WO2011030824A1 - 徐放性粒子およびその製造方法 - Google Patents

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WO2011030824A1
WO2011030824A1 PCT/JP2010/065521 JP2010065521W WO2011030824A1 WO 2011030824 A1 WO2011030824 A1 WO 2011030824A1 JP 2010065521 W JP2010065521 W JP 2010065521W WO 2011030824 A1 WO2011030824 A1 WO 2011030824A1
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polymer
suspension
term
solubility parameter
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PCT/JP2010/065521
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English (en)
French (fr)
Inventor
純治 大島
Original Assignee
日本エンバイロケミカルズ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • the present invention relates to sustained release particles and a method for producing the same, and more particularly to sustained release particles for sustained release of an antibiotic compound and a method for producing the same.
  • antibiotic active compounds such as bactericides, preservatives, and fungicides are microencapsulated to gradually release the antibiotic active compounds to ensure sustained efficacy.
  • An object of the present invention is to provide a sustained-release particle that is simple, low-cost, and excellent in sustained-release properties, and a method for producing the same.
  • a hydrophobic solution is prepared by dissolving a hydrophobic antibiotic compound having a specific range of h and compound with a hydrophobic polymerizable vinyl monomer in the absence of a solvent, and the hydrophobic solution is dispersed in water.
  • a polymerizable vinyl monomer is radically polymerized to produce a polymer having a dipole force term ⁇ p, polymer and a hydrogen bonding force term ⁇ h, polymer with a solubility parameter ⁇ in a specific range,
  • the inventors have found that low-cost, sustained-release particles excellent in sustained-release properties can be obtained, and have further advanced research. As a result, the present invention has been completed. .
  • the present invention (1) The melting point is 100 ° C. or lower, the dipole force term ⁇ p, compound of the solubility parameter ⁇ defined by Hansen and calculated by the van Klevelen and Hoftyzer method is 2 to 8 [(J / cm 3 ) 1 / 2 ], a hydrophobic antibiotic compound having a hydrogen bond strength term ⁇ h, compound of the solubility parameter ⁇ of 5.5 to 9.5 [(J / cm 3 ) 1/2 ], A hydrophobic solution is prepared by dissolving with a hydrophobic polymerizable vinyl monomer in the presence, the hydrophobic solution is dispersed in water, and the polymerizable vinyl monomer is radically polymerized in the presence of an oil-soluble initiator.
  • sustained release particles according to the above (1) (3) The sustained release particles according to (1) above, wherein the blending ratio of the antibiotic compound to the polymerizable vinyl monomer is 0.11 to 1.5 on a weight basis, (4) The melting point is 100 ° C.
  • the dipole force term ⁇ p, compound of the solubility parameter ⁇ defined by Hansen and calculated by the van Klevelen and Hoftyzer method is 2 to 8 [(J / cm 3 ) 1 / 2 ], a hydrophobic antibiotic compound having a hydrogen bond strength term ⁇ h, compound of the solubility parameter ⁇ of 5.5 to 9.5 [(J / cm 3 ) 1/2 ],
  • the hydrophobicity in which the antibiotic compound having the solubility parameter ⁇ having the dipole force term ⁇ p, compound and the hydrogen bond force term ⁇ h, compound is in a specific range is dissolved.
  • the polymerized monomer is polymerized to produce a polymer in which the dipole force term ⁇ p, polymer and the hydrogen bond term ⁇ h, polymer of the solubility parameter ⁇ are in a specific range, so that the preparation of the raw material becomes simple, Since the manufacturing process is simplified and the raw material cost is reduced, the manufacturing cost can be reduced.
  • sustained-release particles that are simple and low-cost, have excellent sustained-release properties, and can exhibit excellent efficacy sustaining effects.
  • the hydrophobic solution is prepared without using a solvent, the environmental load can be reduced.
  • FIG. 1 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 1.
  • FIG. 2 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 5.
  • FIG. 3 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 8.
  • FIG. 4 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 14.
  • FIG. 5 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 15.
  • FIG. 6 shows an image processing diagram of an SEM photograph of sustained-release particles of Example 16.
  • FIG. 7 shows an image processing diagram of an SEM photograph of the particles of Comparative Example 2.
  • FIG. 8 shows an image processing diagram of an SEM photograph of the particles of Comparative Example 4.
  • FIG. 9 shows an image processing diagram of an SEM photograph of the particles of Comparative Example 5.
  • FIG. 10 shows an image processing diagram of the SEM photograph of the particles of Comparative Example 6.
  • FIG. 11 shows an image processing diagram of a TEM photograph of the sustained release particles of Example 1.
  • FIG. 12 shows an image processing diagram of a TEM photograph of sustained-release particles of Example 9.
  • FIG. 13 shows an image processing diagram of a TEM photograph of sustained-release particles of Example 10.
  • FIG. 14 shows an image processing diagram of a TEM photograph of sustained-release particles of Example 11.
  • FIG. 15 shows an image processing diagram of a TEM photograph of sustained-release particles of Example 12.
  • FIG. 16 shows an image processing diagram of a TEM photograph of sustained-release particles of Example 13.
  • FIG. 17 shows a graph of sustained release tests of Examples 1 to 3.
  • FIG. 18 shows graphs of sustained release tests of Examples 14 to 16.
  • FIG. 19 shows a graph of sustained release test of Example 11.
  • 20 shows a graph of sustained release test of Example 12.
  • FIG. 21 shows a graph of sustained release test of Example 13.
  • FIG. 22 shows a graph of sustained release test of Examples 4 to 7 and 9.
  • FIG. 23 shows a graph of sustained release tests of Examples 8 and 10.
  • FIG. 24 shows a graph of the sustained release test of Comparative Examples 1 and 2.
  • the sustained-release particles of the present invention are prepared by dissolving a hydrophobic antibiotic compound with a hydrophobic polymerizable vinyl monomer to prepare a hydrophobic solution, dispersing the hydrophobic solution in water, The monomer is obtained by radical polymerization to produce a polymer.
  • the antibiotic compound has, for example, at least two functional moieties that can interact with a polymer of a polymerizable vinyl monomer.
  • Such functional moieties include polar functional groups such as carbonyl group, nitro group, amino group, cyano group, phosphate ester group, carboxyl group, such as carboxylate bond, phosphate bond, urea bond, carbon-halogen.
  • polar functional groups such as carbonyl group, nitro group, amino group, cyano group, phosphate ester group, carboxyl group, such as carboxylate bond, phosphate bond, urea bond, carbon-halogen.
  • Examples include a polar bond including a polar group such as a bond, such as a benzene ring, and a conjugated cyclic moiety such as a conjugated heterocycle such as a triazine ring, an imidazole ring, and an isothiazoline ring.
  • the molecular weight of the antibiotic compound is, for example, 200 to 600, preferably 200 to 500.
  • the compatibility of the antibiotic compound with the polymer may decrease.
  • the molecular weight of the antibiotic compound is less than the above range, the antibiotic compound remains in the aqueous phase during suspension polymerization (described later). May precipitate and the suspension may solidify.
  • the melting point of the antibiotic compound is 100 ° C. or less, preferably 90 ° C. or less, more preferably 80 ° C. or less.
  • the antibiotic compound may be difficult to encapsulate in the sustained-release particles and may precipitate out of the sustained-release particles. Even when encapsulated in the sustained-release particles, the antibiotic compound may not be released from the sustained-release particles.
  • the antibiotic compound is an antibacterial agent, antibacterial agent, antiseptic agent, antifungal agent, antifungal agent, herbicidal agent having antibacterial activity such as bactericidal, antibacterial, antiseptic, algae, fungicide, insecticide, etc. Selected from agents, insecticides, attractants, repellents and rodenticides.
  • the compounds having antibiotic activity include bactericidal antiseptic and algal fungicides such as iodine compounds, triazole compounds, carbamoylimidazole compounds, dithiol compounds, isothiazoline compounds, nitroalcohol compounds, and paraoxybenzoic acid esters.
  • anticides anticides
  • pyrethroid compounds such as pyrethroid compounds, neonicotinoid compounds, organochlorine compounds, organophosphorus compounds, carbamate compounds, and oxadiazine compounds.
  • iodine compounds include 3-iodo-2-propynylbutylcarbamate (IPBC), 1-[[(3-iodo-2-propynyl) oxy] methoxy] -4-methoxybenzene, 3-bromo-2, And 3-diiodo-2-propenyl ethyl carbonate.
  • triazole compound examples include 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -4-n-propyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl] -1H-1,2,4-triazole (propico Nazole), bis (4-fluorophenyl) methyl (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylsilane (also known as flusilazole, 1-[[bis (4-fluorophenyl) methylsilyl] methyl] -1H- 1,2,4-triazole) and the like.
  • carbamoylimidazole compound examples include N-propyl-N- [2- (2,4,6-trichloro-phenoxy) ethyl] imidazole-1-carboxamide (prochloraz).
  • dithiol-based compound examples include 4,5-dichloro-1,2-dithiol-3-one.
  • isothiazoline compound examples include 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (OIT), 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one (Cl-MIT), and the like.
  • nitroalcohol compound examples include 2,2-dibromo-2-nitro-1-ethanol (DBNE).
  • paraoxybenzoic acid ester examples include butyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate.
  • pyrethroid compounds include pyrethrin, cineline, jasmolin and the like obtained from Shirovanamushiyogiiku, and arelesrin, bifenthrin, acrinathrin, alpha cypermethrin, tralomethrin, cyfluthrin ((RS) - ⁇ -cyano-4 derived from these compounds.
  • neonicotinoid compounds include (E) -N 1 -[(6-chloro-3-pyridyl) methyl] -N 2 -cyano-N 1 -methylacetamidine (acetamipride).
  • organochlorine compounds examples include Kelsen.
  • organophosphorus compounds examples include oxime, pyridafenthion, fenitrothion, tetrachlorbinphos, diclofenthion, propetanephos, and the like.
  • carbamate compounds examples include fenocarb and propoxur.
  • Examples of the oxadiazine compound include indoxacarb.
  • herbicides examples include pyraclonyl, pendimethalin, indanophan and the like.
  • insecticide examples include pyriproxyfen.
  • repellents examples include diet.
  • Antibiotic active compounds are substantially hydrophobic and have, for example, very little solubility in water at room temperature (20-30 ° C., more specifically 25 ° C.). Solubility is 1 part by weight / 100 parts by weight of water (10000 ppm) or less, preferably 0.5 parts by weight / 100 parts by weight of water (5000 ppm) or less, more preferably 0.1 parts by weight / 100 water. Parts by weight (1000 ppm) or less, and on a volume basis, for example, 1 g / 100 mL or less of water, preferably 0.5 g / 100 mL or less of water, and more preferably 0.1 g / 100 mL or less of water.
  • the antibiotic compound When the solubility of the antibiotic compound in water exceeds the above-mentioned range, the antibiotic compound is out of the sustained-release particles (that is, the aqueous phase) when the polymerizable vinyl monomer is polymerized (suspension polymerization). Since the antibiotic active compound dissolved in the aqueous phase is precipitated after the polymerization, it becomes difficult to synthesize sustained release particles sufficiently containing the antibiotic active compound.
  • antibiotic compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • the above-mentioned antibiotic compound may contain, for example, impurities having a melting point outside the above range at an appropriate ratio during the production process.
  • impurities having a melting point outside the above range at an appropriate ratio during the production process.
  • a mixture of isomer I (melting point: 57 ° C.), isomer II (melting point: 74 ° C.) and isomer III (melting point: 66 ° C.) of cyfluthrin is, for example, isomer IV (impurity isomer IV (melting point: 66 ° C.)). Melting point 102 ° C.).
  • the polymerizable vinyl monomer is, for example, a monomer having at least one vinyl group in the molecule.
  • polymerizable vinyl monomer examples include (meth) acrylic acid ester monomers, (meth) acrylic acid monomers, aromatic vinyl monomers, vinyl ester monomers, maleic acid ester monomers, and halogenated monomers.
  • examples thereof include vinyl, vinylidene halide, and nitrogen-containing vinyl monomer.
  • Examples of (meth) acrylic acid ester monomers include methacrylic acid esters and // acrylic acid esters, and specifically include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic acid n.
  • -Propyl iso-propyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, iso-butyl (meth) acrylate, tert-butyl (meth) acrylate, cyclohexyl (meth) acrylate, (meth) acryl
  • Examples include 2-methoxyethyl acid.
  • Examples of the (meth) acrylic acid monomer include methacrylic acid and acrylic acid.
  • aromatic vinyl monomer examples include styrene, p-methylstyrene, ⁇ -methylstyrene, vinyltoluene and the like.
  • vinyl ester monomers examples include vinyl acetate and vinyl propionate.
  • maleate ester monomers examples include dimethyl maleate, diethyl maleate, and dibutyl maleate.
  • Examples of the vinyl halide include vinyl chloride and vinyl fluoride.
  • Examples of the vinylidene halide include vinylidene chloride and vinylidene fluoride.
  • nitrogen-containing vinyl monomer examples include (meth) acrylonitrile, N-phenylmaleimide, vinylpyridine, and the like.
  • the polymerizable vinyl monomer is substantially hydrophobic and has, for example, extremely low solubility in water at room temperature.
  • the solubility at room temperature is, for example, 10 parts by weight / 100 parts by weight or less of water, preferably 8 parts by weight / 100 parts by weight or less of water.
  • the above-mentioned antibiotic active compound compatible monomer (hereinafter, simply referred to as “compatible monomer”) that is highly compatible with the antibiotic active compound and can dissolve the antibiotic active compound. .) Is selected.
  • These compatible monomers can be used alone or in combination of two or more.
  • the compatible monomer preferably, the same type of (meth) acrylic acid ester monomers are used alone, different types of (meth) acrylic acid ester monomers are used together, or (meth) acrylic acid ester monomers and ( The combined use with a (meth) acrylic-acid type monomer is mentioned.
  • methyl methacrylate is used alone, methyl methacrylate and C2-4 alkyl (meth) acrylate are used together, or methyl methacrylate and methacrylic acid are used together.
  • C2-4 alkyl (meth) acrylate used in combination with methyl methacrylate examples include ethyl (meth) acrylate, n-propyl (meth) acrylate, iso-propyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic. Examples thereof include n-butyl acid, iso-butyl (meth) acrylate, and tert-butyl (meth) acrylate.
  • the blending ratio of methyl methacrylate is, for example, 20 weights with respect to 100 parts by weight of a compatible monomer (including a crosslinkable monomer described later). Part or more, preferably 40 parts by weight or more, for example, 99 parts by weight or less.
  • the blending ratio of the (meth) acrylic acid monomer is 100 parts by weight of the compatible monomer including the crosslinkable monomer. On the other hand, for example, it is less than 30 parts by weight and 20 parts by weight or less, for example, 1 part by weight or more, preferably 3 parts by weight or more.
  • the antibiotic active compound and the compatible monomer are selected such that the polymer of the polymerizable vinyl monomer and the antibiotic active compound are compatible at the polymerization temperature (heating temperature) described later.
  • the polymerizable vinyl monomer can contain a crosslinkable monomer as a compatible monomer.
  • the crosslinkable monomer is blended as necessary in order to adjust the sustained release property of the sustained release particles.
  • mono- or polyethylene glycol di (meth) such as ethylene glycol di (meth) acrylate and diethylene glycol di (meth) acrylate.
  • Acrylates for example alkanediol di (meth) acrylates such as 1,3-propanediol di (meth) acrylate, 1,4-butanediol di (meth) acrylate, 1,5-pentanediol di (meth) acrylate, for example , Alkane polyol poly (meth) acrylates such as trimethylolpropane tri (meth) acrylate, pentaerythritol tetra (meth) acrylate, for example, allyl monomers such as allyl (meth) methacrylate, triallyl (iso) cyanurate, Eg to such divinyl monomers such as divinylbenzene.
  • alkanediol di (meth) acrylates such as 1,3-propanediol di (meth) acrylate, 1,4-butanediol di (meth) acrylate, 1,5-pentanedio
  • the crosslinkable monomer a monomer having a molecular structure similar to the molecular structure of the compatible monomer excluding the crosslinkable monomer is selected in order to ensure compatibility with the compatible monomer excluding the crosslinkable monomer.
  • the compatible monomer excluding the crosslinkable monomer contains methyl methacrylate, ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA) or trimethylolpropane methacrylate (TMPTMA) is preferably selected as the crosslinkable monomer.
  • the blending ratio of the crosslinkable monomer is, for example, 1 to 100 parts by weight, preferably 10 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the polymerizable vinyl monomer (compatible monomer).
  • the dipole force term ⁇ p, compound of the solubility parameter ⁇ defined by Hansen and calculated by the van Klevelen and Hoftyzer method is 2 to 8 [( J / cm 3 ) 1/2 ] and a hydrogen bonding term ⁇ h, compound of the solubility parameter ⁇ is 5.5 to 9.5 [(J / cm 3 ) 1/2 ]
  • the dipole force term ⁇ p, polymer of the solubility parameter ⁇ is 5 to 7 [(J / cm 3 ) 1/2 ]
  • the hydrogen bond term ⁇ h, polymer of the solubility parameter ⁇ is 8 to 10 [( J / cm 3 ) 1/2 ] is selected in combination with a polymerizable vinyl monomer that produces a polymer.
  • ⁇ ( ⁇ p and ⁇ h ) indicate an antibiotic compound and a polymer, respectively.
  • the dipole force term ⁇ p and the hydrogen bond force term ⁇ h of the solubility parameter ⁇ defined by Hansen and calculated by the van Klevelen and Hoftyzer method are the type and number of atomic groups (including chemical bonds or substituents). Specifically, it is represented by the following formulas (1) and (2), respectively.
  • F p is a dipole force element of intermolecular force (polar component of the molar attraction function), and V is a molar volume.)
  • the F p of the substituents> Si ⁇ , ⁇ N— and ⁇ C— is also calculated by the same calculation process as described above.
  • E h of the substituents —I,> Si ⁇ , ⁇ N—, and ⁇ C— are also calculated by performing the same calculation processing as described above.
  • the above calculation processing is recorded on a computer as a program and optimized.
  • n represents the degree of polymerization.
  • ⁇ p Dipole force term
  • PMMA In the monomer unit (—CH 2 —C (CH 3 ) COOCH 3 —) of the above formula (3), F p and V corresponding to each atomic group are described below.
  • the above-described monomer unit dipole force term ⁇ p, monomer unit is the polymethyl methacrylate dipole force term ⁇ p, PMMA which is a repeating structure of the monomer unit.
  • Hydrogen bond strength term ⁇ h, PMMA In the monomer unit (—CH 2 —C (CH 3 ) COOCH 3 —) of the above formula (3), E h corresponding to each atomic group is described below.
  • the hydrogen bond strength term ⁇ h, polymer of the monomer unit described above is used as the hydrogen bond strength term ⁇ h, PMMA of polymethyl methacrylate which is a repeating structure of the monomer unit. 2.
  • Co-dipole force term ⁇ p and hydrogen bond force term ⁇ h of the copolymer Next, a dipole force term ⁇ p and a hydrogen bond force term ⁇ h of the copolymer are calculated.
  • the dipole force term ⁇ p, monomer unit of each monomer unit by the monomer weight ratio and adding them together the dipole force term ⁇ p, copolymer of the solubility parameter ⁇ of the copolymer is calculated.
  • the hydrogen bond strength term ⁇ h, copolymer of the solubility parameter ⁇ of the copolymer is calculated by multiplying the hydrogen bond strength term ⁇ h, monomer unit of each monomer unit by the weight ratio of the monomers and adding them together. To do.
  • a polymethyl methacrylate-ethylene glycol dimethacrylate copolymer (PMMA-EGDMA), which is a copolymer of monomers containing methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate in a weight ratio of 90:10, is used.
  • the dipole force term ⁇ p, PMMA-EGDMA and the hydrogen bond force term ⁇ h, PMMA-EGDMA of the solubility parameter ⁇ are calculated.
  • Dipole force term ⁇ p, PMMA-EGDMA The dipole force term ⁇ p, MMA unit of the monomer unit of methyl methacrylate is 5.98 [(J / cm 3 ) 1/2 ] as calculated above.
  • dipole force term ⁇ p, EDGMA of the monomer unit of ethylene glycol dimethacrylate is 5.37 [(J / cm 3 ) 1/2 ] by calculation in the same manner as described above.
  • the dipole force term ⁇ p, PMMA-EGDMA of this copolymer is calculated as in the following formula (6).
  • ⁇ p, PMMA-EGDMA (90/100) ⁇ p
  • Hydrogen bond term ⁇ h, PMMA-EGDMA The hydrogen bond term ⁇ h, MMA unit of the monomer unit of methyl methacrylate is 9.25 [(J / cm 3 ) 1/2 ].
  • the hydrogen bond term ⁇ h, EGDMA of the monomer unit of ethylene glycol dimethacrylate is 10.42 [(J / cm 3 ) 1/2 ].
  • the hydrogen bonding force term ⁇ h, PMMA-EGDMA of this copolymer is calculated as in the following formula (7).
  • the dipole force term ⁇ p, polymer of the solubility parameter ⁇ of the polymer is preferably 5 to 6.5 [(J / cm 3 ) 1/2 ], and the hydrogen of the solubility parameter ⁇ of the polymer is
  • the binding force term ⁇ h, polymer is preferably 9 to 10 [(J / cm 3 ) 1/2 ].
  • the dipole force term ⁇ p, polymer and / or the hydrogen bond force term ⁇ h, polymer of the polymer is less than the above range , the polymer is excessively hydrophobic and sufficient with the antibiotic compound. In some cases, the compatibility cannot be obtained, and even if the compatibility can be obtained, the antibiotic compound is leaked out of the sustained release particles during the polymerization (suspension polymerization), and the antibiotic compound Therefore, it becomes difficult to synthesize sustained-release particles that sufficiently encapsulate.
  • Dipole force term ⁇ p, compound and hydrogen bond term ⁇ h, compound of solubility ⁇ of antibiotic compound The dipole force term ⁇ p, compound and the hydrogen bond term ⁇ h, compound of the solubility ⁇ of the antibiotic compound are also calculated in the same manner as the monomer unit described above.
  • the dipole force term ⁇ p, compound of the solubility parameter ⁇ of the antibiotic compound is preferably 3-7 [(J / cm 3 ) 1/2 ], and the hydrogen bond force term ⁇ h, compound is Preferably, it is 5.8 to 9.5 [(J / cm 3 ) 1/2 ].
  • the dipole force term ⁇ p, compound and / or the hydrogen bond force term ⁇ h, compound of the antibiotic compound is not within the above range, the hydrophobic property of the antibiotic compound is excessively high, In some cases, sufficient compatibility cannot be obtained.
  • the dipole force term ⁇ p, compound and hydrogen bond force term ⁇ h, compound of the antibiotic compound are within the above-mentioned range, and the dipole force term ⁇ p, polymer and hydrogen bond force term of the polymer If ⁇ h , polymer is in the above range, the antibiotic compound is defined as being compatible with the polymer without leaking from the suspended particles during radical polymerization.
  • the hydrophobic antibiotic compound is dissolved in a hydrophobic polymerizable vinyl monomer in the absence of a solvent to form a hydrophobic solution.
  • a hydrophobic solution can be obtained by blending an antibiotic compound and a polymerizable vinyl monomer, and stirring uniformly without blending a solvent (a hydrophobic organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate). .
  • a solvent a hydrophobic organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate.
  • the blending ratio of the antibiotic compound to the polymerizable vinyl monomer is, for example, 10/90 to 60/40 (that is, 0 parts by weight) (that is, part by weight of antibiotic compound / part by weight of polymerizable vinyl monomer). .11 to 1.5).
  • the proportion of the antibiotic compound to the polymerizable vinyl monomer is determined by polymerization of the antibiotic compound. For example, 1/99 to 60/40, and preferably 5/95 to 50/50 on a weight basis.
  • the sustained release rate is slower than the diffusion rate of the antibiotic compound at room temperature, so that, for example, 10/90 to 70 on a weight basis. / 30, preferably 10/90 to 60/40.
  • the preparation of the hydrophobic solution may be carried out at room temperature, for example, or may be carried out by heating as necessary.
  • the heating temperature is, for example, 30 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C.
  • hydrophobic solution is dispersed (suspended) in water.
  • hydrophobic solution and water are blended and stirred uniformly to disperse (suspend) the hydrophobic solution in water. Thereby, an aqueous dispersion (suspension) solution of the hydrophobic solution is obtained.
  • the conditions for water dispersion are not particularly limited, and may be carried out, for example, at room temperature or by heating.
  • the heating is also performed during the water dispersion.
  • the heating temperature is, for example, not less than the heating temperature at the time of water dispersion described above, specifically, 30 to 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C.
  • the mixing ratio of water is, for example, 100 to 1000 parts by weight, preferably 150 to 500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the hydrophobic solution.
  • a dispersant and a surfactant are preferably blended.
  • dispersant examples include polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone, gelatin, gum arabic, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cationized starch, polyacrylic acid and its sodium salt, styrene maleic acid copolymer and its sodium Water-soluble polymers such as salts, for example, inorganic dispersants such as tricalcium phosphate, colloidal silica, montmorillonite, magnesium carbonate, aluminum hydroxide, zinc white, and the like.
  • polyvinyl alcohol (PVA) and tricalcium phosphate are preferable.
  • the mixing ratio of the dispersing agent is, for example, 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the hydrophobic solution.
  • the surfactant is preferably used in combination with the above-described dispersant, specifically, sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium lauryl sulfate, di-2- Anionic surfactants such as sodium ethylhexyl sulfosuccinate, sodium dodecyl diphenyl ether disulfonate, sodium nonyl diphenyl ether sulfonate, sodium salt of naphthalene sulfonic acid formaldehyde, such as polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene nonyl phenyl ether, polyoxy Nonionic surfactants such as ethylene monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymerPreferably, an anionic surfactant is used.
  • sodium dodecylbenzenesulfonate sodium lauryl sulfate
  • di-2- Anionic surfactants such as sodium e
  • the blending ratio of the surfactant is, for example, 0.0001 to 1.0 part by weight, preferably 0.001 to 0.1 part by weight with respect to 100 parts by weight of the hydrophobic solution.
  • dispersants and surfactants can be blended, for example, before or after blending the hydrophobic solution and water, and are preferably blended in water before blending with the hydrophobic solution. Thereby, an aqueous solution of the dispersant and the surfactant is prepared.
  • a disperser such as a homomixer, an ultrasonic homogenizer, a pressure homogenizer, a milder, or a porous membrane press-in disperser is used. Is used.
  • the polymerizable vinyl monomer in the hydrophobic solution dispersed in water is radically polymerized in the presence of an oil-soluble initiator to produce a polymer.
  • oil-soluble initiators include dilauroyl peroxide, 1,1,3,3-tetramethylbutylperoxy-2-ethylhexanoate, t-hexylperoxy-2-ethylhexanoate, and diisopropyl peroxide.
  • Organic peroxides such as oxydicarbonate and benzoyl peroxide, such as 2,2′-azobisisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2′-azobis And azo compounds such as (2-methylbutyronitrile).
  • the oil-soluble initiator can be blended, for example, in a hydrophobic solution before blending with water, or can be blended in an aqueous dispersion after blending them. Preferably, it mix
  • the blending ratio of the oil-soluble initiator is, for example, 0.01 to 2 parts by weight, preferably 0.1 to 1 part by weight with respect to 100 parts by weight of the polymerizable vinyl monomer.
  • this radical polymerization is carried out while stirring the suspension so as to maintain the suspension state of the suspension, and is therefore suspension polymerization.
  • the raw material monomer is only in the hydrophobic phase (oil phase), in situ polymerization is performed.
  • the reaction is started by heating the aqueous dispersion, for example.
  • the heating conditions are appropriately selected depending on the type of the oil-soluble initiator, the heating temperature is, for example, 30 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C., and the heating time is, for example, 3 to 24 hours, preferably 5 to 12 hours. Furthermore, after heating to a predetermined temperature, the temperature can be maintained for a predetermined time, and then heating and temperature maintenance can be repeated to heat in stages.
  • the pressure at the time of radical polymerization is not particularly limited and is a normal pressure.
  • radical polymerization is performed at normal pressure, but it can also be performed under high pressure, for example.
  • the reaction system can be set to a temperature exceeding 100 ° C., and the antibiotic compound which is solid at room temperature can be easily liquefied.
  • the polymer of the polymerizable vinyl monomer is preferably compatible with the antibiotic compound. That is, the polymer is dissolved in the antibiotic compound to form an antibiotic compound solution of the polymer, and the antibiotic compound solution is dispersed in water.
  • the polymerizable vinyl monomer preferably has a combination in which the polymer of the polymerizable vinyl monomer and the antibiotic compound are compatible as described above at the polymerization temperature (heating temperature) during the radical polymerization described above. Since it is selected, phase separation is prevented from occurring during radical polymerization (suspension polymerization), and the polymer (polymer during the reaction) dissolves the antibiotic compound, or the polymer (reaction) The reaction proceeds in a state where the intermediate polymer) is swollen with respect to the antibiotic compound, so that sustained-release particles in which a uniform phase is formed can be obtained. In addition, if an antibiotic compound is liquid at normal temperature, the state of a uniform phase will be maintained as it is at normal temperature.
  • the aqueous dispersion after polymerization is cooled, for example, by cooling.
  • the cooling temperature is, for example, room temperature (20 to 30 ° C., more specifically 25 ° C.).
  • the antibiotic compound After cooling, if the antibiotic compound is liquid at room temperature, it is compatible with the polymer of the polymerizable vinyl monomer.
  • the compatible state is frozen and dispersed as very fine solid particles in the polymer particles of the polymerizable vinyl monomer.
  • the sustained-release particles are formulated as a powder (described later) or a granule (described later), preferably at a room temperature
  • the hard-release glass is used to prevent the sustained-release particles from fusing together.
  • a polymerizable vinyl monomer is selected.
  • the particle diameter of the sustained release particles is not particularly limited, and is an average particle diameter (median diameter), for example, 500 nm to 1 mm, preferably 1 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the average particle size of sustained-release particles obtained from antibiotic active compounds that are liquid at normal temperature is, for example, 5 to 100 ⁇ m, and the average particle size of sustained-release particles obtained from antibiotic active compounds that are solid at normal temperatures. Is, for example, 0.5 to 30 ⁇ m.
  • aqueous dispersion in which sustained-release particles in which the antibiotic compound is uniformly present are dispersed (suspended) in water.
  • aqueous dispersion containing the sustained-release particles. Is appropriately blended.
  • the sustained-release particles thus obtained may be used as they are (aqueous dispersion or suspension), that is, as a water dispersion or suspension, or by filtration and / or centrifugation. After solid-liquid separation, for example, it may be formulated into a known dosage form such as powder or granule. Further, if necessary, water washing and / or acid washing can be performed. Furthermore, the aqueous dispersion (suspension) can be spray-dried or air-dried as it is, and can be formulated into a dosage form such as powder or granule.
  • the powder is excellent in fluidity, especially when tricalcium phosphate is used as a dispersant.
  • an aqueous dispersion or suspension can be re-prepared by dispersing or suspending the powder again in water. Therefore, such a powder is excellent in re-water dispersibility or re-suspension.
  • sustained release particles are prepared as a powder at the time of transportation, and prepared (reformulation, regeneration) as an aqueous dispersion or suspension at the time of use, thereby reducing transportation costs and further improving the use. Can be enlarged.
  • the melting point of the antibiotic compound is as low as 100 ° C. or less
  • the sustained-release particles containing the antibiotic compound, in particular, the powder of the sustained-release particles are excellent in handleability. Yes.
  • an antibiotic compound having a solubility parameter ⁇ having dipole force terms ⁇ p, compound and hydrogen bond force terms ⁇ h, compound in a specific range is obtained. Since the dissolved hydrophobic polymerizable monomer is polymerized to produce a polymer in which the dipole force term ⁇ p, polymer and the hydrogen bond force term ⁇ h, polymer of the solubility parameter ⁇ are in a specific range.
  • the production process can be simplified, the production process can be simplified, and the raw material cost can be reduced. Therefore, the production cost can be reduced.
  • sustained-release particles that are simple and low-cost, have excellent sustained-release properties, and can exhibit excellent efficacy sustaining effects.
  • the sustained-release particles can be applied to various industrial products, for example, indoor and outdoor paints, rubber, fibers, resins, plastics, adhesives, jointing agents, sealing agents, building materials, caulking agents, soils. It can be blended into a processing agent, wood, white water in a papermaking process, pigment, printing plate processing liquid, cooling water, ink, cutting oil, cosmetics, nonwoven fabric, spinning oil, leather, and the like.
  • the blending amount of the antibiotic compound in the sustained release particles for these industrial products is, for example, 10 to 100,000 mg / kg (product weight).
  • the hydrophobic solution is prepared without using a solvent, the environmental load can be reduced.
  • the sustained-release particles can be suitably blended in indoor and outdoor water-based paints.
  • water-based paints include acrylic, acrylic-styrene, styrene, vinyl acetate, and vinyl acetate-acrylic.
  • IPBC Trade name “Fangitrol 400”, 3-iodo-2-propynylbutylcarbamate, molecular weight 281, melting point: 60 ° C., solubility in water: 150 ppm, dipole force term ⁇ p, compound of solubility parameter ⁇ : 3 .23 [(J / cm 3 ) 1/2 ], hydrogen bond strength term ⁇ h, compound of solubility parameter ⁇ : 7.83 [(J / cm 3 ) 1/2 ], OIT manufactured by International Specialty Products : Trade name “Caisson 893T” (“Caisson” is a registered trademark), 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one, molecular weight 213, melting point: less than 20 ° C., solubility in water: 300 ppm, solubility parameter ⁇ Hydrogen term of dipole force term ⁇ p, compound : 5.47 [(J / cm 3
  • flusilazole Bis (4-fluorophenyl) methyl (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylsilane, molecular weight 315, melting point: 54 ° C., solubility in water: 45 ppm, dipole force term with solubility parameter ⁇ ⁇ p , compound : 5.95 [(J / cm 3 ) 1/2 ], hydrogen bond term of solubility parameter ⁇ ⁇ , compound : 6.85 [(J / cm 3 ) 1/2 ], Air Brown MBACT manufactured by KK: trade name “Irgalol 1071” (“Irgalol” is a registered trademark), 2-methylthio-4-tert-butylamino-6-cyclopropylamino-s-triazine, The amount 253, melting point: 133 ° C., solubility in water: 7 ppm, solubility parameter polar term [delta] p, Compound of ⁇ : 7.18 [(J / cm 3) 1/2], hydrogen bonding solub
  • TCP-10U trade name, tribasic calcium phosphate (3 [Ca 3 ( PO 4 ) 2 ] ⁇ Ca (OH) 2 ) 10 wt% aqueous suspension, DBN manufactured by Matsuo Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name “Neopelex No.
  • Example 1 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of IPBC, 54 g of methyl methacrylate, 6 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion exchange water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217, and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K A suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 5000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 1 hour, 70 ⁇ 2 ° C. for 3 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or less to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing IPBC having a median diameter of 7.4 ⁇ m.
  • the median diameter of the sustained release particles was measured with a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer LA-920 (manufactured by Horiba, Ltd.). The measurement of the median diameter is the same for each of the following examples and comparative examples.
  • Example 2 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of IPBC, 42 g of methyl methacrylate, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of TCP-10U and 200 mg of 5% aqueous solution of Perex SS-L, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K A suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 5000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 1 hour, 70 ⁇ 2 ° C. for 3 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing IPBC having a median diameter of 8.2 ⁇ m.
  • Example 3 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) Except that the amounts of methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate were both changed to 30 g, in the same manner as in Example 1, the hydrophobic solution was dispersed in water, followed by suspension polymerization to obtain IPBC. A suspension (suspension) of sustained release particles having a median diameter of 9.6 ⁇ m was obtained.
  • Example 4 (Formulation of suspension containing OIT-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of OIT, 54 g of methyl methacrylate, 6 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 2000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, 70 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing OIT and having a median diameter of 14 ⁇ m.
  • Example 5 (Formulation of suspension containing OIT-containing sustained release particles) The hydrophobic solution was dispersed in water, followed by suspension polymerization in the same manner as in Example 4 except that both the amounts of methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate were changed to 30 g. A suspension (suspension) of sustained release particles having a median diameter of 14 ⁇ m was obtained.
  • Example 6 (Formulation of suspension containing OIT-containing sustained release particles)
  • the hydrophobic solution was dispersed in water in the same manner as in Example 4 except that the amounts of OIT, methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate were changed to 50 g, 45 g and 5 g, respectively, followed by suspension polymerization.
  • a suspension (suspension) of sustained-release particles containing OIT and having a median diameter of 9.8 ⁇ m was obtained.
  • Example 7 (Formulation of suspension containing OIT-containing sustained release particles) T. at the time of water dispersion. K. By dispersing the hydrophobic solution in water and then carrying out suspension polymerization in the same manner as in Example 4 except that the stirring condition of the homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) was changed to 1000 rpm. As a result, a suspension (suspension) of sustained-release particles containing IPBC and having a median diameter of 29 ⁇ m was obtained.
  • Example 8 (Formulation of suspension containing fine particles containing cyfluthrin) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of cyfluthrin, 54 g of methyl methacrylate, 6 g of trimethylolpropane trimethacrylate, and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217, and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 3000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, 70 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing cyfluthrin having a median diameter of 15 ⁇ m.
  • Example 9 (Formulation of suspension containing OIT-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of OIT, 36 g of methyl methacrylate, 6 g of methacrylic acid, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of TCP-10U and 200 mg of 5% aqueous solution of Perex SS-L, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring for 10 minutes at 2000 rpm with a homomixer MARK 2.5 (manufactured by Primix).
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, 70 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing OIT and having a median diameter of 36 ⁇ m.
  • Example 10 (Formulation of suspension containing cyfluthrin-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of cyfluthrin, 42 g of methyl methacrylate, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of TCP-10U and 200 mg of 5% aqueous solution of Perex SS-L, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring for 10 minutes at 3000 rpm with a homomixer MARK 2.5 (manufactured by Primix).
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer and a reflux cooler, and heated with stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, 70 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension After the reaction is cooled to 30 ° C. or lower, whereby a suspension of sustained-release particles having a median diameter of 22 ⁇ m and containing cyfluthrin (mixture of isomer I, isomer II and isomer III) ( Suspension) was obtained.
  • Example 11 (Formulation of suspension containing propiconazole-containing sustained-release particles) A median containing propiconazole was obtained by dispersing the hydrophobic solution in water and then performing suspension polymerization in the same manner as in Example 10 except that 40 g of propiconazole was used instead of 40 g of cyfluthrin. A suspension (suspension) of sustained-release particles having a diameter of 19 ⁇ m was obtained.
  • Example 12 (Formulation of suspension containing prochloraz-containing sustained-release particles) Except that 40 g of prochloraz was used instead of 40 g of sifluthrin, a hydrophobic solution was dispersed in water in the same manner as in Example 10 and then suspension polymerization was carried out to gradually adjust the median diameter of 30 ⁇ m containing prochloraz. A suspension of suspension particles was obtained.
  • Example 13 (Formulation of suspension containing flusilazole-containing sustained-release particles) A hydrophobic solution was dispersed in water in the same manner as in Example 10 except that 40 g of flusilazole was used instead of 40 g of cyfluthrin. Subsequently, suspension polymerization was performed to obtain a gradil having a median diameter of 32 ⁇ m containing flusilazole. A suspension of suspension particles was obtained.
  • Example 14 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) Into a 200 mL beaker (1), 40 g of IPBC, 24 g of methyl methacrylate, 18 g of n-butyl methacrylate, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide are prepared and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution. did.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion exchange water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217, and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring for 10 minutes at 3000 rpm with a homomixer MARK 2.5 (manufactured by Primix).
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 1 hour, 70 ⁇ 2 ° C. for 3 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained release particles containing IPBC having a median diameter of 24 ⁇ m.
  • Example 15 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) A hydrophobic solution was dispersed in water as in Example 14 except that 18 g of ethyl acrylate was used instead of 18 g of n-butyl methacrylate, and subsequently contained IPBC by suspension polymerization. A suspension (suspension) of sustained release particles having a median diameter of 22 ⁇ m was obtained.
  • Example 16 (Formulation of suspension containing IPBC-containing sustained release particles) An IPBC was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water and then performing suspension polymerization in the same manner as in Example 14 except that 18 g of n-butyl acrylate was used instead of 18 g of n-butyl methacrylate. A suspension (suspension agent) of sustained-release particles having a median diameter of 22 ⁇ m was obtained.
  • Comparative Example 1 (Formulation of suspension containing MBACT-containing sustained release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 10 g of MBACT, 81 g of methyl methacrylate, 9 g of ethylene glycol dimethacrylate, and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion exchange water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217, and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 3000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, 70 ⁇ 2 ° C. for 3 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of sustained-release particles containing MBACT and having a median diameter of 20 ⁇ m.
  • Comparative Example 2 (Formulation of suspension containing MBACT coexisting particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of MBACT, 54 g of methyl methacrylate, and 6 g of ethylene glycol dimethacrylate, and heated with stirring to prepare a uniform hydrophobic solution at 70 ° C.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217 and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and heated with stirring to obtain a uniform aqueous solution at 70 ° C.
  • this monomer solution was quickly added to the beaker (2), while maintaining the liquid temperature at 70 ° C. K.
  • the suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 3000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was carried out continuously at 70 ⁇ 2 ° C. for 5 hours and at 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or less to obtain a suspension (suspension) of particles having a median diameter of 26 ⁇ m in which MBACT coexists.
  • Comparative Example 3 (Formulation of suspension containing capric acid-containing sustained-release particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of capric acid, 42 g of methyl methacrylate, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion-exchanged water, 20 g of TCP-10U and 200 mg of 5% aqueous solution of Perex SS-L, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring for 10 minutes at 2000 rpm with a homomixer MARK 2.5 (manufactured by Primix).
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 1 hour, 70 ⁇ 2 ° C. for 2 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • Comparative Example 4 (Formulation of suspension containing IPBC coexisting particles) A 200 mL beaker (1) was charged with 40 g of IPBC, 42 g of n-butyl methacrylate, 18 g of ethylene glycol dimethacrylate and 300 mg of dilauroyl peroxide, and stirred at room temperature to prepare a uniform hydrophobic solution.
  • a 500 mL beaker (2) was charged with 280 g of ion exchange water, 20 g of a 10% aqueous solution of PVA-217, and 200 mg of a 5% aqueous solution of DBN, and stirred at room temperature to obtain a uniform aqueous solution.
  • the hydrophobic solution was added to a 500 mL beaker (2).
  • K The suspension was prepared by dispersing the hydrophobic solution in water by stirring with a homomixer MARK 2.5 type (manufactured by Primix) for 10 minutes at a rotational speed of 3000 rpm.
  • the suspension was transferred to a 500 mL 4-neck Kolben equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer, and a nitrogen introduction tube, and the temperature was increased while stirring in a nitrogen stream to perform suspension polymerization.
  • Suspension polymerization was started at the time when the temperature reached 55 ° C., and then continuously performed at 60 ⁇ 2 ° C. for 1 hour, 70 ⁇ 2 ° C. for 3 hours, and 80 ⁇ 2 ° C. for 2 hours.
  • suspension after the reaction was cooled to 30 ° C. or lower to obtain a suspension (suspension) of particles having a median diameter of 28 ⁇ m in which IPBC coexists.
  • Comparative Example 5 (Formulation of suspension containing IPBC coexisting particles) By performing suspension polymerization in the same manner as in Example 2 except that 42 g of styrene was charged instead of 42 g of methyl methacrylate, and the rotation speed of the homomixer in the aqueous dispersion of the hydrophobic solution was changed to 3000 rpm. A suspension (suspension) of particles having a median diameter of 30 ⁇ m in which IPBC coexists was obtained.
  • Comparative Example 6 (Formulation of suspension containing IPBC coexisting particles) IPBC coexisted by dispersing the hydrophobic solution in water and then performing suspension polymerization in the same manner as in Comparative Example 4 except that 42 g of methyl acrylate was used instead of 42 g of n-butyl methacrylate. A suspension (suspension) of particles having a median diameter of 11 ⁇ m was obtained.
  • Tables 2 to 4 show the formulation of each component in each Example and each Comparative Example.
  • surface shows g number (solid content. However, ion-exchange water is remove
  • Example 17 (Formulation of powder and re-formulation of suspension) The suspension of Example 2 was transferred to a stainless steel vat and air-dried at room temperature to formulate a powder having excellent fluidity.
  • deionized water was added to 50 g of the formulated powder so that the solid concentration was 25%. K.
  • the suspension was re-formulated (regenerated) by stirring with a disper (manufactured by Primix) and again dispersing (suspending) the powder in water.
  • the re-formulated sustained release particles of the suspension of Example 17 had the same median diameter and particle size distribution as the sustained release particles of the suspension of Example 2.
  • Examples 18-22 (Formulation of powder and re-formulation of suspension) Examples 9 to 13 were also treated in the same manner as Example 17 to formulate powders, followed by re-formulation of suspensions, which were respectively used as powders and suspensions of Examples 18-22. It was.
  • the re-formulated suspensions of Examples 18 to 22 had the same median diameter and particle size distribution as the sustained-release particles of the suspensions of Examples 9 to 13, respectively.
  • Table 5 shows the correspondence between the powders and suspensions of Examples 17 to 22 (after resuspension) and the suspensions of Examples 2 and 9 to 13.
  • FIGS. 1 to 10 Image processing diagrams of SEM photographs of Examples 1, 5, 8, 14 to 16 and Comparative Examples 2, 4 to 6 are shown in FIGS. 1 to 10, respectively.
  • Example 6 due to the effect of OIT as a plasticizer, when water was distilled off, a transparent film was formed, so SEM observation was not possible. Therefore, it can be seen from this fact that Example 6 is a compatible system. 2. Observation by TEM (Transmission Electron Microscope) Each of the suspensions (suspensions) of Examples 1 to 16 was freeze-dried, then dispersed in a bisphenol-type liquid epoxy resin containing an amine, and then cured. I let you.
  • the cured product is cut with an ultramicrotome to obtain a cross section, and the cross section is stained with osmium tetroxide, and further, if necessary, further stained with ruthenium tetroxide, and this is cut into ultrathin sections with an ultramicrotome.
  • Samples were prepared. The prepared sample was observed with a transmission electron microscope (model number “H-7100”, manufactured by Hitachi, Ltd.) by TEM.
  • Fig. 11 to 16 show image processing diagrams of TEM photographs of Examples 1 and 9 to 13, respectively.
  • the cross-section of the sustained-release particles is uniform, so that the antibiotic compound is uniformly incorporated into the sustained-release particles. It was confirmed that it was dissolved and contained.
  • the antibiotic compound of the present invention that is, isomer I (melting point: 57 ° C.), isomer II (melting point: 74 ° C.) and isomer III of cyfluthrin ( A mixture having a melting point of 66 ° C. is uniformly mixed and contained in the polymer, while isomer IV (melting point: 102 ° C.) contained as an impurity in an amount of about 20% by weight is precipitated inside the polymer. It was observed that the sustained release particles were formed in the form of microphase separation.
  • the sustained release rate of IPBC was calculated using HPLC from the amount of IPBC in the obtained filtrate and the amount of IPBC remaining on the filter paper.
  • the sustained release rate in each water flow amount was calculated as an integrated value (that is, total sustained release rate).
  • Example 11 The results of Examples 1 to 3 are shown in FIG. 17, and the results of Examples 14 to 16 are shown in FIG. (2) Sustained release test of propiconazole-containing sustained release particles (Example 11) Based on the operation of “(1) Sustained release test of IPBC-containing sustained release particles” described above, the sustained release test of propiconazole-containing sustained release particles of Example 11 was performed.
  • the suspension of the sustained release particles obtained in Examples 4 to 7 and 9 and the OIT as a blank were added to a commercially available white acrylic silicone emulsion paint with an OIT concentration of 0.2.
  • the coating material added to a weight percentage and then the suspension of sustained-release particles was diluted 1.5 times with ion-exchanged water.
  • filter paper (corresponding to two types of Toyo filter paper No. 2 and JIS P 3801) was cut into 3.5 cm ⁇ 3.5 cm, precisely weighed, and immersed in the above-described paint.
  • the filter paper was put into a glass bottle, and 15 mL of ion exchange water was added and shaken for 18 hours. Subsequently, ion-exchanged water was collected, and 15 mL of ion-exchanged water was newly added and shaken for 18 hours. Thereafter, the above-described ion exchange water exchange operation was repeated twice.
  • the sustained release rate of OIT was calculated from the amount of OIT in each ion-exchanged water collected as described above using HPLC. In addition, the sustained release rate in each number of times was calculated as an integrated value (that is, total sustained release rate).
  • suspensions (suspension agents) of sustained release particles of Examples 8 and 10 (cyfluthrin concentration 10%) and cyfluthrin were dissolved to prepare a 10% acetonitrile solution as a blank.
  • the sustained release amount of cyfluthrin was calculated from the ion-exchanged water / methanol mixture collected each time using TOF-MS. In addition, the sustained release amount in each number of times was calculated as an integrated value (that is, total sustained release amount).
  • the sustained-release particles of the present invention can be applied to various industrial products, such as indoor and outdoor paints, rubber, fibers, resins, plastics, adhesives, joint agents, sealing agents, building materials, caulking agents, soils. It can be blended into a processing agent, wood, white water in a papermaking process, pigment, printing plate processing liquid, cooling water, ink, cutting oil, cosmetics, nonwoven fabric, spinning oil, leather, and the like.

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Abstract

　徐放性粒子は、融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成することにより得られる。

Description

徐放性粒子およびその製造方法
　本発明は、徐放性粒子およびその製造方法、詳しくは、抗生物活性化合物を徐放する徐放性粒子およびその製造方法に関する。
　殺菌剤、防腐剤、防かび剤などの抗生物活性化合物をマイクロカプセル化することにより、抗生物活性化合物を徐放して、効力持続性を担保することが知られている。
　例えば、微生物増殖抑制剤およびポリイソシアネート成分を含む油相と、活性水素基含有成分を含む水相とを配合して分散し、界面重合することにより、微生物増殖抑制剤含有マイクロカプセルを製造する方法が提案されている（例えば、下記特許文献１参照。）。
特開２００１－２４７４０９号公報
　しかし、上記特許文献１に記載の界面重合法では、ポリイソシアネート成分および活性水素基含有成分、すなわち、２種類の膜形成成分を、油相および水相にそれぞれ配合して、２つの相を調製する必要があり、その分、工程数が多くなるため、製造工程が煩雑となり、原料コストも増大して、製造コストが増大する場合がある。
　本発明の目的は、簡便、かつ、低コストで、徐放性に優れる徐放性粒子およびその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記目的の徐放性粒子およびその製造方法について鋭意検討したところ、融点が１００℃以下であり、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが特定範囲である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、重合性ビニルモノマーを、ラジカル重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが特定範囲である重合体を生成することにより、簡便、かつ、低コストで、徐放性に優れる徐放性粒子を得ることができるという知見を見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
（１）融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成することにより得られることを特徴とする、徐放性粒子、
（２）前記重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐが－１．１～２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈが、０～４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、前記（１）に記載の徐放性粒子、
（３）前記抗生物活性化合物の前記重合性ビニルモノマーに対する配合割合が、重量基準で、０．１１～１．５であることを特徴とする、前記（１）に記載の徐放性粒子、
（４）融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、前記疎水性溶液を水分散させる工程、および、水分散された前記疎水性溶液の前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成する工程を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法、
（５）前記重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐが－１．１～２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈが、０～４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、前記(４）に記載の徐放性粒子の製造方法
である。
　本発明のポリマー微粒子の製造方法によれば、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが特定範囲にある抗生物活性化合物を溶解している疎水性の重合性モノマーを重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが特定範囲にある重合体を生成するので、原料の調製が簡便となり、製造工程が簡単となり、さらに、原料コストが低減されることから、製造コストを低減させることができる。
　そのため、簡単、かつ、低コストで、優れた徐放性を有し、優れた効力持続効果を発現することのできる徐放性粒子を得ることができる。
　さらに、溶剤を使用することなく、疎水性溶液を調製するので、環境負荷を低減することができる。
図１は、実施例１の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図２は、実施例５の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図３は、実施例８の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図４は、実施例１４の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図５は、実施例１５の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図６は、実施例１６の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図７は、比較例２の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図８は、比較例４の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図９は、比較例５の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１０は、比較例６の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１１は、実施例１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１２は、実施例９の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１３は、実施例１０の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１４は、実施例１１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１５は、実施例１２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１６は、実施例１３の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。 図１７は、実施例１～３の徐放性試験のグラフを示す。 図１８は、実施例１４～１６の徐放性試験のグラフを示す。 図１９は、実施例１１の徐放性試験のグラフを示す。 図２０は、実施例１２の徐放性試験のグラフを示す。 図２１は、実施例１３の徐放性試験のグラフを示す。 図２２は、実施例４～７および９の徐放性試験のグラフを示す。 図２３は、実施例８および１０の徐放性試験のグラフを示す。 図２４は、比較例１および２の徐放性試験のグラフを示す。
発明の実施形態
　本発明の徐放性粒子は、疎水性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、重合性ビニルモノマーを、ラジカル重合して、重合体を生成することにより得られる。
　抗生物活性化合物は、例えば、重合性ビニルモノマーの重合体と相互作用できる官能部分を少なくとも２つ有している。
　このような官能部分としては、例えば、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、燐酸エステル基、カルボキシル基などの極性官能基、例えば、カルボキシレート結合、フォスフェート結合、尿素結合、炭素－ハロゲン結合などの極性基を含む極性結合、例えば、ベンゼン環、さらには、トリアジン環、イミダゾール環、イソチアゾリン環などの共役ヘテロ環などの共役環状部分などが挙げられる。
　抗生物活性化合物の分子量は、例えば、２００～６００、好ましくは、２００～５００である。
　抗生物活性化合物の分子量が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物の重合体に対する相溶性が低下する場合がある。一方、抗生物活性化合物の分子量が上記範囲に満たない場合には、懸濁重合（後述）中に、抗生物活性化合物が水相に残存してしまい、懸濁重合後に、かかる抗生物活性化合物が析出して、懸濁液が固化する場合がある。
　また、抗生物活性化合物の融点は、１００℃以下であり、好ましくは、９０℃以下、さらに好ましくは、８０℃以下である。抗生物活性化合物の融点が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包されにくく、徐放性粒子外に析出する場合があり、また、たとえ、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包された場合でも、抗生物活性化合物が徐放性粒子外に徐放されない場合がある。
　具体的には、抗生物活性化合物は、殺菌、抗菌、防腐、防藻、防かび、殺虫などの抗生物活性を有する、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、防藻剤、防かび剤、除草剤、殺虫剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。これら抗生物活性を有する化合物としては、例えば、ヨウ素系化合物、トリアゾール系化合物、カルバモイルイミダゾール系化合物、ジチオール系化合物、イソチアゾリン系化合物、ニトロアルコール系化合物、パラオキシ安息香酸エステルなどの殺菌防腐防藻防かび剤、例えば、ピレスロイド系化合物、ネオニコチノイド系化合物、有機塩素系化合物、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、オキサジアジン系化合物などの防蟻剤（殺蟻剤）などが挙げられる。
　ヨウ素系化合物としては、例えば、３－ヨード－２－プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ）、１－［［（３－ヨード－２－プロピニル）オキシ］メトキシ］－４－メトキシベンゼン、３－ブロモ－２，３－ジヨード－２－プロペニルエチルカーボネートなどが挙げられる。
　トリアゾール系化合物としては、例えば、１－［２－（２，４－ジクロロフェニル）－４－ｎ－プロピル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（プロピコナゾール）、ビス（４－フルオロフェニル）メチル（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イルメチルシラン（別称：フルシラゾール、１－［［ビス（４－フルオロフェニル）メチルシリル］メチル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）などが挙げられる。
　カルバモイルイミダゾール系化合物としては、例えば、Ｎ－プロピル－Ｎ－［２－（２，４，６－トリクロロ－フェノキシ）エチル］イミダゾール－１－カルボキサミド（プロクロラズ）などが挙げられる。
　ジチオール系化合物としては、例えば、４，５－ジクロロ－１，２－ジチオール－３－オンなどが挙げられる。
　イソチアゾリン系化合物としては、例えば、２－ｎ－オクチル－４－イソチアゾリン－３－オン（ＯＩＴ）、５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－オン（Ｃｌ－ＭＩＴ）などが挙げられる。
　ニトロアルコール系化合物としては、例えば、２，２－ジブロモ－２－ニトロ－１－エタノール（ＤＢＮＥ）などが挙げられる。
　パラオキシ安息香酸エステルとしては、例えば、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
　ピレスロイド系化合物としては、例えば、シロバナムシヨケギクより得られるピレトリン、シネリン、ジャスモリンなどが挙げられ、これらから誘導されるアレスリン、ビフェントリン、アクリナトリン、アルファシペルメトリン、トラロメトリン、シフルトリン（（ＲＳ）－α－シアノ－４－フルオロ－３－フェノキシベンジル＝（１ＲＳ，３ＲＳ）－（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（２，２－ジクロロビニル）－２，２－メチルシクロプロパンカルボキシラート。詳しくは、異性体Ｉ（（１Ｒ－３Ｒ－αＲ）＋（１Ｓ－３Ｓ－αＳ））［融点：５７℃］、異性体ＩＩ（（１Ｒ－３Ｒ－Ｓ）＋（１Ｓ－３Ｓ－αＲ））［融点：７４℃］、異性体ＩＩＩ（（１Ｒ－３Ｓ－αＲ）＋（１Ｓ－３Ｒ－αＳ）））［融点：６６℃］の混合物）、シフェノトリン、プラレトリン、エトフェンプロックス、シラフルオフェン、フェンバレレートなども挙げられる。
　ネオニコチノイド系化合物としては、例えば、（Ｅ）－Ｎ１－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－Ｎ２－シアノ－Ｎ１－メチルアセトアミジン（アセタミプリド）などが挙げられる。
　有機塩素系化合物としては、例えば、ケルセンなどが挙げられる。
　有機リン系化合物としては、例えば、ホキシム、ピリダフェンチオン、フェニトロチオン、テトラクロルビンホス、ジクロフェンチオン、プロペタンホスなどが挙げられる。
　カーバメート系化合物としては、例えば、フェノブカルブ、プロポクスルなどが挙げられる。
　オキサジアジン系化合物としては、例えば、インドキサカルブなどが挙げられる。
　除草剤としては、例えば、ピラクロニル、ペンディメタリン、インダノファンなどが挙げられる。
　殺虫剤としては、例えば、ピリプロキシフェンなどが挙げられる。
　忌避剤としては、例えば、ディートなどが挙げられる。
　抗生物活性化合物は、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温（２０～３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、具体的には、例えば、室温の溶解度が、重量基準で、１重量部／水１００重量部（１００００ｐｐｍ）以下、好ましくは、０．５重量部／水１００重量部（５０００ｐｐｍ）以下、さらに好ましくは、０．１重量部／水１００重量部（１０００ｐｐｍ）以下であり、容量基準で、例えば、１ｇ／水１００ｍＬ以下、好ましくは、０．５ｇ／水１００ｍＬ以下、さらに好ましくは、０．１ｇ／水１００ｍＬ以下である。
　抗生物活性化合物の水に対する溶解度が、上記した範囲を超える場合には、重合性ビニルモノマーを重合（懸濁重合）する際に、抗生物活性化合物が徐放性粒子外（つまり、水相）へ漏出し易く、重合後に、水相に溶解していた抗生物活性化合物が析出するので、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。
　これら抗生物活性化合物は、単独使用または２種以上併用することができる。
　なお、上記した抗生物活性化合物は、例えば、製造工程中に、融点が上記範囲外である不純物を適宜の割合で含有していてもよい。具体的には、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）と異性体ＩＩ（融点：７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）との混合物は、例えば、不純物である異性体ＩＶ（融点１０２℃）を含有している。
　重合性ビニルモノマーは、例えば、ビニル基を少なくとも１つ分子内に有するモノマーである。
　具体的には、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、（メタ）アクリル酸系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマーなどが挙げられる。
　（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸エステルおよび／アクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２－メトキシエチルなどが挙げられる。
　（メタ）アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸、アクリル酸などが挙げられる。
　芳香族系ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、ｐ－メチルスチレン、α－メチルスチレン、ビニルトルエンなどが挙げられる。
　ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。
　マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。
　ハロゲン化ビニルとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。
　ハロゲン化ビニリデンとしては、例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。
　窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ－フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。
　重合性ビニルモノマーは、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、具体的には、室温における溶解度が、例えば、１０重量部／水１００重量部以下、好ましくは、８重量部／水１００重量部以下である。
　上記した各モノマーの中で、例えば、上記した抗生物活性化合物に対する相溶性が強く、抗生物活性化合物を溶解することのできる抗生物活性化合物相溶性モノマー（以下、単に相溶性モノマーという場合がある。）が選択される。
　これら相溶性モノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。
　相溶性モノマーとしては、好ましくは、同一種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの単独使用、異なる種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの併用、または、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーと（メタ）アクリル酸系モノマーとの併用が挙げられる。
　さらに好ましくは、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の単独使用、メタクリル酸メチルと、（メタ）アクリル酸Ｃ２～４アルキルとの併用、メタクリル酸メチルとメタクリル酸との併用が挙げられる。
　メタクリル酸メチルと併用される（メタ）アクリル酸Ｃ２～４アルキルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ－プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ－ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
　異なる種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーが併用される場合には、メタクリル酸メチルの配合割合が、相溶性モノマー（後述する架橋性モノマーを含む）１００重量部に対して、例えば、２０重量部以上、好ましくは、４０重量部以上であり、例えば、９９重量部以下である。
　また、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリル酸系モノマーが併用される場合には、（メタ）アクリル酸系モノマーの配合割合は、架橋性モノマーを含む相溶性モノマー１００重量部に対して、例えば、３０重量部未満、２０重量部以下であり、例えば、１重量部以上、好ましくは、３重量部以上である。
　抗生物活性化合物および相溶性モノマーは、後述する重合温度（加熱温度）において、重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択される。
　また、重合性ビニルモノマーは、架橋性モノマーを相溶性モノマーとして含むこともできる。
　架橋性モノマーは、徐放性粒子の徐放性を調節するために、必要により配合され、例えば、エチレングリコールジ（メタ）クリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３－プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４－ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５－ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼンなどのジビニル系モノマーなどが挙げられる。
　架橋性モノマーは、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーとの相溶性を確保すべく、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーの分子構造と類似する分子構造を有するモノマーが選択され、具体的には、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーがメタクリル酸メチルを含む場合には、好ましくは、架橋性モノマーとしてエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）またはトリメチロールプロパンメタクリレート（ＴＭＰＴＭＡ）が選択される。
　架橋性モノマーの配合割合は、重合性ビニルモノマー（相溶性モノマー）１００重量部に対して、例えば、１～１００重量部、好ましくは、１０～８０重量部である。
　そして、本発明では、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーとして、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である抗生物活性化合物と、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成する重合性ビニルモノマーとの組合せが選択される。
　なお、各項δ（δｐおよびδｈ）の添字ｃｏｍｐｏｕｎｄおよびｐｏｌｙｍｅｒは、抗生物活性化合物および重合体をそれぞれ示す。
　Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈは、原子団（化学結合または置換基などを含む）の種類および数に依存し、具体的には、下記式（１）および（２）でそれぞれ示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
（式中、Ｆｐは、分子間力の双極子間力要素（ポーラー・コンポーネント・オブ・ザ・モーラー・アトラクション・ファンクション（ｐｏｌａｒ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｌａｒ　ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｖはモル体積である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
（式中、Ｅｈは、分子間力の水素結合力の要素（コントリビューション・オブ・ザ・ハイドロジェン・ボンディング・フォーセズ・ツー・ザ・コーヘシヴ・エナジー（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｂｏｎｄｉｎｇ　ｆｏｒｃｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃｏｈｅｓｉｖｅ　ｅｎｅｒｇｙ）、Ｖはモル体積である。）
　上記したＦｐ、ＥｈおよびＶの数値は、「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」（３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、第７章、第１８９～２２５頁、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ著、ＥＬＳＥＶＩＥＲ、２００３年発行）に、原子団毎に記載されている。
　なお、置換基－Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ－および≡Ｃ－のＦｐおよびＥｈは、上記した文献に記載されていないが、関西大学山本秀樹教授によって、次の方法で算出されている。
　まず、置換基－ＩのＦｐの算出方法について例示する。
　「Ｈａｎｓｅｎ　Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，　Ａ　Ｕｓｅｒ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｈａｎｓｅｎ著、第３４７～４８３ページのＡｐｐｅｎｄｉｘ、ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ、２００７年発行）に記載されている置換基－Ｉを含む化合物を無作為に１０個選択し、上記した文献に記載される化合物δｐの数値を、上記式（１）の左辺として代入する。また、上記により選択された１０個の化合物のすべての原子団のＶの数値、および、置換基－Ｉを除く原子団のＦｐを上記式（２）の右辺に代入する一方、右辺における置換基－ＩのＦｐを未知数とする。
　そして、化合物のδｐ、すべての原子団のＶおよび置換基を除く原子団のＦｐが既知数であり、置換基－ＩのＦｐが未知数である方程式を解き、１０個の化合物に対応する解（Ｆｐ）の平均を、置換基－ＩのＦｐとして算出する。
　また、置換基＞Ｓｉ＜、＝Ｎ－および≡Ｃ－のＦｐについても、上記と同様に計算処理することにより、算出される。
　また、置換基－Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ－および≡Ｃ－のＥｈについても、上記と同様に計算処理することにより、それぞれ算出される。
　上記した計算処理は、プログラムとしてコンピュータに記録され、最適化されている。
　上記により算出された置換基－Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ－および≡Ｃ－のＦｐおよびＥｈを以下に記載する。
－Ｉ　　　　　　Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
＞Ｓｉ＜　　　　Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
＝Ｎ－　　　　　Ｆｐ：８００（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　Ｅｈ：３０００（Ｊ・ｍｏｌ－１）
≡Ｃ－　　　　　Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
　次に、重合体の一例として、メタクリル酸メチルの重合体であるポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）を例示し、かかるポリメタクリル酸メチルの溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡおよび水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡを算出する。
１．ホモポリマーの双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈ
（１）ポリメタクリル酸メチルの構造式
　ポリメタクリル酸メチルは、下記式（３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、ｎは、重合度を示す。）
（２）双極子間力項δｐ，ＰＭＭＭＡ
　上記式（３）のモノマー単位（－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３－）において、各原子団に対応するＦｐおよびＶを以下に記載する。
－ＣＨ３　　　　　 Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　　Ｖ：３３．５（ｃｍ３・ｍｏｌ）
－ＣＨ２－　　　　 Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　　Ｖ：１６．１（ｃｍ３・ｍｏｌ）
＞Ｃ＜　　　　　　Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　　Ｖ：－１９．２（ｃｍ３・ｍｏｌ）
－ＣＯＯ－　　　　Ｆｐ：４９０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ－１）
　　　　　　　　　Ｖ：１８（ｃｍ３・ｍｏｌ）
　従って、モノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔは、下記式（４）に示すように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］と算出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　そして、上記したモノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔが、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡとされる。
（３）水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ
　上記式（３）のモノマー単位（－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３－）において、各原子団に対応するＥｈを以下に記載する。
－ＣＨ３　　　　　 Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
－ＣＨ２－　　　　 Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
＞Ｃ＜　　　　　　Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ－１）
－ＣＯＯ－　　　　Ｅｈ：７０００（Ｊ・ｍｏｌ－１）
　従って、モノマー単位の水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔは、下記式（５）に示すように、９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］と算出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　そして、上記したモノマー単位の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡとされる。
２．共重合体の双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈ
　次に、共重合体の双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈを算出する。
　各モノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔに、モノマーの重量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒを算出する。また、各モノマー単位の水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔに、モノマーの重量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒを算出する。
　共重合体の一例として、メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートを、重量比で９０：１０で含むモノマーの共重合体であるポリメタクリル酸メチル－エチレングリコールジメタクリレート共重合体（ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡ）を挙げて、その溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡおよび水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡを算出する。
（１）双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡ
　メタクリル酸メチルのモノマー単位の双極子間力項δｐ，ＭＭＡ　ｕｎｉｔは、上記で算出したように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の双極子間力項δｐ，ＥＤＧＭＡは、上記と同様に算出することにより、５．３７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　そして、この共重合体の双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡは、下記式（６）のように算出される。
δｐ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡ＝（９０／１００）δｐ、ＭＭＡ　ｕｎｉｔ＋（１０／１００）δｐ、ＥＧＤＭＡ　ｕｎｉｔ
　　＝（９０／１００）×５．９８＋（１０／１００）×５．３７
　　＝５．９２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］　　　　　　　　　　　　　　　　　　（６）
（２）水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡ
　メタクリル酸メチルのモノマー単位の水素結合力項δｈ，ＭＭＡ　ｕｎｉｔは、９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の水素結合力項δｈ，ＥＧＤＭＡは、１０．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　そして、この共重合体の水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡは、下記式（７）のように算出される。
δｈ，ＰＭＭＡ－ＥＧＤＭＡ＝（９０／１００）δｈ，ＭＭＡ　ｕｎｉｔ＋（１０／１００）δｈ，ＥＧＤＭＡ　ｕｎｉｔ
　　＝（９０／１００）×９．２５＋（１０／１００）×１０．４２
　　＝９．３６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］　　　　　　　　　　　　　　　　　　（７）
　そして、重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒは、好ましくは、５～６．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒは、好ましくは、９～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲に満たないと、重合体の疎水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性を得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができた場合でも、抗生物活性化合物が重合（懸濁重合）中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。
　一方、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲を超えると、重合体の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性が得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができたとしても、懸濁重合における水相との界面自由エネルギーが低くなり、抗生物活性化合物が懸濁重合中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。
３．抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ
　抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄについても、上記したモノマー単位のそれと同様にして算出される。
　その結果、算出されたＩＰＢＣ、ＯＩＴ、シフルトリン、プロピコナゾール、プロクロラズおよびフルシラゾールの各抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄは、好ましくは、３～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄは、好ましくは、５．８～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲に満たないと、抗生物活性化合物の疎水性が過度に高くなり、重合体との十分な相溶性を得ることができない場合がある。
　一方、抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲を超えると、抗生物活性化合物の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物が徐放性粒子外へ漏出し易く、抗生物活性化合物を十分に内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
４．溶解度パラメータの双極子間力項δｐの差（Δδｐ）および水素結合力項δｈの差（Δδｈ）
　本発明では、溶解度パラメータδにおいて、双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐ（＝δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ－δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、－１．１～２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　また、重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈ（＝δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ－δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、０～４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
　ΔδｐおよびΔδｈが上記した範囲内にあれば、抗生物活性化合物および重合体の優れた相溶性を確保して、優れた徐放性を確保することができる。
　抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記した範囲内であり、かつ、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記した範囲内であれば、抗生物活性化合物は、ラジカル重合中、懸濁粒子から漏出せずに重合体と相溶していると定義される。
　そして、本発明の徐放性粒子の製造方法では、まず、上記した疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する。
　疎水性溶液は、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーを配合し、溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶剤）を配合することなく、均一に攪拌することにより得ることができる。
　抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する配合割合は、重量基準（つまり、抗生物活性化合物の重量部／重合性ビニルモノマーの重量部）で、例えば、１０／９０～６０／４０（つまり、０．１１～１．５）である。
　とりわけ、抗生物活性化合物が常温（２０～３０℃、より具体的には、２５℃）で液体の場合には、重合性ビニルモノマーに対する抗生物活性化合物の配合割合は、抗生物活性化合物が重合性ビニルモノマーの重合体に対する可塑剤として作用することから、重量基準で、例えば、１／９９～６０／４０、好ましくは、５／９５～５０／５０である。
　抗生物活性化合物が常温で固体の場合には、抗生物活性化合物の拡散速度が常温で液体の場合に比べて、徐放速度が遅くなることから、重量基準で、例えば、１０／９０～７０／３０、好ましくは、１０／９０～６０／４０である。
　疎水性溶液の調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、必要に応じて、加熱して実施することもできる。
　加熱温度は、例えば、３０～１００℃、好ましくは、４０～８０℃である。
　次いで、疎水性溶液を水分散（懸濁）させる。
　すなわち、疎水性溶液および水を配合し、均一に攪拌することにより、疎水性溶液を水分散（懸濁）させる。これにより、疎水性溶液の水分散（懸濁）液を得る。
　水分散の条件は、特に制限されず、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、加熱して実施することもできる。好ましくは、疎水性溶液の調製において加熱して実施している場合には、水分散時にも、加熱する。加熱温度は、例えば、上記した水分散時の加熱温度以上であり、具体的には、３０～１００℃、好ましくは、４０～８０℃である。
　水の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、１００～１０００重量部、好ましくは、１５０～５００重量部である。
　疎水性溶液の水分散では、好ましくは、分散剤および界面活性剤を配合する。
　分散剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化澱粉、ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩、スチレンマレイン酸コポリマーおよびそのナトリウム塩などの水溶性ポリマー、例えば、第三燐酸カルシウム、コロイダルシリカ、モンモリナイト、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、亜鉛華などの無機系分散剤などが挙げられる。
　分散剤のうち、好ましくは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、第三燐酸カルシウムが挙げられる。
　分散剤の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、０．０１～１０重量部、好ましくは、０．１～５重量部である。
　界面活性剤は、ラジカル重合中の粒子の凝集を有効に防止するために、好ましくは、上記した分散剤と併用され、具体的には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジ－２－エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩などのアニオン系界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどのノニオン系界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、アニオン系界面活性剤が挙げられる。
　界面活性剤の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、０．０００１～１．０重量部、好ましくは、０．００１～０．１重量部である。
　これら分散剤および界面活性剤は、例えば、疎水性溶液および水の配合前または配合後のいずれにおいても、配合することができ、好ましくは、疎水性溶液と配合する前の水に配合する。これにより、分散剤および界面活性剤の水溶液を調製する。
　上記した疎水性溶液の水分散（懸濁）では、例えば、ホモミキサー（ホモミクサー）、超音波ホモジナイザー、加圧式ホモジナイザー、マイルダー、多孔膜圧入分散機などの分散機が用いられ、好ましくは、ホモミキサーが用いられる。
　次いで、水分散された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、重合体を生成する。
　油溶性開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド、１，１，３，３－テトラメチルブチルパーオキシ－２－エチルヘキサノエート、t－ヘキシルパーオキシ－２－エチルヘキサノエート、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ベンゾイルパーオキシドなどの有機過酸化物、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）などのアゾ系化合物などが挙げられる。
　油溶性開始剤は、例えば、水と配合する前の疎水性溶液に配合することができ、または、それらの配合後における水分散液に配合することもできる。好ましくは、水と配合する前の疎水性溶液、より具体的には、水と配合する直前の疎水性溶液に配合する。
　油溶性開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００重量部に対して、例えば、０．０１～２重量部、好ましくは、０．１～１重量部である。
　また、このラジカル重合は、懸濁液の懸濁状態を維持するように、懸濁液を攪拌しながら実施することから、懸濁重合とされる。また、原料となるモノマーが疎水性相（油相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎ　ｓｉｔｕ）重合とされる。
　また、ラジカル重合は、例えば、水分散液を、例えば、加熱することにより、反応を開始させる。
　加熱条件は、油溶性開始剤の種類によって適宜選択され、加熱温度が、例えば、３０～１００℃、好ましくは、５０～１００℃であり、加熱時間が、例えば、３～２４時間、好ましくは、５～１２時間である。さらに、所定温度に加熱後、その温度を所定時間維持し、その後、加熱および温度維持を繰り返すことにより、段階的に加熱することもできる。
　また、ラジカル重合時における圧力は、特に限定されず、常圧である。
　なお、上記した説明では、ラジカル重合を常圧で実施しているが、例えば、高圧下で実施することもできる。これにより、反応系を、１００℃を超過する温度に設定でき、室温で固体の抗生物活性化合物を容易に液状にすることもできる。
　そして、ラジカル重合中、重合性ビニルモノマーの重合体は、好ましくは、抗生物活性化合物に対して相溶している。つまり、重合体が抗生物活性化合物に溶解されて、重合体の抗生物活性化合物溶液とされており、その抗生物活性化合物溶液が、水分散されている。
　また、重合性ビニルモノマーは、上記したラジカル重合中の重合温度（加熱温度）において、好ましくは、上記したように重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択されていることから、ラジカル重合（懸濁重合）中に相分離が生じることを防止して、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物を溶解し、あるいは、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に対して膨潤した状態で反応が進行し、均一相が形成された徐放粒子を得ることができる。なお、抗生物活性化合物は常温で液体であれば、常温でもそのまま均一相の状態が維持される。
　その後、重合後の水分散液を、例えば、放冷などによって冷却する。
　冷却温度は、例えば、室温（２０～３０℃、より具体的には、２５℃）である。
　冷却後、抗生物活性化合物は、室温で液体であれば、重合性ビニルモノマーの重合体に対して、相溶している。
　あるいは、冷却後、抗生物活性化合物は、室温で固体であれば、重合性ビニルモノマーの重合体の粒子中において、相溶状態が凍結されて、非常に微細な固体微粒子として分散している。
　徐放性粒子が粉剤（後述）または粒剤（後述）として製剤化される場合には、徐放性粒子が互いに融着することを防止すべく、好ましくは、室温において、硬質のガラス状態とされるように、重合性ビニルモノマーが選択される。
　徐放性粒子の粒子径は、特に制限されず、平均粒子径（メジアン径）で、例えば、５００ｎｍ～１ｍｍ、好ましくは、１μｍ～１００μｍである。
　とりわけ、常温で液体の抗生物活性化合物から得られる徐放性粒子の平均粒子径は、例えば、５～１００μｍであり、常温で固体の抗生物活性化合物から得られる徐放性粒子の平均粒子径は、例えば、０．５～３０μｍである。
　これにより、抗生物活性化合物が均一に存在する徐放性粒子が水分散（懸濁）された水分散（懸濁）液を得ることができる。
　そして、徐放性粒子を含む水分散（懸濁）液に、必要により、その他の分散剤、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合する。
　このようにして得られた徐放性粒子は、そのままの状態（水分散液あるいは懸濁液）、つまり、水分散剤あるいは懸濁剤として用いてもよく、また、濾過および／または遠心分離などによって固液分離した後に、例えば、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いてもよい。また、必要により、水洗浄および／または酸洗浄することもできる。さらに、水分散（懸濁）液をそのまま噴霧乾燥または風乾して、粉剤または粒剤などの剤型に製剤化することもできる。
　なお、粉剤は、とりわけ、分散剤として第三燐酸カルシウムが用いられた場合には、流動性に優れている。また、かかる粉剤を、再度、水分散または懸濁させることにより、水分散剤または懸濁剤を再調製することができる。そのため、かかる粉剤は、再水分散性または再懸濁性に優れる。
　その結果、輸送時には、徐放性粒子を粉剤として調製しておき、使用時には、水分散剤または懸濁剤として調製（再製剤化、再生）することにより、輸送コストの低減、さらには、用途を拡大させることができる。
　また、本発明では、抗生物活性化合物の融点が１００℃以下と低いにもかかわらず、抗生物活性化合物を含有する徐放性粒子、とりわけ、徐放性粒子の粉剤は、取扱性に優れている。
　そして、上記した本発明の徐放性粒子の製造方法によれば、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが特定範囲にある抗生物活性化合物を溶解している疎水性の重合性モノマーを重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが特定範囲にある重合体を生成するので、原料の調製が簡便となり、製造工程が簡単となり、さらに、原料コストが低減されることから、製造コストを低減させることができる。
　そのため、簡単、かつ、低コストで、優れた徐放性を有し、優れた効力持続効果を発現することのできる徐放性粒子を得ることができる。
　従って、この徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに配合することができる。なお、これらの工業製品に対する徐放性粒子中の抗生物活性化合物の配合量は、例えば、１０～１０００００ｍｇ／ｋｇ（製品重量）である。
　さらに、上記の方法によれば、溶剤を使用することなく、疎水性溶液を調製するので、環境負荷を低減することができる。
　そのため、この徐放性粒子は、屋内外の水性塗料に好適に配合することができ、その水性塗料としては、例えば、アクリル系、アクリル－スチレン系、スチレン系、酢酸ビニル系、酢酸ビニル－アクリル系、ポリエステル系、シリコーン系、ウレタン系、アルキッド系、フッ素系の樹脂のエマルションまたは水性樹脂およびこれらの混合物などをビヒクルとする塗料が挙げられ、なかでも、ゼロＶＯＣ塗料に配合すれば、環境に優しく、かつ、徐放性粒子の安定性を良好に維持して、効力持続性の向上を、より一層図ることができる。
　各実施例および各比較例で用いる略号の詳細を次に記載する。
ＩＰＢＣ：商品名「ファンギトロール４００」、３－ヨード－２－プロピニルブチルカルバメート、分子量２８１、融点：６０℃、水への溶解度:１５０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．２３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．８３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ社製
ＯＩＴ：商品名「ケーソン８９３Ｔ」（「ケーソン」は登録商標）、２－ｎ－オクチル－４－イソチアゾリン－３－オン、分子量２１３、融点：２０℃未満、水への溶解度:３００ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．４７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．８７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ローム・アンド・ハース社製
シフルトリン：商品名「プリベントールＨＳ１２」（「プリベントール」は登録商標）、（ＲＳ）－α－シアノ－４－フルオロ－３－フェノキシベンジル＝（１ＲＳ，３ＲＳ）－（１ＲＳ，３ＲＳ）－３－（２，２－ジクロロビニル）－２，２－メチルシクロプロパンカルボキシラート、分子量４３４、水への溶解度:１～２ｐｐｂ、異性体Ｉ（融点５７℃）と異性体ＩＩ（融点７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点６６℃）と異性体ＩＶ（融点１０２℃）との混合物、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．４６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．０９［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ランクセス社製
プロピコナゾール：１－［２－（２，４－ジクロロフェニル）－４－ｎ－プロピル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール、分子量３４２、融点：２０℃未満、水への溶解度:１１０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．５５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：９．４４［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、八幸通商社製
プロクロラズ：Ｎ－プロピル－Ｎ－［２－（２，４，６－トリクロロ－フェノキシ）エチル］イミダゾール－１－カルボキサミド、分子量３７５、融点４５～５２℃、水への溶解度:５５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．８７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：８．８５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、丸善薬品社製
フルシラゾール：ビス（４－フルオロフェニル）メチル（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イルメチルシラン、分子量３１５、融点：５４℃、水への溶解度:４５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．９５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．８５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、エアブラウン社製
ＭＢＡＣＴ：商品名「イルガロール１０７１」（「イルガロール」は登録商標）、２－メチルチオ－４－ｔ－ブチルアミノ－６－シクロプロピルアミノ－ｓ－トリアジン、分子量２５３、融点：１３３℃、水への溶解度:７ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．１８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：８．７７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、チバ・スペシャリティ・ケミカルズ社製
カプリン酸：分子量１７２、融点：２９～３２℃、水への溶解度:１．５重量％、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：２．２０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：７．２４［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］
メタクリル酸メチル：商品名「アクリルエステルＭ」、水への溶解度:１．６重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン社製
メタクリル酸ｎ－ブチル：水への溶解度:０．０８重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：３．７６（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：７．３３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン社製
アクリル酸メチル：水への溶解度:５．７重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：７．３６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：１０．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、日本触媒社製
アクリル酸エチル:水への溶解度:１．５重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：５．９３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：９．２０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、日本触媒社製
アクリル酸ｎ－ブチル：水への溶解度:０．２重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：４．２６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：７．８１［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、日本触媒社製
メタクリル酸：水への溶解度:８．９重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：７．１３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：１３．０３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン製
スチレン：水に不溶、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：１．２７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：０．００［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］
エチレングリコールジメタクリレート：商品名「ライトエステルＥＧ」、水に不溶、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：５．３７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ：１０．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、共栄社化学社製
トリメチロールプロパントリメタクリレート：商品名「ライトエステルＴＭＰ」、水に不溶、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：３．７９［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ　ｕｎｉｔ：９．６８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、共栄社化学社製
ジラウロイルパーオキシド：商品名「パーロイルＬ」（「パーロイル」は登録商標）、日油社製
ＰＶＡ－２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
ＴＣＰ－１０Ｕ：商品名、第三燐酸カルシウム（３［Ｃａ３（ＰＯ４）２］・Ｃａ（ＯＨ）２）の１０重量％水懸濁液、松尾薬品産業社製
ＤＢＮ：商品名「ネオペレックスＮｏ．６パウダー」（「ネオペレックス」は登録商標）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、花王社製
ペレックスＳＳ－Ｌ：商品名（「ペレックス」は登録商標）、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、花王社製
　　実施例１
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径７．４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　なお、徐放性粒子のメジアン径は、レーザー回析散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ－９２０（堀場製作所社製）により測定した。メジアン径の測定は、以下の各実施例および各比較例についても同様である。
　　実施例２
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ－１０Ｕ　２０ｇおよびペレックスＳＳ－Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径８．２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例３
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、ともに３０ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径９．６μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例４
　（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数２０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有するメジアン径１４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例５
　（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、ともに３０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＯＩＴを含有するメジアン径１４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例６
　（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　ＯＩＴ、メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、それぞれ、５０ｇ、４５ｇおよび５ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＯＩＴを含有するメジアン径９．８μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例７
　（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　水分散時におけるＴ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）の攪拌条件を、回転数１０００ｒｐｍに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２９μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例８
　（シフルトリン含有微粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、シフルトリン４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、トリメチロールプロパントリメタクリレート６ｇ、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇ、ＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、シフルトリンを含有するメジアン径１５μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例９
　（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル３６ｇ、メタクリル酸６ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ－１０Ｕ　２０ｇおよびペレックスＳＳ－Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により２０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有するメジアン径３６μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１０
　（シフルトリン含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、シフルトリン４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ－１０Ｕ　２０ｇおよびペレックスＳＳ－Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌機および還流冷却機を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、シフルトリン（異性体Ｉ、異性体ＩＩおよび異性体ＩＩＩの混合物）を含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１１
　（プロピコナゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　シフルトリン４０ｇに代えて、プロピコナゾール４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、プロピコナゾールを含有するメジアン径１９μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１２
　（プロクロラズ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　シフルトリン４０ｇに代えて、プロクロラズ４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、プロクロラズを含有するメジアン径３０μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１３
　（フルシラゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　シフルトリン４０ｇに代えて、フルシラゾール４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、フルシラゾールを含有するメジアン径３２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１４
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル２４ｇ、メタクリル酸ｎ－ブチル１８ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１５
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸ｎ－ブチル１８ｇに代えて、アクリル酸エチル１８ｇを仕込んだ以外は、実施例１４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　実施例１６
　（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸ｎ－ブチル１８ｇに代えて、アクリル酸ｎ－ブチル１８ｇを仕込んだ以外は、実施例１４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　比較例１
　（ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＭＢＡＣＴ１０ｇ、メタクリル酸メチル８１ｇ、エチレングリコールジメタクリレート９ｇ、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＭＢＡＣＴを含有するメジアン径２０μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　比較例２
　（ＭＢＡＣＴ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＭＢＡＣＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇを仕込み、攪拌下、昇温して、７０℃の均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、攪拌下、昇温して、７０℃の均一水溶液を得た。
　次いで、２００ｍＬのビーカー（１）に、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを添加した後、速やかに、このモノマー溶液をビーカー（２）に加え、液温７０℃を維持しながら、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、７０±２℃で５時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＭＢＡＣＴが共存するメジアン径２６μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　比較例３
　（カプリン酸含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、カプリン酸４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ－１０Ｕ　２０ｇおよびペレックスＳＳ－Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により２０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却したところ、水相に溶解していたカプリン酸が析出して、懸濁液が固化し、懸濁剤を調製できなかった。
　　比較例４
　（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸ｎ－ブチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
　別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ－２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
　次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。
　その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。
　懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。
　その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径２８μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　比較例５
　（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸メチル４２ｇに代えて、スチレン４２ｇを仕込み、さらに、疎水性溶液の水分散におけるホモミクサーの回転数を３０００ｒｐｍに変更した以外は、実施例２と同様にして、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径３０μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　　比較例６
　（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
　メタクリル酸ｎ－ブチル４２ｇに代えて、アクリル酸メチル４２ｇを仕込んだ以外は、比較例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径１１μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
　各実施例および各比較例における各成分の処方を表２～表４に示す。なお、表中、配合処方の数値は、ｇ数（固形分。但し、イオン交換水を除く。）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　　実施例１７
　（粉剤の製剤化および懸濁剤の再製剤化）
　実施例２の懸濁液をステンレス製バットに移し、室温で風乾することにより、流動性に優れた粉剤を製剤化した。
　続いて、製剤化した粉剤５０ｇに、固形分濃度が２５％となるように、脱イオン水を加えて、Ｔ．Ｋ．ディスパー（プライミクス社製）で攪拌して、粉剤を再度、水分散（懸濁）させることにより、懸濁剤を再製剤化（再生）した。
　再製剤化した実施例１７の懸濁剤の徐放性粒子は、実施例２の懸濁剤の徐放性粒子と同一のメジアン径および粒子径分布であった。
　　実施例１８～２２
　（粉剤の製剤化および懸濁剤の再製剤化）
　実施例９～１３についても、実施例１７と同様に処理して、粉剤を製剤化し、続いて、懸濁剤を再製剤化し、それらを、それぞれ、実施例１８～２２の粉剤および懸濁剤とした。
　再製剤化した実施例１８～２２の懸濁剤は、それぞれ、実施例９～１３の懸濁剤の徐放性粒子と同一のメジアン径および粒子径分布であった。
　実施例１７～２２の粉剤および懸濁剤（再懸濁後）と、実施例２、９～１３の懸濁剤との対応を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　　（溶解度パラメータδの算出）
１．　重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒを、上記に準拠して、算出した。
　それらの結果を、抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ（表１参照）とともに、表２～表４に示す。
２．　Δδｐ（＝δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ－δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）およびΔδｈ（＝δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ－δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）をそれぞれ算出した。
　それらの結果を、表２～表４に示す。
　　（評価）
１．ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
　実施例１～１６および比較例２、４～６の懸濁液（懸濁剤）を、試料台に滴下し、その後、水を留去した後、得られた徐放性粒子（比較例２および４～６では、粒子）を、走査型電子顕微鏡日立ＴＭ－１００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。
　実施例１、５、８、１４～１６および比較例２、４～６のＳＥＭ写真の画像処理図を、図１～１０にそれぞれ示す。
　図１～６で例示されるように、実施例１～１６では、いずれも、抗生物活性性化合物が徐放性粒子外に析出することが認められなかった。
　一方、図７から分かるように、比較例２では、抗生物活性化合物が、徐放性粒子外に針状結晶となって析出することが認められ、さらに、粒子は、略椀型形状に形成されており、つまり、抗生物活性化合物が相分離して粒子外へ排出されたことに起因する穴が形成されていることが認められた。
　また、図８から分かるように、比較例４では、抗生物活性化合物が、粒子の外周に巻き付くように、針状結晶となって析出することが認められた。
　また、図９から分かるように、比較例５では、抗生物活性化合物の一部が針状結晶となって析出するとともに、残部が粒子の表面を被覆することが認められた。
　さらに、図１０から分かるように、比較例６では、抗生物活性化合物が、徐放性粒子外に針状結晶となって析出することが認められた。
　なお、実施例６では、ＯＩＴの可塑剤としての効果により、水を留去すると透明な膜となったため、ＳＥＭ観察はできなかった。従って、この事実により、実施例６が相溶系であることが分かる。
２．ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡、Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
　実施例１～１６の懸濁液（懸濁剤）をそれぞれ凍結乾燥し、次いで、アミンを含むビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、その後、硬化させた。次いで、硬化物をウルトラミクロトームで切断して断面を出し、かかる断面を四酸化オスミウムによって染色し、必要に応じて、さらに四酸化ルテニウムで染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出すことにより、サンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ－７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。
　実施例１および９～１３のＴＥＭ写真の画像処理図を、図１１～１６にそれぞれ示す。
　図１１～１６で例示されるように、実施例１および９～１３では、いずれも、抗生物活性性化合物が徐放性粒子内に含有されていることが認められた。
　特に、図１１、図１２および図１４から分かるように、実施例１、９および１１では、徐放性粒子の断面が一様であるため、抗生物活性化合物が徐放性粒子に均一に相溶して含有されていることが認められた。
　また、図１３から分かるように、実施例１０では、本発明の抗生物活性化合物、つまり、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）、異性体ＩＩ（融点：７４℃）および異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）の混合物が重合体に均一に相溶して含有される一方、不純物として約２０重量％含まれる異性体ＩＶ（融点：１０２℃）が重合体の内部に析出することによって、徐放性粒子がミクロ相分離状に形成されることが認められた。
　さらに、図１５および１６から分かるように、実施例１２および１３では、重合体における抗生物活性化合物の濃度勾配、つまり、徐放性粒子の表面において抗生物活性化合物の濃度の高い部分が、陰影が濃く、徐放性粒子の中心において抗生物活性化合物の濃度の低い部分が、陰影が薄くなる濃淡が確認され、重合体中に抗生物活性化合物が相溶しつつ、抗生物活性化合物の濃度が、徐放性粒子の中心から表面に向かうに従って高くなることが認められた。
３．徐放性試験
（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１～３および１４～１６）
　以下の操作に従って、実施例１～３および１４～１６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
　すなわち、まず、実施例１～３および１４～１６の徐放性粒子の懸濁液（ＩＰＢＣ濃度１０重量％）と、ＩＰＢＣが懸濁された、ブランクとしてのＩＰＢＣ懸濁液（ＩＰＢＣ濃度１０重量％）とを、それぞれ用意した。
　次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ　Ｐ　３８０１の５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞（ひだ）折りした。
　次いで、その濾紙に、用意した懸濁液０．５ｍＬをゆっくりそれぞれ添加し、その後、風乾した。
　この濾紙に、定量チューブポンプを用いて、流速２０ｍＬ／ｈｒで１０００ｍＬ通水し、得られた濾液のＩＰＢＣ量および濾紙に残存するＩＰＢＣ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＩＰＢＣの徐放率を算出した。なお、各通水量における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
　実施例１～３の結果を図１７に示し、実施例１４～１６の結果を図１８に示す。
（２）プロピコナゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１１）
　上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１１のプロピコナゾール含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。
　その結果を図１９に示す。
（３）プロクロラズ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１２）
　上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１２のプロクロラズ含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。
　その結果を図２０に示す。
（４）フルシラゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１３）
　上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１３のフルシラゾール含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。
　その結果を図２１に示す。
（５）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例４～７および９）
　以下の操作に従って、実施例４～７および９のＯＩＴ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
　まず、市販の白色アクリルシリコーンエマルション塗料に、実施例４～７および９で得られた徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）およびブランクとしてのＯＩＴを、ＯＩＴ濃度が、ともに０．２重量％となるように添加し、その後、徐放性粒子の懸濁液が添加された塗料を、イオン交換水で１．５倍に希釈した。
　次いで、濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．２、ＪＩＳ　Ｐ　３８０１の２種に相当）を３．５ｃｍｍ×３．５ｃｍに切り出して精秤し、上記した塗料に浸漬した。
　その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水１５ｍＬを加えて、１８時間振とうした。続いて、イオン交換水を採取し、新たにイオン交換水１５ｍＬを加えて、１８時間振とうした。その後、上記したイオン交換水の交換操作を２回繰り返した。
　上記により採取した各回のイオン交換水中のＯＩＴ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＯＩＴの徐放率を算出した。なお、各回数における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
　それらの結果を、図２２に示す。
（６）シフルトリン含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例８および１０）
　以下の操作に従って、実施例８および１０のシフルトリン含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
　すなわち、実施例８および１０の徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）（シフルトリン濃度１０％）と、シフルトリンが溶解され、ブランクとしてのアセトニトリル１０％溶液とをそれぞれ用意した。
　次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ　Ｐ　３８０１で５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞折りした。
　次いで、その濾紙に、用意した実施例８および１０の懸濁液０．５ｍＬおよびシフルトリンのアセトニトリル溶液０．５ｍＬをゆっくり添加し、その後、風乾した。
　その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水／メタノール（＝５０／５０（容量比））混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２０時間、静置浸漬した。続いて、イオン交換水／メタノール混合液を採取し、新しいイオン交換水／メタノール混合液１８０ｍＬを加えて、２０時間、静置および浸漬した。その後、上記したイオン交換水／メタノール混合液の交換操作を２回繰り返した。
　上記により採取した各回のイオン交換水／メタノール混合液から、ＴＯＦ－ＭＳを用いて、シフルトリンの徐放量を算出した。なお、各回数における徐放量は、積算値（つまり、総徐放量）として算出した。
　それらの結果を、図２３に示す。
（７）ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子（比較例１）およびＭＢＡＣＴ共存徐放性粒子（比較例２）の徐放性試験
　ＯＩＴ含有徐放性粒子に代えて、ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子（比較例１）およびＭＢＡＣＴ共存徐放性粒子（比較例２）を用いた以外は、上記した（５）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験と同様の方法により、ＭＢＡＣＴの徐放性試験を実施した。
　それらの結果を、図２４に示す。
　なお、上記発明は、本発明の例示の実施形態として提供したが、これは単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。当該技術分野の当業者によって明らかな本発明の変形例は、後記特許請求の範囲に含まれるものである。
　本発明の徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに配合することができる。

Claims (5)

  1. 　融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成することにより得られることを特徴とする、徐放性粒子。
  2. 　前記重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐが－１．１～２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、
    　前記重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈが、０～４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性粒子。
  3. 　前記抗生物活性化合物の前記重合性ビニルモノマーに対する配合割合が、重量基準で、０．１１～１．５であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性粒子。
  4. 　融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ　Ｋｌｅｖｅｌｅｎ　ａｎｄ　Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２～８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５～９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、
    　前記疎水性溶液を水分散させる工程、および、
    　水分散された前記疎水性溶液の前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５～７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８～１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成する工程
    を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。
  5. 　前記重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐが－１．１～２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、
    　前記重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから前記抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈが、０～４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、請求項４に記載の徐放性粒子の製造方法。
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