JP6166859B2 - 味マスクされた活性医薬粉末組成物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、活性医薬成分の味マスキングに関する。具体的には、二層コーティングで味マスクされた微粒子医薬製剤およびその製造方法に関する。

薬物治療コンプライアンスは、幼児、超高齢者、および嚥下障害患者等の飲み込むことに困難を有する患者にとって重要な課題である。製薬業界は、口腔内急速崩壊錠剤、服用前に液体中で分解する錠剤、液剤およびシロップ剤、ガム剤、並びに経皮パッチ剤さえも含めて、この課題に取り組むための多数の薬物送達プロトコルを開発してきた。残念なことに、これらの方法は、それぞれ固有の問題を抱えている。例えば、経皮パッチ剤は、使用するのに不便または不快であったり、製造コストがかなり高額になったりする可能性がある。皮膚を介した薬物流量はまた、複雑な投与上の課題を提起する可能性がある。

米国特許第６，７４０，３４１号明細書には、活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）の不快な味をマスキングすることにより、それを咀嚼および嚥下するのに十分に良い味にすることができるため、患者が薬剤を服用し易くなることが開示されている。ＡＰＩの味をマスクするために、様々な方法が使用されてきた。これらは、香味料、甘味料、発泡系、および種々のコーティング戦略の使用を含む。特に効果的な１つの方法は、エチルセルロース、エチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物、またはその他のセルロース誘導体でコーティングすることにより、ＡＰＩ粉末をマイクロカプセル化して、味マスクされたチュアブル薬剤を提供することである。米国特許第６，７４０，３４１号明細書にはまた、薬物粒子上に味マスキング層と間隔層とを含む味マスキング製剤も開示されている。該薬物粒子のサイズは、１５００μｍにまでなる可能性があり、それにより口腔分散性剤形に好ましくないざらつき感をもたらすことがある。また、この製剤は、少なくとも５μｍの厚さの２つの層を必要とし、高いポリマー負荷をもたらす。このことは、剤形のサイズに影響をおよぼす可能性がある。

米国特許第５，５５２，１５２号明細書には、制御放出特性を有し、約１００μｍ〜約０．８ｍｍの直径のマイクロカプセルを含む味マスクされたチュアブル錠剤が開示されている。マイクロカプセルは、結晶性イブプロフェンの医薬コアと、咀嚼に耐えるのに十分な弾性を有するメタクリル酸コポリマーコーティングとを有する。大きいサイズのマイクロカプセルが好ましい（直径０．２５〜１ｍｍ）。より大きいマイクロカプセルは、より小さいマイクロカプセルと比較して、製造およびパッケージングがし易く、製造コストが安価だからである。しかしながら、このサイズのマイクロカプセルは、十分な弾性をもたらすために加えられた可塑剤またはその他の成分の量が不十分である場合は特に、咀嚼の間に破砕し、マイクロカプセルから薬物が放出される可能性がある。従って、大きいサイズのマイクロカプセルほど、咀嚼の間に破砕する可能性を最小限にするために、高い弾性を必要とする。

Ｙａｎｇらは、凝集性コーンスターチ粉末を様々なシリカ粒子でドライコーティングするためのいくつかの加工技術を開示している（Ｙａｎｇ Ｊ，Ｓｌｉｖａ Ａ，Ｂａｎｅｒｊｅｅ Ａ，Ｄａｖｅ，ＲＮ，Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｒ．Ｄｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｏｈｅｓｉｖｅ ｐｏｗｄｅｒｓ．Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖ．１５８，２００５，２１−２２）。ナノサイズのシリカ粒子は、単分散した５００ｎｍのシリカと比較して、良好に流動性を増大させる。さらに、表面処理された疎水性シリカは、コーンスターチ粒子の流動性の改善において、未処理の親水性シリカよりも有効であることが教示されている。しかしながら、Ｙａｎｇらは、流動性について取り上げるのみで、味マスキングについては取り上げていない。

Ｃｈｅｎらは、ごく少量のナノサイズ粒子（０．０１重量％ほどの低量）を、凝集性粉末（ゲルダート（Ｇｅｌｄａｒｔ）分類によるグループＣ粉末）の表面上に高精度に堆積させる方法を開示している（Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｄａｖｅ ＲＮ，Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｒ．Ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏａｔｅｄ Ｇｒｏｕｐ Ｃ Ｐｏｗｄｅｒｓ．ＡＩＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖ．５４，２００８，１０４−１２１）。該方法は、凝集性粉末の流動性および流動化性を改善する。Ｃｈｅｎらは、医薬製剤に添加されることが多いコーンスターチ等の理想的な凝集性粉末の流動化挙動について検討しているだけである。Ｃｈｅｎらは、一般に不規則な形状、高い表面エネルギーを有し、大きなトリボ帯電を受ける活性医薬成分の流動化については検討していない。Ｃｈｅｎらによる別の文献には、流動層膜技術を用いて、ナノサイズのシリカ粒子がその表面上に堆積しているグループＣ粉末をコーティングする方法が開示されている（Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｍｕｊｕｍｄａｒ Ａ，Ｄａｖｅ，ＲＮ．Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｇｅｌｄａｒｔ ｇｒｏｕｐ Ｃ ｐｏｗｄｅｒｓ．Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｖ１８９（２００９）４６６−４８０）。この論文に開示されている実施例は、実質的に球形のコーンスターチおよびアルミニウム粒子に限定されている。

米国特許第５，５５２，１５２号明細書には、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと、フィブラート粒子の表面に吸着した少なくとも１つの表面安定剤とを含む組成物が開示されている。フィブラート粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。

先行技術の方法における重要な課題は、伝統的な流動層コーティング法におけるＡＰＩ粒子の凝集であり、通常１００μｍよりもはるかに大きい粒径をもたらし、これらの投薬を不快なものにする好ましくないザラザラした食感に繋がる。本発明は、薬物粒子の凝集を最小限にした流動層コーティングにより、味マスクされたＡＰＩ粉末を製造する方法を提供する。本発明の方法はまた、ＡＰＩ’ｓが比較的高い力価を有することが可能となるように、低いポリマー負荷を必要とする。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２００２／０９８２２７号明細書
（特許文献２） 欧州特許出願公開第２２０１９３９号明細書
（特許文献３） 米国特許出願公開第２０１１／０００３００６号明細書
（特許文献４） 米国特許出願公開第２００４／０１３７１５６号明細書
（特許文献５） 米国特許出願公開第２００８／０１７９４３３号明細書
（特許文献６） 米国特許出願公開第２００９／０２６９４１１号明細書
（特許文献７） 米国特許第６，７４０，３４１号明細書
（特許文献８） 米国特許第６，４７５，５２３号明細書
（特許文献９） 米国特許第６，７４０，３４１号明細書
（特許文献１０） 米国特許第７，２７６，２４９号明細書
（特許文献１１） 米国特許第８，２５２，３７０号明細書
（特許文献１２） 米国特許第５，５５２，１５２号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ Ｗｒｉｔｔｅｎ Ｏｐｉｎｉｏｎ； Ｍａｉｌｅｄ ２０１４−０１−０３ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０６４０６４
（非特許文献２） Ｙａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，"Ｄｒｙ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｐｏｗｄｅｒｓ"．Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖ．１５８，２００５，ｐｇｓ．２１−２２．
（非特許文献３） Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，"Ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏａｔｅｄ Ｇｒｏｕｐ Ｃ Ｐｏｗｄｅｒｓ"； ＡｌＣｈＥ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖ．５４，２００８，ｐｇｓ．１０４−１２１．
（非特許文献４） Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，"Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ Ｂｅｄ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｇｅｌｄａｒｔ Ｇｒｏｕｐ Ｃ Ｇｏｗｄｅｒｓ"Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｖ１８９（２００９）ｐｇｓ．４６６−４８０．
（非特許文献５） Ｈａｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，"Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ"Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，"２０１１．４１５（１−２）： ｐ．１８５−１９５．
（非特許文献６） Ｐｆｅｆｆｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ Ｗｉｔｈ Ｔａｉｌｏｒｅｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｄｒｙ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏａｔｉｎｇ，"Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．４０−６７，２００１．
（非特許文献７） Ｙａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，"Ｄｒｙ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｈｅｓｉｖｅ Ｐｏｗｄｅｒｓ．"Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５８，２００５，２１−３３．

第１の態様において、本発明は、活性医薬成分を含むコアと；１００ｎｍ以下のメジアン粒径を有するナノ粒子材料を含む前記コア上のナノ粒子材料と；少なくとも部分的に水溶性である第１のポリマー層と；水不溶性である第２のポリマー層とを含む微粒子医薬製剤に関する。前記コアは、前記ナノ粒子により、その表面を３０％〜１００％の表面積被覆率で覆われている。前記活性医薬成分の味は、前記微粒子医薬製剤で服用される場合、未コーティングの活性医薬成分と比較して、少なくとも部分的に味マスクされている。この微粒子医薬製剤において、前記活性医薬成分は、ＵＳＰ溶解試験において３０分間で完全に放出される。

本発明の別の態様は、活性医薬成分と、１００ｎｍ以下のメジアン粒径を有するナノ粒子によるナノ粒子コーティングとを含むコア粒子から微粒子医薬製剤を調製する方法に関する。前記方法は、流動層中で第１のポリマー溶液を前記コア粒子上に噴霧することにより、前記コア粒子を第１のポリマー層でコーティングして、第１のポリマーコーティングを形成する工程と；流動層中で前記第１のポリマーでコーティングされた前記コア粒子に第２のポリマー溶液を噴霧することにより、前記第１のポリマーでコーティングされた前記コア粒子の前記第１のポリマーコーティングを第２のポリマーでコーティングする工程とを含む。前記第１のポリマー層は、少なくとも部分的に水溶性である。前記第２のポリマー層は、水不溶性であり、前記活性医薬成分を少なくとも部分的に味マスキングすることができる。

図１は、本発明のいくつかの実施形態に係る流動層コーティング法の概略図である。 図２は、本発明で使用することができるＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ ９５５０の概略図である。 図３は、凝集に対するインペラ速度の影響を示す。 図４は、１６％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＭＣ）、およびシリカと、７．２％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００とでコーティングされた７０μｍコア粒子における、ポリマー負荷対凝集のプロットである。 図５は、味マスクされたイブプロフェン粉末の溶解プロフィールを示す。 図６は、イブプロフェンの凝集体サイズに対する様々なシリカの影響を示す。 図７ａ−７ｃは、流動層コーティングされたイブプロフェン粒子の走査電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ：ＳＥＭ）画像を示す。 図８ａ−８ｄは、流動層コーティングされたイブプロフェン粒子のＳＥＭ画像を示す。 図９は、様々なタイプのシリカをコーティング材料として用いた、ポリマー濃度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１０ａ−１０ｃは、流動層コーティングされたイブプロフェン粒子のＳＥＭ画像を示す。 図１１は、イブプロフェン粒子のコーティングに対する様々な噴霧条件による影響を示す、ポリマー濃度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１２は、様々な噴霧条件による影響を示す、ポリマー濃度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズの別のプロットである。 図１３は、様々な噴霧条件に対するポリマー濃度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１４は、過剰流動化速度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１５は、過剰運搬速度対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１６は、イブプロフェン粒子の初期分布スパン対イブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。 図１７は、様々なサイズの粒子のコーティング効果を示すためのポリマーコーティングの厚み対イブプロフェン粒径のプロットである。 図１８は、増量関数としてのイブプロフェン粒子の凝集体サイズのプロットである。

例示を目的として、本発明の原理は、様々な実施例を参照して記載される。本発明の特定の実施形態が本明細書に具体的に記載されるが、当業者は、同じ原理が、他のシステムおよび方法に等しく応用可能であり、また、他のシステムおよび方法で使用可能であることを容易に認めるであろう。本発明の開示される実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その応用において、示される特定の実施形態の詳細に限定されないと理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。さらに、特定の方法が、特定の順序で本明細書に示される工程を参照して説明されるが、多くの場合、これらの工程は、当業者に認識される可能性があるいずれの順序で実施されてもよく、従って、新たな方法は、本明細書に開示される特定の工程配置に限定されない。

本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明白に他の意味を規定していない限り、複数の参照を含むことに注意されなければならない。さらに、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書中で交換可能に使用することができる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｆｒｏｍ）」もまた、交換可能に使用することができる。

第１の態様において、本発明は、好ましくは活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む味マスクされた粉末の製造方法に関する。

１つの例示的な方法を図１に示す。図１の例示的な方法では、ＡＰＩ粉末およびシリカ粒子を使用する。ＡＰＩ粉末は、好ましくない味を有する活性医薬成分（ＡＰＩ）を含むコア粒子である。ＡＰＩコア粒子は、シリカ粒子よりもはるかに大きい粒径を有する。ＡＰＩコア粒子は、例えば、１μｍ〜２００μｍの範囲、５μｍ〜１５０μｍの範囲、または１０μｍ〜１００μｍの範囲の体積平均メジアン粒径を有することができる。ＡＰＩコア粒子は、狭い粒径分布を有する複数の粒子からなる。微小粒子および粗大粒子の両方を含む広いサイズ分布を有するＡＰＩコア粒子ほど、混合およびコーティングの最中に凝集する可能性が高いからである。

当業者は、サイズ分布の幅に基づいて許容サイズ範囲を選択することができ、粒径分布の幅は、（ｄ９０−ｄ１０）／ｄ５０と定義されるそのスパンにより規定される。ここで、ｄ９０は、それ以下に９０％の体積分布が存在するサイズを意味し、同様に、ｄ５０は、体積サイズ分布の中央値であり、ｄ１０は、それ以下に１０％の体積分布が存在するサイズである。スパンは、約３未満、より好ましくは約２未満であるべきである。微粒フラクションまたは粗粒フラクションが非常に長いロングテール分布ではない場合は、４までのスパンもまた許容可能である。好ましくは、ｄ９０粒径は３００μｍ未満、ｄ１０粒径は２５μｍ超である。

図１の実施例ではシリカを使用したが、本発明は、６０ｍＪ／ｍ^２未満、好ましくは４０ｍＪ／ｍ^２未満の比較的低い分散表面エネルギー、および５ｎｍ〜１００ｎｍのメジアン粒径を有し、ＡＰＩコア粒子をコーティングする任意のタイプのナノ粒子を使用することができる。好ましくは、ナノ粒子は、米国食品医薬品局による一般に安全と認められる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ：ＧＲＡＳ）材料のリストに掲載され、内服および／または医薬用途が許可されている１つまたは複数の材料を含む。ナノ粒子材料の例としては、シリカ、アルミナ、チタニア、カーボンブラック、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウムカルシウム、ケイ酸トリカルシウム、シリカエアロゲル、タルク、酸化鉄、その他の金属酸化物、およびこれらの混合物のナノ粒子が挙げられる。ナノ粒子は、１〜３０ｎｍまたは７〜１５ｎｍの範囲の粒径を有することができる。また、ナノ粒子は、解砕し、ＡＰＩコア粒子上で容易に分散／コーティングすることができるように、ＡＰＩコア粒子の表面エネルギーに対して十分に低い分散表面エネルギーを有するべきである。このようなコーティングにより、担体粒子（本願では微小薬物粒子）の凝集性が低下する。そのような微小担体粒子は、通常、凝集性があり、流動化することができない。粒子を流動化することができるか否かをテストする最も確実な方法は、実際に粒子を流動化してみることであるが、流動化性の改善についての間接的な指標もまた、安息角（Ａｎｇｌｅ ｏｆ Ｒｅｐｏｓｅ：ＡｏＲ）の低減または流関数係数（ｆｌｏｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ：ＦＦＣ）の増加を通して収集することができる。流動化気体にさらされた際に十分にＡｏＲの低減またはＦＦＣの増加をもたらし、その後流動化の改善を示すＧＲＡＳナノ粒子はどれも、本発明においてコーティング材料として許容される。

微小原薬粉末は、適切な粉末特性評価装置を用いて当業者により測定された場合に、５０°超またはちょうど５５°のＡｏＲを有し、５以下または３以下のＦＦＣを有することが期待される。ナノ粒子でのコーティングは、粉末の流動性を変化させる可能性があり、ＡｏＲは、４５°未満、より好ましくは４０°未満、またはさらに低くなることが期待される。一方、ＦＦＣは、６または６よりさらに高く、例えば、８超まで増加する可能性がある。

具体例として、約７４ミクロンのメジアン粒径を有するイブプロフェン粉末を検討した。コーティング前、イブプロフェン粉末は、約５５°のＡｏＲを有した（日本のホソカワミクロン社（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ｍｉｃｒｏｎ）のＨｏｓｏｋａｗａ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｓｔｅｒ ＰＴ−Ｎで、ＡＳＴＭ規格のＡＳＴＭ Ｄ６３９３−０８に従って測定した）。また、このイブプロフェン粉末は、ＦＴ４ ｔｅｓｔｅｒ（フリーマンテクノロジーズ社（Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、英国）のせん断セルで、低密度粉末に関する２０５ＡＳＴＭ規格の推奨に基づいた３ｋＰａの先行圧密（Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｅｍｅｒｙ，Ｅ．，Ｏｌｉｖｅｒ，Ｊ．，Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ｔ．，Ｓｈａｒｍａ，Ｊ．，Ｚｈｏｕ，Ｊ．，２００９，"Ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｏｉｓｔ ６８８ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｏｗｄｅｒｓ，"Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ．１８９，６８９ ４０９−４１５）および医薬粉末に通常使用される範囲下で測定して、約５のＦＦＣを有した。イブプロフェンを２重量％のＲ９７２ｐナノシリカでドライコーティングすると、ＡｏＲは約３９°に低下し、ＦＦＣは１０超まで増加した。どちらも実質的な流動性の改善を示しているため、当業者に認められるような凝集性の低下を意味する。別の例として、約４１ミクロンのメジアンサイズを有するさらに微小なイブプロフェン粉末は、約５８°のＡｏＲおよび約２．８のＦＦＣを有し、２重量％のＲ９７２ｐナノシリカでドライコーティングした後は、ＡｏＲは約３７°に低下し、ＦＦＣは１０超に増加した。これらのイブプロフェン粉末は、どちらもコーティング前は十分に流動化することができなかったが、コーティングされたイブプロフェン粉末は、どちらもドライコーティング後に良好に流動化された。

流動化しなければ流動しない医薬粉末の流動化は、ドライコーティングに基づく表面修飾による凝集性の低下に基づく。一般に、そのような粉末の粒子間引力、ひいては凝集性に寄与する２つの因子がある。第１の因子は、その表面エネルギーまたはハマカー（Ｈａｍａｋｅｒ）定数で一般に表される材料表面特性である。一般に、ハマカー定数が低いほど、または表面エネルギーの分散成分が低いほど、その他が全て等しければ、粒子間引力の低下、ひいては凝集性の低下に繋がる。

第２の因子もまた、表面特性であり、２つの粒子の接触面における粗さである。その他が全て等しければ、非常に粗い（即ち、１００ｎｍ以上程度の粗さ）、あるいは非常に滑らか（即ち、原子的な平滑さ、または数ｎｍ未満、例えば５ｎｍ未満の粗さ）のいずれかであるほど、ナノラフと称される（即ち、例えば原子間力顕微鏡を用いた測定で、５〜１００ｎｍの表面粗さを有する）粒子と比較して、高い粒子間引力を有する。より好ましくは、７〜３０ｎｍの表面粗さが用いられる。従って、ナノシリカ、または５〜１００ｎｍの粒径、より好ましくは１０〜２５ｎｍの粒径を有するその他の許容されるＧＲＡＳ粒子でのドライコーティングは、ナノスケールの表面粗さが付与されることによる凝集性の低下をもたらすことができる。ナノ粒子の表面エネルギーの分散成分が概して低い（<６０ｍＪ／ｍ^２、好ましくは<４０ｍＪ／ｍ^２）、もしくは元の医薬粉末よりも低い場合は、凝集性の低下のさらなる効果がある可能性がある。

上記の因子の一方または両方により凝集性の低下を起こすことができるため、ナノ粒子を用いたコーティングの代わりに、混合すると薄片性およびスミアを有するより柔軟で可変性の材料もまた、使用することができる。そのようなコーティングによってもまた、コーティングされた生成物の分散表面エネルギーは低くなる。従って、コーティングはまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ロイシン、アミノ酸、並びに、疎水性および／または低接着性の材料を通して分散性を付与する吸入用途に通常使用されるその他の材料等の材料を用いて行なってもよい。例えば、界面活性分子の総合リストを含み、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４７５，５２３号明細書を参照のこと。従って、そのような材料では、シリカまたはナノサイズの離散粒子を可変性／薄片性の材料に置き換える。凝集性の低下は、分散表面エネルギーの低下によって起こり、また、より平滑な表面をもたらす、粗面の空隙へのより柔軟な材料の充填の結果として生じた、表面粗さの低減による可能性もある。

上記の説明の通り、粒径範囲の下限に近い粒径を有するナノ粒子を用いたコーティングは、ＡＰＩ粉末の流動化を大幅に改善する。しかしながら、ナノ粒子のメジアン粒径が５ｎｍよりも小さい場合は、流動化の改善が低下する可能性がある。

本発明で使用するシリカ粒子は、疎水処理シリカまたはフュームドシリカ等、どのタイプのシリカ粒子でもよい。適切なシリカの例としては、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２シリカ（エボニック社（Ｅｖｏｎｉｋ））、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ ＥＨ−５シリカ（キャボット社（Ｃａｂｏｔ））、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐシリカ（キャボット社）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５ＤＰシリカ（キャボット社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ ＶＶ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＯＸ−５０シリカ（エボニック社）、ＣＯＳＭＯ５５（カタリスト・アンド・ケミカル社（Ｃａｔａｌｙｓｔ&Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）、日本）、Ｐ−５００親水性シリカ（カタリスト・アンド・ケミカル社、日本）、およびＴＳ５３０シリカ（キャボット社）が挙げられる。一般に、約１００ｍ^２／ｇ超の比表面積を有する非晶質フュームドシリカが好ましい。典型的には、これらの非晶質フュームドシリカは、気相合成により製造され、表面修飾を受けてその疎水性が変化する。いくつかの実施形態において、２つ以上のタイプのシリカを組み合わせて使用してもよい。例えば、シリカＴＳ５およびシリカＲ９７２を併用してもよい。

親水性シリカは、シリカを疎水性にする疎水処理により得てもよい。１つの実施形態において、親水性シリカの疎水処理は、親水性シリカをジクロロジメタノールシランで処理することにより行われてもよい。シリカを疎水性シリカに修飾することが可能な、当業者に知られている任意の他の適切な方法を使用してもよい。疎水性シリカは、流動性および流動化性の改善に加えて、コーティングされたＡＰＩの湿潤の遅延、およびその初期放出の遅延を助ける可能性がある。

ＡＰＩ粉末をコーティングするシリカの重量は、ＡＰＩ粉末およびシリカの総重量の０．１〜１０重量％の範囲内である。あるいは、１〜５重量％のシリカを使用してもよい。高濃度のシリカ（即ち、１００％をはるかに超える表面積被覆率（ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ ｃｏｖｅｒａｇｅ：ＳＡＣ））を用いることにより、ＡＰＩをドライコーティングすることができ、また、流動層コーティング工程の間、シリカ粒子を使用可能にしておくことができると考えられている。この過剰なシリカは、後続の流動層コーティング工程の間、複合ドライコーティングからポリマーコーティングされた粉末を除去することができる。

図１を参照すると、工程１においてＡＰＩ粉末およびナノシリカを供給する。工程２において、シリカでＡＰＩ粉末をドライコーティングしてＡＰＩ−シリカ複合粒子を生成させるような方法で、ＡＰＩ粉末をシリカと混合する。ドライコーティング工程の目的は、流動化を促進し、コーティングされたＡＰＩ粉末の凝集を最小限にすることである。

ドライコーティング工程２を行うための装置は、当業者に知られている適切な装置のいずれであってもよい。適切な装置としては、これに限定されるものではないが、Ｃｏｍｉｌ（クアドロ社（Ｑｕａｄｒｏ）のＵ３ Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ、米国ペンシルバニア州）、ＬａｂＲＡＭ（レソジン社（Ｒｅｓｏｄｙｎｅ）、米国ミネソタ州）、Ｍａｇｎｅｔｉｃｃａｌｌｙ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｉｍｐａｃｔ Ｃｏａｔｅｒ（ＭＡＩＣ、アベカ社（Ａｖｅｋａ）、米国ミネソタ州）、およびＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｉｌｌ（ＦＥＭ、スタートバント社（Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ）のＱｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ、米国マサチューセッツ州）が挙げられる。ドライコーティング装置のその他の例としては、ＨｙｂｒｉｄｉｚｅｒまたはＯｍｎｉｔｅｘ（奈良機械製作所社（Ｎａｒａ Ｍａｃｈｉｎａｒｙ）、東京、日本）、Ｍｅｃｈａｎｏｆｕｓｉｏｎ、またはＮｏｂｉｌｔａおよびＮａｎｏｃｕｌａｒ等のより最近のバージョン（ホソカワミクロンパウダーシステムズ社（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ｍｉｃｒｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、大阪、日本）、Ｔｈｅｔａ ｃｏｍｐｏｓｅｒ（徳寿工作所社（Ｔｏｋｕｊｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、東京、日本）、およびある程度までは、任意の高強度ミキサー、例えば、撹拌バー付きＶブレンダー（ＰＫ Ｂｌｅｎｄ Ｍａｓｔｅｒ（登録商標）Ｌａｂ Ｂｌｅｎｄｅｒ、パターソン−ケリー社（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ）、ペンシルバニア州Ｅａｓｔ Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、およびＣｙｃｌｏｍｉｘ、ホソカワミクロンパウダーシステムズ社、大阪、日本）が挙げられる。ＦＥＭは、ＡＰＩ粉末の粉砕およびドライコーティングを同時に行い、コーティングされたＡＰＩの粒径を元のＡＰＩ粉末の粒径の５０％以下にすることができる。ＡＰＩ粉末のドライコーティングは、ドライコーティングを行うように設計された装置において、比較的短時間で達成することができる。対照的に、低強度ミキサーのいくつかは、使用することはできるが、より長い処理時間を必要とする。どのケースにおいても、スケールの大きな装置ほど、処理時間を大幅に変えることなく高い生産率をもたらす。当業者は、適切なスケールアップ戦略を発展させることができるであろう。

コーティング工程２の操作条件は、例えば、粒子の凝集化およびコーティングされたＡＰＩ粉末の安息角（ＡＯＲ）値の低減を考慮して、当業者が規定してもよい。粒子の凝集化の程度は、コーティングされた粒子のサイズをＳＥＭ画像において測定することにより判断してもよい。また、凝集化の程度は、Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓシステム（Ｒｏｄｏｓ ａｎｄ Ｈｅｌｏｓ、シンパテック社（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）、米国ニュージャージー州Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ）において、分散圧力滴定を用いて評価してもよい。圧力滴定の説明は、その全体が参照により組み込まれる、Ｈａｎ，Ｘ．，Ｇｈｏｒｏｉ，Ｃ．，Ｔｏ，Ｄ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｄａｖｅ，Ｒ．，"Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ（２０１１）．"Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．４１５，ｐｐ．１８５−１９５で確認することができる。ＡＯＲは、ＡＳＴＭ Ｄ６３９３−９９の手順である"Ｂｕｌｋ Ｓｏｌｉｄｓ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ＣＡＲＲ Ｉｎｄｉｃｅｓ"を用いて測定してもよい。例えば、Ｃｏｍｉｌを用いる場合、インペラ速度が高いほどシリカコーティングされたＡＰＩ粉末の凝集体サイズが増大するため、インペラ速度を最適化して、凝集化を低下させてもよい（図３）。

ＡＰＩ粉末をシリカでドライコーティングした後の生成物を、工程３に示す。これらのシリカコーティングされたＡＰＩ粉末を、「ＡＰＩ−シリカ複合粒子」と称する。ＡＰＩ−シリカ複合粒子の表面上の、好ましくは疎水性のシリカ粒子は、ナノサイズの表面凹凸および修飾された表面エネルギーという形で修飾された表面特性を導入することにより、凝集化を最小限にするのに役立つ。また、疎水性シリカの導入により、ＡＰＩ−シリカ複合粒子の溶解を減速する可能性がある。ＡＰＩ粉末は凝集性であることが多いが、ＡＰＩ−シリカ複合粒子は、良好な流動性を有し、流動化させることができる。

ＡＰＩ粉末のシリカによる表面積被覆率（ＳＡＣ）は、ＡＰＩ−シリカ複合粒子のＳＥＭ画像の画像分析により評価することができる。いくつかの実施形態において、ＡＰＩ−シリカ複合粒子のＳＡＣは、１５％〜１００％の範囲内、２５％〜１００％の範囲内、または３５％〜１００％の範囲内である。いくつかの実施形態において、ＳＡＣは、１００％近くになる可能性がある。

ＡＰＩ−シリカ複合粒子を、流動層コーティング工程である図１の工程４に供給する。工程４の流動層コーティング工程は、ＡＰＩ−シリカ複合粒子を第１および第２のポリマー層でコーティングして、ＡＰＩを味マスクする二層コーティングを生成するために使用する。第１のポリマー層（内側コーティング）は、少なくとも部分的に水溶性である。第２のポリマー層（外側コーティング）は、完全に水不溶性である。

流動層コーティング工程後の味マスクされた最終的な生成物は、活性医薬成分を含むコア、コア上のシリカ粒子、少なくとも部分的に水溶性である第１のポリマー層、および水不溶性である第２のポリマー層を有する。

図１の流動層コーティング工程４において、ＡＰＩ−シリカ複合粒子を、流動層コーティング槽に供給する。熱風が前記槽に吹き込み、槽内の粒子を循環させる。次に、第１のポリマー溶液が、霧状のポリマー溶液を流動層コーティング槽に噴霧するノズルへと、ポンプで汲み上げられる。次いで、第２のポリマー溶液が、ノズルへとポンプで汲み上げられ、流動層コーティング槽に噴霧される。流動層コーティングは、トップスプレーコーティング、ボトムスプレーコーティング、接線スプレーコーティング、またはその他の任意の適切な方法により行われる。Ｍｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ ９５５０（グラット社（Ｇｌａｔｔ）製、米国ニュージャージー州）は、流動層コーティング工程のための適切な装置として使用することができる。トップスプレー流動層コーティング用に構成されたＭｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ ９５５０を、図２に示す。

第１のポリマー溶液および第２のポリマー溶液はどちらも、霧化後、微小液滴としてそれぞれ流動層コーティング槽に噴霧される。微小液滴は、ＡＰＩ−シリカ複合粒子の表面に付着し、ポリマー溶液の液滴の溶媒が蒸発した後、ポリマー層を形成する。

本発明の第１のポリマー溶液は、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを少なくとも１つ含む。従って、ＡＰＩ−シリカ複合粒子上の第１のポリマー層は、水溶性であるか、または、適切な量の水溶性材料と共に水不溶性ポリマーを含むため、活性物質は、１５分未満の少しの遅れだけでｐＨ７．２のリン酸緩衝液等の適切な溶解溶媒に溶解可能となる。水溶性ポリマーは、中性ｐＨおよび室温で、ポリマーの少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する。一方、水不溶性ポリマーは、６〜７．２のｐＨ範囲および約３７℃までの室温で、最大でポリマーの０．００１ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有する。

第１のポリマー溶液には、複数のポリマーが存在してもよい。第１のポリマー層に適切なポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ：ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ：ＰＶＡ）、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、およびこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施例において、４５％のＨＰＭＣおよび５５％のアンモニオメタクリレートコポリマーを含む第１のポリマー層を使用する。第１のポリマー溶液中のポリマーが水溶性である場合は、溶媒は、好ましくは水である。しかしながら、ポリマーが部分的にのみ水溶性である場合は、水と１つまたは複数の有機溶媒とを含む混合溶媒等の別の溶媒を使用してもよい。適切な溶媒の１つの例は、水とエタノールとの混合物である。第１の部分的に水溶性のポリマー層は、第２の水不溶性ポリマー層を薬物から分離し、速いＡＰＩ放出をもたらすために使用する。また、第１の部分的に水溶性の層は、凝集化の制御を誘導し、これは、第２のポリマー層の流動化の間、非流動化を最小限にするのに効果的である。

第１のポリマー層のポリマー負荷は、第２のポリマー層を含む味マスクされた最終的な生成物の総重量の約２０重量％まで、または２重量％〜１５重量％の範囲内、または５重量％〜１０重量％の範囲内であってもよい。ＡＰＩ−シリカ複合粒子上の第１のポリマー層の厚みは、０．５μｍ〜５μｍ、より好ましくは、１μｍ〜３μｍであってもよい。

いくつかの実施形態において、シリカ（安定化シリカであってもよい）を第１のポリマー溶液に使用することが望ましい。第１のポリマー溶液中のシリカは、流動層コーティング工程の間、凝集を低下または防止するために使用する。この目的に適したシリカは、１００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲のメジアン粒径を有してもよく、好ましくは非晶質コロイダルシリカである。１８０ｎｍ以上の直径を有するシリカ粒子は、よく知られているストーバー（Ｓｔｏｂｅｒ）法を用いて調製することができる（例えば、"Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ ｓｉｌｉｃａ ｓｐｈｅｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｎ ｓｉｚｅ ｒａｎｇｅ，"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２６，Ｉｓｓｕｅ １，Ｊａｎｕａｒｙ １９６８，Ｐａｇｅｓ ６２−６９，Ｗｅｒｎｅｒ Ｓｔｏｂｅｒ，Ａｒｔｈｕｒ Ｆｉｎｋ，Ｅｒｎｓｔ Ｂｏｈｎ ｄｏｉ：１０．１０１６／００２１−９７９７（６８）９０２７２−５を参照）。この第２のシリカは、より小さいメジアン粒径（１００ｎｍ未満、より好ましくは２５ｎｍ未満）を有し、ＡＰＩ粉末のドライコーティングに使用される第１のシリカとは異なる。このシリカは、好ましくは凝集に対して安定化される。ＮａＯＨの使用またはシリカ溶液のｐＨ調製によるイオン強度の増加を含め、従来技術を使用してシリカ粒子を安定化してもよい。

第１のポリマー溶液におけるこの第２のシリカの量は、使用するポリマーおよび溶媒に依存する。１つの実施形態において、第１のポリマー溶液は、水酸化ナトリウム溶液中に分散したシリカを、ポリマー懸濁液の総量の約１〜１０重量％までのシリカ量で含む。

第１のポリマー層は、少なくとも部分的に水溶性である。この第１のポリマー層は、粒子の著しい凝集をもたらすことなくＡＰＩ−シリカ粒子を完全に被覆することができる。また、第１のポリマー層は、第２のポリマー層のコーティングの間、著しい非流動化を予防するのに役立つ可能性がある。この第１のポリマー層は、これらの味マスクされた薬剤の溶解特性のいくつかを制御するために使用してもよい。

第２のポリマー層は、水不溶性であるが、透過性の層であり、このことにより味マスクした粒子からのＡＰＩ放出を減速する。第２のポリマー溶液は、水不溶性である少なくとも１つのポリマーを含む。第２のポリマー層に適したポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、およびこれらの組み合わせが挙げられる。第２のポリマー層は、味マスクされた粒子においてＡＰＩの味をマスクし、それによりＡＰＩの好ましくない味特性を低減または除去する。

第２のポリマー溶液は、好ましくは、エタノール、アセトン等の有機溶媒、および有機溶媒と無機溶媒との混合物である溶媒を使用する。有機溶媒の選択は、食品製造での使用が承認されている有機溶媒に限定するべきである。

第２のポリマー層のポリマー負荷は、味マスクされた最終的な生成物の２５重量％まで、または２重量％〜１５重量％の範囲、または５重量％〜１０重量％の範囲であってもよい。第２のポリマー層の厚みは、０．５μｍ〜５μｍ、または１μｍ〜３μｍであってもよい。第１のポリマー層および第２のポリマー層の厚みの合計は、２μｍ〜１０μｍ、または３μｍ〜６μｍであってもよい。

いくつかの実施形態において、第２のポリマー溶液の噴霧液は、好ましくは少量のシリカと一定時間ごとに混合されて、凝集を低減し、それにより粒子が壁または粒子の好ましくない凝集に付着する機会を最小限にしてもよい。１つの実施形態では、シリカを追加して、コーティングされたポリマーが２％増量するごとに、シリカを０．１〜１．０％増量させている。

第２のポリマー溶液の噴霧液と混合するために使用するシリカは、第１のポリマー溶液と混合するための上記に説明したシリカと同じであってもよい。１つの適切なシリカは、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２Ｐ（または医薬品グレードＲ９７２Ｐ）であり、その他の例としては、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ ＥＨ−５シリカ（キャボット社）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐシリカ（キャボット社）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５ＤＰシリカ（キャボット社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ ＶＶ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）が挙げられる。

噴霧されたポリマー溶液の液滴サイズは、流動層コーティングの性能および最終的な味マスキング特性に重要である。より大きい液滴サイズでは、乾燥工程において困難が生じ、その後好ましくない凝集体の形成に繋がる可能性がある。一方、より小さい液滴サイズでは、液滴が粒子の表面に到達する前に溶媒が急速に蒸発することによるポリマー材料の損失が生じる可能性がある。噴霧されたポリマー溶液の液滴サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃ ｓｙｓｔｅｍ（マルバーンインスツルメント社（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）、英国）を用いて、レーザービームから１５ｃｍの距離で、焦点レンズから１５ｃｍの位置に位置する、０．５ｍｍの開口部を有するノズル上で、測定してもよい。当業者は、ポリマー溶液の噴霧に適切な液滴サイズを決定することができる。

噴霧されたポリマー溶液の液滴サイズは、溶液中のポリマー濃度の影響を受ける可能性がある。平均液滴サイズは、ポリマー濃度と非線形的に増加する。高濃度ポリマー溶液は、粘性が高く、微小液滴に霧化するためによりエネルギーを必要とする傾向にあるからである。従って、ポリマー濃度が高い（故に、粘性がより高い）ポリマー溶液は、溶液を霧化して小さいサイズの液滴を生成するために、より高い投入エネルギーを必要とする可能性がある。

好ましい液滴サイズは、ＡＰＩ−シリカ複合粒子のサイズよりも小さい。いくつかの実施形態において、好ましい液滴サイズは、５μｍ〜１５μｍの範囲または７μｍ〜１２μｍの範囲である。また、いくつかの実施形態において、均質なポリマー膜形成を促すために、噴霧されたポリマー溶液の液滴が狭い液滴サイズ分布を確実に有するようにすることは、有益である可能性がある。ｄ９０−ｄ１０およびｄ５０の割合は、２以下であることが好ましい。より広い分布は、微粒フラクションの噴霧乾燥をもたらす可能性があり、粗粒フラクションは、凝集化を促進する可能性がある。

第１のポリマー溶液および第２のポリマー溶液の両方を噴霧する噴霧速度もまた、流動層コーティングの性能に影響する可能性がある。ポリマー溶液中のポリマー濃度が低いほど、高い噴霧速度を使用できる可能性がある。しかしながら、噴霧速度は、流動化速度とのバランスを取らなければならない。流動化速度は、粉末が十分に流動化されるように選択することができる。高い噴霧速度は、凝集化を引き起こす高湿度条件をもたらす可能性がある。一方、低い噴霧速度は、噴霧乾燥を引き起こす乾燥条件をもたらす可能性がある。噴霧速度は、液滴サイズ分布が一般に噴霧速度と線形的に変化し、圧力の２乗に反比例するような液滴サイズ分布と、相関性がある可能性がある。

Ｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ装置において、流動層コーティングの間、凝集化を低減するために適切な流動化速度は、１ｃｍ／ｓ〜１０ｃｍ／ｓ、好ましくは３〜７ｃｍ／ｓである。噴霧速度は、流動層内の環境条件が２５〜４０％ＲＨおよび２５〜３０℃の限度内であるように制御するべきである。

流動層のスケールに応じて、層内の環境条件を所望の限度内に保ちながら、流動化流量（表面の気体速度および層の断面積の積）、噴霧速度、および霧化圧を、表面の気体速度および液滴サイズ分布が所望の限度内に保たれるように制御することができる。

イブプロフェン微小粉末等のＡＰＩ微小粉末は、未破砕のイブプロフェン粗大粒子よりも低い流動化速度とするべきである可能性がある。これにより、流動層コーティングの間使用することができる流動化流量を低減する。また、噴霧速度は、気体速度の変化を補うために低減される必要がある。最終的に、これは、破砕粉末（４１μｍ）および未破砕粉末（７４μｍ）に関して表１に示した著しく長い処理時間に繋がる。これらの処理時間は長いが、微小な破砕粉末をコーティングする実行可能な代替アプローチがほとんどないことを考慮すれば、妥当である。

いくつかの実施形態において、第１のポリマー溶液、第２のポリマー溶液、またはその両方の噴霧は、断続噴霧技術を用いて行ってもよい。断続噴霧は、一定の時間、定期的にポリマー溶液を噴霧し、その後、ある程度の乾燥が起こる一定の時間、噴霧を中止することにより達成される。１つの適切な断続噴霧周期として、１２０秒間の噴霧時間および１２０秒間の非噴霧時間を使用してもよい。その他の適切な噴霧時間は、２０秒間〜３分間に及ぶ非噴霧時間と共に、同じく２０秒間〜３分間の範囲としてもよく、噴霧時間および非噴霧時間が同じである必要はない。

本発明の工程は、ＡＰＩの好ましくない味特性を低減または除去する味マスクされたＡＰＩ含有粒子の製造に用いることができる。複合ポリマー層のポリマー負荷は、味マスクされた粒子の総重量に対して、２０重量％未満であってもよい。これらのポリマー負荷は、最小限に抑えた粒子の凝集化により、多くの先行技術の味マスキング用途で用いられるポリマー負荷よりも実質的に低い一方、所望の味マスキング特性を付与する高品質で均一なコーティングを依然として達成する。

味マスクされた最終的な生成物は、保管の間、付着および粘結という深刻な問題を有する可能性がある。これらの問題を防ぐために、本発明は、味マスクされた生成物をシリカでコーティングする工程をさらに含むことができる。このさらなる工程は、シリカコーティングされ、味マスクされた生成物の総重量に対して２重量％までまたは約０．５〜１．５重量％のシリカ粒子で、味マスクされた粒子をドライコーティングするために使用してもよい。これらのシリカ粒子は、好ましくは、１００ｎｍよりも小さい。１つの適したシリカは、良好に流動する味マスクされた粉末を製造するために使用することができるＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２である。使用することができるその他のシリカとしては、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ ＥＨ−５シリカ（キャボット社）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐシリカ（キャボット社）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５ＤＰシリカ（キャボット社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ ＶＶ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）、ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００ Ｐｈａｒｍａ（エボニック社）が挙げられる。このシリカコーティング工程は、例えば、５０Ｇ‘ｓで３０秒間、ＬａｂＲＡＭを用いて行ってもよく、または、味マスクされた粒子をシリカ粒子と単に混合することにより行ってもよい。

味マスクされた生成物は、咀嚼の間、生成物のＡＰＩ放出を実質的に防ぐか、または完全に防ぎ、それにより咀嚼の間、その味をマスキングする。製薬業界で一般に行われているように、味マスキングの程度を評価するために、人パネルを用いてもよい。ポリマーコーティングは、ＡＰＩコア粒子の溶解挙動を著しく変化させることはない。２つのポリマー層は、消化管において、ＡＰＩを迅速に放出することができる。生成物からのＡＰＩの放出速度を評価するために、溶解試験を使用してもよい。本発明の味マスクされた粒子は、ＵＳＰ溶解試験において３０分以内に、若しくはＵＳＰ溶解試験において２０分以内または１５分以内に、ＡＰＩを完全に放出する可能性がある。

本発明は、ＵＳＰ溶解試験を使用して、最終的な生成物からのＡＰＩ放出を評価する。この試験は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液と、粉末の湿潤を保証するために使用されるドデシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ：ＳＤＳ）０．４ｇ／Ｌとの溶媒を用い、３７℃で、５０ＲＰＭで回転するＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて行われる。溶解している活性医薬成分の割合は、経時的に測定される。

７４μｍのメジアンコア粒径を有するイブプロフェン粉末（ＩＢＵ５０、ＢＡＳＦ社製）を、Ｃｏｍｉｌを用いてシリカでドライコーティングした。５８８ｇのＩＢＵ５０粉末を、１２ｇのＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２疎水性シリカ（２％負荷、エボニックデグサ社（Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ）製）と、Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ（パターソンケリー社）中で、２７ＲＰＭで５分１５秒間、事前混合した。その後、粉末を、目盛り付きスクリューフィーダを用いて１０ｇ／分の流量でＣｏｍｉｌに供給した。Ｃｏｍｉｌに４７５μｍの円錐型スクリーンを取り付け、円形のインペラを１３００ＲＰＭで作動させた（このインペラの速度は、最小動作周波数を１６．８Ｈｚに低減することにより達成した）。特別な処理周期を用いて低いインペラ速度を補った。インペラを作動させた状態で、粉末を１０分間供給した。粉末を供給せずに、インペラをさらに５分間作動させたままにした。次に、インペラを５分間停止させて、過熱を防いだ。機器を冷却した後、インペラを再開し、その後ＩＢＵ５０粉末の供給を続けた。

イブプロフェンＩＢＵ５０を、ＬａｂＲＡＭを用いてシリカでドライコーティングした。５００ｍＬ瓶に、１２２．５ｇのＩＢＵ５０粉末および２．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２疎水性シリカ（２％）を入れた。瓶を密封し、ＬａｂＲＡＭのプラットフォームクランプに嵌め込んだ。瓶を６０Ｈｚで５分間、７０〜７５Ｇ‘ｓで振動させた。

イブプロフェンＩＢＵ５０を、ＭＡＩＣを用いてシリカでドライコーティングした。１２０ｍＬの瓶に、９．８ｇのＩＢＵ５０、０．２ｇのＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２疎水性シリカ（２％）、および５．０ｇの７００〜１４００μｍバリウムフェライト磁性顆粒（アベカ社、米国ペンシルバニア州）を入れた。瓶を密封し、１１０Ｖ（６０Ｈｚ）電源の２０％を動力源とする振動磁場中に置いた。磁性顆粒を、振動磁場により１０分間駆動させた。終了後、３５５μｍの篩を用いて磁性顆粒を篩過した。

イブプロフェンＩＢＵ９０を、ＦＥＭを用いてシリカでドライコーティングした。６００ｇのイブプロフェンＩＢＵ９０を、ＬａｂＲＡＭを用いて２％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２疎水性シリカと事前混合した。その後、事前混合した粉末を、目盛り付きスクリューフィーダを用いて６ｇ／分でＦＥＭに供給した。１０ｐｓｉで作動させたベンチャー式供給ノズルは、粉末を破砕槽に吸い取り、一方、１０ｐｓｉで作動させた２つの破砕ノズルは、粒子−粒子間の衝突および粒子と壁との衝突を引き起こして、粉末を破砕した。該工程を５０分／バッチで２バッチ行い、収集槽が過剰充填されないようにした。各バッチの後、粉末を収集瓶および排気フィルタから別々に収集した。より狭いサイズ分布を得るために、収集瓶からのコーティングされた粉末（粗大）と、排気槽からのコーティングされた粉末（微小、典型的には２０ミクロン未満）とは混合しなかった。

６００ｇのイブプロフェンをＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２シリカでドライコーティングするスケールアップ実験において、様々なドライコーティング法を比較した。結果を表２に示す。全ての方法で良好に流動するイブプロフェン粉末を製造することができたが、ＬａｂＲＡＭは、処理時間が短く、使用／清掃が容易であるため、特に便利である。ＬａｂＲＡＭを用いることにより、６００ｇのイブプロフェン−シリカ粒子をたったの１時間で製造したが、小スケールのＣｏｍｉｌで処理した際には、４時間近くを要した。しかしながら、ＣｏｍｉｌおよびＦＥＭは連続して作動させることができ、このことは、いくつかの実施形態において、ＬａｂＲＡＭのようなバッチ法に優る利点をもたらす可能性がある。

ドライコーティング後のイブプロフェン粉末（ＩＢＵ５０またはＩＢＵ９０）の流動性を、様々なタイプのシリカおよび／または様々なコーティング方法でコーティングした後、測定した（表３）。未コーティングのイブプロフェンの安息角（ＡＯＲ）値が高いことは、その流動性が極めて乏しいことを示す。一方、イブプロフェン−シリカ粒子は全て、極めて低いＡＯＲ値を有する。未コーティングの（受け取った状態の（ａｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ））粉末よりも１桁近く小さいサイズを有するドライコーティングされたイブプロフェン粉末であっても、まずまずの流動性を有する。Ｍ５Ｐ親水性シリカは、２０ｎｍの粒径を有し、キャボット社が製造している。

イブプロフェン粉末を、様々なシリカ粒子（Ｍ５Ｐ、ＴＳ５３０、およびＲ９７２Ｐ）でドライコーティングした。疎水性シリカでドライコーティングした場合、イブプロフェン−シリカ粒子はあまり湿潤せず、その結果、低用量溶解試験における３０秒後の溶解量は低かった。これと比較して、イブプロフェン粉末をコーティングしないか、または未処理の親水性シリカでコーティングした場合は、イブプロフェン−シリカ粒子は、同じ溶解試験において、３０秒間での溶解量がより高かった。より疎水性の高いＴＳ５３０（非食品等級）シリカでコーティングした場合は、より疎水性の低いＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２Ｐと比較して、極めて低い溶解が見られた。

２３μｍのコア粒径を有するジクロフェナクナトリウム粉末を、２０ｎｍの粒径を有する１％Ｍ５Ｐ親水性シリカでドライコーティングした。Ｃｏｍｉｌを用いて様々なインペラ速度でドライコーティングを行った。Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓ分散機およびレーザー散乱式粒径測定器（シンパテック社（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｉｎｃ．）、ニュージャージー州）を用いて、ドライコーティングの前後で粉末のサイズを測定した。Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓシステムは、ベンチュリノズルを用いて粉末を分散させる。このシステムでは、より低い圧力では一般に粉末を解砕させる一方、より高い圧力では粒子破砕が生じる可能性がある。図３から分かるように、分散圧力を０．１ｂａｒから１ｂａｒに増加させても、未コーティング粉末の粒径はほぼ一定に保たれる。より高い分散圧力では、粉末の粒径が著しく減少した。このことは、ジクロフェナクナトリウム粉末の粒子が、サイズ測定の間に摩耗したことを意味する。Ｃｏｍｉｌでのドライコーティング後、再びジクロフェナクナトリウム粉末のサイズ測定をした。本実施例では、恐らくより高いインペラ速度におけるより高いせん断強度により、インペラ速度が高いほど凝集を引き起こし、このことは、凝集性の高い粉末同士を融合させる可能性がある。

イブプロフェン−シリカ粒子を流動層中でコーティングした。ＬａｂＲＡＭで製造した１５０ｇのイブプロフェン−シリカ粒子を、Ｍｉｎｉ−Ｇｌａｔｔ ９５５０（グラット社、米国ニュージャージー州、独国）の流動層ボウルに入れた。空気を最初に５５℃まで加熱した後、円錐状の流動層の底を通し、５μｍの細孔径を有するステンレス鋼焼結金属分配板（モット社（Ｍｏｔｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国コネチカット州）を通して、供給した。流動化速度を、５．３３ｃｍ／ｓの表面気体速度（または、ｄ５０最小流動化速度とｄ５０最終速度との差の約３０−４０％）に制御した。これらの低い流動化速度を達成するために、加熱した空気を図２に示す低ノズル入口を通して迂回させて、低流ヒーターの安全装置が始動しないようにする必要があった。吹き出し気体を１０μｍのフィルタカートリッジを通して５秒毎にパルス状に送り、フィルタに張り付いた粉末を除去した。円錐状の流動層構造体を用いてこれらの微小イブプロフェン−シリカ粒子を流動化して、微小粒子を水簸せずにより大きい粒子が確実に流動化されるようにした。

流動層を２８℃まで加熱した。この温度において、蠕動ポンプを用い、内側ノズル（３００μｍ）を有する同心ノズルを通して、１．２６ｍＬ／分でポリマー溶液（懸濁液）を押し出した。噴霧液を、外側ノズル（８００μｍ）を通過する１．００ｂａｒの非加熱圧縮空気により液滴に分解した。層の温度を綿密にモニターし、入口の温度を必要に応じて変更して、層の温度が確実に２６±１℃となるようにした。定期的にカラムの側面をゴム槌でたたき、壁に付着した粒子を取り除いた。

イブプロフェン−シリカ粒子が所定のポリマー溶液量でコーティングされるまで、流動層に継続的に噴霧した。噴霧を止め、層の温度が２８℃を超えるまで、層を数分間乾燥させた。この時、流動化空気および霧化空気も停止させた。層を開き、過剰な凝集、非流動化、またはフィルタの固化の痕跡を調べた。３〜５ｇのサンプルをサイズ測定および画像解析のために収集した。ポリマーコーティングが不十分だった場合は、流動層コーティング工程を再スタートさせてもよい。流動層コーティング工程の終了後、ボウル内の粉末を収集した。フィルタまたは壁に付着した粉末を収集しないように注意を払った。これらのイブプロフェン−シリカ粒子は、良好にコーティングされていないことが予想されたからである。

イブプロフェン−シリカ粒子を、流動層中で様々なポリマーでコーティングした。２％Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２疎水性シリカでドライコーティングしたイブプロフェン（ｄ５０＝７０μｍ）を出発物質とした。様々な水溶性、非水溶性、およびｐＨ依存性ポリマーを含め、ポリマーを表５に挙げる。表５に記載した流動層コーティング実験は、様々な実験条件で達成されたポリマー負荷の最大値を反映している。味マスキングを３人の味パネルにより評価した。そこでは、集団の意見の一致に基づいて、全体の味および咽喉しゃく熱感の有無を分類した。使用した味分類は、不十分、まあまあ、良好であった。

３種類のＥｕｄｒａｇｉｔポリマー（Ｅ１００、ＦＳ３０Ｄ、ＲＳＩ００）の全てにおいて、イブプロフェン粉末が流動層コーティング機器の壁に強く付着し、最終的に流動化しなくなり、イブプロフェン粉末に十分な味マスキングを付与するには低すぎるポリマー負荷となった。

イブプロフェン−シリカ複合粒子のコーティングを流動層内で行った。水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーのいくつかの組み合わせについて、味マスキングをもたらす様々な負荷で検証した。これらのポリマーを、以下の表６に記載した操作条件でイブプロフェン−シリカ複合粒子上に噴霧した。全ての実験において、流入空気の温度、湿度、および霧化空気圧は全て、それぞれ５５℃、１０％相対湿度、および１００ｂａｒで一定に保った。

最初に、エチルセルロースをイブプロフェン−シリカ複合粒子（ＦＢＣ−ＩＢＵ−３０）上に噴霧することにより、ポリマー単層コーティング系を生成させた結果、３．６％のポリマー負荷を加えただけで良好に味マスクされた粉末が得られた。しかしながら、Ｒｏｄｏｓ／Ｈｅｌｏｓ ｓｉｚｅｒ（最大サイズ８００μｍ）で測定することができる粒径よりも大きい粒径に粉末が成長し、その結果、不快な食感となった。この大きい凝集体サイズは、高粘度のポリマー溶液によって生じる大きい噴霧液滴サイズによるものと思われた。

エタノール中の不溶性Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １００溶液をイブプロフェン−シリカ複合粒子（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５９）上に噴霧することにより、別のポリマー単層コーティング系を生成させた。凝集体サイズは、著しく低減した。しかしながら、味マスキング前に非流動化した層が得られた。

その他の単層コーティング系において、溶媒としての水／エタノール混合物に混合した、水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマーの組み合わせを用いた。これらの２つの系では、重大な非流動化の問題なしに小さいイブプロフェン凝集体サイズを達成した。ここで、エチルセルロース／ＨＰＭＣ（ＦＢＣ−ＩＢＵ−４０）溶液を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００／ＨＰＭＣ（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５８）溶液の噴霧速度の半分の速度で噴霧した結果、より大きな凝集体サイズ（同様により長い処理時間）となり、依然としてより大きな粒径を有した。しかしながら、水溶性ポリマーが存在することにより、試みたポリマー負荷で味マスキングを達成するのが困難になった。それ故、味マスキングを達成するためには、水不溶性ポリマーによるさらなる第２のポリマー層が必要となる。

最初にＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００／ＨＰＭＣ／１８０ｎｍシリカ（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５７）を用いてイブプロフェン−シリカ複合粒子を流動層中で１６％のポリマー負荷でコーティングして、第１のポリマー層をイブプロフェン−シリカ複合粒子上に生成させることにより、２層ポリマーコーティング系を製造した。次に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００（水に不溶）のエタノール溶液を噴霧して、イブプロフェン−シリカ複合粒子上の第１のポリマー層を第２のポリマー層でコーティングし、さらに６．１％の増量を達成した。この第２の層は、図４に示すように、粒径を１１２μｍまで顕著に低減するとともに、顕著な味マスキングを付与した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００溶液の噴霧中に生じたサイズの低減は、流動化の間に凝集体同士が衝突したこと、およびスプレーノズルにおいて高いせん断に曝されたことに起因する可能性がある。

図５は、２つの異なる実験（２つのポリマー層用のＦＢＣ−ＩＢＵ−５７およびポリマー単層系用のＦＢＣ−ＩＢＵ−５９）に基づいた、流動化層コーティングされたイブプロフェン−シリカ複合粒子の溶解プロフィールを示す。ＵＳＰ溶解試験を行った。２つのポリマー層（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５７）を有する粒子により、ＵＳＰ溶解試験において１５分間でＡＰＩを完全に放出する良好に味マスクされた粉末が製造された。一方、完全に水不溶性のポリマー単層（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５９）でコーティングされたイブプロフェン−シリカ複合粒子は、ＵＳＰ溶解試験において完全な放出を達成するのに４５分間を要し、また、不十分な味マスキングをもたらした。

２層ポリマーコーティング系を用いたイブプロフェン−シリカ複合粒子の流動層コーティング（内層としてＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００／ＨＰＭＣおよび外層としてＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００）は、最小の凝集体サイズおよび許容される溶解速度とともに最も高品質の味マスキングをもたらした。

噴霧したポリマー溶液は、流動層に噴霧する際に少量のシリカと定期的に混合した。０．１重量％のシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２ｐ、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７４、またはＭ５Ｐ）を、穏やかに流動層中にかき混ぜ、特に注意を払って第２のポリマー溶液の噴霧中に形成される大きな塊を分解した。シリカの添加は粒子間の凝集性の低下に役立つことが分かった。微小粉末へのポリマー溶液の噴霧が凝集化をもたらす場合、約２重量％のポリマーを添加する毎に０．１重量％のシリカを層に添加するべきである。

流動層コーティング実験のための第１のポリマー溶液に、シリカを直接加えた。表７に記載したように、イブプロフェン−シリカ複合粒子を、流動層中で、エタノールと水との溶媒中の１．１３％のＨＰＭＣと、１．５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００と、選択的に１８０ｎｍのシリカ粒子とで構成されるポリマー溶液を用いてコーティングした。全てのケースにおいて、イブプロフェン−シリカ複合粒子粉末を、以下の条件を用いて処理した：１５０ｇのイブプロフェン−シリカ複合粒子を、５５℃まで加熱した２ｃｆｍ（５．３ｃｍ／ｓ）の乾燥空気で流動化した。ポリマー溶液を１．２６ｍＬ／分で噴霧し、その結果得られた層の温度は、約２６℃であった。シリカ粒子の凝集体サイズを、動的光散乱（ＤｅｌｓａＮａｎｏ、ベックマンコールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、米国）を用いて測定した。

イブプロフェン−シリカ粒子の凝集体サイズを、ポリマー負荷の関数として図６に示す。ポリマー溶液中に１８０ｎｍの（非安定化）シリカ粒子を含むことにより、シリカを使用していない実験と比較して、凝集体サイズが有意に低減した。しかしながら、水およびエタノール溶液中での非安定化シリカの不十分な安定性により、ノズルの目詰りの問題が定期的に生じた。

安定化シリカ粒子は、ノズルの目詰りを効果的に低減することができる。いくつかの異なる方法を使用してシリカ粒子を安定化させることができる。安定化シリカを第１のポリマー溶液に加えて、あまり凝集していないコーティングされたイブプロフェン粉末を製造した（図６）。非安定化シリカおよび安定化（ＮａＯＨ＋７０％エタノール）シリカを含むポリマー溶液でコーティングされたイブプロフェンのＳＥＭ画像を図７ａ−７ｃに示す。図７ａ（非安定化シリカ）は、シリカ粒子がポリマーコーティング中で良好に分散していることを示す。図７ｂおよび図７ｃは、安定化シリカがポリマーコーティング全体に渡って分散していることを示す。

図８ａおよび図８ｂを参照すると、これらの図は、ＨＮＯ_３で安定化したシリカを用いて製造した生成物を示す。一方、図８ｃおよび図８ｄは、ＮａＯＨ＋５５％エタノールで安定化したシリカを用いて製造した生成物を示す。図８ａおよび図８ｃは、それぞれ〜１μｍおよび〜４μｍのシリカ凝集体を形成するイブプロフェン−シリカ粉末を示す。図８ｂおよび図８ｄは、これらのシリカ凝集体が、ポリマー層全体に渡る分散が不十分であったことを示す。

３タイプのシリカを第１のポリマー溶液に使用して、流動層コーティング工程の間、イブプロフェン凝集体を最小化した。２つは、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ ｍ５およびＡｅｒｏｓｉｌ Ｏｘ５０であり、気相加水分解で製造されるというさらなる利点を有するため、ＦＤＡによりＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）と認められている。もう１つは、１８０ｎｍのシリカである。実験手順は、実施例１３と同じであった。図９に示すように、気相加水分解で製造されたシリカのいずれかを使用することにより、シリカを使用しなかった場合と比較して、顕著に凝集化が低下した。１８０ｎｍシリカの使用により、より小さいシリカナノ粒子を使用した場合よりも凝集体サイズを小さく保つことができた。図１０ａ−１０ｃは、ポリマー／シリカでコーティングされたイブプロフェンの表面のＳＥＭ画像を示す。より小さいシリカ粒子を使用した場合（図１０ａはＣａｂ−ｏ−ｓｉｌ、図１０ｂはＯＸ５０）、シリカ粒子の厚い層がポリマーとともに結合した。一方、１８０ｎｍシリカ粒子を使用した場合（図１０ｃ）、これらはイブプロフェン−シリカ粒子上で離散し、分散する傾向にあった。

イブプロフェン−シリカ粒子の流動層コーティングを、様々な実験条件下で行った（表８）。噴霧速度および表面流動化速度を、イブプロフェン粒子凝集体の成長に対するこれらの影響を検証するために変化させた。全てのケースにおいて、流入空気の温度は、層の温度をほぼ２６℃に保つように選択した。より低い層温度では、イブプロフェン粒子が顕著に凝集し、低いポリマー負荷で非流動化する可能性がある。

これらの実験条件による影響を図１１−１３に示す。図１１−１３は、ポリマー溶液がそれぞれシリカなしの場合、非安定化シリカを含む場合、およびＮａＯＨ、７０％エタノールで安定化させたシリカを含む場合の、イブプロフェン粒子の凝集を示す。シリカなし（図１１）の第１のポリマー溶液でコーティングされたイブプロフェンのｄ９０の割合は、シリカが含まれる場合（図１２および１３）よりも大きいことが分かった。

図１２（同じポリマー負荷において、ＦＢＣ−ＩＢＵ−４６は、ＦＢＣ−ＩＢＵ−５７よりも大きかった）および図１３（ＦＢＣ−ＩＢＵ−８３は、ＦＢＣ−ＩＢＵ−８１／８４およびＦＢＣ−ＩＢＵ−８２よりも大きかった）に示すように、イブプロフェン粒子の凝集体サイズは、ポリマー負荷に関して、噴霧速度が低いほど速く成長した。１．２６ｍＬ／分（ＦＢＣ−ＩＢＵ−５７）から１．４４ｍＬ／分（ＦＢＣ−ＩＢＵ−６２）への噴霧速度の増加は、図１１に示すように、同等の凝集体サイズをもたらした。しかしながら、より高い噴霧速度では、層は、低いポリマー負荷において非流動化した。静電帯電をもたらす可能性がある過度の乾燥条件（低い噴霧速度）と、流動化空気によりポリマーが乾燥するのよりも速くポリマーを噴霧することができる過度の湿潤条件（高い噴霧速度）との間で、バランスを保たなければならない。

また、図１１（ＦＢＣ−ＩＢＵ−６３は、ＦＢＣ−ＩＢＵ−５８よりも大きかった）および図１３（ＦＢＣ−ＩＢＵ−６６およびＦＢＣ−ＩＢＵ−７７は、ＦＢＣ−ＩＢＵ−８１／８４およびＦＢＣ−ＩＢＵ−８２よりも大きかった）に示すように、イブプロフェン凝集体は、表面流動化速度が高いほど速く成長した。これは、２つの主な因子による可能性がある。第１の因子は、より高い流動化速度（即ち、より高い流量）で起こる過度の乾燥条件であった。これは、粒子の帯電を引き起こし、凝集化をもたらす可能性がある。第２の因子は、微小なイブプロフェン粒子がより高い流動化速度で系から排斥されるか、またはフィルタ上に固着する可能性があることであった。これは、微小なイブプロフェン粒子を除去することにより、層中のイブプロフェン粉末の凝集体サイズを増加させ、記録されたポリマー負荷よりも高いポリマー負荷をもたらす可能性がある。フィルタへの微小なイブプロフェン粒子の損失および排出は、図１３に示すように、再生可能ではない可能性がある。より高い流動化速度で行った再生実験では、大きく異なるイブプロフェン粉末粒径（ＦＢＣ−ＩＢＵ−６６およびＦＢＣ−ＩＢＵ−７７）が得られたが、低い速度における同様の繰り返し実験では、非常によく似た凝集粒径（ＦＢＣ−ＩＢＵ−８１／８４およびＦＢＣ−ＩＢＵ−８２）が得られた。

イブプロフェン−シリカ粒子の粒径分布に対する流動化速度の影響を示すために、さらなる実験を行った。ここで、２種類の過剰な流動化速度を検証した：（１）実際の流動化速度（円筒部分における）とメジアン粒径の最小流動化速度との差を指す、過剰流動化速度、（２）実際の流動化速度とｄ１０粒径の最終速度との差である過剰運搬速度。粒子スパンは、粒径分布の幅を指す無次元速度であり（（ｄ９０−ｄ１０）／ｄ５０））、サイズ分布の標準偏差に相当する。一般に、大きな粒子スパンの粒径分布は、微小粒子および粗大粒子の両方を含むとても広い分布を有する。実験条件を表９に挙げる。全てのケースにおいて、ポリマーの約５％をイブプロフェン−シリカ粒子上に噴霧した。

実験結果を図１４−１６に示す。これらの図に見られる傾向線は、明確にすることのみを目的とする。図１４−１５に示すように、ｄ１０、ｄ５０、およびｄ９０のサイズ比はいずれも、過剰流動化速度および過剰運搬速度とともに、概して増加した。サイズの成長は、少なくとも部分的には、高い流動化速度での微小粒子の水簸および高い流動化速度での過剰な乾燥条件における静電帯電による可能性がある。粒径比は、過剰流動化速度または過剰運搬速度がそれぞれ２．５ｃｍ／秒または１ｃｍ／秒を超えるまで、ほぼ一定であった。従って、これらの限度内で過剰速度を維持すれば、水簸および静電帯電による凝集化を制限することにより、流動層内での凝集化を最小限にすることが可能である。

ｄ１０比が、ｄ５０比またはｄ９０比よりも急速に増加することが分かった。これは、小粒子が水簸により系から離れるか、より大きな粒子の１つに付着するかのいずれかをし易いことよるものと思われた。このことは、微小粒子に対して重要な影響を持つ可能性がある一方、より大きな粒子に対してはあまり影響しない。これらの微小粒子は、より大きい粒子と比較して、粒径全体に小規模な影響しか与えないからである。

図１６に示すように、最初のイブプロフェン−シリカ粒子の粒径分布のスパンが増加すると、ｄ１０およびｄ５０のサイズ比が増加することから明らかなように、凝集体サイズ全体も増加した。これらの結果は、微小粒子および粗大粒子の両方を含むイブプロフェン粉末粒子の幅広いサイズ分布は、より狭いサイズ分布よりも凝集し易い傾向にあったことを示す。このことは、微小粒子の大きい粒子への付着による可能性がある。最大粒子体積は、ごく僅かに変化しただけであったことを考えると、ｄ９０比に対して大きな影響は与えなかったと思われる。一方、最も微小な粒子の除去は、ｄ１０比を有意に変化させることができる。

イブプロフェン−シリカ複合粒子の流動層コーティングに対する噴霧条件の影響を示すために、実験を行った（表１０）。ここで、流動化速度を増減させて、様々なサイズのイブプロフェン−シリカ粒子に対して、過剰流動化速度を約２ｃｍ／秒に、過剰運搬速度を１ｃｍ／秒未満に維持した。噴霧速度もまた、総流動化速度に対して相対的に増減させ、過剰な湿潤または乾燥条件を回避した。実験において、霧化圧を変化させることにより、噴霧液滴サイズを変化させた。

これらの実験の間、同じポリマー溶液を使用した（ＦＢＣ−ＩＢＵ−８１と同じ）。Ｓｐｒａｙｔｅｃ（マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）、米国マサチューセッツ州）レーザー散乱サイズ測定装置の開いた光学槽内に噴霧を向けることにより、液滴サイズを測定した。液滴サイズ、噴霧速度、および霧化圧の関係は、下記の方程式３および方程式４により説明する。式中、ｄ５０およびｄ９０のサイズはμｍ単位、ＳはｍＬ／分単位での噴霧速度、Ｐはｐｓｉｇ単位での圧力である。この関係は、０．５〜２．３ｍＬ／分の噴霧速度および１０〜２０ｐｓｉｇの霧化圧に対して正確である。いくつかの実験において、実験値と予測値との間に１０％ほどの偏差が見られる可能性がある。

ＦＢＣ−ＩＢＵ−９２サンプル（表１０）で見られる最終的なイブプロフェン小粒子の粒径は、スプレーノズル中の高い霧化圧（−１．００ｂａｒとは対照的に１．３６ｂａｒ）に誘導される解砕に起因する可能性がある。この霧化圧は、緩慢に形成された凝集体を分解することが可能な強いせん断力を誘導することができる。

方程式３：噴霧速度および霧化圧に対する液滴サイズのｄ５０
ｄ５０＝２８．１６＋１．０５６Ｓ−２．２２８Ｐ＋０．０５７８７Ｐ^２

方程式４：噴霧速度および霧化圧に対する液滴サイズのｄ９０
ｄ９０＝７８．０４＋１．８４Ｓ−６．３６１Ｐ＋０．１６２９Ｐ^２

イブプロフェン粒子の凝集とポリマー層の厚みとの関係を示すために、イブプロフェン−シリカ複合粒子の流動層コーティングを行った。ｄ９０比をコーティング層の厚みの関数で表した図１７に、実験結果を示す。これらの実験の間、噴霧速度に対する総流動化速度の割合を約３．４に一定に保ち、過度の乾燥または湿潤条件を防いだ。液滴サイズと最初のイブプロフェンのメジアンサイズとの比が増加するにつれて、速く成長する全般的傾向があった。この影響は、最初のイブプロフェンの粒径によるものではなかった（即ち、同じ量のポリマーを表面にコーティングする場合、大きいイブプロフェン粒子ほど、イブプロフェン単位当たりの表面積が小さいため、層が厚くなる）。

ＦＢＣ−ＩＢＵ−８１／８４は、優れた流動層コーティング製剤であることが分かった（表８を参照）。この製剤は、ＬａｂＲＡＭでドライコーティングされたイブプロフェン−シリカ複合粒子の、流動層を用いたコーティングに使用された。製剤は、部分的に水溶性である第１のポリマー層と水不溶性の第２のポリマー層とを含む。２％Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２でＬａｂＲＡＭにおいて予めドライコーティングした１５０ｇのイブプロフェンを、流動層コーティング槽に入れ、表１１に記載した条件を用いて噴霧した。第２のポリマー溶液を噴霧する間、０．１％Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を定期的に流動層に混合し、コーティングされた粉末が壁に付着するのを最小限にした。シリカの添加はまた、後の保管上の問題を防ぐものでもある。図１８により、最終粒径はたったの９２μｍであったことが分かる。

味マスクされたイブプロフェン粒子を保管している間の付着および固化を防ぐため、実験を行った。実験では、シリカ粒子を、流動層コーティングされたイブプロフェン−シリカ−ポリマー粉末（２つのポリマー層を有する）と混合した。ＬａｂＲＡＭにおいて、５０Ｇで３０秒間、１％Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２シリカを味マスクされたイブプロフェン粉末上にドライコーティングし、良好に流動する味マスクされたイブプロフェン粉末を製造した。

しかしながら、本発明の多数の特徴および利点について、本発明の構造および機能の詳細とともに前述の説明に記載したが、本開示は例示にすぎないこと、また、詳細、特に、部品の形状、サイズ、および配置の事項に関して、本発明の原理内で、添付の特許請求の範囲を表現する用語の広い一般的な意味で示される最大限まで、変更を行うことができることを理解するべきである。

Claims (15)

1. 活性医薬成分を含むコア粒子から味マスクされた微粒子医薬製剤を調製する方法であって、前記方法は、
   １）前記コア粒子上でナノ粒子材料の少なくとも部分的なコーティングを形成するために、１００ｎｍ以下のメジアン粒径を有するナノ粒子材料で前記コア粒子をドライコーティングする工程であって、前記少なくとも部分的にコーティングされたコア粒子は前記活性医薬成分および前記ナノ粒子材料の総重量に基づいて０．１重量％〜１０重量％の前記ナノ粒子材料を含むものである、前記ドライコーティングする工程と、
   ２）前記少なくとも部分的にコーティングされたコア粒子を流動層中で第１のポリマー層でコーティングする工程と、
   ３）前記微粒子医薬製剤の重量に基づくポリマー負荷が２重量％〜２０重量％となるのに十分な量の第２のポリマー溶液を噴霧する工程を含むコーティングする工程によって、１００ｎｍ以下のメジアン粒径を有するナノ粒子材料の存在下で、前記第１のポリマー層を流動層中で水不溶性の第２のポリマー層でコーティングする工程と、
   を有し、前記第１のポリマー層は、少なくとも部分的に水溶性である、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記少なくとも部分的にコーティングされたコア粒子を前記第１のポリマー層でコーティングする工程は、前記微粒子医薬製剤のポリマー負荷が２重量％〜１５重量％となるのに十分な量のポリマー溶液を噴霧する工程を含むものである方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記第１のポリマー層は水溶性ポリマーを含むものである方法。
4. 請求項１記載の方法において、前記第１のポリマー層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、およびこれらの組み合せから成る群から選択されるポリマーを含むものである方法。
5. 請求項１記載の方法において、前記少なくとも部分的にコーティングされたコア粒子を前記第１のポリマー層でコーティングする工程は、１００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲のメジアン粒径を有するナノ粒子材料の存在下で行われるものである方法。
6. 請求項２記載の方法において、前記噴霧されたポリマー溶液のメジアン液滴径は、５μｍ〜１５μｍの範囲のメジアン液滴径から独立して選択されるものである方法。
7. 請求項５記載の方法であって、さらに、前記第２のポリマー層をナノ粒子材料の少なくとも部分的なコーティングでコーティングする工程を有する方法。
8. 請求項１記載の方法において、前記第２のポリマー層は、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびこれらの組み合せから成る群から選択される水不溶性ポリマーを含むものである方法。
9. 請求項２記載の方法において、前記第１および第２のポリマー溶液の噴霧速度は、０．５ｍｌ／分〜５ｍｌ／分の範囲の噴霧速度から独立して選択されるものである方法。
10. 請求項９記載の方法において、前記第１のポリマー溶液および前記第２のポリマー溶液の流動化流量は、０．１ｃｆｍ〜５ｃｆｍの範囲の流動化流量から独立して選択されるものである方法。
11. 請求項９記載の方法において、前記第１のポリマー溶液および前記第２のポリマー溶液は、それぞれ５ｐｓｉｇ〜３５ｐｓｉｇの範囲内から独立して選択される噴霧圧で噴霧されるものである方法。
12. 請求項１記載の方法において、１ｃｍ／秒〜１０ｃｍ／秒の範囲の流動化速度は、前記第１および第２のポリマー溶液でコーティングする工程の間、維持されるものである方法。
13. 請求項１記載の方法において、前記第１のポリマー層および前記第２のポリマー層の厚みの合計は、２〜１０μｍである方法。
14. 請求項２記載の方法において、前記噴霧されたポリマー溶液のメジアン液滴径は、５μｍ〜１５μｍの範囲のメジアン液滴径から独立して選択されるものであり、前記第１および第２のポリマー溶液の噴霧速度は、０．５ｍｌ／分〜５ｍｌ／分の範囲の噴霧速度から独立して選択されるものであり、および前記第１のポリマー溶液および前記第２のポリマー溶液は、それぞれ５ｐｓｉｇ〜３５ｐｓｉｇの範囲内から独立して選択される噴霧圧で噴霧されるものである方法。
15. 請求項１記載の方法において、前記少なくとも部分的にコーティングされたコア粒子は、４５度（ＡＳＴＭ Ｄ６３９３−０８）より小さい安息角を有するものである方法。

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