JP5171626B2 - 水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、水難溶性薬物を含有する球形素顆粒の製造方法に関する。

医薬品固形製剤は副作用の低減、服用回数の低減、薬物の効果向上、苦味の抑制、薬物の安定化、等を目的として、徐放性、腸溶性、苦味マスク、等のフィルムコーティングを施される場合がある。このような、フィルムコーティングに供されるのに適した剤形である薬物を含有する球形の顆粒を、球形素顆粒という。

球形素顆粒の製造方法としては、薬物と賦形剤を原料として押出造粒した後、球形化する方法（押出−マルメ法）や、球状核粒子の表面を薬物で被覆する方法（レイヤリング法）（例えば、特許文献１参照）などが知られている。

レイヤリング法は、球状核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法、などがある。

レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができる。そのため、レイヤリング法はフィルムコーティングを施すための球形素顆粒を製造する方法として好適である。

しかしながら、レイヤリング液に含まれる薬物が水溶性の低い薬物（水難溶性薬物）の場合は、均一な懸濁液とするために剪断力の強い装置で分散する必要があり、そのためレイヤリング液を調製する際に激しく泡立ち、泡切り処理が必要となることがあった。また、実用的な薬物濃度のレイヤリング液では、経時的に薬物粒子が沈降する。そのため、レイヤリング液は常に撹拌・混合し、懸濁液を均一な状態に保たなければならない。それでも、レイヤリング液タンクからスプレーノズルまでの移動中に沈降・凝集を生じ、チューブやスプレーノズルが閉塞する危険性は残る。薬物粒子が大きい場合は特に、その危険性が増大し、かつ、球状核粒子への付着性が低減し、回収率の低下や転動阻害による凝集率の増加につながる。薬物粒子を小さくすれば、レイヤリング液の懸濁安定性と回収率は改善するが、薬物粒子の粉砕（あるいは摩砕）処理工程が必要となる。

レイヤリング液に、被覆薬物の剥離防止や、薬物の溶出速度調節や、あるいは安定化を目的に、種々の添加剤を配合することが知られている（例えば、特許文献２、３、４参照）。しかしながら、これらの従来技術では、水難溶性薬物の懸濁性改善は達成されておらず、特許文献２〜４には微細結晶セルロースと乳化剤を併用するということに関する記載はない。
また、特許文献５には、レイヤリング法によって水難溶性薬物と乳化剤等を球状核粒子に被覆する技術の開示があるが、具体的に開示されている技術は薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆するレイヤリング法であり、特許文献５には水難溶性薬物をレイヤリング液に添加する際の懸濁性改善に関する記載はない。

特開昭６３−３０１８１６号公報 特開平９−１６５３２９号公報 特開平９−６７２４７号公報 特表２００５−５３６５２７号公報 国際公開２００５／０４４２４０号パンフレット

本発明は、懸濁安定性が良好で、泡立ちの抑制された水難溶性薬物含有レイヤリング液を用いることにより、製造効率の改善された水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、レイヤリング液に微細化した結晶セルロースと乳化剤を配合することによって、薬物の特別な粉砕処理を行うことなく、レイヤリング液の懸濁安定性が改善すると共に、泡立ちも抑制されることを見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法であって、
該レイヤリング液が、
（１）最大長径および最大短径が、それぞれ、球状核粒子の平均短径の３０％以下および１２％以下である水難溶性薬物粒子を０．０１〜５０質量％、
（２）微細化結晶セルロースを０．１〜２質量％、
（３）乳化剤を０．０１〜１質量％
を含むことを特徴とする水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。

本発明の製造方法によれば、高生産性で、しかも、安定的に水難溶性薬物含有球形素顆粒を製造することができる。

本発明について、以下具体的に説明する。
本発明で使用される球状核粒子は、薬学的に不活性である。すなわち、薬物を含まない。
ここで、「薬物」とは、人または動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないものをいう。

球状核粒子は、一種類あるいは複数の医薬品添加物を含有することができる。このような医薬品添加物の例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液、などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物等を挙げることができる。

好適な処方例は、白糖のみ、白糖７０質量％とトウモロコシデンプン３０質量％、結晶セルロース３０質量％以上とその他の医薬品添加物、結晶セルロースのみ、マンニトールのみ等を挙げることができる。結晶セルロースを３０質量％以上含む球状核粒子は強度が高く、しかも、保水性を有するので好ましい。より好ましくは結晶セルロースを７０質量％以上含むものであり、さらに好ましくは結晶セルロースのみからなる球状核粒子である。また、最も好ましくは微結晶セルロースのみからなる球状核粒子である。

球状核粒子の「球状」とは、真球度（＝短径／長径）が０．７以上であることを意味する。球状でなければ、フィルムコーティングの均一性が悪化するので好ましくない。好ましくは、真球度が０．９以上である。
また、球状核粒子の粒径は、平均５０〜１０００μｍ程度のものを使用することができる。粒度分布はシャープな方が好ましい。嵩密度はおおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ^３であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合は、通常、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ^３程度である。機械的強度は高い方が好ましい。

次に、本発明のレイヤリング液について説明する。
まず、本発明のレイヤリング液に配合される水難溶性薬物粒子について説明する。
ここで、「水難溶性」とは、水に溶けにくいことを意味し、２０℃における水１ｃｍ^３に対する溶解度が、０．００１ｇ以下であることをいう。
水難溶性薬物の例としては、アムシノニド、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エリスロマイシン、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸ニカルジピン、オメプラゾール、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメゾン、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロマゼパム、クロラムフェニコール、合成ペプチド化合物類、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、ジアゼパム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、スルピリド、スルファチアゾール、セフロキシアキセチル、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルパジピン、ノスカピン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フェナセチン、フェニトイン、ブデソニド、プラゼパム、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメロドン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、ベタメタゾン、ミグレニン、メチルプレドニゾロン、ユビデカレノン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸リボフラビン、ランソプラゾール、リボフラビン等が挙げられる。

水難溶性薬物粒子は小さい方が好ましく、最大長径が球状核粒子の平均短径の３０％以下であり、最大短径が球状核粒子の平均短径の１２％以下である。それぞれの値が規定の数値よりも大きい場合は、薬物粒子が球形素顆粒から剥離しやすくなり、球形素顆粒の回収率が低下する。また、剥離した薬物粒子が球状核粒子の転動を阻害し、その結果、球形素顆粒の凝集が増加する。
より好ましい薬物粒子の大きさは、最大長径が球状核粒子の平均短径の２０％以下であり、最大短径は１０％以下である。

水難溶性薬物粒子は、レイヤリング液に０．０１〜５０質量％配合される。０．０１質量％未満だと、必要量の薬物を担持するために、長時間のレイヤリングを行う必要が生じる。５０質量％を越えると、レイヤリング液の粘度が高すぎて、噴霧に支障をきたす。好ましくは１〜３０質量％であり、より好ましくは５〜２０質量％である。

次に、本発明のレイヤリング液に配合される微細化結晶セルロースについて説明する。
本発明において、レイヤリング液に配合される微細化結晶セルロースとは、水中で測定される平均粒子径が１２μｍ以下の結晶セルロースを意味する。より好ましくは９μｍ以下である。
ここで、「結晶セルロース」とは、第十四改正日本薬局方の「結晶セルロース」、第７版食品添加物公定書「微結晶セルロース」、医薬品添加物規格２００３の「結晶セルロース・カルメロースナトリウム」のいずれかの規格に適合するものを意味する。

微細化結晶セルロースには、通常の結晶セルロースを乾式あるいは湿式粉砕したもの、および、結晶セルロース・カルメロースナトリウムを水中で分散したものを含む。結晶セルロース・カルメロースナトリウムは、これを添加したレイヤリング液の調製が容易で、しかも懸濁安定性が高く、これを用いて得られる球形素顆粒の強度が高いので、好ましい。

この微細化結晶セルロースは、レイヤリング液に０．１〜２質量％配合される。０．１質量％未満だと、充分な懸濁安定効果が得られない。２質量％を越えると、レイヤリング液の粘度が高すぎて、噴霧に支障をきたす。好ましくは０．２〜１質量％であり、より好ましくは０．３〜０．８質量％である。

レイヤリング液に微細化結晶セルロースを添加することにより、レイヤリング液中の水難溶性薬物粒子の懸濁安定性が向上し、チューブ内はもちろん、スプレーノズルの閉塞も解消される。さらに、水難溶性薬物粒子の球状核粒子への付着力が向上するため、回収率増加、凝集率低減の効果も得られる。

次に、本発明のレイヤリング液に配合される乳化剤について説明する。
本発明において、レイヤリング液に配合される乳化剤とは、医薬品製剤用として乳化機能を有する物質を意味する。

乳化剤の例としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、カルメロースナトリウム、キサンタンガムなどを挙げることができる。乳化剤は薬物粒子の物性に応じて適宜選択しなければならない。発泡抑制効果がより高いという点からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０がより好ましい。ここで、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とは、ヒマシ油に水素を添加して得た硬化油に、酸化エチレンを付加重合させて得た非イオン性界面活性剤であって、酸化エチレンの平均付加モル数が約６０であるものをいい、そのＣＡＳ番号は６１７８８−８５−０である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０における酸化エチレンの平均付加モル数は、５２〜６８であることが好ましく、より好ましくは５５〜６５である。

乳化剤は、レイヤリング液に０．０１〜１質量％配合される。０．０１質量％未満だと、薬物粒子の水との親和性が充分に向上しない。上限はないが、１質量％以上配合しても期待するほど効果は上がらない。より好ましくは０．０５〜０．８質量％である。

レイヤリング液に乳化剤を添加することにより、薬物粒子の水との親和性が増すために、発泡が抑制される。また、乳化剤と微細化結晶セルロースとの相乗作用により、安定的に懸濁する。そのため、レイヤリング液の懸濁性を維持するための撹拌はきわめてわずかで充分であり、場合によっては撹拌の必要がなくなる。
従来、懸濁シロップ剤やドライシロップ剤等、ショ糖を２０質量％程度又は５質量％程度以上の高濃度で配合する懸濁液において、懸濁安定性向上を目的として、結晶セルロース・カルメロースナトリウムとポリソルベートなどの乳化剤を併用して処方することがある。しかし、このような処方においてはショ糖を高濃度で配合するため、もともと発泡が問題となることはなかった。そのため、ショ糖を高濃度で配合しないレイヤリング液において、乳化剤と微細化結晶セルロースとを併用することにより、懸濁安定化のみならず優れた発泡抑制効果が奏されることは、当業者にとっても予想外のことである。

レイヤリング液には、必要に応じて、その他の医薬品添加物を配合しても良い。特に、結合剤の配合は、薬物層の強度向上をもたらすので特に好ましい。結合剤の例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等を挙げることができる。

次に、球状核粒子をレイヤリングにより水難溶性薬物含有層で被覆する工程について説明する。
球状核粒子を水難溶性薬物含有層で被覆するために、流動層コーティング装置が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型のほかに、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」などを挙げることができる。

レイヤリング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレー等の各装置に適した方法を選択することができ、連続的に、あるいは間欠的に、球状核粒子に噴霧される。噴霧終了後、球形素顆粒を乾燥する。このとき、サンプルを取り出すことなく、そのまま、あるいは風量および温度を適宜調節して、球形素顆粒を乾燥することもできる。

薬物層の被覆量は、一回の服用量や製剤の大きさなどの製剤設計から決まるものである。あえて例を示せば、球状核粒子に対して０．５〜２００質量％程度である。

球形素顆粒の製造工程の一例を説明する。
（ａ）微細化結晶セルロースの調製；まず、結晶セルロースを水に分散し、マントン・ゴーリン型ホモジナイザーで微細化処理を行う。高圧で、必要回数処理するが、一例を挙げれば、５０ＭＰａで５パス処理する。微細な結晶セルロース（例えば、「セオラス」クリームＦＰ−０３、旭化成ケミカルズ（株）製、固形分１０質量％、平均粒径約４μｍ）や、結晶セルロース・カルメロースナトリウム（例えば、「セオラス」ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、旭化成ケミカルズ（株）製）を使用する場合は、この工程は必要ない。
（ｂ）レイヤリング液の調製；水難溶性薬物と、微細化結晶セルロースと、乳化剤と、必要な医薬品添加物を水に添加し、充分に撹拌溶解／懸濁する。この時、微細化結晶セルロースを充分に小さくし、他の成分となじませるために、回転型の分散機を使うことが好ましい。分散機の例としては、特殊機化工業（株）製「Ｔ．Ｋ．ホモミクサー」、ＩＫＡ社製「ウルトラタラックス」などを挙げることができる。プロペラ攪拌機のような、攪拌力が弱い攪拌機はあまり好ましくない。溶解あるいは分散を確認するために、配合成分を逐次、分散してもよい。
（ｃ）球状核粒子および流動層コーティング装置の加温；次いで、流動層コーティング装置に球状核粒子を仕込み、排風温度が所定の温度に達するまで、温風を装置下部から供給し、核粒子を流動させる（流動層コーティング装置が転動流動層型である場合、同時に回転部を回転する）。
（ｄ）薬物層の被覆；次に、レイヤリング液を所定の速度で連続的に、あるいは間欠的に、あるいは段階的に速度を上げて噴霧し、所定の被覆量に達したらレイヤリング液の供給を停止する。
（ｅ）球形素顆粒の乾燥；必要に応じて、温風の量および温度（転動流動層型の場合は回転部の回転速度）を調節し、乾燥する。
（ｆ）球形素顆粒の取り出し；最後に、球形素顆粒を取り出す。

本発明により得られた球形素顆粒は、必要に応じて整粒され、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどのフィルムコーティングを施され、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等として使用できる。

本発明を実施例に基づいて説明する。まず、物性の測定方法を以下にまとめて記す。
＜球状核粒子の真球度［−］＞
サンプルの形状を、デジタルマイクロスコープ（ＶＨ−７０００、（株）キーエンス製）で撮影し（５０倍または１００倍レンズを使用）、画像解析装置（ＩｍａｇｅＨｙｐｅｒ、（株）インタークエスト製）を用いて５０個の粒子の短径（Ｄ）、長径（Ｌ）を測定する。ここで、短径と長径は、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺を短径とし、長辺を長径とする。真球度は、短径と長径の比（Ｄ／Ｌ）の平均値とする。
＜球状核粒子の平均短径［μｍ］＞
平均短径は、真球度の測定方法と同様にして求めた短径（Ｄ）の積算５０％における値とする。
＜球状核粒子のタッピング嵩密度［ｇ／ｃｍ^３］＞
サンプル３０ｇを１００ｃｍ^３メスシリンダーに充填し、３０回程度タッピングし、タッピング体積［ｃｍ^３］を求め、下式により算出する。この操作を３回繰り返し、その平均値を採用する。
タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ^３］＝３０［ｇ］／タッピング体積［ｃｍ^３］
＜レイヤリング液の分離状態［−］＞
レイヤリング液３０ｃｍ^３を直径４０ｍｍ、高さ５０ｍｍのサンプル瓶に入れ、５分後の状態を観察する。
＜薬物粒子の最大長径および短径［μｍ］＞
レイヤリング液をスライドガラス上に滴下し、カバーガラスを乗せて試料を作成する。該試料を光学顕微鏡（４０倍レンズ使用）で写真撮影し、写真から薬物粒子５０個の長径と短径を計測し、最大長径［μｍ］、最大短径［μｍ］を求める。
＜微細化結晶セルロースの粒径［μｍ］＞
レイヤリング液の調製と同様にして、純水中に微細化結晶セルロースを分散し、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（ＬＡ−９１０型、（株）堀場製作所製）を用いて、比屈折率１．２０に設定して、メジアン径［μｍ］を求める。この操作を２回繰り返し、その平均値を採用する。
＜球形素顆粒の回収率［質量％］＞
レイヤリング後の球形素顆粒の回収量［ｇ］、用いた原料の総量［ｇ］から、下式により算出する。
回収率［質量％］＝｛回収量［ｇ］／原料の総量［ｇ］｝×１００
＜球形素顆粒の凝集率［％］＞
球形素顆粒を紙上に分散させ、目視で凝集顆粒を構成している粒子数（ａ［個］）と、単一粒子数（ｂ［個］）を数え、下式により算出する。観察する粒子数は１０００個（＝ａ＋ｂ）とする。
凝集率［％］＝｛ａ／（ａ＋ｂ）｝×１００

［実施例１］
（レイヤリング液の調製）
水７４．４ｇを回転型分散機（Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭａｒｋ ＩＩ ｆ ｍｏｄｅｌ、特殊機化工業（株）製）５０００ｒｐｍで攪拌しながら、ポビドン（Ｋ−３０、ＩＳＰ Ｔｅｃ．Ｉｎｃ．製）１５ｇを添加し、さらに完全に溶解するまで撹拌した。その後、乳化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０日光ケミカルズ（株）製）０．１ｇを溶解するまで分散し、水難溶性薬物としてエテンザミド（タイプＡ、（株）エーピーアイコーポレーション製）１０ｇを投入し、さらに微細化結晶セルロースとして結晶セルロース・カルメロースナトリウム（「セオラス」ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、旭化成ケミカルズ（株）製、平均粒子径８．６μｍ）０．５ｇを投入して３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。
このレイヤリング液は、分散終了後の薬物の分離や泡立ちがなく、後述の比較例１と比較して、著しく液の懸濁安定性が高かった。
（レイヤリング）
ワースター型コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、ワースターカラムを装着して使用、（株）パウレック製）に結晶セルロース１００％からなる球状核粒子（「セルフィア」ＣＰ−２０３、旭化成ケミカルズ（株）製、真球度０．９、タッピング嵩密度０．９８ｇ／ｃｍ３、平均短径１６５μｍ）を０．３ｋｇ仕込み、スプレーエアー圧０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度６５〜７０℃、排気温度４０℃、風量４０ｍ^３／ｈ、レイヤリング液噴霧速度３ｇ／ｍｉｎの条件で、球状核粒子に対して１２．８質量％（薬物として５．０質量％）になるまでレイヤリングした。なお、レイヤリング液は、常時、１５０ｒｐｍでプロペラ攪拌した。レイヤリング液の噴霧を停止した後は、そのままの条件で、排気温度が４２℃に上昇するまで乾燥し、次いで、給気の加熱ヒーターをオフにして、給気温度が４０℃になるまで冷却した。
球状核粒子に付着していない粉化した薬物は少なく、ほぼ全量が回収された。また、凝集もきわめて少なかった。結果を表１に示す。

［実施例２］
（レイヤリング）
実施例１で調製したレイヤリング液を用いて、転動流動コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に実施例１と同じ球状核粒子を０．６ｋｇ仕込み、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度７５℃、排気温度４１℃、風量３５ｍ^３／ｈ、回転板回転数４００ｒｐｍ、レイヤリング液噴霧速度５．０ｇ／ｍｉｎの条件で、球状核粒子に対して１２．８質量％（薬物として５．０質量％）になるまでレイヤリングした。なお、レイヤリング液は、常時、１５０ｒｐｍでプロペラ攪拌した。レイヤリング液の噴霧を停止した後は、回転板回転数を２００ｒｐｍとし、排気温度が４２℃に上昇するまで乾燥し、次いで、給気の加熱ヒーターをオフにして、給気温度が４０℃になるまで冷却した。
球状核粒子に付着していない粉化した薬物は少なく、回収率は９４．６％、凝集率は１．２％であり、ともに良好な結果であった。結果を表１に示す。

［比較例１］
（レイヤリング液の調製）
水７５．０ｇを回転型分散機（Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭａｒｋ ＩＩ ｆ ｍｏｄｅｌ、特殊機化工業（株）製）５０００ｒｐｍで攪拌しながら、ポビドン１５ｇを添加し、さらに完全に溶解するまで撹拌した。その後、エテンザミド１０ｇを投入し、３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。
このレイヤリング液は、泡立ちがひどく、時間がたってもなくならなかった。また、調製終了後５分後には薬物の沈降が生じ、懸濁安定性は非常に悪かった。
（レイヤリング）
給気温度７０〜７８℃とし、かつ、レイヤリング液のプロペラ撹拌を３００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同様の操作でレイヤリングを行った。
薬物は球状核粒子に付着せず、粉化した薬物が装置上部のバグフィルターに付着し、回収率が低下した。さらに、得られた球形素顆粒は凝集した粒子を多数含んでいた。結果を表１に示す。

微細化結晶セルロースと乳化剤を含むレイヤリング液を用いた実施例１、２では、球形素顆粒の凝集が少なく、回収率も高かった。
これに対し、微細化結晶セルロースと乳化剤を含まないレイヤリング液を用いた比較例１では、レイヤリング液の泡立ちに起因する球形素顆粒の凝集が生じ、また、球形素顆粒の回収率も低かった。

［参考例］
水８９．４ｇを回転型分散機５０００ｒｐｍで攪拌しながら、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．１ｇを投入し、さらに完全に溶解するまで撹拌した。エテンザミド１０ｇを投入し、さらに実施例１と同じ結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．５ｇを投入して３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。
得られたレイヤリング液は、泡立ちも、薬物粒子の沈降もない、均一で濃く白濁した懸濁液であった。外観を図１に示す。また、外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例１］
水８８．０ｇを回転型分散機５０００ｒｐｍで攪拌しながら、ポビドン２ｇを投入し、さらに完全に溶解するまで撹拌した。さらにエテンザミド１０ｇを投入し、３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。得られたレイヤリング液は、上部５３％に泡状薬物が分離した不均一な状態を呈した。
外観を図２に示す。また、外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例２］
ポビドンの添加量を１５ｇとする以外は、参考比較例１と同様にしてレイヤリング液を調製し、分離の状態を観察した。参考比較例１より下層に存在する薬物量は増えたが、上部の泡状薬物層はほとんど変わらずに存在した。
外観を図３に示す。また、外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例３］
水８９．５ｇを回転型分散機５０００ｒｐｍで攪拌しながら、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．１ｇを投入し、さらに完全に溶解するまで撹拌した。さらにエテンザミド１０ｇを投入し、３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。
得られたレイヤリング液は、三層に分離し、上部２３％に泡があり、下部２３％には沈降した薬物の層が存在した。外観を図４に示す。また、外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例４］
水８９．７ｇにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．３ｇを添加した以外は、参考比較例３と同様にしてレイヤリング液を調製した。
得られたレイヤリング液は、下部の薬物沈降層が１１％となり、参考比較例３よりやや改善されたが、三層分離は改善されなかった。外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例５］
水８９．４ｇを回転型分散機５０００ｒｐｍで攪拌しながら、結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．５ｇを投入し、３０分間分散した。さらにエテンザミド１０ｇを投入して３０分間分散し、レイヤリング液を調製した。
得られたレイヤリング液は、参考比較例１と同様に、上部５２％に泡状薬物層が存在する不均一な状態を呈した。外観観察結果を表２に示す。

［参考比較例６］
水８７．８ｇに実施例１と同じ結晶セルロース・カルメロースナトリウム２．２ｇを添加した以外は、参考比較例５と同様にしてレイヤリング液を調製した。
得られたレイヤリング液は分離のない均一な状態を呈したが、多量に結晶セルロース・カルメロースナトリウムを配合したためにゲル状になった。このゲル状物はチューブポンプによる液輸送が困難なほど粘稠だった。外観を図５に示す。また、外観観察結果を表２に示す。

微細化結晶セルロースと乳化剤を併用した参考例のレイヤリング液は、均一な懸濁液であった。
これに対し、微細化結晶セルロース、乳化剤を共に含まないレイヤリング液は二層に分離した（参考比較例１、２）。また、乳化剤のみを含むレイヤリング液は、泡立ちがひどく、三層に分離した（参考比較例３、４）。一方、微細化結晶セルロースのみを含むレイヤリング液は、泡立ちが解消され、分離も一部解消されるものの（参考比較例５）、分離を完全に解消するためには、ゲル化し、レイヤリング液として不適なものになるほど微細化結晶セルロース添加量を増やす必要があった（参考比較例６）。
これらの結果から、微細化結晶セルロースと乳化剤の併用により、水難溶性薬物含有レイヤリング液の懸濁安定性が改善されることが確認できた。

本発明の製造方法は、フィルムコーティングを施した医薬品顆粒製造の分野で好適に利用できる。

参考例で調製したレイヤリング液の外観。 参考比較例１で調製したレイヤリング液の外観。 参考比較例２で調製したレイヤリング液の外観。 参考比較例３で調製したレイヤリング液の外観。 参考比較例６で調製したレイヤリング液の外観。

Claims (11)

1. 薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法であって、
   該レイヤリング液が、
   （１）最大長径および最大短径が、それぞれ、球状核粒子の平均短径の３０％以下および１２％以下である水難溶性薬物粒子を０．０１〜５０質量％、
   （２）微細化結晶セルロースを０．１〜２質量％、
   （３）乳化剤を０．０１〜１質量％
   を含むことを特徴とする難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
2. 前記水難溶性薬物粒子の最大長径および最大短径が、それぞれ、球状核粒子の平均短径の２０％以下および１０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
3. 前記レイヤリング液中の前記水難溶性薬物粒子の含有量が、１〜３０質量％であることを特徴とする請求項１または２記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
4. 前記レイヤリング液中の前記水難溶性薬物粒子の含有量が、５〜２０質量％であることを特徴とする請求項１または２記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
5. 前記レイヤリング液中の前記微細化結晶セルロースの含有量が、０．２〜１質量％であることを特徴とする請求項１〜４いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
6. 前記レイヤリング液中の前記微細化結晶セルロースの含有量が、０．３〜０．８質量％であることを特徴とする請求項１〜５いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
7. 前記レイヤリング液中の前記乳化剤の含有量が、０．０５〜０．８質量％であることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
8. 前記乳化剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０であることを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
9. 前記微細化結晶セルロースの平均粒径が９μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
10. 前記球状核粒子が、結晶セルロースを７０質量％以上含有するものであることを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。
11. 前記球状核粒子の嵩密度が、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ^３であることを特徴とする請求項１〜１０いずれか１項記載の水難溶性薬物含有球形素顆粒の製造方法。