CN104902879B - 掩味活性粉末药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种掩味微粒药物制剂，其包括包含活性药物成分的芯；芯上的至少部分纳米微粒材料层，该层包含中值粒径不大于100nm的纳米微粒材料；至少部分水溶性的第一聚合物层和水不溶性的第二聚合物层。USP溶解测试中该活性药物成分在30分钟内完全释放。还描述了一种使用连续的流化床包衣步骤在可控条件下制备所述微粒药物制剂的方法。

Description

掩味活性粉末药物组合物及其制备方法
发明背景
发明领域
本发明涉及活性药物成分的味道掩蔽。具体而言，涉及一种用双层包衣掩味的微粒药物制剂和其生产方法。
相关技术描述
用药依从性对于有吞咽困难的患者如幼儿、高龄老人以及患有吞咽困难的患者是重大挑战。制药工业已研发大量药物递送方法以应对这一挑战，包括快速口腔崩解片、咽下之前的液体中崩解的片剂、液体剂和糖浆、胶，乃至皮肤贴片。不幸的是，这些方法各有各的问题。例如，皮肤贴片使用不方便或不舒服，且生产非常昂贵。药物穿过皮肤的通量也可引起复杂的给药问题。
美国专利号6740341公开掩蔽活性药物成分(API)的不良味道可使得足够愉悦地咀嚼和吞咽，从而使得患者更容易咽下药物。已使用各种方法掩蔽API的味道。这些方法包括使用调味剂、甜味剂、泡腾体系以及各种包衣方法。一种特别有效的方法是通过用乙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物或其它纤维素衍生物包衣将API粉末微囊化，以提供可咀嚼的掩味药物。美国专利号6740341也公开了在药物微粒上包括掩味层和隔层(spacing layer)的掩味制剂。该药物粒径可以高达1500μm，这给口腔分散剂型引入不良砂砾感。另外，这种制剂需要两个至少5μm厚的层，导致高聚合物负载，这可能影响剂型的大小。
美国专利号5552152公开了一种具有控释特征的可咀嚼掩味片剂，包含直径为约100μm至约0.8mm的微胶囊。该微胶囊的药物芯是弹性足以经得住咀嚼的结晶布洛芬和甲基丙烯酸共聚物包衣。优选大的微胶囊尺寸(直径为0.25-1mm)，因为较大的微胶囊更容易生产和包装，且比生产较小的微胶囊便宜。然而，这种尺寸的微胶囊可能在咀嚼时破裂并从微胶囊释放药物，特别是当塑化剂或包含的提供足够弹性的其它组分不足量时。因此，较大尺寸的微胶囊需要更大的弹性以使咀嚼时破裂的可能性最小化。
杨等公开了用不同二氧化硅微粒将粘性玉米淀粉粉末干法包衣的几种加工技术(Yang J,Sliva A,Banerjee A,Dave,RN,Pfeffer R.Dry particle coating forimproving the flowability of cohesive powders(改善粘性粉末的流动性的干法微粒包衣).Powder Technology,V.158,2005,21-22)。与单分散的500nm二氧化硅相比，所述纳米大小的二氧化硅微粒提供良好的流动性增强。其还教导了表面处理的疏水性二氧化硅对于改善玉米淀粉微粒的流动性比未处理的亲水性二氧化硅更为有效。然而，杨等仅涉及流动性而未涉及掩味。
陈等公开了在粘性粉末Geldart C类粉末的表面以高精确程度沉积非常少量(低至0.01wt％)的纳米大小的微粒的方法(Chen Y,Yang J,Dave RN,PfefferR.Fluidization of Coated Group C Powders(包衣C类粉末的流化).AIChE Journal,V.54,2008,104-121)。该方法改善了粘性粉末的流动性和流化性。陈等仅讨论了常加到药物制剂中的理想粘性粉末如玉米淀粉的流化行为。陈等没有讨论流化通常具有不规则形状、高表面能并经历明显摩擦带电的活性药物成分。陈等的另一出版物公开了使用流化床膜技术将其表面沉积有纳米大小的二氧化硅微粒的C类粉末包衣的方法(Chen Y,Yang J,Mujumdar A,Dave,RN.Fluidized bed film coating of cohesive group C powders(粘性Geldart C类粉末的流化床膜包衣).Powder Technology.vl89(2009)466-480)。该文中公开的实施例限于基本为球形的玉米淀粉和铝微粒。
美国专利号7276249公开了一种组合物，包括贝特类(fibrate)优选非诺贝特(fenofibrate)，和吸附在贝特类微粒表面的至少一种表面稳定剂。该贝特类微粒的有效平均粒径小于约2000nm。
现有技术方法的一个重大问题是传统流化床包衣方法中API微粒的团聚，其通常导致比100μm大得多的粒径并造成使这些药剂难吃的令人不愉快的砂砾口感。本发明提供了一种药物微粒团聚最小化的由流化床包衣生产掩味API粉末的方法。本发明的方法还需要较低聚合物负载以允许API具有相对高的效能。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种微粒药物制剂，其包含：含活性药物成分的芯；芯上的纳米微粒材料，包括中值粒径不大于100nm的纳米微粒材料；至少部分水溶性的第一聚合物层；以及水不溶性的第二聚合物层。所述芯由纳米微粒以30-100％的表面积覆盖率覆盖在其表面上。相对于未包衣的活性药物成分，当在微粒药物制剂中所述活性药物成分被咽下时其味道至少部分被掩味。USP溶解测试中，在该微粒药物制剂中所述活性药物成分在30分钟内被完全释放。
本发明的另一方面涉及由芯微粒制备微粒药物制剂的方法，所述微粒药物制剂包含活性药物成分和具有中值粒径不大于100nm的纳米微粒的纳米微粒包衣。所述方法包括以下步骤：用第一聚合物层将芯微粒包衣，即通过在流化床中将第一聚合物溶液喷洒于芯微粒上以形成第一聚合物包衣；和在所述第一聚合物包衣上用第二聚合物将用所述第一聚合物包衣的芯微粒包衣，即通过在流化床中将第二聚合物溶液喷洒于用所述第一聚合物包衣的芯微粒上。所述第一聚合物层是至少部分水溶性的。所述第二聚合物层是水不溶性的，且能将活性药物成分至少部分掩味。
附图简要说明
图1是本发明一些实施方案的流化床包衣过程的示意图。
图2是可用于本发明的Mini-Glatt 9550的示意图。
图3描述了叶轮速度对团聚的影响。
图4是用16％的Eudragit RS 100、羟丙甲纤维素(HPMC)和二氧化硅以及7.2％的Eudragit RS 100包衣的70μm芯微粒的聚合物负载相对于团聚的图。
图5描述了掩味布洛芬粉末的溶解曲线(profile)。
图6描述了不同二氧化硅对布洛芬团聚物尺寸的影响。
图7a-7c示出流化床包衣的布洛芬微粒的扫描电镜(SEM)图像。
图8a-8d示出流化床包衣的布洛芬微粒的SEM图像。
图9是使用不同类型的二氧化硅作为包衣材料的聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
图10a-10c示出流化床包衣的布洛芬微粒的SEM图像。
图11是聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图，示出用于包衣微粒的不同喷洒条件的影响。
图12是聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的另一个图，示出不同喷洒条件的影响。
图13是用于不同喷洒条件的聚合物浓度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
图14是过度流化速度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
图15是过度传输速度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
图16是初始布洛芬微粒分布跨度相对于布洛芬微粒团聚物尺寸的图。
图17是聚合物包衣厚度相对布洛芬粒径的图，以示出将不同大小的微粒包衣的效率。
图18是布洛芬微粒团聚物尺寸作为增重函数的图。
优选实施方案的详细说明
为了说明目的，通过引用各种示例性实施方案来描述本发明的原理。虽然本文具体描述了本发明的某些实施方案，但本领域普通技术人员将容易地认识到相同原理同样适用于且可以使用于其它体系和方法中。在详细说明本发明公开的实施方案之前，应理解本发明不限于其在示出的任何具体实施方案的细节的应用。另外，本文使用的术语是用于说明的目的而不具有限制性。此外，虽然参照本文以某种顺序列出的步骤描述某些方法，但在许多情况中，这些步骤可以按本领域技术人员认识到的任何顺序进行；因此所述新方法不限于本文公开的步骤的具体设置。
必须注意的是，除非上下文另外明确指出，本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物(plural references)。此外，术语“一个(a)”(或“一种(an)”)、“一种或多种(one or more)”和“至少一种(at leastone)”在本文中可以互换使用。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“具有(having)”以及“由……构成(constructed from)”也可以互换使用。
在第一方面，本发明涉及制备优选含有活性药物成分(API)的掩味粉剂的方法。
图1中描述了一种示例性方法。图1的示例性方法使用API粉末和二氧化硅微粒。该API粉末是包含具有不良味道的活性药物成分(API)的芯微粒。API芯微粒具有比二氧化硅微粒大得多的粒径。所述API芯微粒可例如具有范围为1-200μm、范围为5-150μm或范围为10-100μm的体积平均中值粒径。所述API芯微粒可由具有窄粒径分布的多个微粒组成，因为粒径分布较宽的包括细微粒和粗微粒的API芯微粒更可能在混合和包衣期间团聚。
本领域技术人员基于粒径分布的宽度可选择可接受的粒径范围，所述粒径分布可根据其跨度指定，定义为(d90-dl0)/d50。此处，d90指90％体积分布属于该尺寸以下，同样地，d50是体积粒径分布的中值，以及dl0是10％体积分布属于该尺寸以下。所述跨度应小于约3，更优选地小于约2。高达4的跨度也是可接受的，条件是细粒或粗粒部分没有长尾分布。优选地，所述d90粒径小于300μm，dl0粒径大于25μm。
虽然在图1的示例性实施方案中已使用二氧化硅，本发明还可使用任何类型的纳米微粒来包衣API芯微粒，所述纳米微粒具有相对低的分散表面能，小于60mJ/m2，优选小于40mJ/m2，且中值粒径为5-100nm。优选地，所述纳米微粒包含美国食品和药品管理局的GRAS(一般认为是安全的)材料列表上的明确用于内服和/或药物用途的一种或多种材料。纳米微粒材料的实例包括二氧化硅、二氧化铝、二氧化钛、炭黑、硅酸铝钙、硅酸钙、硅酸镁、硅酸钾、硅酸钠、铝硅酸钠、铝硅酸钠钙、硅酸三钙、二氧化硅气凝胶、滑石、氧化铁、其它金属氧化物以及其混合物的纳米微粒。所述纳米微粒的粒径范围可为1-30nm或7-15nm，且其分散表面能应相对于API芯微粒表面能足够地低，从而使纳米微粒可解团聚，并易于在API芯微粒上展开/包衣。这种包衣导致载体微粒的凝聚降低，在这种情况中，所述载体微粒是细药物微粒。这种细载体微粒通常是粘性的且不能被流化。虽然测试一种微粒是否可以被流化的最可靠的方式是通过实际地尝试将其流化，但流化性改善的间接指标也可以是通过休止角(AoR)降低或流函数系数(FFC)增加而收集。充分降低AoR或增加FFC且之后当遇到流化气时示出流化改善的任何GRAS纳米微粒作为本发明的包衣材料是可接受的。
当本领域技术人员用适合的粉末表征设备测量时，预期原细药物粉末的AoR大于50度或甚至是55度，且FFC为5或更低，或3或更低。用纳米微粒包衣可改变粉末流动性质，且预期AoR小于45度，更优选地小于40度或更低，而FFC可增加至6或更高，例如大于8。
作为一个示例性实施例，考虑了中值粒径为约74微米的布洛芬粉末。在包衣之前，其AoR为约55度(用Hosokawa粉末测试仪，PT-N，Hosokawa Micron，日本，根据ASTM标准ASTMD6393-08)，基于对于低密度粉末的205ASTM标准的建议(Emery et al.,2009；Emery,E.,Oliver,J.,Pugsley,T.,Sharma,J.,Zhou,J.,2009,"Flowability of moist 688pharmaceutical powders,(潮湿688药粉的流动性)"Powder Technol.189,689 409-415)以及药粉使用的正常范围，在3kPa的预固结下，FT 4测试仪剪切盒(富瑞曼科技公司(Freeman Technologies)，英国)中测定的FFC为约5。用2wt％的R972p纳米二氧化硅将布洛芬干法包衣后，AoR降至约39度，而FFC增加至10以上；如本领域技术人员可认识到的，这些均表明流动的大幅改善并由此表示凝聚降低。作为另一实施例，甚至更细的中值粒径为约41微米的布洛芬粉末的AoR为约58度，FCC为约2.8，且用2wt％的R972p纳米二氧化硅干法包衣后，AoR降至约37度，而FFC增加至10以上。这些布洛芬粉末在包衣之前都不能被充分流化，而包衣的布洛芬微粒在干法包衣后都能很好地被流化。
不可被流化的药物粉末的流化是由于经基于干法包衣的表面改性而降低了凝聚。一般而言，有两个因素有助于微粒间吸引，从而促成这种粉末的凝聚。第一个因素是通常由其表面能或哈梅克(Hamaker)常数表示的材料表面性质。一般而言，较低的哈梅克常数或较低表面能色散分量将导致微粒间吸引力降低，其它所有条件一样，从而凝聚降低。
第二个因素也是表面性质，是两个微粒间接触表面的粗糙度。在其它所有条件一样的情况下，要么非常粗糙，即粗糙度在100nm的量级或更高，要么非常平滑，即原子平滑度或粗糙度小于几纳米例如5纳米，比所谓的纳米级粗糙的那些具有更高的微粒间吸引力；即例如使用原子力显微镜所测定的表面粗糙度在5-100nm之间。更优选地，使用7-30nm之间的表面粗糙度。因此用纳米二氧化硅或粒径为5-100nm，更优选地粒径为10-25nm的其它可接受的GRAS微粒的干法包衣由于所赋予的纳米级表面粗糙度可导致凝聚降低。如果纳米微粒的表面能色散分量一般较低(<60mJ/m2，优选<40mJ/m2)或小于原药物粉末，则会有凝聚降低的附加效果。
因为由于上述列出的一个或两个因素会导致发生凝聚降低，因此代替使用纳米微粒的包衣，也可以使用具有片状性质且混合后可涂的较软的可变形材料。这种包衣也导致包衣产物的分散表面能较低。因此也可以使用材料如硬脂酸镁、硬脂酸、亮氨基酸、氨基酸以及典型地用于吸入施用以通过疏水赋予分散性的其它材料和/或低凝聚材料来进行包衣；参见例如美国专利号6475523，包含表面活性分子的全面列表，其公开内容通过引用的方式并入本文中。因此这种材料将取代二氧化硅或具有可变形/片状材料的纳米大小的离散微粒。由于分散表面能较低，发生凝聚下降，也可能是由于较软材料填充在粗糙表面中的空隙中形成更平滑的表面而导致的表面粗糙度降低。
如上述讨论的，用粒径靠近范围下端的纳米微粒进行包衣使API粉末的流化性得到更大的改善。然而，当纳米微粒的中值粒径小于5nm时，可能会降低流化性的改善。
本发明使用的二氧化硅微粒可以是任何类型，如疏水处理的二氧化硅或煅制二氧化硅。适合的二氧化硅的实例包括Aerosil R972二氧化硅(Evonik)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5P二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5DP二氧化硅(Cabot)、200 Pharma(Evonik)、200 VV Pharma(Evonik)、300 Pharma(Evonik)、OX-50二氧化硅(Evonik)、COSMO55(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、P-500亲水二氧化硅(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))以及TS530二氧化硅(Cabot)。一般而言，优选比表面积大于约100m2/g的煅制无定形二氧化硅。典型地，这些煅制无定形二氧化硅是通过气相合成而生产的，并经过表面改性以改变其疏水性。在一些实施方案中，可组合使用多于一种类型的二氧化硅。例如，可以一起使用二氧化硅TS5和二氧化硅R972。
可通过疏水处理获得亲水二氧化硅，以使二氧化硅疏水。在一个实施方案中，亲水二氧化硅的疏水处理可以通过用二氯二甲氧基硅烷处理亲水二氧化硅而完成。可以使用本领域技术人员已知的能将二氧化硅改性为疏水二氧化硅的任何其它适合的方法。除了改善流动和流化性质以外，疏水二氧化硅可有助于延迟包衣的API的润湿并延迟其初始释放。
待包衣至API粉末上的二氧化硅的重量范围为API粉末和二氧化硅的总重量的0.1-10wt％。或者，可使用1-5wt％的二氧化硅。相信使用高浓度的二氧化硅(即远大于100％的表面积覆盖率(SAC))可将API干法包衣，也留出在流化床包衣过程期间可用的二氧化硅微粒。该过量的二氧化硅可用于从复合物中撞出(dislodge)并在之后的流化床包衣过程中将聚合物包衣的粉末干法包衣。
参照图1，步骤1中提供API粉末和纳米二氧化硅。步骤2中将API粉末与二氧化硅以用二氧化硅将API粉末干法包衣的方式混合，以生成API-二氧化硅复合微粒。干法包衣步骤的目的是增强流化并使包衣的API粉末的团聚最小化。
进行干法包衣步骤2的装置可以是技术人员已知的任何适合的装置。适合的装置包括但不限于Comil(U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania,美国)、LabRAM(Resodyne Minnesota,美国)、磁辅助撞击包衣机(MAIC,Aveka Minnesota,U.S.)和流体能量研磨机(FEM,Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts美国)。干法包衣装置的其它实例包括Hybridizer或Omnitex(Nara Machinary,东京,日本)、机械融合或更近的版本如Nobilta和Nanocular(Hosokawa Micron Powder Systems,大阪,日本)、Theta composer(Tokuju Corporation,东京,日本)以及在某种程度上的任何高强度混合机例如具有搅拌棒的V-混合机(PK BlendLab Blender,Patterson-Kelly,东斯特劳斯堡,PA)和(Cyclomix,Hosokawa Micron Powder Systems,大阪,日本)。FEM能同时研磨和将所述API粉末干法包衣，以获得等于或小于原API粉末粒径50％的包衣API粒径。API粉末的干法包衣可以在设计来进行干法包衣的装置内在相对短的时间内完成。相反，可使用一些低密度混合机，但需要较长的加工时间。在所有情况中，较大型的装置将在不显著改变加工时间的情况下提供较大的生产率。本领域技术人员能研发适合的规模扩大方法。
技术人员考虑例如微粒团聚并提供包衣API粉末的降低的休止角(AOR)值可建立包衣步骤2的操作条件。通过测定SEM图像中包衣微粒的尺寸可确定微粒团聚的程度。也可使用Rodos/Helos系统(Rodos and Helos,Sympatec,Lawrenceville,新泽西,美国)中的分散压力滴定估计团聚程度。压力滴定的讨论可见于Han,X.,Ghoroi,C,To,D.,Chen,Y.,Davé,R.,"Simultaneous micronization and surface modification for improvement offlow and dissolution of drug particles(改善药物微粒的流动和溶解的同时微粉化和表面改性)(2011)."International Journal of Pharmaceutics,vol.415,pp.185-195，其全部内容通过引用并入。可使用ASTM D6393-99,"Bulk Solids Characterization byCARR Indices.(CARR指示的松散固体表征)"的程序测定AOR。例如当使用Comil时，可优化叶轮速度以降低团聚(图3)，因为较高的叶轮速度增大二氧化硅包衣的API粉末的团聚物尺寸。
步骤3中描述了用二氧化硅将API粉末干法包衣后的产物。这些二氧化硅包衣的API粉末称为“API-二氧化硅复合微粒”。通过引入改良的纳米大小的表面粗糙度形式的表面性质和改进的表面能，API-二氧化硅复合微粒表面上的二氧化硅微粒，优选疏水的二氧化硅微粒，有利于使团聚最小化。另外，引入疏水二氧化硅可潜在地使API-二氧化硅复合微粒的溶解变慢。虽然API粉末常是粘性的，但API-二氧化硅复合微粒具有良好的流动性质且是可流化的。
可通过API-二氧化硅复合微粒SEM图像的图像分析来估计具有二氧化硅的API粉末的表面积覆盖率(SAC)。在一些实施方案中，API-二氧化硅复合微粒的SAC范围为15-100％，范围为25-100％，或范围为35-100％。在一些实施方案中，SAC可接近100％。
将API-二氧化硅复合微粒供给至图1的步骤4即流化床包衣过程中。使用步骤4的流化床包衣过程来用第一和第二聚合物层将API-二氧化硅复合微粒包衣，以生成将API掩味的双层包衣。所述第一聚合物层(内层包衣)是至少部分水溶性的。所述第二聚合物层(外层包衣)是完全水不溶性的。
流化床包衣过程后的最终掩味产品具有包含活性药物成分的芯、芯上的二氧化硅微粒、至少部分水溶性的第一聚合物层以及水不溶性的第二聚合物层。
在图1的流化床包衣过程4中，将API-二氧化硅复合微粒供给至流化床包衣室。将加热的空气吹入该室以使室内的微粒循环。然后将第一聚合物溶液泵至喷嘴，所述喷嘴将雾化的聚合物溶液喷洒至流化床包衣室。然后可将第二聚合物溶液泵至该喷嘴，并喷洒进流化床包衣室。流化床包衣可通过顶喷包衣、底喷包衣、侧喷包衣或任何其它适合的方法来完成。可使用由美国新泽西Glatt制造的Mini-Glatt 9550作为流化床包衣过程的适合装置。图2中示出配置用于顶喷流化床包衣的Mini-Glatt 9550。
第一聚合物溶液和第二聚合物溶液雾化后作为细液滴各被喷洒进流化床包衣室。该细液滴附着于API-二氧化硅复合微粒的表面，在聚合物溶液液滴的溶剂蒸发后形成聚合物层。
本发明的第一聚合物溶液包含至少一种水溶性聚合物或部分水溶性聚合物。因此API-二氧化硅复合微粒上的第一聚合物层是水溶性的，或含有有适量水溶性材料的水不溶性聚合物以允许活性物质仅以不到15分钟的短延迟在适合的溶解介质如pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液中溶解。在中性pH和室温下，水溶性聚合物的溶解度是水中至少50mg/ml的聚合物，而在pH范围为6-7.2和室温至约37℃下，不溶性聚合物的溶解度是水中至多0.001mg/ml的聚合物。
第一聚合物溶液中可存在多种聚合物。所述第一聚合物层的适合的聚合物实例包括羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素及其组合。在一个示例性实施方案中，使用含有45％HPMC和55％胺基甲基丙烯酸酯共聚物的第一聚合物层。当第一聚合物溶液中的聚合物是水溶性的时，溶剂优选是水。然而当聚合物仅是部分水溶性的时，可使用另一溶剂如包括水和一种或多种有机溶剂的混合溶剂。适合溶剂的一个实例是水和乙醇混合物。使用第一部分可溶性聚合物层从药物中分离第二不溶性聚合物层，并快速释放API。另外，第一部分可溶层引入可控团聚，其可有效地最小化第二聚合物层流化期间的反流化(defluidization)。
第一聚合物层的聚合物负载可以是高达包括第二聚合物层的最终掩味产品总重量的约20wt％，或范围为2-15wt％，或范围为5-10wt％。API-二氧化硅复合微粒上的第一聚合物层的厚度可以是0.5-5μm之间，更优选地是1-3μm之间。
在一些实施方案中，可能需要在第一聚合物溶液中使用二氧化硅，其可以是稳定化的二氧化硅。第一聚合物溶液中的二氧化硅用于降低或防止流化床包衣过程期间的团聚。适用于该目的的二氧化硅的中值粒径范围可为100-500nm，并优选是无定形胶体二氧化硅。可以使用众所周知的方法来制备直径为180nm或更大的二氧化硅微粒(参见例如"Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range(微米大小范围中单分散二氧化硅球的可控生长),"Journal of Colloid and InterfaceScience,Volume 26,Issue 1,January 1968,Pages 62-69,WernerArthur Fink,Ernst Bohn doi:10.1016/0021-9797(68)90272-5)。该第二二氧化硅与用于将中值粒径较小(小于100nm，更优选地小于25nm)的API粉末干法包衣的第一二氧化硅不同。优选使所述二氧化硅稳定化来对抗团聚。可使用常规技术稳定二氧化硅微粒，包括用NaOH增加离子强度或通过调节二氧化硅溶液的pH。
第一聚合物溶液中该第二二氧化硅的量取决于使用的聚合物和溶剂。在一个实施方案中，第一聚合物溶液包括分散在氢氧化钠溶液中的二氧化硅，二氧化硅的量高达总聚合物悬浮液的约1-10wt％。
第一聚合物层是至少部分水溶性的。该第一聚合物层可完全覆盖API-二氧化硅微粒，而不会导致明显的微粒团聚。另外，第一聚合物层可帮助防止第二聚合物层包衣期间的严重反流化。该第一聚合物层可用于控制这些掩味药物的一些溶解特征。
所述第二聚合物层是水不溶但可渗透的层，其将减缓API从掩味微粒的释放。所述第二聚合物溶液包含至少一种水不溶性聚合物。第二聚合物层适合的聚合物包括EudragitRS 100、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素及其组合。所述第二聚合物层掩蔽了掩味微粒中API的味道，从而降低或消除了不期望的API味道特征。
所述第二聚合物溶液优选使用有机溶剂如乙醇、丙酮以及有机和无机溶剂混合的溶剂。有机溶剂的选择可限于批准用于食品制造的那些。
第二聚合物层的聚合物负载可高达最终掩味产品的25wt％，或范围为2-15wt％，或范围为5-10wt％。第二聚合物层的厚度可在0.5-5μm之间或在1-3μm之间。第一聚合物层和第二聚合物层的组合厚度可在2-10μm之间或3-6μm之间。
在一些实施方案中，第二聚合物溶液喷雾可优选周期性地与少量二氧化硅混合以降低凝聚，因此使微粒粘附至壁的机会或不期望的微粒团聚最小化。一个实施方案采用加入二氧化硅来提供对于每2％增重的包衣聚合物的0.1-1.0％的增重。
可用于与第二聚合物溶液喷雾混合的二氧化硅可以是上述讨论的用于与第一聚合物溶液混合的相同二氧化硅。一种适合的二氧化硅是Aerosil R972P(或药物级R972P)，其它实例包括CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5P二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5DP二氧化硅(Cabot)、200 Pharma(Evonik)、200 VVPharma(Evonik)、300 Pharma(Evonik)。
所喷洒的聚合物溶液的液滴尺寸对于流化床包衣性能和最终掩味性质很重要。较大的液滴尺寸可导致干燥困难，且之后导致形成不期望的团聚物。另一方面，由于液滴到达微粒表面之前溶剂快速蒸发，较小的液滴尺寸可能导致聚合物材料损失。所喷洒的聚合物溶液的液滴尺寸可使用Malvern Spraytec系统(Malvern Instrument Inc.,英国)在口径为0.5mm的喷嘴上测定，所述喷嘴离激光束有15cm的距离，且位于离聚焦镜15cm的位置。技术人员可以确定用于喷洒聚合物溶液的适合液滴尺寸。
所喷洒的聚合物溶液的液滴尺寸可受溶液中聚合物浓度的影响。平均液滴尺寸随聚合物浓度非线性增大，因为高浓度的聚合物溶液倾向是高粘性的，并需要更多的能量以雾化为细液滴。因此具有高聚合物浓度(因而较高粘性)的聚合物溶液可能需要较高的能量输入来雾化溶液以产生小尺寸的液滴。
优选的液滴尺寸小于API-二氧化硅复合微粒的尺寸。在一些实施方案中，优选的液滴尺寸范围为5-15μm或范围为7-12μm。同样地，在一些实施方案中，有利的是确保所喷洒的聚合物溶液的液滴具有窄液滴尺寸分布以促进均匀聚合物膜的形成。优选的是，d90-d10和d50的比等于或小于2。较宽的分布会导致细粒部分的喷雾干燥，而粗粒部分可促进团聚。
喷洒第一聚合物溶液和第二聚合物溶液的喷洒速率也可影响流化床包衣性能。聚合物溶液中较低的聚合物浓度可允许使用较高的喷洒速率。然而，该喷洒速率必须与流化速度平衡。流化速度可以选择成使粉末可被充分流化。高喷洒速率可导致引起团聚的湿润条件，而低喷洒速率可导致引起喷雾干燥的干燥条件。喷洒速率可与液滴尺寸分布相关，其中液滴尺寸分布通常随喷洒速率呈线性变化，并与压力的平方成反比。
Mini-glatt装置中用于降低流化床包衣期间的团聚的适合流化速度为1-10cm/s，或优选为3-7cm/s。该喷洒速率应控制为使流化床内的环境条件在25-40％RH和25-30℃的限制内。
根据流化床的规模，可以控制流化流速(表面气速和床的横截面积的乘积)、喷洒速率和雾化压力，以将表面气速和液滴尺寸分布保持在所需限制内，同时仍将床内的环境条件保持在所需限制内。
细API粉末如细布洛芬粉末与未研磨的粗布洛芬微粒相比可能需要较低的流化速度。这减慢可在流化床包衣期间使用的流化流速。另外，喷洒速率将不得不被减慢，以补偿气速的变化。最终会导致显著延长的加工时间，表1中示出对于研磨粉末(41μm)和未研磨粉末(74μm)的加工时间。虽然这些加工时间较长，但考虑到将较细研磨的粉末包衣的可行替代方法少，它们仍是合理的。
表1：研磨和未研磨的布洛芬粉末的流化床包衣条件
41μm 74μm
流化速度(cm/s) 0.7 1.6
流化流速(cfm) 2.1 4.3
喷洒速率(ml/min) 0.61 1.26
实现10％在层下的时间(小时) 13 7
在一些实施方案中，可使用间断喷雾技术完成第一聚合物溶液、第二聚合物溶液或两者的喷洒。通过以一设定间隔周期性地喷洒聚合物溶液，然后将发生干燥时以一设定间隔停止喷洒来完成间断喷雾。一次适合的间断喷雾周期可采用120秒喷洒期和120秒非喷洒期。其它适合的喷洒期范围可为20秒至3分钟，非喷洒期范围也为20秒至3分钟，并不要求喷洒期与非喷洒期相同。
本发明的方法可用于生产掩味含API微粒，其中减少或消除了不期望的API味道特征。基于掩味微粒的总重量，组合聚合物层的聚合物负载可小于20wt％。由于微粒团聚最小化，这些聚合物负载大幅低于许多现有技术的掩味应用中使用的那些，同时仍实现赋予所需掩味属性的高质量均匀包衣。
最终掩味产品可能具有储存期粘结和结块的明显问题。为了防止这些问题，本发明可包含用二氧化硅将掩味产品包衣的另一步骤。该另一步骤可用于用基于二氧化硅包衣的掩味产品的总重量高达2wt％或约0.5-1.5wt％的二氧化硅微粒将掩味微粒干法包衣。这些二氧化硅微粒优选小于100nm。一种适合的二氧化硅是可用于生产良好流动的掩味粉剂的Aerosil R972。可使用的其它二氧化硅包括CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5P二氧化硅(Cabot)、CAB-O-SIL M-5DP二氧化硅(Cabot)、200 Pharma(Evonik)、200 VV Pharma(Evonik)、300 Pharma(Evonik)。可例如用LabRAM在50G's进行30秒或通过简单地将掩味微粒与二氧化硅微粒混合完成该二氧化硅包衣步骤。
掩味产品基本上防止或完全防止了咀嚼时产品的API的释放，从而在咀嚼时掩蔽了其味道。如药品行业中的常规实践，可让一组人员评价掩味程度。聚合物包衣没有明显改变API芯微粒的溶解行为。所述两个聚合物层能在消化道中快速释放API。可使用溶解测试评价从产品释放API的速度。本发明的掩味微粒可在USP溶解测试中于30分钟内，或在USP溶解测试内于20分钟内或在15分钟内完全释放API。
本发明使用USP溶解测试评价API从最终产品的释放，用pH 7.2的磷酸盐缓冲液和用于确保粉末湿润的0.4g/L十二烷基硫酸钠(SDS)的介质于37℃和USP装置II(桨)在50RPM旋转下进行该测试。随时间测量溶解的活性药物成分的百分比。
实施例
实施例1
使用Comil用二氧化硅将中值芯粒径为74μm的布洛芬粉末(IBU50,由BASF生产)干法包衣。在V型混合机(Patterson Kelly)中将588g IBU50粉末与12g气相二氧化硅(Aerosil)R972疏水二氧化硅(2％的负载,由Evonik Degussa生产)以27RPM预混合5分15秒。然后使用校准的螺旋进料机将该粉末以10g/min的流速送入Comil中。Comil配备有457μm的锥形筛，且圆形叶轮以1300RPM运行(通过将最小工作频率降至16.8Hz来实现该叶轮速度)。使用特殊加工周期来补偿该低叶轮速度。叶轮工作时，供给粉末10分钟。在不供给粉末的情况下，叶轮继续工作另外5分钟。然后将叶轮停用5分钟以防止过热。设备冷却后，重新起动叶轮，之后继续供给IBU50粉末。
实施例2
使用LabRAM用二氧化硅将布洛芬IBU50干法包衣。向500mL罐中装入122.5g IBU50粉末和2.5g气相二氧化硅R972疏水二氧化硅(2％)。将罐密封，并锁入LabRAM平台室中。于60Hz下以70-75G's振动罐5分钟。
实施例3
使用MAIC用二氧化硅将布洛芬IBU50干法包衣。向120mL罐中装入9.8g IBU50和0.2g气相二氧化硅R972疏水二氧化硅(2％)以及5.0g700-1400μm的钡铁氧体磁性颗粒(Aveka,巴拿马,美国)。将罐密封，并放在由20％110V(60Hz)的电源供电的振荡磁场中。由该振荡磁场推进该磁性颗粒10分钟。完成时，使用355μm的筛筛出磁性颗粒。
实施例4
使用FEM用二氧化硅将布洛芬IBU90干法包衣。使用LabRAM将600g布洛芬IBU90与2％的气相二氧化硅R972疏水二氧化硅预混合。然后用校准的螺旋进料机将该预混粉末以6g/min(分钟)送入FEM中。在10psi(磅/英寸2)下工作的基于文丘里的(venture-based)进料嘴将粉末吸入研磨室，同时在10psi下工作的两个研磨喷嘴引起微粒-微粒碰撞和微粒-壁碰撞来研磨粉末。该过程以两个50分钟批次进行，以避免过度装满收集室。每批后，分别从收集罐和排气滤器收集粉末。为了产生较窄的尺寸分布，不将来自收集罐(粗粒)和排气室(细粒，典型地小于20微米)的包衣粉末合并。
实施例5
在放大实验中比较不同干法包衣方法，其中用气相二氧化硅R972二氧化硅将600g布洛芬干法包衣。结果在表2中示出。虽然所有方法都能生产流动良好的布洛芬粉末，但是LabRAM特别方便，因为其加工时间短且使用/清洁容易。使用LabRAM，仅1小时生产了600g布洛芬-二氧化硅微粒，而当在小型Comil中加工时，需要几乎4小时。然而，Comil和FEM可连续运行，这可能在一些实施方案中，优于分批方法如LabRAM。
表2：干法包衣设备比较
实施例6
用不同类型二氧化硅和/或不同包衣方法包衣后测定干法包衣后布洛芬粉末(IBU50或IBU90)的流动性质(表3)。未包衣布洛芬的高休止角(AOR)值表明其流动非常差，而布洛芬-二氧化硅微粒都具有显著较低的AOR值。甚至尺寸几乎比未包衣的(如接收的)粉末低一个数量级的干法包衣的布洛芬粉末都具有尚可的流动。M5P亲水二氧化硅的粒径为20nm，并由Cabot生产。
表3：干法包衣之前和之后布洛芬的流动性质
实施例7
用不同二氧化硅微粒(M5P、TS530和R972P)将布洛芬粉末干法包衣。当用疏水二氧化硅干法包衣时，布洛芬-二氧化硅微粒很难被湿润，结果低体积溶解测试中30秒后溶解的量很低。相比而言，当布洛芬粉末未被包衣或用未处理的亲水二氧化硅包衣时，在同一溶解测试中布洛芬-二氧化硅粉末30秒内溶解的量较高。当用更疏水的TS530(非食品级)二氧化硅包衣时，发现与疏水性较小的气相二氧化硅R972P相比，溶解显著较少。
表4：干法包衣之前和之后布洛芬的流动性质和溶解
实施例8
将芯粒径为23μm的双氯芬酸钠粉末用粒径为20nm的1％的M5P亲水二氧化硅干法包衣。使用Comil以各种叶轮速度进行干法包衣。干法包衣之前和之后使用Rodos/Helos分散器和基于激光散射的粒度测试仪(Sympatec Inc.,新泽西)测定粉末粒度(sized)。Rodos/Helos系统使用文丘里喷嘴(venture nozzle)来分散粉末，其中较低压力通常将粉末解团聚，而较高压力可能导致微粒破碎。从图3可见，随着分散压力从0.1增加至1巴(bar)，未包衣的粉末粒径保持非常恒定。在较高分散压力时，粉末粒径显著降低，这表明测定尺寸时，双氯芬酸钠粉末微粒经历摩损。在Comil中干法包衣后，再次对双氯芬酸钠粉末测定粒径。在该实施例中，较高的叶轮速度引起更多团聚，可能是由于较高叶轮速度时较高强度的剪切可能将高粘性的粉末融合在一起。
实施例9
在流化床中将布洛芬-二氧化硅微粒包衣。将由LabRAM生产的150g布洛芬-二氧化硅微粒装入Mini-Glatt 9550(Glatt,新泽西,美国,德国)的流化床碗中。首先将空气加热至55℃，然后经圆锥形流化床底部，经孔径为5μm的不锈钢烧结金属配电板(MottCorporation,CT,美国)进料。将流化速度控制在5.33cm/s的表面气速(或d50最小流化速度和d50终极速度之间差距的约30-40％)。为了达到这些流化速度，加热的空气必须通过图2中示出的下喷嘴入口转向，从而不会激活低流加热器故障保险(fail-safe)。每5秒将吹风气(blowout air)脉冲通过10μm滤芯，以排出可能粘在滤器上的粉末。使用圆锥形流化床配置来将这些细布洛芬-二氧化硅微粒流化，以确保在不淘析细微粒的情况下将较大微粒流化。
将流化床加热至28℃，这时通过具有内喷嘴(300μm)的同心喷嘴用蠕动泵以1.26mL/min推动聚合物溶液(悬浮液)。于1.00巴下由经过外喷嘴(800μm)的未加热的压缩空气将喷雾分解成液滴。密切监控床温度，且如有必要，改变入口温度以确保床温度为26±1℃。周期性地用橡皮锤击打柱侧，以除去粘在壁上的微粒。
连续向流化床喷雾直到将布洛芬-二氧化硅微粒以预定的聚合物溶液体积包衣。关闭喷雾，并将床干燥数分钟传到床温为28℃以上，这时也停止流化空气和雾化空气。打开床，检查滤器上过度团聚、反流化或结块的迹象。收集3-5g样品用于测粒和成像目的。如果聚合物包衣不充分，可重新开始流化床包衣过程。流化床包衣过程结束后，收集碗中的粉末。小心不要收集粘在滤器或壁上的粉末，因为预期这些布洛芬-二氧化硅微粒未被良好包衣。
实施例10
在流化床中用不同聚合物将布洛芬-二氧化硅微粒包衣。起始原料是已用2％的气相二氧化硅R972疏水二氧化硅干法包衣的布洛芬(d50＝70μm)。表5中列出聚合物，包括各种水溶性的、水不溶性的和pH依赖型聚合物。表5中描述的流化床包衣实验反映了用各种实验条件获得的聚合物负载的最大量。由3人品尝小组评价味道掩蔽，其中基于群体一致性将整体味道和喉咙烧灼的存在分类。使用的味道分类为不佳、中等和优良。
表5：用不同聚合物类型的流化床包衣
三种Eudragit聚合物(E100、FS30D、RSIOO)都导致布洛芬粉末牢固粘结在流化床包衣装置的壁上，并最终引起反流化，导致聚合物负载太低以致于不能赋予布洛芬粉末足够的味道掩蔽。
实施例11
在流化床中进行布洛芬-二氧化硅复合微粒的包衣。开发各种负载下的水不溶性和水溶性聚合物的几种组合以产生掩味。在下表6中描述的操作条件下将这些聚合物喷到布洛芬-二氧化硅复合微粒上。所有实验的进气温度、湿度和雾化空气压力都分别恒定保持在55℃、10％相对湿度和1.00巴。
表6：用于将布洛芬粉末包衣的流化床包衣条件
首先，通过将乙基纤维素喷洒至布洛芬-二氧化硅复合微粒(FBC-IBU-30)上产生单聚合物层包衣体系，其在施加仅3.6％的聚合物负载后生成良好掩味的粉末。然而，粉末生长到比可由Rodos/Helos粒度测试仪(最大粒度800μm)测量的尺寸更大的粒径，并导致差口感。该大团聚尺寸可能是由于由聚合物溶液的高粘度导致的大喷洒液滴尺寸。
通过将不溶性Eudragit RS 100的乙醇溶液喷洒至布洛芬-二氧化硅复合微粒(FBC-IBU-59)上来生产另一单聚合物层包衣体系。团聚物尺寸显著降低。然而，可获得掩味前反流化的床。
其它单层包衣体系使用混入作为溶剂的水/乙醇混合物中的水不溶性聚合物和水溶性聚合物的组合。这两种体系实现小布洛芬团聚物尺寸，而没有明显反流化问题。这里，以Eudragit RS100/HPMC(FBC-IBU-58)溶液的一半喷洒速率喷洒乙基纤维素/HPMC(FBC-IBU-40)溶液，并导致较大团聚物尺寸(以及较长加工时间)，且仍有较大粒径。然而，尝试的聚合物负载下水溶性聚合物的存在使掩味难以实现。因此，将需要额外的水不溶性聚合物第二聚合物层来实现掩味。
双层聚合物包衣体系的生产首先通过在流化床中使用Eudragit RS100/HPMC/180nm二氧化硅(FBC-IBU-57)按16％的聚合物负载将布洛芬-二氧化硅复合微粒包衣以产生布洛芬-二氧化硅复合微粒上的第一聚合物层。然后喷洒Eudragit RS100(水中不可溶)乙醇溶液以用第二聚合物层将布洛芬-二氧化硅复合微粒上的第一聚合物层包衣，以获得6.1％的额外增重。如图4中所示，该第二层既将粒径明显降低至112μm又赋予了明显掩味。喷洒Eudragit RS100溶液期间发生的尺寸降低可能是由流化和暴露于喷嘴中的高剪切期间的团聚物之间的碰撞而引起。
图5示出来自两个单独实验(用于两个聚合物层的FBC-IBU-57和用于单聚合物层体系的FBC-IBU-59)的流化床包衣的布洛芬-二氧化硅复合微粒的溶解曲线。进行USP溶解测试。具有两个聚合物层(FBC-IBU-57)的微粒产生良好掩味的粉末，且USP溶解测试中其API在15分钟内完全释放。另一方面，用完全水不溶性的单聚合物层(FBC-IBU-59)包衣的布洛芬-二氧化硅复合微粒需要45分钟以实现USP溶解测试中的完全释放，且还提供不佳掩味。
用双层聚合物包衣体系(内层：Eudragit RS100/HPMC，和外层Eudragit RS100)的布洛芬-二氧化硅复合微粒流化床包衣产生最高品质的掩味，以及最小的团聚物尺寸和可接受的溶解速率。
实施例12
在将聚合物溶液喷洒进流化床时，将所喷洒的聚合物溶液周期性地与少量二氧化硅混合。温和地将0.1wt％的二氧化硅(气相二氧化硅R972p、气相二氧化硅R974或M5P)搅拌进流化床，特别注意打碎喷洒第二聚合物溶液期间形成的大块。观察到加入二氧化硅帮助降低微粒间的凝聚。在将聚合物溶液喷洒至细粉末上引起团聚时，在大约每加入2wt％的聚合物后，应向床加入0.1wt％的二氧化硅。
实施例13
直接将二氧化硅加入第一聚合物溶液中用于流化床包衣实验。在流化床中用在乙醇和水的溶剂中的由1.13％HPMC和1.50％Eudragit RS 100以及可选的180nm二氧化硅微粒组成的聚合物溶液将布洛芬-二氧化硅复合微粒包衣，如表7所述。在所有情况中，使用以下条件加工布洛芬-二氧化硅复合微粒粉末：在加热至55℃2cfm(5.3cm/s)的干空气下流化150g布洛芬-二氧化硅复合微粒。以1.26mL/min喷洒聚合物溶液，且所导致的床温度大约是26℃。使用动态光散射(DelsaNano,Beckman Coulter,美国)确定二氧化硅微粒的团聚物尺寸。
表7：聚合物溶液中二氧化硅的加入情况
图6中将布洛芬-二氧化硅微粒的团聚物尺寸描述为聚合物负载函数。与不使用二氧化硅的实验相比，聚合物溶液中包含180nm(未稳定化)二氧化硅微粒明显降低了团聚物尺寸。然而，水和乙醇溶液中未稳定化的二氧化硅的差稳定性导致周期性的喷嘴堵塞问题。
稳定化的二氧化硅微粒可以有效地降低喷嘴堵塞。可使用一些不同的方法来稳定二氧化硅微粒。将稳定化的二氧化硅微粒加入第一聚合物溶液中，以提供团聚更少的包衣布洛芬粉末(图6)。图7a-7c示出用含未稳定化二氧化硅和稳定化(NaOH+70％乙醇)二氧化硅的聚合物溶液包衣的布洛芬的SEM图像。图7a(未稳定化的二氧化硅)示出二氧化硅微粒很好地分散在聚合物包衣中。图7b和7c示出稳定化的二氧化硅分散在整个聚合物包衣中。
参照图8a和8b。这些图示出由用HNO3稳定的二氧化硅制备的产物，而图8c和8d示出由用NaOH+55％乙醇稳定的二氧化硅制备的产物。图8a和8c示出分别形成～1和～4μm二氧化硅团聚物的布洛芬-二氧化硅粉末。图8b和8d示出这些二氧化硅团聚物较差地分散在聚合物层中。
实施例14
在第一聚合物溶液中使用三种二氧化硅类型以最小化流化床包衣步骤期间的布洛芬团聚。两种是Cab-o-sil m5和Aerosil Ox50，其额外益处是由汽相水解产生并因此被FDA认为是GRAS(一般认为是安全的)。另一种是180nm二氧化硅。实验过程与实施例13相同。如图9中所示，与不使用二氧化硅时相比，使用由汽相水解产生的任一种二氧化硅显著降低了团聚。使用180nm二氧化硅能保持团聚物尺寸比使用较小二氧化硅纳米微粒时的低。图10a-10c示出聚合物/二氧化硅包衣的布洛芬的表面的SEM图像。当使用较小二氧化硅微粒时(图10a用Cab-o-sil；10b用OX50)，厚二氧化硅微粒层与聚合物结合在一起。另一方面，当使用180nm二氧化硅微粒时(图10c)，其倾向于在布洛芬-二氧化硅微粒上离散和分散。
实施例15
在各种实验条件下进行布洛芬-二氧化硅微粒的流化床包衣(表8)。改变喷洒速率和表面流化速度以探究其对布洛芬微粒团聚物生长的影响。在所有情况中，选择进气温度以保持床温度接近于26℃。在较低床温度时，布洛芬微粒可显著团聚并在低聚合物负载时反流化。
图11-13示出这些实验条件的影响，图11-13分别描述了当聚合物溶液不含二氧化硅、含未稳定化的二氧化硅和用NaOH、70％乙醇稳定的二氧化硅时的布洛芬微粒团聚。观察到在没有二氧化硅的情况下，用第一聚合物溶液包衣的布洛芬(图11)的d90比含二氧化硅时(图12和13)的大。
表8：流化床包衣条件和布洛芬团聚物尺寸
如图12(在相同聚合物负载时，FBC-IBU-46比FBC-IBU-57大)和图13(FBC-IBU-83比FBC-IBU-81/84和FBC-IBU-82大)中所示，相对于聚合物负载，在较低喷洒速率时，布洛芬微粒的团聚物尺寸增涨更快。如图11中所示，喷洒速率从1.26mL/分钟(FBC-IBU-57)增加至1.44mL/分钟(FBC-IBU-62)，导致可比较的团聚物尺寸。然而，在较高喷洒速率时，床在低聚合物负载下反流化。应维持可导致静电电荷的过度干燥条件(低喷洒速率时)和可比由流化空气干燥时更快地喷洒聚合物时的过度湿润环境(高喷洒速率时)之间的平衡。
如图11(FBC-IBU-63比FBC-IBU-58大)和图13(FBC-IBU-66和FBC-IBU-77比FBC-IBU-81/84和FBC-IBU-82大)中所示，布洛芬团聚物在较高表面流化速度下也生长较快。这可能是由于两个主要因素。第一个因素是在较高流化速度(即较高流速)时发生的过度干燥条件，其可导致微粒充电，引起团聚。第二个因素是在较高流化速度时细布洛芬微粒可能从体系淘析出或在滤器上结块，这通过消除细布洛芬微粒可能增加床中布洛芬粉末的团聚物尺寸并导致比记录的更高的聚合物负载。细布洛芬微粒在滤器的损失和排出不可重现，如图13所示。在较高流化速度时进行的重现实验获得大不相同的布洛芬粉末粒径(FBCIBU-66和FBC-IBU-77)，而在低速度的相似重复实验获得非常相似的团聚物粒径(FBC-IBU-81/84和FBC-IBU-82)。
实施例16
进行其它实验以说明流化速度对布洛芬-二氧化硅微粒粒径分布的影响。此处探究了两种类型的过度流化速度：(1)过度流化速度，指实际流化速度(圆柱段中)和中值粒径最小流化速度的差；(2)过度传输速度，指实际流化速度和dl0粒径终极速度的差。微粒跨度是指粒径分布宽度的无量纲比值((d90-d10)/d50)，可与粒径分布的标准偏差比较。
典型地，具有大微粒跨度的粒径分布有包括细微粒和粗微粒的非常宽的分布。表9中列出实验条件。在所有情况中，将约5％的聚合物喷洒到布洛芬-二氧化硅微粒上。
图14-16示出实验结果。这些图中示出的趋势线仅用于清楚目的。如图14-15所示，d10、d50和d90的尺寸比一般都随过度流化速度和过度传输速度增加。尺寸增长可能至少部分是由于高流化速度时细微粒的淘析和高流化速度时过度干燥条件中的静电电荷。粒径比几乎恒定直到过度流化速度或过度传输速度分别超过2.5cm/s或1cm/s。因此，将过度速度维持在这些限制内可通过限制淘析和产电引起的团聚使流化床中的团聚最小化。
观察到d10比比d50比或d90比更快速地增长。这可能是由于小微粒更可能通过淘析离开体系或粘附到一个较大微粒上。虽然这对细微粒有显著影响，但其对较大微粒影响不大，因为与较大微粒相比，这些细微粒对整体粒径只有微小贡献。
如图16中所示，随着原布洛芬-二氧化硅微粒尺寸分布跨度增加，整体团聚物尺寸也增加，如通过增加d10和d50尺寸比证明的。这些结果表明包括细微粒和粗微粒的布洛芬粉末微粒的宽粒径分布比窄粒径分布更可能团聚。这可能是由于细微粒附着到大微粒上。考虑到最大微粒体积仅轻微变化，对d90比没有显著影响。另一方面，除去最细微粒可显著改变d10比。
表9：当喷洒约5％的聚合物时布洛芬微粒的粒径分布
实施例17
进行实验以说明喷雾条件对布洛芬-二氧化硅复合微粒流化床包衣的影响(表10)。此处，按比例提高流化速度以将用于各种尺寸布洛芬-二氧化硅微粒的过度流化速度维持在约2cm/s，过度传输速度维持在1cm/s以下。相对于总流化速度也按比例提高喷洒速率，以避免过度湿润或干燥条件。实验通过改变雾化压力改变喷雾液滴尺寸。
表10：喷雾条件和不同布洛芬粒径
这些实验中使用同一聚合物溶液(与FBC-IBU-81相同)。通过直接喷进Spraytec(Malvern,MA,美国)激光散射尺寸测量装置的打开的光学室确定液滴尺寸。由下面的方程式3和4描述液滴尺寸、喷洒速率和雾化压力之间的关系，其中d50和d90尺寸单位是μm，S是单位为mL/分钟的喷洒速率，以及P是单位为psig的压力。喷洒速率在0.5-2.3mL/分钟之间和雾化压力为10-20psig时，该关系是准确的。在一些实验中，实验值和预测结果之间可观察到大到10％的偏差。
FBC-IBU-92样品中观察到的小最终布洛芬粒径(表10)可能是由喷嘴中高雾化压力(1.36巴，对照～1.00巴)引起的解团聚导致的，其可能引入能打碎疏松形成的团聚物的强剪切力。
方程式3：关于喷洒速率和雾化压力的d50液滴尺寸
d50＝28.16+1.056S-2.228P+0.05787P2
方程式4：关于喷洒速率和雾化压力的d90液滴尺寸
d90＝78.04+1.84S-6.361P+0.1629P2
实施例18
进行布洛芬-二氧化硅复合微粒的流化床包衣以说明布洛芬微粒团聚和聚合物层厚度之间的关系。图17中示出实验结果，其中d90比描述为包衣层厚度的函数。这些实验中，总流化速度与喷洒速率之比恒定保持在约3.4，以防止过干燥或湿润条件。随液滴尺寸和原布洛芬中值尺寸之间比例增加，有快速增长的一般趋势。该影响不是由原布洛芬粒径导致的(即在将同样量的聚合物包衣至表面时，较大布洛芬微粒将有较厚层，因为每单位布洛芬有较小的表面积)。
实施例19
已观察到FBC-IBU-81/84是优良的流化床包衣制剂(参见表8)。该制剂用于用流化床将已由LabRAM干法包衣的布洛芬-二氧化硅复合微粒包衣。该制剂包含部分水溶性第一聚合物层和水不溶性第二聚合物层。将预先在LabRAM中用2％气相二氧化硅R972干法包衣的150g布洛芬装入流化床包衣室中，并使用表11所述的条件喷洒。当喷洒第二聚合物溶液时，将0.1％气相二氧化硅R972二氧化硅周期性地混进流化床中，以使包衣粉末到壁的粘结最小化。加入二氧化硅也会防止之后的储存问题。由图18可看出最终粒径仅92μm。
表11有两个聚合物层的流化床包衣
实施例20
为了防止储存期间掩味布洛芬微粒的粘结和结块，进行实验，其中将二氧化硅微粒与流化床包衣的布洛芬-二氧化硅-聚合物粉末(有两个聚合物层)混合。在LabRAM中以50G's将1％气相二氧化硅R972二氧化硅干法包衣至掩味布洛芬粉末上30秒，生成流动良好的掩味布洛芬粉末。
然而，要理解即使上述说明中已描述了本发明的许多特征和优点，以及本发明结构和功能的详细信息，但公开内容仅以说明为目的，在在表达所附权利要求的术语的广义所指代的最大程度的本发明的原理内，可以进行细节上的改变，特别是部件的形状、大小和设置有关的变化。

Claims (9)

1.一种由包含活性药物成分的芯微粒和至少部分包衣的中值粒径不大于100nm的纳米微粒材料制备掩味微粒药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
1)通过以足以达到所述微粒药物制剂的2-15wt％的聚合物负载的量喷洒第一聚合物溶液，在流化床中用第一聚合物层将所述芯微粒包衣；和
2)通过以足以达到所述微粒药物制剂的2-20wt％的聚合物负载的量喷洒第二聚合物溶液，在流化床中用水不溶性第二聚合物层将所述芯微粒的所述第一聚合物层包衣；
其中所述第一聚合物层是至少部分水溶性的且包含选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素及其组合的聚合物；
所述第二聚合物层包含选自胺基甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素及其组合的水不溶性聚合物；并且
其中用所述第二聚合物将所述第一聚合物层包衣的步骤是在中值粒径不大于100nm的纳米微粒材料的存在下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一聚合物层包含水溶性聚合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中用所述第一聚合物层将所述芯微粒包衣的步骤是在中值粒径范围为100-500nm的纳米微粒材料的存在下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其中所喷洒的聚合物溶液的中值液滴尺寸独立地选自范围为5-15μm的中值液滴尺寸。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液的喷洒速率独立地选自范围为0.5-5ml/分钟的喷洒速率。
6.如权利要求1所述的方法，其中在用所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液包衣的步骤期间将流化速度维持在1-10cm/s的范围。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液的流化流速独立地选自范围为0.1-5cfm的流化流速。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述第一聚合物溶液和所述第二聚合物溶液各在独立地选自5-35psig范围内的雾化压力下雾化。
9.如权利要求3所述的方法，还包括用至少部分包衣的纳米微粒材料将所述第二聚合物层包衣的步骤。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9107851B2 (en) * 2012-10-15 2015-08-18 New Jersey Institute Of Technology Solventless mixing process for coating pharmaceutical ingredients
ES2745759T3 (es) * 2012-11-12 2020-03-03 New Jersey Inst Technology Polvo compuesto farmacéutico de núcleo y cubierta y procedimientos de fabricación del mismo
CN104587472B (zh) * 2014-12-31 2017-12-15 广东国方医药科技有限公司 一种含纳米SiO2的包衣剂及其制备方法
JP6067154B1 (ja) * 2016-01-25 2017-01-25 株式会社樋口商会 コーティング粒子の製造方法
SI3429559T1 (sl) * 2016-03-15 2022-11-30 Acer Therapeutics Inc. Okusni sestavki, ki vključujejo natrijev fenilbutirat, in njihove uporabe
US11794161B1 (en) 2018-11-21 2023-10-24 Trucapsol, Llc Reduced permeability microcapsules
US11878280B2 (en) 2022-04-19 2024-01-23 Trucapsol Llc Microcapsules comprising natural materials
US11904288B1 (en) 2023-02-13 2024-02-20 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11969491B1 (en) 2023-02-22 2024-04-30 Trucapsol Llc pH triggered release particle

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1373658A (zh) * 1999-07-08 2002-10-09 伊西法姆公司 制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63258809A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Towa Yakuhin Kk 医薬活性成分の放出性にすぐれ、かつ苦味を隠蔽した細粒剤
ATE121619T1 (de) 1990-04-11 1995-05-15 Upjohn Co Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen.
JPH08333240A (ja) * 1995-06-02 1996-12-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 粉末またはペレット状ワックスを用いる無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
JP2000053563A (ja) * 1998-08-07 2000-02-22 Bayer Yakuhin Ltd 苦味がマスクされた速放性細粒剤
US6740341B1 (en) * 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AR040684A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion solida recubierta y metodo de preparacion de la misma
US8252370B1 (en) 2005-10-20 2012-08-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Continuous high-speed coating of finely ground particulates
DE102005062270A1 (de) * 2005-12-24 2007-06-28 Bayer Technology Services Gmbh Geschmacksmaskierung von Pulvern
PT2094382E (pt) * 2006-11-10 2012-07-24 New Jersey Tech Inst Sistemas e métodos de leito fluidizado incluindo fluxo gasoso secundário
EP2201939A1 (en) 2008-12-25 2010-06-30 Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same
MX345942B (es) * 2009-05-01 2017-02-27 Adare Pharmaceuticals Inc Composiciones de tabletas que se desintegran oralmente que comprenden combinaciones de farmacos en dosis alta y baja.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1373658A (zh) * 1999-07-08 2002-10-09 伊西法姆公司 制备遮味的且活性物质即释的包衣颗粒的方法

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Publication number Publication date
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