal, la suspension para secarse se bombea a partir de un contenedor agitado a una camara de atomizacion donde se asperja a partir de una boquilla como gotas finas (preferiblemente, las gotas se encuentran en el rango de 1 a 20 pm de diametro) en una corriente de aire caliente, por ejemplo, las temperaturas de entrada en el rango de 50 a 150 °C (puede usarse nitrogeno en lugar de aire si existe un riesgo de oxidacion no conveniente del producto). La temperatura del aire caliente debe ser suficiente para evaporar el liquido y secar las microparticulas hasta conseguir un polvo de flujo libre pero no deberia ser tan elevada como para degradar el producto. Las microparticulas pueden recolectarse en un ciclon o un filtro o una combinacion de ciclones y filtros.

El termino “secado por aspersion de manera conjunta”, segun se usa en la presente, se refiere a un metodo para producir un polvo seco que comprende particulas de tamano de micrones para dos o mas soluciones o suspensiones mediante el uso de un secador por aspersion. Este metodo difiere con respecto al secado por aspersion convencional segun se describe anteriormente en cuanto a que las soluciones o suspensiones se alimentan por separado al dispositivo de atomizacion sin mezcla de material anterior. Los alimentos por separado se ponen en contacto justo en el momento o despues de encontrarse en el dispositivo de atomizacion. Un ejemplo de un secador por aspersion adecuado seria un Micro Mist Spray Dryer a partir de Fujisaki Electric.

Las tecnicas de secado por aspersion adecuadas, que pueden usarse para preparacion de las microparticulas, se conocen bien y se describen por, por ejemplo, K. Masters en "Spray-drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York, 1984. En una realizacion preferida, la atomizacion del liquido se realiza mediante el uso de una boquilla.

En el proceso de la invencion, el secado por aspersion de la suspension de nanoparticulas en una dispersion coloidal de material de recubrimiento enterico conduce a microparticulas en la que las nanoparticulas se incorporan en una matriz del material de recubrimiento enterico.

De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el proceso comprende las siguientes etapas: (a) preparar una dispersion acuosa que comprende un material de recubrimiento enterico; (b) ajustar el pH de la dispersion acuosa que se prepara mediante la etapa (a) a un pH ligeramente por debajo del umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico para producir una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico; (c) mezclar las nanoparticulas con la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (b) para producir una suspension de las nanoparticulas en tal dispersion coloidal; y (d) secar por aspersion la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (c). De acuerdo con esto, la invencion se dirige tambien a un proceso que comprende las etapas

(a) preparar una dispersion acuosa que comprende un material de recubrimiento enterico;

(b) ajustar el pH de la dispersion acuosa que se prepara mediante la etapa (a) a un pH ligeramente por debajo del umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico para producir una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico;

(c) mezclar las nanoparticulas con la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (b) para producir una suspension de las nanoparticulas en tal dispersion coloidal;

(d) secar por aspersion la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (c).

Para preparacion de la dispersion acuosa de acuerdo con la etapa (a), el material de recubrimiento enterico se dispersa en un solvente acuoso. La dispersion puede facilitarse usando tecnicas adecuadas que se conocen en la en la tecnica tales como agitacion o sonificacion. El termino “solvente acuoso” segun se usa en la presente se refiere ademas a agua, o una mezcla de solventes que contiene al menos alrededor del 50% o el 50%, al menos alrededor del 60% o el 60%, al menos alrededor del 70% o el 70%, o alrededor del o el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o cantidades mayores de agua. El solvente acuoso puede contener sales, reguladores u otros solutos que son solubles en agua. Preferiblemente, el solvente acuoso es agua.

En la etapa (b), el pH se ajusta a un pH ligeramente por debajo del umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico mediante el agregado de un agente elevador de pH. El umbral de solubilidad segun se usa en la presente se refiere al pH, al que el material comienza a disolverse. El umbral de solubilidad es una caracteristica de un material de recubrimiento enterico provisto normalmente por el fabricante para un material especifico, por ejemplo, el material de recubrimiento enterico de Eudragit® L 100-55 se define como provisto de un umbral de solubilidad de pH 5,5. Cuando se aumenta el pH en la etapa (b) el material de recubrimiento enterico se dispersa en el solvente acuoso a un pH ligeramente por debajo del umbral de solubilidad, el material de recubrimiento enterico se vuelve parcialmente desprotonado. La carga de superficie en aumento de las particulas dispersas y las fuerzas de repulsion entre particulas que resultan conducen a la formacion y estabilizacion de una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico. La dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (b) se caracteriza por la desaparicion de particulados visibles y la formacion de un fluido blanco leche homogeneo. Preferiblemente, el tamano de particula del material de recubrimiento enterico disperso se encuentra por debajo de 1 pm, Metodos adecuados para la determinacion del tamano de particula incluyen dispersion de luz, dispersion dinamica de luz y microscopia electronica.

En una realizacion de la invencion, la dispersion coloidal que se obtiene en la etapa (b) tiene un grado de neutralizacion (DN) del 5 al 40%, preferiblemente, del 1 al 30%, mas preferiblemente, del 12 al 25% y de mayor preferencia de alrededor del 15%. Por lo tanto, la invencion si dirige ademas a un proceso, que se caracteriza debido a que la dispersion coloidal que se obtiene en la etapa (b) tiene un grado de neutralizacion (DN) del 5 al 40%, preferiblemente, del 1 al 30%, mas preferiblemente, del 12 al 25% y de mayor preferencia de alrededor del 15%. El termino “agente elevador de pH” segun se usa en la presente se refiere a un agente que aumenta el pH de la dispersion acuosa de material de recubrimiento enterico cuando se agrega a tal dispersion acuosa. Los agentes elevadores de pH adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio o hidroxido de magnesio, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, trietanolamina, base amino organica, aminoacidos alcalinos tales como lisina o arginina, trolamina o NH³. Preferiblemente, el agente elevador de pH que se usa para ajustar el pH en la etapa (b) del proceso que se describe anteriormente es hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio o amoniaco, mas preferiblemente, amoniaco. El amoniaco se prefiere en especial ya que se evapora en condiciones normales de secado por aspersion lo que conduce a que no existan derivados cationicos a partir del agente elevador de pH que permanecen en las microparticulas despues del secado por aspersion.

Se ha demostrado que las cantidades aumentadas de cationes alcalinos que resultan a partir del agente elevador de pH tienen un efecto perjudicial en cuanto a la capacidad de volver a dispersarse de las partfculas que se secan por aspersion y conducen a la penetracion del solvente y a la deglucion una que ocurrida la reconstitucion en soluciones acuosas. Por lo tanto, se prefiere que el agente elevador de pH se agregue en la menor cantidad posible que permite una formacion de pelfcula que resulta suficiente para constituir una matriz flexible para las nanopartfculas que se dispersan en esta, para protegerlas contra la aglomeracion durante el secado por aspersion y para formar micropartfculas en las que las nanopartfculas que se dispersan en estas se encuentran protegidas contra el medio ambiente gastrico al producirse la administracion oral a un mamffero. Dependiendo del material de recubrimiento enterico, un valor de pH adecuado ligeramente por debajo del umbral de solubilidad que permite la formacion de la dispersion coloidal puede ser un valor de pH en el rango de < 1 a < 0,01 menor que el umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico, un valor de pH en el rango de < 0,5 a < 0,01 menor que el umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico, un valor de pH en el rango de < 0,2 a < 0,02 menor que el umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico o un valor de pH en el rango de < 0,1 a < 0,05 menor que el umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico.

De acuerdo con una realizacion preferida alternativa de la invencion, el proceso comprende las siguientes etapas: (a) preparar una dispersion acuosa que comprende un material de recubrimiento enterico; (b) ajustar el pH de la dispersion acuosa que se prepara mediante la etapa (a) a un pH ligeramente por debajo del umbral de solubilidad del material de recubrimiento enterico para producir una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico; (c) preparar una suspension acuosa que comprende las nanopartfculas; y (d) secar por aspersion de manera conjunta la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (b) junto con la suspension acuosa que se prepara mediante la etapa (c). De acuerdo con esto, la invencion se dirige tambien a un proceso que comprende las etapas

(c) preparar una suspension acuosa que comprende las nanopartfculas; y

(d) secar por aspersion de manera conjunta la dispersion coloidal que se prepara mediante la etapa (b) junto con la suspension acuosa que se prepara mediante la etapa (c).

De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, las nanopartfculas que se usan en el proceso tienen un tamano medio de 20 nm a 1000 nm, preferiblemente, de 100 nm a 500 nm, y mas preferiblemente, de 200 nm a 300 nm. Por lo tanto, la invencion de dirige ademas a un proceso que se caracteriza porque las nanopartfculas que se usan en el proceso tienen un tamano medio de 20 nm a 1000 nm, preferiblemente, de 100 nm a 500 nm, y mas preferiblemente, de 200 nm a 300 nm.

El termino “tamano medio” segun se usa en la presente se refiere al diametro hidrodinamico promedio (“z-promedio”) de la poblacion de nanopartfculas que se mueven en conjunto en un medio acuoso. El z-promedio se define segun la ISO 22412 como el ‘diametro de partfcula armonico ponderado por intensidad’. Para comparar los tamanos zpromedios que se miden mediante diferentes tecnicas, las muestras deben ser monomodales (a saber, un solo pico), esfericas o casi esfericas en forma y monodispersas (a saber, una amplitud de distribucion muy angosta). El tamano medio de estos sistemas puede medirse mediante procesos estandares que se conocen por la persona experta en la tecnica, y que se describen en, por ejemplo, la parte experimental (vease a continuacion).

El material de matriz que se presenta en las nanopartfculas que se usan en el proceso de la invencion puede ser de cualquier material de matriz que resulta adecuado para dispersar, disolver o incorporar el ingrediente activo. En algunas realizaciones de la invencion, las nanopartfculas comprenden un material particulado inorganico biocompatible tal como sflice, sflice de superficie modificada o un polfmero organico biocompatible, preferiblemente un polfmero biodegradable. Por lo tanto, la invencion se dirige ademas al proceso de la invencion, que se caracteriza porque la matriz de las nanopartfculas es un material particulado inorganico tal como sflice, sflice de superficie modificada o un polfmero biocompatible, preferiblemente un polfmero biodegradable.

El termino “biocompatible” segun se usa en la presente se refiere a la exhibicion de esencialmente no citotoxicidad o inmunogenicidad mientras que se encuentran en contacto con fluidos corporales o tejidos. Los terminos “biocompatible” junto con “material particulado inorganico” o “polfmero organico” se refieren a material que es no toxico, qufmicamente inerte, y sustancialmente no inmunogenico cuando se usa de manera interna en un individuo y que es sustancialmente insoluble en sangre. Segun se usa en la presente, el termino “polfmero organico” se refiere a oligomeros, cooligomeros, polfmeros, y copolfmeros, por ejemplo, copolfmeros estadfsticos, en bloque, multibloques, estrella, injertados, de gradiente y combinaciones de esto. El peso molecular promedio del poifmero, segun se determina por cromatograffa por permeacion de gel, puede variar de 20,000 a 500,000. El polfmero organico biocompatible puede ser tanto no biodegradable o preferiblemente biodegradable.

El termino “biodegradable” segun se usa en la presente se refiere, de manera general, a la capacidad de descomponerse por la accion de agentes biologicos. Un polfmero biodegradable, segun se usa en la presente, se refiere a un polimero que se degrada o se erosiona in vivo para formar especies quimicas mas pequenas. La degradacion puede resultar, por ejemplo, mediante procesos enzimaticos, quimicos y/o fisicos. Los polimeros biodegradables adecuados incluyen, por ejemplo, acidos polilacticos (PLA), acidos poliglicolicos (PGA), copolimeros de acido lactico y acido glicolico (PLGA), policaprolactonas (PLC), poliepsilon caprolactonas, copolimeros de acido lactico y caprolactona, acidos polihidroxibutiricos, quitosanos, poliesteres, policarbonatos, poliesteramidas, polianhidridos, poliaminoacidos, poliortoester, poliuretanos, polianhidridos, poliacetales, polihidropiranos, poliamidas, tales como, por ejemplo, poliesteramidas o poliaminoacidos, polisacaridos policianoacrilatos, polieteresteres, polidioxanonas, polialquilenoalquilatos y copolimeros de polietilenglicol, mezclas y copolimeros de estos y derivados de estos tales como polimeros pegilados como PEG-PLGA.

En una realizacion preferida de la invencion la matriz de las nanoparticulas que se usan en el proceso es un polimero biodegradable que es acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolactona (PLC), un copolimero de acido lactico y acido glicolico (PLGA), un copolimeros de acido lactico y caprolactona, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, quitosano, un poliester, un poli(orto)ester, un poliuretano, un polianhidrido, un poliacetal, un polihidropirano, una poliamida, un polisacarido o un policianoacrilato, una mezcla o copolimero de estos o un derivado de estos tales como polimeros pegilados como PEG-PLGA. Por lo tanto, la invencion se dirige ademas a un proceso, que se caracteriza porque el polimero biodegradable es acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolactona (PLC), un copolimero de acido lactico y acido glicolico (PLGA), un copolimero de acido lactico y caprolactona, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, quitosano, un poliester, un poliortoester, un poliuretano, un polianhidrido, un poliacetal, un polihidropirano, una poliamida, un polisacarido o un policianoacrilato, una mezcla o copolimero de estos o un derivado de estos tales como polimeros pegilados como PEG-PLGA.

De manera especial se prefiere el PGLA como polimero biodegradable. De acuerdo con esto, la invencion se dirige ademas a un proceso que se caracteriza porque el polimero biodegradable es PLGA.

El material de recubrimiento enterico presente que se usa para producir las microparticulas en el proceso de la invencion puede ser cualquier material de recubrimiento enterico que resulta adecuado para dispersar o incorporar las nanoparticulas que se usan en el proceso. El material de recubrimiento enterico preferido que se usa en el proceso de la invencion es acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, un copolimero de acido acrilico o metacrilico y un ester acrilico o metacrilico, preferiblemente un copolimero de acido metacrilico y un metacrilato o un ester acrilato. Por lo tanto, la invencion se dirige ademas a una proceso que se caracteriza porque el material de recubrimiento enterico es acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, un copolimero de acido acrilico o metacrilico y un ester acrilico o metacrilico, preferiblemente un copolimero de acido metacrilico y un metacrilato o un ester acrilato. Los copolimeros de acido metacrilico y un metacrilato o un ester acrilato se disponen comercialmente con el nombre de marca Eudragit® (Evonik Industries AG, Essen, Alemania).

Los copolimeros de acido metacrilico y metacrilato o esteres acrilato preferibles de manera especial que se usan en el proceso de la invencion son Poli(acido metacrilico-co-metilmetacrilato) (1:1) (por ejemplo, Eudragit® L 100), (Poli (acido metacrilico-co-metilmetacrilato) (1:2) (por ejemplo, Eudragit® S 100), Poli(acido metacrilico-co-etilacrilato) (1:1) (por ejemplo, Eudragit® L 100-55). De acuerdo con esto, la invencion se dirige ademas a un proceso que se caracteriza porque el copolimero de acido metacrilico y un metacrilato o ester acrilato es (Poli(acido metacrilico-cometilmetacrilato) (1:1), (Poli (acido metacrilico-co-metilmetacrilato) (1:2), Poli(acido metacrilico-co-etilacrilato) (1:1).

Las microparticulas que se producen mediante el proceso de la invencion tienen un tamano medio de 1 pm a 200 pm, preferiblemente de 10 pm a 150 pm y mas preferiblemente de 50 pm a 150 pm. De este modo, la invencion se dirige ademas a un proceso, que se caracteriza porque las microparticulas tienen un tamano medio de 1 pm a 200 pm, preferiblemente de 10 pm a 150 pm y mas preferiblemente de 50 pm a 150 pm.

De manera ventajosa, los parametros en la etapa de secado por aspersion del proceso de la invencion se seleccionan y se controlan de una manera que se conoce en la tecnica en cuanto a que la temperatura del producto que se seca nunca se encuentra por encima de la temperatura de transicion vitrea de las nanoparticulas, preferiblemente, al menos 1 °C por debajo, y mas preferiblemente, al menos 5 °C por debajo de la temperatura de transicion vitrea de las nanoparticulas. La temperatura del producto puede calcularse mediante modelado de dinamica de fluidos computacional que se basa en geometria del dispositivo y estudios cineticos del proceso de evaporacion en las gotas que se secan (por ejemplo, sobre la base de experimentos de secado de gotas por separado), que se rastrean por camaras infrarrojas, o se estiman a partir de la temperatura en la salida de la camara de secado. De este modo, la invencion se dirige ademas a un proceso que se caracteriza porque la temperatura del producto que se seca nunca se encuentra por encima de la temperatura de transicion vitrea de las nanoparticulas, preferiblemente al menos 1 °C por debajo, y mas preferiblemente, al menos 5 °C por debajo de la temperatura de transicion vitrea de las nanoparticulas.

Los parametros que pueden seleccionarse y variarse durante el proceso de secado por aspersion para alcanzar la temperatura del producto conveniente y asi como tambien el efecto de tales parametros en la temperatura del producto se conocen bien en la tecnica e incluyen, a saber, la clase y/o composicion del solvente, las concentraciones del material de partida, las tasas de flujo de los materiales que se inyectan asi como tambien del gas de secado, la temperatura del aire de entrada y la humedad del aire de entrada.

El termino “temperatura de transicion vitrea” se refiere, de manera general, a la temperatura bajo la cual polimeros amorfos se someten a una transicion a partir de un liquido amorfo viscoso, gomoso a un solido amorfo vitreo quebradizo. Una temperatura de transicion vitrea segun se usa en la presente se refiere a una temperatura de transicion vitrea de punto intermedio que se obtiene cuando la temperatura se eleva a una tasa de calentamiento de 10 a 20 °C por minuto usando un calorimetro de barrido diferencial (DSC).

Los ejemplos explican la invencion sin limitarse a esta.

Analisis de tamano de particula de nanoparticulas

Las mediciones del tamano de particula se realizan usando Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments) aplicando difusion dinamica de luz (DLS). Usando analisis de acumulativos, el z-promedio (diametro de particula armonico ponderado por intensidad; z-av) y el indice de polidispersidad (estimador de la amplitud de distribucion de tamano de particula; PDI) se calcularon de acuerdo con ISO13321 e ISO22412, usando una viscosidad de 0,8872 mPas (a 25 °C) y un indice refractivo de 1,330. Cada muestra se equilibra a 25 °C durante 120 segundos y el analisis se realiza por triplicado.

Nanoparticulas que se usan para la preparacion de Microparticulas

Se usaron nanoparticulas de PLGA cargada de ovoalbumina fosforescente (Resomer® RG 503 H, Evonik) como nanoparticulas modelo (PLGA-NP). Se prepararon mediante un metodo modificado de evaporacion de solvente de doble emulsion (Blanco, M.D.,et al. (1997): Development and characterization of protein-loaded poly(lactide-co glycolide) nanospheres; Eur J Pharm Biopharm 43(3): 287-294) usando alcohol de polivinilo como estabilizador y Cumarina 6 como colorante fosforescente. En una realizacion, el PEG-PGLA modificado se uso para preparar nanoparticulas (PEG-PLGA-NP mod.) de acuerdo con el metodo que se describe anteriormente. Los tamanos medios de particula de diferentes lotes se encontraron entre 150 - 300 nm.

Las nanoparticulas de quitosano se prepararon mediante metodo de gelificacion ionica (Grenha, A. (2012): Chitosan nanoparticles: a survey of preparation methods; Journal of drug targeting 20(4): 291-300). El quitosano (Chitoscience, Heppe Medical Chitosan) se disuelve en una solucion acida y se acompleja mediante, por ejemplo, solucion de carboximetilcelulosa que se prepara mediante disolucion de, por ejemplo, Tylose C30 (Hoechst) en agua purificada y se agrega lentamente a la fase de quitosano mientras se agita en un agitador magnetico.

Las nanoparticulas de silice se preparan segun se describe en el documento EP 0216278 B1 mediante hidrolisis de tetraalcoxisilanos en medio acuoso-alcoholico-amoniacal, donde, en primer lugar se produce un grupo de particulas primarias y las particulas de SiO2 que se obtienen se llevan posteriormente al tamano de particula conveniente mediante la medicion continua de tetraalcoxisilano de manera controlada que se corresponde con la extension de la reaccion. La produccion de 50 g de particulas de SiO2 que tienen un tamano de 25 nm requiere de, por ejemplo, 1,2 l de EtOH como solubilizante, 860 ml de agua desionizada, 167 ml de tetraetil ortosilicato y 28,5 ml de 25% de solucion acuosa de amoniaco.

Material de recubrimiento enterico

Los polimeros entericos tales como Copolimeros de Acido Metacrilico (por ejemplo, Eudragit®) pueden asperjarse como solucion organica (por ejemplo, alcohol, acetona) para alcanzar una pelicula constante al momento del secado. Mientras que las moleculas de polimero en solucion pueden redisponerse libremente y de manera ideal para la formacion de pelicula, el uso de solventes en secado por aspersion resulta menos atractivo debido a restricciones ambientales y coste de equipamiento relacionado. Ademas, estudios preliminares mostraron que este metodo no resulta adecuado para el proposito que se pretende. A pesar de que los alcoholes son no solventes para nanoparticulas polimericas relevantes (por ejemplo, PLGA), la mezcla de nanoparticulas de PLGA con una solucion de Eudragit® L en etanol conduce a precipitacion.

A pesar de que se pueden producir buenas peliculas a partir de soluciones acuosas de Eudragit®, la elevada viscosidad resulta perjudicial para la aspersion por boquilla. Ademas, las peliculas se constituyen de polimeros con grupos acidos metacrilicos en gran medida neutralizados. Al contrario del acido libre, las sales de Eudragit® son solubles libremente en agua purificada, libre de reguladores. Cuando se dispersan particulas que se constituyen a partir de sales de Eudragit® en medio acido, estas comenzaran inmediatamente a inflamarse, formando masas de tipo gel pegajosas antes de la protonacion de los grupos metacrilatos por el medio, lo que detiene el proceso de disolucion.

El procesamiento sin solventes organicos resulta posible mediante el uso de dispersiones acuosas de Eudragit® que se estabilizan electrostaticamente mediante desprotonacion parcial de grupos metacrilatos. Al secar el recubrimiento, las particulas de Eudragit® se mantienen eventualmente juntas mediante fuerzas capilares pero se necesita coalescencia de particulas para formar una pelicula cerrada. Por lo tanto, siempre se agrega un plastificante a las suspensiones de aspersion. Sin embargo, un plastificante podria facilitar tambien la coalescencia de nanoparticulas encapsuladas durante el proceso y almacenamiento del producto mediante la reduccion de la temperatura de transicion vitrea del PLGA-NP (Kranz, H., et al. (2000): Physicomechanical properties of biodegradable poly(D,L-lactide) and poly(D,L-lactide-coglycolide) films in the dry and wet states; Journal of Pharmaceutical Sciences 89(12): 2899-2605). Por lo tanto, se prefiere una formulacion libre de plastificante.

Se ha demostrado que la adicion de plastificante puede evitarse cuando el polimero enterico que se dispersa en un solvente acuoso se neutraliza parcialmente en una medida que conduce a que la dispersion acuosa del polimero enterico se convierta en una dispersion coloidal de este segun se demuestra a continuacion.

Usando Eudragit® L como un polimero enterico, se evaluaron dispersiones acuosas de aspersion que tenian diferentes grados de neutralizacion (DN). El termino “grado de neutralizacion” o “DN” de un polimero segun se usa en la presente se refiere a la relacion molar del NH³que se agrega con respecto a los grupos de acido carboxilico de polimero totales que se presentan en la solucion.

Las dispersiones de Eudragit® parcialmente neutralizadas con un DN del 6% o el 15% y una solucion de Eudragit® clara, viscosa con un DN del 70% se preparo al suspender Eudragit® en agua purificada y agregar la cantidad adecuada de solucion de amoniaco 1M gota a gota bajo agitacion para rendir una concentracion de 100 mg/mL de Eudragit®.

Para preparar una dispersion de Eudragit® L con un grado de neutralizacion del 6%, se dispersan 2,5 g de Eudragit® L 100 en 20 mL de agua purificada mediante agitacion magnetica. Despues de 5 minutos de agitacion, se agregan 0,85 mL de amoniaco 1 N gota a gota con una bomba de jeringa durante 10 min. La dispersion se diluye con agua purificada a 25,0 g y se agita durante 60 min para rendir una dispersion blanca leche homogenea del 10% (w/w) de Eudragit® sin particulas o masas visibles. El pH de la dispersion es 5,56, de este modo, se encuentra por debajo del umbral de solubilidad de Eudragit® L (pH 6,0).

Para preparar una dispersion de Eudragit® L con un grado de neutralizacion del 15%, se dispersan 2,5 g de Eudragit® L 100 en 20 mL de agua purificada mediante agitacion magnetica. Despues de 5 minutos de agitacion, se agregan 2,11 mL de amoniaco 1 N gota a gota con una bomba de jeringa durante 10 min. La dispersion se diluye con agua purificada a 25,0 g y se agita durante 60 min para rendir una dispersion blanca leche homogenea del 10% (w/w) de Eudragit® sin particulas o masas visibles. El pH de la dispersion es 5,88, de este modo, se encuentra por debajo del umbral de solubilidad de Eudragit® L (pH 6,0).

Para preparar una solucion de Eudragit® L con un grado de neutralizacion del 70%, se dispersan 2,5 g de Eudragit® L 100 en 10 mL de agua purificada mediante agitacion magnetica. Despues de 5 minutos de agitacion, se agregan 9,85 mL de amoniaco 1 N gota a gota con una bomba de jeringa durante 10 min. La dispersion se diluye con agua purificada a 25,0 g y se agita durante 60 min para rendir una dispersion blanca leche homogenea del 10% (w/w) de Eudragit® L. El pH de la dispersion es 6,09, de este modo, se encuentra por debajo del umbral de solubilidad de Eudragit® L (pH 6,0). Las dispersiones de materiales de recubrimiento enterico adicionales se preparan de una manera similar al calcular la cantidad de base que se necesita para un DN especifico a partir del valor acido del material de recubrimiento enterico (que se proporciona normalmente como mg de KOH por g de polimero o similar).

Preparacion de Microparticulas (descripcion general)

Los alimentos para aspersion se prepararon al mezclar suspensiones de nanoparticulas de PLGA con dispersiones de Eudragit® parcialmente neutralizadas para rendir un contenido solido total de 55-80 mg/g de alimento para aspersion. Con fines de valoracion, equivalentes en volumen a 200 mg de sustancia seca se secaron con un secador por aspersion a escala de laboratorio (4M8-TriX, ProCepT, Zelzate, Belgium) usando una tasa de alimentacion de 6 mL/min, una boquilla de doble flujo de 0,4 mm con flujo de aire de atomizacion de 20 L/min, temperatura de entrada de 80±2 °C, flujo de aire de secado de 400 L/min, flujo de aire de refrigeracion de 150 L/min, y 32-38 °C de temperatura de salida. Como el PGLA tiene una temperatura de transicion vitrea baja (44-48 °C para RG 503 H), se prefiere una temperatura de salida baja para evitar la deformacion o aglomeracion de nanoparticulas. Los experimentos se realizaron a 20-22 °C de temperatura ambiente y con el 51-60% de humedad relativa. Las microparticulas tienen una composicion final segun se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Composicion de microparticulas entericas que se preparan mediante secado por aspersion

Microparticulas adicionales se preparan de manera analoga y tienen la composicion segun se brinda en la Tabla 2: Tabla 2: Composicion de microparticulas entericas que se preparan mediante secado por aspersion

De manera alternativa, las microparticulas pueden prepararse mediante secado por aspersion de manera conjunta. Para este proceso, una suspension de nanoparticula de PLGA y una dispersion de Eudragit® parcialmente neutralizada se alimentan por separado al dispositivo de atomizacion y se secan por aspersion bajo condiciones adecuadas segun se describe anteriormente.

Las formulaciones se evaluaron en cuanto a viabilidad con respecto a producir suspensiones homogeneas en medios acidos mediante agitacion a mano, agitacion vortex y bano de ultrasonidos. El tamano de nanoparticulas antes del procesamiento y despues de la liberacion en regulador fosfato salino de pH 6,8 se determino mediante dispersion dinamica de luz para identificar posible aglomeracion (Tabla 3).

Tabla 3: Propiedades de formulaciones de microparticulas entericas que liberan nanoparticulas preparadas a partir de Eudragit® L 100 con diferentes grados de neutralizacion. El significado de los simbolos para la capacidad de dispersion de las microparticulas entericas en HCl: “++”: de facil dispersion mediante agitacion o agitacion vortex;

“+” : se puede dispersar mediante bano de ultrasonidos; “-“ : no se puede dispersar

Segun se muestra en la Tabla 3, las formulaciones con DN del 6% liberaron solo nanoparticulas aglomeradas, mientras que las microparticulas entericas que se prepararon con DN del 70% se sometieron a gelificacion y aglomeracion en medio acido. Las formulaciones con DN del 15% y un contenido de nanoparticula del 10% (m/m) liberan NP a pH 6,8 con una distribucion de tamano similar con respecto al NP sin tratar (Tabla 3). Esto indica que el metodo propuesto no altera el perfil de producto diana del NP encapsulado. Ademas, estas formulaciones pueden dispersarse de manera homogenea en HCl 0,1 M y como tal resultan adecuadas como forma de dosificacion extemporanea para reconstitucion en medio acido antes de la administracion.

Las micrografias por barrido electronico muestran que el DN del 6% no conduce a una pelicula cerrada segun se revela mediante los espacios negros entre particulas de Eudragit® individuales (Fig. 1A). De manera sorpresiva, al aumentar el DN al 15% las particulas se encuentran ahora completamente cerradas, lo que sugiere una pelicula cerrada y una matriz superior para la proteccion y espaciado de nanoparticulas de PLGA encapsuladas (Fig. 1B). Particulas entericas que se preparan a partir de soluciones acuosas de Eudragit® (DN al 70%) exhiben una superficie suave a partir de la formacion de pelicula (Fig. 1C; las arrugas son artefactos de medicion que se originan mediante la contraccion de las particulas bajo el haz electronico).

En un ejemplo, se prepararon microparticulas entericas a partir de PEG-PLGA-NP modificado y Eudragit® L 100 usando DN al 30%. La formulacion se caracterizo segun se describe anteriormente. Las microparticulas podrian reconstituirse de manera homogenea en HCl 0,1 M, mientras que el PEG-PLGA-NP se libero a pH 6,8 con un aumento aceptable del tamano medio de particula y solo una ampliacion menor de la distribucion de tamano de particula (Tabla 4).

Tabla 4: Propiedades de formulaciones de microparticulas entericas que liberan nanoparticulas preparadas a partir de Eudragit® L 100 y PEG-PLGA-NP modificado.

Liberacion in-vitro de NP a partir de microparticulas entericas

Para estudiar las propiedades entericas de la formulacion, se dispersaron 20 mg de microparticulas entericas de manera homogenea en 10 mL de HCl 0,1 N. El tamano medio de particulas se midio mediante difusion dinamica de luz mientras se aumentaba el pH de manera gradual mediante la adicion de NaOH. Segun se esperaba, el tamano de particula disminuyo drasticamente por encima de pH 6, lo que indica la disolucion de las microparticulas entericas y la liberacion de las nanoparticulas de PLGA (vease Fig. 2 que muestra la valoracion de pH vs. tamano de particula de microparticulas entericas que liberan nanoparticulas preparadas con DN al 15%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Proceso para la preparacion de microparticulas entericas que comprenden nanoparticulas, en el que las nanoparticulas comprenden una matriz y un ingrediente activo, tal proceso comprende (i) secado por aspersion de una suspension de las nanoparticulas en una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico o (ii) secado por aspersion de manera conjunta de una suspension de nanoparticulas y una dispersion coloidal del material de recubrimiento enterico.

2. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 1, que comprende las etapas

3. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 1, que comprende las etapas

(c) preparar una suspension acuosa que comprende las nanoparticulas;

4. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 2 o 3, caracterizado porque la dispersion coloidal que se obtiene en la etapa (b) tiene un grado de neutralizacion (DN) del 5 al 40%, preferiblemente, del 1 al 30%, mas preferiblemente, del 12 al 25% y de mayor preferencia de alrededor del 15%.

5. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 2 o 3, caracterizado porque el pH se ajusta con un agente elevador de pH, preferiblemente con NaOH, KOH, carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, carbonato de amoniaco, bicarbonato de amonio, o NH³, mas preferiblemente con NH³.

6. Proceso de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las nanoparticulas que se usan en el proceso tienen un tamano medio de 20 nm a 1000 nm, preferiblemente de 100 nm a 500 nm, y mas preferiblemente de 200 nm a 300 nm.

7. Proceso de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la matriz de las nanoparticulas consiste de un material particulado inorganico biocompatible tal como silice, silice de superficie modificada o un polimero organico biocompatible, preferiblemente un polimero biodegradable.

8. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 7, caracterizado porque el polimero biodegradable es acido polilactico (PLA), acido poliglicolico (PGA), policaprolactona (PLC), un copolimero de acido lactico y acido glicolico (PLGA), un copolimero de acido lactico y caprolactona, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, quitosano, un poliester, un poliortoester, un poliuretano, un polianhidrido, un poliacetal, un polihidropirano, una poliamida, un polisacarido o un policianoacrilato, mezclas o copolimeros de estos o un derivado de estos tales como polimeros pegilados como PEG-PLGA

9. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 8, caracterizado porque el polimero biodegradable es PLGA.

10. Proceso de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el material de recubrimiento enterico es acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, un copolimero de acido acrilico o metacrilico y un ester acrilico o metacrilico, especialmente un copolimero de acido metacrilico y un metacrilato o un ester acrilato.

11. Proceso de acuerdo con la Reivindicacion 10, caracterizado porque el copolimero de acido metacrilico y un metacrilato o ester de acrilato es Poli(acido metacrilico-co-metil metacrilato) (1:1), Poli(acido metacrilico-cometilmetacrilato) (1:2), Poli(acido metacrilico-co-etilacrilato) (1:1).

12. Proceso de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque las microparticulas tienen un tamano medio de 1 pm a 200 pm, preferiblemente de 10 pm a 150 pm y mas preferiblemente de 50 pm a 150 pm.

13. Proceso de acuerdo con una o mas de las Reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la temperatura del producto durante el proceso de secado por aspersion se encuentra por debajo de la temperatura de transicion vitrea de las nanoparticulas.