CN107106504B - 释放纳米粒子的肠溶微米粒子的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分。由这种方法得到的微米粒子为可用的各种多颗粒制药制剂例如即时剂型(重构粉末)。

Description

释放纳米粒子的肠溶微米粒子的制备
本发明涉及一种制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分。由这种方法得到的微米粒子可用于各种多颗粒制药制剂例如即时剂型(重构粉末)。
肠溶微米粒子一经重构即在酸性介质(pH 3-5)中保持其肠溶性质，因此保护封装的纳米粒子免受胃部环境(pH、粘液嵌压)。在肠中中和之后，纳米粒子在腔内从微米粒子中释放，随后穿过肠的上皮细胞。取决于纳米粒子的设计，活性成分可以释放并引起局部作用或进入血流用于系统作用。疫苗目的的纳米粒子将被免疫活性细胞吸收并释放活性成分(例如肽、蛋白质或核酸)到细胞液中，其中活性成分经加工且相应的表位出现在细胞的表面以引起免疫反应。
当作为口服悬浮液施用时，多颗粒制药制剂比口服单片剂型具有数个优势：其可以易于吞咽且因此非常适合于施用于婴儿或幼童以及遭受吞咽困难的患者(老人，化疗后等)；其具有幽门独立的胃部传输，这降低个体内和个体间的可变性且避免食物影响；且其适用于在临床前研究或动物治疗中的容易和准确的动物投配。
Krishnamachari等人描述了使用油/油乳液蒸发法制备肠溶包衣的负载布地奈德的PLGA微米粒子(Krishnamachari,Y.等人(2007)：Development of pH- and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum andcolon; International Journal of Pharmaceutics 338(1-2):238-247)。在这种方法中，将肠溶聚合物(Eudragit®S-100)溶于不溶解待封装的负载布地奈德的PLGA微米粒子的合适溶剂中，并将这种溶液与负载布地奈德的PLGA微米粒子混合且乳化为粘稠油状液体(包含1%(w/v)Span 85作为乳化剂的液体石蜡)。在随后的溶剂蒸发步骤中，溶剂蒸发或分散在油中，且肠溶聚合物在纳米粒子周围沉淀。将得到的肠溶微米粒子过滤，用其它溶剂(正己烷)清洗并真空干燥。
由Krishnamachari描述的多步骤方法具有数个劣势。首先，由于不挥发的、非常粘稠的分散剂(液体石蜡)和保留微米粒子需要的过滤器的孔尺寸非常小，过滤步骤是相当耗时的。其次，清洗步骤包括过量的其它溶剂(正己烷)，之后必须将其除去。第三，整个过程难以放大。
Nassar等人描述了使用喷雾干燥制备肠溶包衣的负载多西他赛的PLGA微米粒子(Nassar,T.等人(2011)：High plasma levels and effective lymphatic uptake ofdocetaxel in an orally available nanotransporter formulation; Cancer Research71(8): 3018-3028)。在这种方法中，将肠溶聚合物Eudragit® L 100-55(高于pH 5.5可溶)和羟丙基甲基纤维素(HPMC；溶解度独立于pH)溶解在磷酸盐缓冲液中，将磷酸盐缓冲液调节到pH 6.5。将这种溶液与未公开量的聚(丙交酯-共聚-乙交酯)纳米胶囊(PLGA-NC)混合并在160℃入口温度和98℃出口温度下喷雾干燥。施用于由所述方法得到的PLGA-NC的包衣基质的组成由40%(w/w) Eudragit® L 100-55、53%(w/w) HPMC和7%磷酸钠组成。
由Nassar等人描述的方法得到的微米粒子的肠溶性质仍是不清楚的。首先，贡献53%(w/w)到涂层总质量的HPMC为溶解度独立于pH的非离子聚合物。其次，该喷雾干燥方法用98℃的出口温度完成。由于喷雾干燥产物通常达到类似的温度，这可能对颗粒制剂，尤其对活性成分而且对NC造成损害，因为PLGA通常具有正好低于98℃的玻璃化转变温度。第三，用NaOH将喷雾溶液的pH调节到6.5。由于Eudragit® L 100-55在pH高于5.5时溶解，这种聚合物的大多数甲基丙烯酸基团去质子化，从而在喷雾干燥基质中Eudragit®主要作为钠盐存在。然而，干燥的微米粒子在酸性介质中一经重构，甲基丙烯酸钠基团首先导致聚合物的部分溶剂化，随后进行重新质子化和去溶剂化，因此导致肠溶微米粒子在悬浮液中的溶胀和粘性。通过缓冲盐甚至提高这种作用，所述缓冲盐自喷雾干燥溶液保持存在且可以影响肠溶粒子内部和附近的pH微气候。事实上，如由扫描电子显微图所证实，通过这种方法得到的粒子为中空或塌陷的(见Nassar等人的图2A)，其导致不利的表面与体积比率和纳米胶囊从肠溶基质突出。如图2B所示，在pH 1.2下培育一小时之后(pH堪比胃部通道)，粒子进一步互连，这最可能产生于由于如上所述的过度中和而导致的部分溶剂化和溶胀。由于粒子在酸性介质中的粘性，最可能的是其不能均匀分散以形成用于口服施用的悬浮液(用于重构和口服使用的肠溶微米粒子应当重新分散于具有低于该肠溶聚合物的溶解度阈值的pH(例如约4的pH)的微酸性溶剂中以避免微米粒子在其重构后部分溶剂化/溶胀)。当以干燥形式(例如作为胶囊中的粉末)直接递送到胃部时，粒子的溶胀和粘连将导致多颗粒相对于单片剂型的所描述优势部分或完全丧失。
如所述，用于产生包含纳米粒子的肠溶微米粒子的本领域已知的方法具有数个劣势和/或产生具有不足性质的颗粒制剂。本发明的目的在于提供克服这种劣势的产生包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法。该产生方法应当为容易进行的、快速的、可放大的且应当产生容易分散于水性介质中的微米颗粒制剂。另外，该微米粒子应当在酸性介质(它们在胃部通过期间必须经过的)中保持其完整性且应当能够在大于约5.5的pH(如同其存在于肠环境中)下以可再生方式释放其中分散的纳米粒子，而不对平均粒径和尺寸分布产生实质改变。
意想不到地，本发明业已发现当待包含于肠溶微米粒子的纳米粒子悬浮于肠溶包衣材料的胶体分散体中并喷雾干燥时或当纳米粒子的悬浮液和肠溶包衣材料的胶体分散体共喷雾干燥时，可以利用满足这种标准的方法。因此，本发明的一个目的涉及制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分，这种方法包括(i)将在肠溶包衣材料的胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液喷雾干燥或(ii)将纳米粒子的悬浮液和肠溶包衣材料的胶体分散体共喷雾干燥。
如本文使用的，“一个(a)”或“一个(an)”应当表示一或多个。如文中使用的，当与单词“包含”结合使用时，单词“一个(a)”或“一个(an)”表示一个或多于一个。如本文使用的，“另一个”表示至少第二个或更多个。而且，除非上下文另有需要，否则单数术语包括复数且复数术语包括单数。
不论是否明确指出，如本文使用的“约”是指包括例如整数、分数和百分比的数值。术语“约”通常是指本领域普通技术人员将认为等价于该引用值(例如具有相同的功能或结果)的数值范围(例如该引用值的+/-1-3%)。在某些情况下，术语“约”可以包括四舍五入至最接近的有效数字的数值。
如本文使用的术语“微米粒子”是指具有大于1µm的平均尺寸的粒子。该微米粒子可以具有规则的形状例如球形或不规则的形状。微米粒子由纳米粒子和肠溶聚合物组成，该肠溶聚合物嵌入纳米粒子并为其提供基质以形成具有其各自用途所需的足够物理稳定性的微米粒子。
如本文使用的术语“肠溶包衣”通常是指施用于口服药物的阻挡物，该阻挡物控制口服药物在消化系统中被吸收的位置。肠溶是指小肠，因此在药物到达小肠之前，肠溶包衣阻止药物释放。如本文使用的与“微米粒子”一起的术语“肠溶”是指各个微米粒子由基质构成，该基质在制剂到达小肠之前阻止纳米粒子释放。肠溶包衣通过提供在存在于胃部中的高酸性pH下稳定但是在较弱酸性(相对更强的碱性)pH下快速分解的表面而生效。例如，肠溶包衣在胃部的酸液(pH 1-3)中不溶解但是在存在于小肠中的较高pH(高于pH 5.5)环境中溶解。如本文使用的术语“肠溶包衣材料”是指具有如针对肠溶包衣所述的性质的材料。这种材料可以用于嵌入纳米粒子且用于形成本发明的微米粒子并在口服施用之后保护其在胃部通过期间不分解。
如本文使用的术语“纳米粒子”是指具有小于1µm的平均尺寸的粒子。该纳米粒子优选具有规则的形状例如球形，但是还可以具有不规则的形状。
如本文使用的术语“基质”通常是指其内包含其它成分的周围物质。出于本文的目的，基质是指其中可以分散其它组分的固体的结构性质或构造。在本发明的微米粒子中，基质由其中分散纳米粒子的肠溶包衣材料提供。
术语“活性成分”表示当施用于生物系统时提供药理或生物作用的任何成分。该活性成分可以为制药药物、病毒或ling来源的生物物质。可以用于本发明的方法的活性成分的实例为胰岛素、肝素、降钙素、氢化可的松、强的松、布地奈德、甲氨蝶呤、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、两性霉素B、核酸或抗原(肽、蛋白质、糖类或由免疫系统识别的或从组织、有机体或病毒中产生、提取或均质化的形成表面的其它物质)。
如本文使用的术语“胶体”是指一种细分状态，表明分散于介质中的分子或多分子粒子至少在一个方向上具有粗略在1nm和1µm之间的尺寸，或在给定的体系中，在该规定的距离发现不连续性(1972，31，605，IUPAC化学术语纲要，第二版，1997)。如本文使用的术语“胶体分散体”是指胶体尺寸的固体粒子分散在连续液相中(优选在水相中)的体系。
如本文使用的术语“悬浮液”是指包含一种或多种分散于其中的组分的液体，其中所述组分大体上不溶于液体中。在此上下文中，术语大体上表示至少约90%、至少95%、至少约98%、至少99%或更多的比例。在一些实施方案中，术语大体上包括100%。在本发明的方法中，制备在水性溶剂中的纳米粒子的悬浮液。
如本文使用的术语“喷雾干燥”是指通过使用喷雾干燥器从溶液或悬浮液产生包含微米级粒子的干燥粉末的方法。原则上喷雾干燥是溶剂提取工艺。将待得到的产物的成分溶解/分散于液体中，且随后例如通过使用蠕动泵进料到喷雾干燥器的雾化器。可以用于液体雾化的合适的雾化器包括喷嘴或转盘。在喷嘴的情况下，雾化由于压缩气体的作用而出现；而在使用转盘的情况下，雾化由于盘的快速旋转而出现。在两种情况下，雾化导致液体分裂成小液滴进入干燥室，其中溶剂从气溶胶液滴提取并排出，例如通过排气管到溶剂池。
通过喷雾干燥可以产生1-500μm的液滴尺寸。当溶剂(水或有机溶剂)干燥时，包含纳米粒子的液滴干燥为微米级粒子，形成粉末状粒子。
许多市售喷雾干燥机器可以用于制备本发明的微米粒子，例如，合适的机器由Buchi和Niro制造。合适的喷雾干燥器的实例包括来自Buchi的实验室规模的喷雾干燥器(例如Mini Spray Dryer 290或MOBILE MINOR™)，或来自Niro的Pharma Spray DryerPharmaSD®，或来自Procept NV的4M8-TriX。
在典型的喷雾干燥机器中，将待干燥的悬浮液从搅拌的储器泵送到雾化室，在雾化室中其作为小液滴(优选液滴直径在1-20μm范围内)从喷嘴喷雾到热空气流中，例如，入口温度在50-150℃范围内(如果存在产物的不期望的氧化风险，可以使用氮气代替空气)。热空气的温度必须足以蒸发液体且使微米粒子干燥为自由流动的粉末，但是不应当高到使产物分解。微米粒子可以在旋风分离器或过滤器或旋风分离器和过滤器的组合中收集。
如本文使用的术语“共喷雾干燥”是指通过使用喷雾干燥器从两种或更多种溶液或悬浮液产生包含微米级粒子的干燥粉末的方法。这种方法不同于如上所述的常规喷雾干燥，因为溶液或悬浮液不经过先前的主体混合而单独进料到雾化设备。使该单独的进料在雾化设备中或在雾化设备之后接触。合适的喷雾干燥器的实例将是来自FujisakiElectric的Micro Mist Spray Dryer。
可以用于制备微米粒子的合适的喷雾干燥技术是熟知的且例如由K. Masters在“喷雾干燥手册”(John Wiley & Sons，New York，1984)中对其进行描述。在优选的实施方案中，液体的雾化通过使用喷嘴完成。
在本发明的方法中，在肠溶包衣材料的胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液的喷雾干燥产生微米粒子，其中所述纳米粒子嵌入肠溶包衣材料的基质中。
根据本发明的优选实施方案，所述方法包括以下步骤：(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到稍微低于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；(c)将所述纳米粒子与由步骤(b)制备的胶体分散体混合以产生在这种胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液；和(d)将由步骤(c)制备的胶体分散体喷雾干燥。因此，本发明还涉及一种包括以下步骤的方法：
(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；
(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到稍微低于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；
(c)将所述纳米粒子与由步骤(b)制备的胶体分散体混合以产生在这种胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液；
(d)将由步骤(c)制备的胶体分散体喷雾干燥。
为了根据步骤(a)制备水性分散体，将所述肠溶包衣材料分散于水性溶剂中。可以使用本领域已知的合适的技术例如搅拌或超声处理促进分散。如本文使用的术语“水性溶剂”也是指水或包含至少约50%或50%、至少约60%或60%、至少约70%或70%、或约75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或在75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高量的水的溶剂的混合物。所述水性溶剂可以包含盐、缓冲液或其它溶于水的溶质。所述水性溶剂优选为水。
在步骤(b)中，通过加入pH提高试剂将pH调节到稍微低于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值的pH。如本文使用的溶解度阀值是指该材料开始溶解的pH。溶解度阀值是肠溶包衣材料的特征且通常由具体材料的制造商给出，例如，肠溶包衣材料Eudragit® L 100-55限定为具有pH 5.5的溶解度阀值。当在步骤(b)中提高分散于水性溶剂中的肠溶包衣材料的pH到稍微低于肠溶包衣溶解度阀值的pH时，肠溶包衣材料部分去质子化。分散粒子的升高的表面电荷和所导致的颗粒间排斥力导致肠溶包衣材料的胶体分散体的形成和稳定。由步骤(b)制备的胶体分散体的特征在于可见粒子的消失和均匀乳状白色流体的形成。优选地，分散的肠溶包衣材料的粒径低于1µm。确定粒径的合适方法包括静态光散射、动态光散射和电子显微镜法。
在本发明的一个实施方案中，在步骤(b)中得到的胶体分散体具有5-40%，优选1-30%，更优选12-25%且最优选约15%的中和度(DN)。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于在步骤(b)中得到的胶体分散体具有5-40%，优选1-30%，更优选12-25%且最优选约15%的中和度(DN)。如本文使用的术语“pH提高试剂”是指当加入到这种水性分散体中时，提高肠溶包衣材料的水性分散体的pH的试剂。合适的pH提高试剂为例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁)、碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵)、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)、三乙醇胺或NH3。在上述方法的步骤(b)中用于调节pH的pH提高试剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐、碳酸铵、碳酸氢铵或氨，更优选氨。特别优选氨，其在一般喷雾干燥条件下蒸发，导致在喷雾干燥之后没有源自pH提高试剂的阳离子留在微米粒子中。
业已发现源自pH提高试剂的提高量的碱金属阳离子对喷雾干燥粒子的重新分散性具有有害作用且导致溶剂的渗透和在水溶液中重构后便吞咽。因此，优选pH提高试剂以允许成膜、足以构建其中分散纳米粒子的柔韧基质的可能的最少量加入以保护其在喷雾干燥期间不结块并形成保护其中分散的纳米粒子免受口服给予哺乳动物后的胃部环境的微米粒子。取决于肠溶包衣材料，允许胶体分散体的形成的稍微低于溶解度阀值的合适的pH值可以为在小于肠溶包衣材料的溶解度阀值≤1至≤0.01范围内的pH值、在小于肠溶包衣材料的溶解度阀值≤0.5至≤0.01范围内的pH值、在小于肠溶包衣材料的溶解度阀值≤0.2至≤0.02范围内的pH值或在小于肠溶包衣材料的溶解度阀值≤0.1至≤0.05范围内的pH值。
根据本发明的备选的优选实施方案，所述方法包括以下步骤：(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到稍微低于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；(c)制备包含所述纳米粒子的水性分散体；和(d)将由步骤(b)制备的胶体分散体与由步骤(c)制备的水性分散体一起共喷雾干燥。因此，本发明还涉及一种包括以下步骤的方法：
(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；
(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到稍微低于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；
(c)制备包含所述纳米粒子的水性分散体；和
(d)将由步骤(b)制备的胶体分散体与由步骤(c)制备的水性分散体一起共喷雾干燥。
根据本发明的优选实施方案，用于所述方法的纳米粒子具有20nm-1000nm，优选100nm-500nm，且更优选200nm-300nm的平均尺寸。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于用于所述方法的纳米粒子具有20nm-1000nm，优选100nm-500nm，且更优选200nm-300nm的平均尺寸。
如本文使用的术语“平均尺寸”是指在水性介质中一起运动的纳米粒子群的流体动力学平均直径(z均)。z均被ISO22412限定为“谐波强度平均的粒径”。为比较由不同技术测量的z均尺寸，样品必须为单模(即仅单峰)、形状为球形或近球形和单分布(即非常窄的分布宽度)。这些体系的平均尺寸可以通过本领域技术人员已知的标准方法测量，且其例如在实验部分中(见下文)描述。
存在于用于本发明的方法的纳米粒子中的基质材料可以为适合于分散、溶解或嵌入活性成分的任何基质材料。在本发明的一些实施方案中，所述纳米粒子包含生物相容无机颗粒材料例如二氧化硅、表面改性二氧化硅或生物相容有机聚合物，优选可生物分解聚合物。因此，本发明还涉及本发明的方法，其特征在于所述纳米粒子的基质为无机颗粒材料例如二氧化硅、表面改性二氧化硅或生物相容聚合物，优选可生物分解聚合物。
如本文使用的术语“生物相容”是指当与体液或组织接触时，呈现本质上没有细胞毒性或免疫原性。与“无机颗粒材料”或“有机聚合物”一起的术语“生物相容”是指当用于受试者体内时无毒、化学惰性和大体上非免疫原的且在血液中大体上不溶的材料。如本文使用的术语“有机聚合物”是指低聚物、共低聚物、聚合物和共聚物，例如统计、嵌段、多嵌段、星形、接枝、梯度共聚物及其组合。如由凝胶渗透色谱确定的聚合物的平均分子量可以在20,000至约500,000范围内。所述生物相容有机聚合物可以为非生物分解或优选可生物分解。
如本文使用的术语“可生物分解”通常是指能够通过生物试剂的作用而分解。如本文使用的可生物分解的聚合物是指在体内分解或腐蚀以形成较小的化学物类的聚合物。分解可以例如通过酶促、化学和/或物理方法导致。合适的可生物分解的聚合物包括例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚ε己内酯、乳酸和己内酯的共聚物、聚羟基丁酸、壳聚糖、聚酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚(邻)酯、聚氨酯、聚酸酐、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚酰胺，例如聚酯酰胺或聚氨基酸、多糖、聚氰基丙烯酸酯、聚醚酯、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)和聚乙二醇的共聚物、其共混物和共聚物以及其衍生物例如聚乙二醇化聚合物例如PEG-PLGA。
在本发明的优选实施方案中，用于所述方法的纳米粒子的基质为可生物分解聚合物，其为聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己内酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己内酯的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、壳聚糖、聚酯、聚(邻)酯、聚氨酯、聚酸酐、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚酰胺、多糖或聚氰基丙烯酸酯、其共混物或共聚物或其衍生物例如聚乙二醇化聚合物例如PEG-PLGA。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述可生物分解聚合物为聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己内酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己内酯的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、壳聚糖、聚酯、聚(邻)酯、聚氨酯、聚酸酐、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚酰胺、多糖或聚氰基丙烯酸酯、其共混物或共聚物或其衍生物例如聚乙二醇化聚合物例如PEG-PLGA。
特别优选PLGA作为可生物分解聚合物。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述可生物分解聚合物为PLGA。
在本发明的方法中用于产生微米粒子的存在的肠溶包衣材料可以为适合于分散或嵌入用于所述方法的纳米粒子的任何肠溶包衣材料。用于本发明的方法的优选肠溶包衣材料为纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述肠溶包衣材料为纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物以商品名Eudragit®(Evonik Industries AG，Essen，Germany)市售可得。
可用于本发明的方法的特别优选的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物为聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)(例如Eudragit® L 100)、聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)(例如Eudragit® S 100)、聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)(1:1)(例如Eudragit® L 100-55)。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物为聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)、聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)、聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)(1:1)。
由本发明的方法产生的微米粒子具有1µm-200µm，优选10µm-150µm且更优选50µm-150µm的平均尺寸。因此，本发明还涉及一种方法，其特征在于所述微米粒子具有1µm-200µm，优选10µm-150µm且更优选50µm-150µm的平均尺寸。
有利地，在本发明的方法的喷雾干燥步骤中的参数以本领域已知的方式选择和控制，其中干燥产物的温度决不高于纳米粒子的玻璃化转变温度，优选至少低1℃，且更优选至少低于纳米粒子的玻璃化转变温度5℃。产物温度可以通过基于设备几何形状的计算流体动态建模和在干燥液滴中蒸发过程的动力学研究(例如基于单液滴干燥实验)计算，由红外相机追踪或由干燥室的出口温度评估。因此本发明还涉及一种方法，其特征在于干燥产物的温度决不高于纳米粒子的玻璃化转变温度，优选至少低1℃，且更优选至少低于纳米粒子的玻璃化转变温度5℃。
在喷雾干燥过程期间可以选择和改变以获得期望的产物温度的参数以及这些参数对产物温度的影响是本领域熟知的并且包括溶剂的种类和/或组成、初始材料的浓度、注射材料以及干燥气体的流速、入口空气温度和入口空气湿度。
术语“玻璃化转变温度”通常是指无定形聚合物经受从高弹态、粘稠无定形液体到脆性、玻璃态无定形固体的转变的温度。如本文使用的玻璃化转变温度是指当使用差示扫描量热仪(DSC)以每分钟10或20℃的加热速率升高温度时，得到的中间点玻璃化转变温度。
实施例解释本发明而不对其进行限制。
纳米粒子的粒径分析
使用Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments)应用动态光散射(DLS)完成粒径测量。使用累计量分析，根据ISO13321和ISO22412使用0.8872 mPas的粘度(在25℃下)和1.330的折射率计算z均(谐波强度平均的粒径；z-av)和多分散指数(粒径分布宽度的评估量；PDI)。各个样品在120秒内平衡到25℃且以一式三份地进行分析。
用于制备微米粒子的纳米粒子
负载荧光卵清蛋白的PLGA(Resomer® RG 503 H，Evonik)纳米粒子用作模型纳米粒子(PLGA-NP)。其通过改性的双乳化溶剂蒸发法(Blanco，M.D.等人(1997)：Developmentand characterization of protein-loaded poly(lactide-co-glycolide)nanospheres; Eur J Pharm Biopharm 43(3): 287-294)使用聚乙烯醇作为稳定剂和香豆素6作为荧光染料制备。在一个实施方案中，改性PEG-PLGA用于根据上述方法制备纳米粒子(模型PEG-PLGA-NP)。不同批次的平均粒径在150-300nm之间。
壳聚糖纳米粒子通过离子凝胶法(Grenha，A.(2012)：Chitosan nanoparticles:a survey of preparation methods; Journal of drug targeting 20(4): 291-300)制备。将壳聚糖(Chitoscience，Heppe Medical Chitosan)溶解于酸性酸溶液中且例如通过羧甲基纤维素溶液(通过例如在纯化水中溶解Tylose C30 (Hoechst)制备)复合并在磁力搅拌器上搅拌的同时缓慢加入到壳聚糖相中。
如EP0216278B1中所述通过四烷氧基硅烷在水-醇-氨介质中水解制备二氧化硅纳米粒子，其中首先产生原生粒子的溶胶，且随后通过以对应于反应程度的可控方式连续计量四烷氧基硅烷使得到的SiO2粒子达到期望的粒径。50g具有25nm尺寸的SiO2粒子的产生需要例如1.2升EtOH作为增溶剂、860ml去离子水、167ml正硅酸四乙酯和28.5ml 25%的氨水溶液。
肠溶包衣材料
肠溶聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit®)可以作为有机溶液(例如醇、丙酮)喷雾以在干燥后得到稳定的膜。虽然在溶液中的聚合物分子可以自由地和理想地重新排布以成膜，但是由于环境限制和设备的相关成本在喷雾干燥中溶剂的使用吸引力较低。而且，初步研究表明此种方法不适合于预期目的。尽管醇是相关的聚合纳米粒子(例如PLGA)的非溶剂，PLGA纳米粒子与Eudragit® L在乙醇中的溶液混合导致沉淀。
虽然良好的膜也可以由Eudragit®的水溶液产生，但是高粘度不利于喷嘴喷雾。而且，该膜由具有大部分中和的甲基丙烯酸基团的聚合物制备。与游离酸相反，Eudragit®盐自由溶于纯化的不含缓冲液的水中。当将由Eudragit®盐制备的粒子分散于酸性介质中时，其将立即开始溶胀，在甲基丙烯酸酯基团通过介质质子化停止溶解过程之前形成粘稠凝胶状结块。
通过使用Eudragit®的水性分散体不具有有机溶剂的加工是可能的，该水性分散体通过甲基丙烯酸酯基团的部分去质子化而静电稳定。在涂层干燥之后，Eudragit®粒子通过毛细力最终保持在一起，但需要粒子聚结以形成封闭的膜。因此，常常加入增塑剂以喷雾悬浮液。然而，增塑剂还可以在加工和产物储存期间通过降低PLGA-NP的玻璃化转变温度促进封装纳米粒子的聚结(Kranz，H.等人(2000)：Physicomechanical properties ofbiodegradable poly(D,L-lactide) and poly(D,L-lactide-co-glycolide) films inthe dry and wet states; Journal of Pharmaceutical Sciences 89(12): 2899-2605)。因此优选不含增塑剂的制剂。
业已发现当将分散于水性溶剂中的肠溶聚合物部分中和至导致肠溶聚合物的水性分散体转化为其的胶体分散体的程度时，可以避免加入增塑剂，如下所证明。
试验使用Eudragit® L作为具有不同中和度(DN)的肠溶聚合物水性喷雾分散体。如本文使用的术语聚合物的“中和度”或“DN”是指加入的NH3与存在于溶液中的全部的聚合物羧酸基团的摩尔比。
通过使Eudragit®悬浮于纯化水中并在搅拌下逐滴加入合适量的1 M氨溶液以产生100mg/mL浓度的Eudragit®，制备具有6%或15%的DN的部分中和Eudragit®分散体和具有70%的DN的澄清粘稠的Eudragit®溶液。
为了制备具有6%的中和度的Eudragit®L分散体，将2.5g Eudragit®L 100通过磁力搅拌分散于20mL纯化水中。在搅拌5min之后，用注射泵经10min将0.85 mL的1N氨溶液逐滴加入。该分散体用纯化水稀释到25.0g并搅拌60min以产生10% (w/w) Eudragit®L的均匀乳状白色分散体，而不具有可见粒子或结块。分散体的pH为5.56，因此低于Eudragit®L的溶解度阀值(pH 6.0)。
为了制备具有15%的中和度的Eudragit®L分散体，将2.5g Eudragit®L100通过磁力搅拌分散于20mL纯化水中。在搅拌5min之后，用注射泵经10min将2.11mL的1N氨溶液逐滴加入。该分散体用纯化水稀释到25.0g并搅拌60min以产生10%(w/w) Eudragit®L的均匀乳状白色分散体，而不具有可见粒子或结块。分散体的pH为5.88，因此低于Eudragit®L的溶解度阀值(pH 6.0)。
为了制备具有70%的中和度的Eudragit®L溶液，将2.5g Eudragit®L100通过磁力搅拌分散于10mL纯化水中。在搅拌5min之后，用注射泵经10min将9.85mL的1N氨溶液逐滴加入。该分散体用纯化水稀释到25.0g并搅拌60min以产生10%(w/w) Eudragit®L的澄清粘稠的溶液。分散体的pH为6.09，因此高于Eudragit®L的溶解度阀值(pH 6.0)。通过由肠溶包衣材料的酸值计算对于特定DN所需的碱的量(通常作为mg KOH/g聚合物或类似物提供)，其它肠溶包衣材料的分散体以类似方式制备。
微米粒子的制备(一般描述)
通过将PLGA纳米粒子悬浮液与部分中和的Eudragit®分散体混合以产生55-80mg/g的总固含量的喷雾进料制备喷雾进料。为了筛选目的，用实验室规模的喷雾干燥器(4M8-TriX，ProCepT，Zelzate，Belgium)使用6 mL/min的进料速率、具有20L/min雾化气流的0.4mm双流体喷嘴、80±2℃入口温度、400L/min干燥气流、150L/min冷却气流和32-38℃出口温度来干燥等价于200mg干燥物质的体积。因为PLGA具有相对低的玻璃化转变温度(RG503 H为44-48℃)，优选低的出口温度以避免纳米粒子变形或结块。实验在20-22℃室温和51-60%相对湿度下完成。微米粒子具有如表1所示的最终组成。
表1：由喷雾干燥制备的肠溶微米粒子的成分
类似地制备具有如表2给出的组成的其它微米粒子。
Figure 748806DEST_PATH_IMAGE002
表2：由喷雾干燥制备的肠溶微米粒子的成分
或者，可以通过共喷雾干燥制备微米粒子。对于这种方法，将PLGA纳米粒子悬浮液和部分中和Eudragit®分散体单独进料到雾化设备中并在上述合适的条件下喷雾干燥。
通过手动振荡、涡流和超声浴评估制剂在酸性介质中产生均匀悬浮液的可行性。通过动态光散射确定在加工之前和在释放于磷酸盐缓冲盐水pH 6.8之后的纳米粒子的尺寸以识别可能的结块(表3)。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
表3：由具有不同中和度的Eudragit® L 100制备的释放纳米粒子的肠溶微米粒子制剂的性质。用于在HCl中肠溶微米粒子的可分散性的符号的意思：“++”：通过振荡或涡流易于分散的；“+”：通过超声浴可分散的；“-”：不可分散的。
如表3所示，具有6%DN的制剂仅释放结块的纳米粒子，而用70% DN制备的肠溶微米粒子在酸性介质中经受凝胶和结块。具有15% DN和10%(m/m)纳米粒子含量的制剂在pH 6.8下释放具有与未处理的NP类似的尺寸分布的NP(表3)。这表明该提议的方法不改变封装NP的有利的目标产物特征。而且，这些制剂在0.1 M HCl中是均匀可分散的，且本身适合作为即时剂型以在给予之前在酸性介质中重构。
扫描电子显微图显示：如单个Eudragit®粒子之间的黑色空间所揭露，DN 6%不产生封闭的膜(图1A)。意想不到地，通过将DN升高到15%，粒子现在完全桥接，表明封闭的膜和用于保护和间隔封装的PLGA纳米粒子的良好基质(图1B)。由水性Eudragit®溶液(DN 70%)制备的肠溶粒子显示自成膜的光滑表面(图1C；褶皱是由粒子在电子束下的收缩引起的测量伪影)。
在一个实施例中，肠溶微米粒子由改性PEG-PLGA-NP和使用DN 30%的Eudragit®L100制备。如上所述表征该制剂。微米粒子可以在0.1 M HCl中均匀重构，而PEG-PLGA-NP在pH 6.8下释放，其具有可接受提高的平均粒径和仅较小增宽的粒径分布(图4)。
Figure 744575DEST_PATH_IMAGE004
表4：由Eudragit® L 100和改性PEG-PLGA-NP制备的释放纳米粒子的肠溶微米粒子制剂的性质。
从肠溶微米粒子体外释放NP
为了研究制剂的肠溶性质，将20mg的肠溶微米粒子均匀分散于10mL 0.1N HCl中。在通过加入NaOH递增地升高pH的同时，通过动态光散射测量平均粒径。如预期，在高于pH 6时粒径大幅度下降，指示肠溶微米粒子的溶解和PLGA纳米粒子的释放(见图2，显示pH滴定相对于用DN 15%制备的释放纳米粒子的肠溶微米粒子的粒径)。

Claims (25)

1.一种用于制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分，这种方法包括
(i)将在肠溶包衣材料的胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液喷雾干燥，包括下述步骤
(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；
(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到小于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值≤1至≤0.01的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；
(c)将所述纳米粒子与由步骤(b)制备的胶体分散体混合以产生在这种胶体分散体中的纳米粒子的悬浮液；
(d)将由步骤(c)制备的胶体分散体喷雾干燥；或
(ii)将纳米粒子的悬浮液和肠溶包衣材料的胶体分散体共喷雾干燥，包括下述步骤
(a)制备包含肠溶包衣材料的水性分散体；
(b)将由步骤(a)制备的水性分散体的pH调节到小于所述肠溶包衣材料的溶解度阀值≤1至≤0.01的pH以产生肠溶包衣材料的胶体分散体；
(c)制备包含纳米粒子的水性悬浮液；
(d)将由步骤(b)制备的胶体分散体与由步骤(c)制备的水性悬浮液一起共喷雾干燥。
2.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤(b)中得到的胶体分散体具有5-40%的中和度(DN)。
3.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤(b)中得到的胶体分散体具有1-30%的中和度(DN)。
4.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤(b)中得到的胶体分散体具有12-25%的中和度(DN)。
5.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤(b)中得到的胶体分散体具有15%的中和度(DN)。
6.根据权利要求1的方法，特征在于用pH提高试剂调节pH。
7.根据权利要求6的方法，特征在于pH提高试剂选自NaOH、KOH、碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐、碳酸铵、碳酸氢铵或NH3。
8.根据权利要求6的方法，特征在于pH提高试剂是NH3。
9.根据权利要求1的方法，特征在于用于所述方法的纳米粒子具有20nm-1000nm的平均尺寸。
10.根据权利要求1的方法，特征在于用于所述方法的纳米粒子具有100nm-500nm的平均尺寸。
11.根据权利要求1的方法，特征在于用于所述方法的纳米粒子具有200nm-300nm的平均尺寸。
12.根据权利要求1的方法，特征在于所述纳米粒子的基质为生物相容无机颗粒材料。
13.根据权利要求1的方法，特征在于所述纳米粒子的基质为二氧化硅、表面改性二氧化硅或生物相容有机聚合物。
14.根据权利要求1的方法，特征在于所述纳米粒子的基质为可生物分解聚合物。
15.根据权利要求14的方法，特征在于所述可生物分解聚合物为聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己内酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己内酯的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、壳聚糖、聚酯、聚邻酯、聚氨酯、聚酸酐、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚酰胺、多糖或聚氰基丙烯酸酯、其共混物或共聚物或其衍生物。
16.根据权利要求14的方法，特征在于所述可生物分解聚合物为聚乙二醇化聚合物。
17.根据权利要求14的方法，特征在于所述可生物分解聚合物为PEG-PLGA。
18.根据权利要求14的方法，特征在于所述可生物分解聚合物为PLGA。
19.根据权利要求1的方法，特征在于所述肠溶包衣材料为纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、丙烯酸或甲基丙烯酸和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物。
20.根据权利要求1的方法，特征在于所述肠溶包衣材料为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物。
21.根据权利要求20的方法，特征在于所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的共聚物为1:1的聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、1:2的聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯)、1:1的聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)。
22.根据权利要求1的方法，特征在于所述微米粒子具有1µm-200µm的平均尺寸。
23.根据权利要求1的方法，特征在于所述微米粒子具有10µm-150µm的平均尺寸。
24.根据权利要求1的方法，特征在于所述微米粒子具有50µm-150µm的平均尺寸。
25.根据权利要求1的方法，特征在于在喷雾干燥过程期间产物温度低于所述纳米粒子的玻璃化转变温度。
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