JP6355485B2 - 徐放性粒子、その製造方法、成形材料および成形品 - Google Patents
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Description
本発明は、徐放性粒子、その製造方法、成形材料および成形品、詳しくは、抗生物活性化合物を徐放する徐放性粒子、その製造方法、成形材料および成形品に関する。
殺虫剤、防虫剤、防蟻剤、殺菌剤、防腐剤、除草剤、防藻剤、忌避剤などの抗生物活性化合物をマイクロカプセル化することにより、抗生物活性化合物を徐放して、効力持続性を担保する粒子が知られている。
例えば、ネオニコチノイド系化合物、分散媒およびポリイソシアネート成分を含むスラリーを水分散させ、その後、ポリアミンを配合して界面重合することにより、ネオニコチノイド系化合物をマイクロカプセル化する方法が提案されている（例えば、下記特許文献１参照。）。
しかるに、粒子には、用途および目的によって、徐放性が要求される場合がある。しかし、特許文献１に記載のような方法によって得られるマイクロカプセルは、上記した要求を十分に満足できないという不具合がある。
また、特許文献１に記載のマイクロカプセルを樹脂やゴムに対して混練するときに、マイクロカプセルが混練時の剪断によって破壊されるという不具合がある。
本発明の目的は、徐放性に優れ、堅牢な徐放性粒子、その製造方法、この徐放性粒子を用いた成形材料および成形品を提供することにある。
本発明者らは、上記した目的の徐放性粒子、その製造方法、この徐放性粒子を用いた成形材料および成形品について鋭意検討したところ、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により、徐放性に優れ、堅牢な徐放性粒子、これを用いた成形材料および成形品を得ることができるという知見を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）
溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られることを特徴とする、徐放性粒子、
（２）
前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有することを特徴とする、上記（１）に記載の徐放性粒子、
（３）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（１）または（２）に記載の徐放性粒子、
（４）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（３）に記載の徐放性粒子、
（５）
重合体からなるマトリクスと、前記重合体を生成するためのモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物からなり、前記マトリクス中に分散するドメインとから形成される２相構造を有することを特徴とする、徐放性粒子、
（６）
前記徐放性粒子の表面において、前記マトリクスおよび前記ドメインの両方が露出していることを特徴とする、上記（５）に記載の徐放性粒子、
（７）
前記ドメインは、前記マトリクスによって被覆されていることを特徴とする、上記（５）に記載の徐放性粒子、
（８）
さらに、前記マトリクスの表面に前記抗生物活性化合物が付着していることを特徴とする、上記（７）に記載の徐放性粒子、
（９）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（５）〜（８）のいずれか一項に記載の徐放性粒子、
（１０）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（９）に記載の徐放性粒子、
（１１）
粒剤として調製されていることを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の徐放性粒子、
（１２）
熱可塑性樹脂と、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の徐放性粒子とを含有することを特徴とする、成形材料、
（１３）
熱可塑性樹脂と、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の徐放性粒子とを含有することを特徴とする、成形品、
（１４）
溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法、
（１５）
前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有することを特徴とする、上記（１４）に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１６）
前記重合工程により得られた懸濁液と固体担体とを配合し、それらを乾燥させて、粒剤を調製する工程をさらに備えることを特徴とする、上記（１４）または（１５）に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１７）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（１４）〜（１６）のいずれか一項に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１８）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（１７）に記載の徐放性粒子の製造方法
である。
（１）
溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られることを特徴とする、徐放性粒子、
（２）
前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有することを特徴とする、上記（１）に記載の徐放性粒子、
（３）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（１）または（２）に記載の徐放性粒子、
（４）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（３）に記載の徐放性粒子、
（５）
重合体からなるマトリクスと、前記重合体を生成するためのモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物からなり、前記マトリクス中に分散するドメインとから形成される２相構造を有することを特徴とする、徐放性粒子、
（６）
前記徐放性粒子の表面において、前記マトリクスおよび前記ドメインの両方が露出していることを特徴とする、上記（５）に記載の徐放性粒子、
（７）
前記ドメインは、前記マトリクスによって被覆されていることを特徴とする、上記（５）に記載の徐放性粒子、
（８）
さらに、前記マトリクスの表面に前記抗生物活性化合物が付着していることを特徴とする、上記（７）に記載の徐放性粒子、
（９）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（５）〜（８）のいずれか一項に記載の徐放性粒子、
（１０）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（９）に記載の徐放性粒子、
（１１）
粒剤として調製されていることを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の徐放性粒子、
（１２）
熱可塑性樹脂と、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の徐放性粒子とを含有することを特徴とする、成形材料、
（１３）
熱可塑性樹脂と、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の徐放性粒子とを含有することを特徴とする、成形品、
（１４）
溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法、
（１５）
前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有することを特徴とする、上記（１４）に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１６）
前記重合工程により得られた懸濁液と固体担体とを配合し、それらを乾燥させて、粒剤を調製する工程をさらに備えることを特徴とする、上記（１４）または（１５）に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１７）
前記抗生物活性化合物が、ネオニコチノイド系殺虫剤であることを特徴とする、上記（１４）〜（１６）のいずれか一項に記載の徐放性粒子の製造方法、
（１８）
前記ネオニコチノイド系殺虫剤が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする、上記（１７）に記載の徐放性粒子の製造方法
である。
本発明の徐放性粒子は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られるので、徐放性に優れ、堅牢な徐放性粒子を得ることができる。
本発明の徐放性粒子の製造方法によれば、堅牢であるとともに、徐放性に優れる徐放性粒子を得ることができる。
本発明の徐放性粒子は、重合体からなるマトリクスと、抗生物活性化合物からなるドメインであって、マトリクス中に分散するドメインとから形成される２相構造を有するので、抗生物活性化合物の徐放性に優れるとともに、堅牢性に優れるため、樹脂との混練性に優れる。
本発明の成形材料は、上記した徐放性粒子を含有するので、本発明の成形品に、抗生物活性化合物の優れた徐放性を付与することができる。
＜徐放性粒子の製造方法の説明＞
本発明の徐放性粒子の製造方法は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含む油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える。
本発明の徐放性粒子の製造方法は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含む油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える。
以下、上記した各工程で用いられる原料について説明する。
（抗生物活性化合物）
抗生物活性化合物としては、殺虫（殺蟻を含む）、防虫（防蟻を含む）、殺菌、抗菌、防腐、除草、防藻、防かびなどの抗生物活性を有する、殺虫剤（殺蟻剤を含む）、防虫剤（防蟻剤を含む）、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、除草剤、防藻剤、防かび剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。
抗生物活性化合物としては、殺虫（殺蟻を含む）、防虫（防蟻を含む）、殺菌、抗菌、防腐、除草、防藻、防かびなどの抗生物活性を有する、殺虫剤（殺蟻剤を含む）、防虫剤（防蟻剤を含む）、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、除草剤、防藻剤、防かび剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。
具体的には、抗生物活性化合物として、例えば、殺虫剤としては、クロチアニジン（（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン）、イミダクロプリド（１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミン）、チアクロプリド、チアメトキサム（（ＥＺ）−３−（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イルメチル）−５−メチル−１，３，５−オキサジアジナン−４−イリデン（ニトロ）アミン）、ジノテフランなどのネオニコチノイド系殺虫剤、フルベンジアミド、クロラントラニリプロールなどのジアミド系、ジフルベンズロン、テフルベンズロン、クロルフルアズロン、テブフェノジド、メトキシフェノジド、シロマジンなどの昆虫成長制御剤、クロフェンテジンなどの殺ダニ剤、ピメトロジン、オレイン酸ナトリウムなどのその他合成薬剤などが挙げられる。例えば、殺菌剤としては、塩基性塩化銅、塩基性硫酸銅、オキシン銅などの銅系殺菌剤、金属銀などの銀系殺菌剤、ポリカーバメートなどの有機硫黄系殺菌剤、フサライド、トリシクラゾールなどのメラニン生合成阻害剤、チオファネートメチル、カルベンダジン（ＭＢＣ）、ジエトフェンカルブなどのベンゾイミダゾール系殺菌剤、イソチアニルなどの酸アミド系殺菌剤、トリホリンなどのステロール生合成阻害剤、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンなどのイソチアゾロン系殺菌剤、ジクロミジン、フルオルイミド、キャプタン、クロロタロニル、キノチメオアート、オキソリニック酸、ベンチアバリカルブイソプロピル、ジアゾファミド、ジンクピリチオンなどのその他合成阻害剤などが挙げられる。例えば、除草・防藻剤としては、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジメチル尿素（ＤＣＭＵ）、クミルロン、カルブチレートなどの尿素系薬剤、エトキシスルフロン、ハロスルフロンメチル、フラザスルフロン、ニコスルフロン、チフェンスルロンメチル、イマゾスルフロン、シクロスルファムロン、フルセトスルフロン、トリフロキシスルフロンナトリウム塩などのスルホニルウレア系薬剤、シマジン（ＣＡＴ）、アトラジン、トリアジフラム、レナシル、シブルトリン、テルブトリンなどのトリアジン系薬剤、グリホサートなどのアミノ酸系、フルミオキサジンなどのフェニルフタルイミド系、メソトリオンなどのトリケトン系、キノクラミン、ピリフタリドなどのその他薬剤などが挙げられる。抗生物活性化合物として、好ましくは、種選択性、安全性の観点から、ネオニコチノイド系殺虫剤、および、汎用性、効力の観点からジンクピリチンが挙げられ、より好ましくは、難溶性の観点から、クロチアニジン、イミダクロプリド、ジンクピリチオンが挙げられ、さらに好ましくは、クロチアニジン、イミダクロプリドが挙げられる。とりわけ好ましくは、哺乳動物に対する安全性の観点から、クロチアニジンが挙げられる。
抗生物活性化合物は、実質的に疎水性であって、具体的には、例えば、水に対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、より具体的には、例えば、室温の溶解度が、１．５質量部／水１００容量部（１５ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、０．５容量部／水１００質量部（５ｇ／Ｌ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００容量部（１ｇ／Ｌ）以下である。
抗生物活性化合物は、重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性であって、具体的には、例えば、重合性ビニルモノマーに対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、具体的には、室温の溶解度が、例えば、０．１質量部／（使用する）重合性ビニルモノマー（混合物）１００容量部（１ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、０．０５質量部／（使用する）重合性ビニルモノマー（混合物）１００容量部（０．５ｇ／Ｌ）以下である。
また、抗生物活性化合物の融点は、例えば、８０℃以上、好ましくは、１００℃以上であり、また、抗生物活性化合物が金属原子を含まない化合物であれば、例えば、３００℃以下である。
（重合性ビニルモノマー）
重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、芳香族ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマー、架橋性モノマーなどが挙げられる。
重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、芳香族ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマー、架橋性モノマーなどが挙げられる。
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸エステルおよび／またはアクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル（ｉ−ＢＭＡ／ｉ−ＢＡ）、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ペンチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルなどのアルキル部分が直鎖状、分岐状または環状の炭素数１〜６のアルキル部分を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルや、例えば、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、例えば、（メタ）アクリル酸グリシジルなどのエポキシ基含有（メタ）アクリル酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、より好ましくは、炭素数１〜６のアルキル部分を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル、とりわけ好ましくは、メタクリル酸イソブチル（ｉ−ＢＭＡ）が挙げられる。
芳香族ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン（ビニルベンゼン）、ｐ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、α−メチルスチレン、エチルビニルベンゼンなどのスチレン系モノマー（モノビニルベンゼン）などが挙げられる。好ましくは、スチレン、エチルビニルベンゼンが挙げられる。
ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。
マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。
ハロゲン化ビニルとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。
ハロゲン化ビニリデンとしては、例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。
窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。
架橋性モノマーとしては、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３−プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート（ＰＥＴＡ／ＰＥＴＭ）などのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート系架橋性モノマー、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼンなどの芳香族架橋性モノマーが挙げられる。好ましくは、モノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、より好ましくは、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼンが挙げられる。
重合性ビニルモノマーは、単独使用または併用することができる。
なお、重合性ビニルモノマーの重合により得られる重合体は、室温で堅牢な表面を有するために、ガラス転移温度が、例えば、３０℃以上、好ましくは、５０℃以上であり、このガラス転移温度となるように重合性ビニルモノマーが選ばれる。
重合性ビニルモノマーは、例えば、実質的に疎水性であって、具体的には、例えば、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、より具体的には、室温における溶解度が、例えば、１０質量部／水１００容量部（１００ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、８質量部／水１００容量部（８０ｇ／Ｌ）以下である。なお、重合性ビニルモノマーは、異なる種類が併用される場合には、重合性ビニルモノマー全体（つまり、異なる種類の重合性ビニルモノマーの混合物）として実質的に疎水性である。
次に、徐放性粒子の製造方法における各工程について順次説明する。
（油相成分調製工程）
油相成分調製工程では、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含む油相成分を調製する。
油相成分調製工程では、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含む油相成分を調製する。
具体的には、上記した重合性ビニルモノマーおよび抗生物活性化合物を配合し、溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶剤）を配合することなく、攪拌する。これにより、疎水性スラリーを調製する。疎水性スラリーは、油相成分に含まれる。
重合性ビニルモノマーの中に抗生物活性化合物を分散するには、例えば、ペイントシェーカー、ホモディスパー（高速分散機）、ビーズミル（バッチ式ビーズミルを含む）、ボールミル、ロッドミルなどの分散機が用いられる。分散機は、単独使用または併用することができる。分散機として、好ましくは、広い粘度領域で使用可能で、大規模工業生産にも使用できるという観点から、バッチ式ビーズミルが用いられる。
上記した分散によって、抗生物活性化合物は、湿式粉砕される。
なお、重合性ビニルモノマーの全部を抗生物活性化合物に配合することができ、あるいは、重合性ビニルモノマーを抗生物活性化合物に分割して配合することもできる。重合性ビニルモノマーを分割して配合する場合には、まず、重合性ビニルモノマーの一部を抗生物活性化合物と配合して、それらを分散して疎水性スラリーを調製し、その後、重合性ビニルモノマーの残部を疎水性スラリーに配合する。
これによって、疎水性スラリーを含む油相成分を調製する。
抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する配合割合は、質量割合（つまり、抗生物活性化合物の質量部／重合性ビニルモノマーの質量部）で、例えば、１／９９以上、好ましくは、１０／９０以上、より好ましくは、１５／８５以上であり、また、例えば、９０／１０以下、好ましくは、７５／２５以下、より好ましくは、７０／３０以下、さらに好ましくは、６５／３５以下、とりわけ好ましくは、６０／４０以下である。
また、抗生物活性化合物の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、１質量部以上、好ましくは、１０質量部以上、より好ましくは、２０質量部以上であり、また、例えば、９００質量部以下、好ましくは、３００質量部以下、より好ましくは、２００質量部以下、さらに好ましくは、１５０質量部以下である。
抗生物活性化合物の油相成分における含有割合は、例えば、１質量％以上、好ましくは、１０質量％以上であり、また、例えば、９０質量％以下、好ましくは、８０質量％以下、より好ましくは、７０質量％以下、より好ましくは、６０質量％以下である。
また、上記した分散において、必要により、分散剤（第１の分散剤）を配合することもできる。分散剤としては、両親媒性高分子型分散剤、ノニオン系界面活性剤（第１の界面活性剤）などが挙げられる。
両親媒性高分子型分散剤としては、例えば、ＥＦＫＡ４００８、ＥＦＫＡ４００９（以上チバ・スペシャリティズ製ウレタン系高分子分散剤）、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−２１６４、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４（以上ビック・ケミー社製顔料分散用官能基変性共重合体）、ＮＵＯＳＰＥＲＳＥ２００８、ＮＵＯＳＰＥＲＳＥ ＦＡ−１９６、ＮＵＯＳＰＥＲＳＥ６５７（以上エレメンティス社製）、フローレンＤ−９０、ポリフローＫＬ−１００、ポリフローＫＬ−７００（以上共栄社化学社製）、ホモゲノールＬ−９５（花王社製）などのノニオン系両親媒性高分子型分散剤が挙げられる。また、両親媒性高分子型分散剤としては、例えば、フローレンＧ−９００（共栄社化学社製カルボキシル基変性高分子）、ディスパロンＤＡ−２３４、ディスパロンＤＡ−３２５、ディスパロンＤＡ−３７５、ディスパロンＤＡ−５５０、ディスパロンＡＱ−３３０（以上楠本化成社製ポリエーテルリン酸エステル塩）などのアニオン系両親媒性高分子型分散剤が挙げられる。さらに、両親媒性高分子型分散剤としては、例えば、ノプコスパース０９２（サンノプコ社製）などのカチオン系両親媒性高分子型分散剤が挙げられる。
ノニオン系界面活性剤としては、例えば、アモーゲンＣＢＨ（アルキルベタイン）、アモーゲンＳＨ（アルキルアミドベタイン）、ノイゲン１００Ｅ（ポリオキシエチレンオレイルエーテル）、ノイゲンＥＡ７３（ポリオキシエチレンドデシルフェニルエーテル）、ノイゲンＥＳ９９（モノオレイン酸ポリエチレングリコール）、ダイヤノールＣＭＥ（ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド）、ダイヤノール３００（ヤシ油脂肪酸モノエタノールジアミド）、ソルゲン３０（セスキオレイン酸ソルビタン）、ソルゲン４０（モノオレイン酸ソルビタン）、ソルゲン５０（モノステアリン酸ソルビタン）、エパン４２０（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）、エパン７２０（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）（以上花王社製）などが挙げられる。
分散剤として、好ましくは、両親媒性高分子型分散剤が挙げられ、より好ましくは、ノニオン系両親媒性高分子型分散剤、アニオン系両親媒性高分子型分散剤が挙げられ、さらに好ましくは、ノニオン系両親媒性高分子型分散剤が挙げられ、とりわけ好ましくは、顔料分散用官能基変性共重合体分散剤、ウレタン系高分子分散剤が挙げられる。
分散剤の配合割合は、抗生物活性化合物に対して、例えば、０．１質量％以上、好ましくは、１質量％以上であり、また、例えば、４０質量％以下、好ましくは、２０質量％以下である。
油相成分における抗生物活性化合物の平均粒子径は、例えば、５μｍ以下、好ましくは、２．５μｍ以下であり、また、例えば、０．０５μｍ以上、好ましくは、０．１μｍ以上である。
この方法では、例えば、疎水性スラリーの調製とともに、あるいは、疎水性スラリーの調製後に、重合開始剤を配合する。好ましくは、疎水性スラリーの調製後に、重合開始剤を、調製した疎水性スラリーに配合する。その場合に、重合性ビニルモノマーを抗生物活性化合物に対して分割して配合することができ、具体的には、重合性ビニルモノマーの一部を抗生物活性化合物に配合して疎水性スラリーを調製し、次いで、重合性ビニルモノマーの残部に重合開始剤を溶解させ、これを、調製した疎水性スラリーに配合する。これによって、重合開始剤および疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する。
重合開始剤は、懸濁重合で通常用いられるラジカル重合開始剤が挙げられ、具体的には、油溶性重合開始剤などが挙げられる。
油溶性重合開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ベンゾイルパーオキシドなどの油溶性有機過酸化物、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）などの油溶性アゾ化合物などが挙げられる。好ましくは、ジラウロイルパーオキシド、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルが挙げられる。
重合開始剤は、単独使用または２種類以上併用することができる。
重合開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．１質量部以上、より好ましくは、０．５質量部以上であり、例えば、５質量部以下、好ましくは、３質量部以下、より好ましくは、１．０質量部以下である。重合開始剤の配合割合が上記上限を超える場合には、重合体の分子量が過度に低下する場合があり、上記下限に満たない場合には、転化率が十分に向上せず、未反応の重合性ビニルモノマーが数％以上残存する場合がある。
（水分散工程）
次いで、上記した油相成分を水分散（懸濁）させる。
次いで、上記した油相成分を水分散（懸濁）させる。
すなわち、油相成分および水を配合し、均一に攪拌することにより、油相成分を水分散（懸濁）させる。これにより、油相成分の水分散（懸濁）液を得る。
水分散の条件は、特に制限されず、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、加熱して実施することもできる。
油相成分の水分散では、好ましくは、分散剤（第２の分散剤）、界面活性剤（第２の界面活性剤）を配合する。
分散剤（第２の分散剤）としては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化澱粉、ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩、スチレンマレイン酸コポリマーおよびそのナトリウム塩などの水溶性ポリマー、例えば、第三燐酸カルシウム、コロイダルシリカ、モンモリナイト、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、亜鉛華などの無機系分散剤などが挙げられる。
分散剤のうち、好ましくは、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）、第三燐酸カルシウムが挙げられる。さらに好ましくは、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。
分散剤の配合割合は、油相成分１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．１質量部以上、より好ましくは、１質量部以上であり、また、例えば、１０質量部以下、好ましくは、５質量部以下である。
界面活性剤（第２の界面活性剤）は、ラジカル重合中の粒子の凝集を有効に防止するために、好ましくは、上記した分散剤（第２の分散剤）と併用され、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩などのアニオン系界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどのノニオン系界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ノニオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤、より好ましくは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩が挙げられる。
界面活性剤の配合割合は、油相成分１００質量部に対して、例えば、０．０００１質量部以上、好ましくは、０．００１質量部以上であり、また、例えば、１．０質量部以下、好ましくは、０．１質量部以下である。
これら分散剤、または、分散剤および界面活性剤は、例えば、油相成分を水に配合前または配合後のいずれにおいても、配合することができ、好ましくは、油相成分を配合する前の水に配合する。これにより、分散剤の水溶液、または、分散剤および界面活性剤の水溶液を調製する。
上記した油相成分の水分散（懸濁）では、例えば、ホモミキサー（ホモミクサー）、超音波ホモジナイザー、加圧式ホモジナイザー、マイルダー、多孔膜圧入分散機などの分散機が用いられ、好ましくは、ホモミキサーが用いられる。
水分散の条件は、適宜設定され、ホモミクサーを用いる場合には、その回転数を、例えば、１００ｒｐｍ以上、好ましくは、１０００ｒｐｍ以上であり、また、例えば、１００００ｒｐｍ以下、例えば、８０００ｒｐｍ以下に設定する。
これによって、油相成分が水相に分散された水分散液を調製する。
また、水分散液に分散剤（第２の分散剤）、または、分散剤および界面活性剤が配合されている場合には、分散剤、または、分散剤および界面活性剤によって、水分散液中の油相成分の液滴がより安定化される。
水（または水溶液）の配合割合は、油相成分１００質量部に対して、例えば、５０質量部以上、好ましくは、１００質量部以上、より好ましくは、１５０質量部以上であり、また、例えば、１９００質量部以下、好ましくは、９００質量部以下、より好ましくは、４００質量部以下となるように、調整される。
（重合工程）
重合工程では、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する。重合性ビニルモノマーを懸濁重合するには、水分散液を所定温度に昇温する。懸濁重合では、水分散液の水分散状態が維持されるように、水分散液を攪拌しながら、重合性ビニルモノマーが反応（具体的には、ラジカル重合）して、重合性ビニルモノマーの重合体が生成される。懸濁重合は、重合体となる重合性ビニルモノマーがすべて水分散粒子（疎水性液相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）重合である。
重合工程では、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する。重合性ビニルモノマーを懸濁重合するには、水分散液を所定温度に昇温する。懸濁重合では、水分散液の水分散状態が維持されるように、水分散液を攪拌しながら、重合性ビニルモノマーが反応（具体的には、ラジカル重合）して、重合性ビニルモノマーの重合体が生成される。懸濁重合は、重合体となる重合性ビニルモノマーがすべて水分散粒子（疎水性液相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）重合である。
具体的には、懸濁重合は、水分散液を攪拌しながら加熱することにより、重合性ビニルモノマーがそのまま、水分散粒子中で重合を開始し、重合体を生成する。
攪拌は、例えば、攪拌羽根を有する攪拌器によって実施できる。攪拌速度は、攪拌羽根の周速が、例えば、１０ｍ／分以上、好ましくは、２０ｍ／分以上であり、また、４００ｍ／分以下、好ましくは２００ｍ／分以下である。
水分散液を、その温度が、例えば、４０℃以上、好ましくは、５０℃以上、より好ましくは、６０℃以上、また、例えば、１００℃以下、好ましくは、９０℃以下、より好ましくは、８０℃以下となるように、加熱する。
そして、抗生物活性化合物が重合体と非相溶である状態で懸濁重合が進行する。
加熱時間は、例えば、２時間以上、好ましくは、３時間以上であり、また、例えば、１２時間以下、好ましくは、８時間以下である。さらに、所定温度に加熱後、その温度を所定時間維持し、その後、加熱および温度維持を繰り返すことにより、段階的に加熱することもできる。
懸濁重合において、抗生物活性化合物は、重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性であり、抗生物活性化合物は、重合開始から重合終了後まで、重合性ビニルモノマーおよび／または重合体に対して、非相溶状態を維持している。
その後、重合後の水分散液を、例えば、放冷などによって冷却し、１００目（メッシュ）の濾布などで濾過することにより、徐放性粒子の水分散液（懸濁液）を得る。
冷却温度は、例えば、室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）である。
得られた徐放性粒子における抗生物活性化合物の濃度は、例えば、１質量％以上、好ましくは、５質量％以上、より好ましくは、１０質量％以上であり、また、例えば、５０質量％以下、好ましくは、４０質量％以下、より好ましくは、３５質量％以下である。
また、懸濁液における徐放性粒子の含有割合は、油相成分およびそれが分散される水（または水溶液）の配合量によって決定されており、具体的には、例えば、１０質量％以上、好ましくは、２０質量％以上であり、また、例えば、５０質量％以下、好ましくは、４０質量％以下である。
徐放性粒子の平均粒子径は、例えば、１μｍ以上、好ましくは、２μｍ以上であり、また、例えば、２０ｍｍ以下、好ましくは、１０ｍｍ以下である。なお、平均粒子径は、メジアン径として算出される。
上記の徐放性粒子の製造方法により製造される徐放性粒子は、後述するマトリクスと、マトリクス中に分散する後述するドメインとから形成される２相構造を有する。
なお、上記の製造方法によって得られた徐放性粒子を含む水分散液（懸濁液）に、必要により、その他の分散剤、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合することもできる。
このようにして得られた徐放性粒子は、そのままの状態（懸濁液）、つまり、懸濁剤として用いてもよく、また、スプレードライで直接、粉剤として用いてもよい。あるいは、遠心分離、フルタープレスなどで固液分離し、必要に応じ、洗浄後、例えば、流動乾燥、棚乾燥などにより、乾燥し、必要に応じ、アトマイザー、フェザーミルなどで解砕、振動篩などで分級して、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いることもできる。
また、徐放性粒子を粒剤に製剤化するには、例えば、固体担体に徐放性粒子の懸濁液を配合して混合し、その後、それらを乾燥させる（粒剤化工程）。つまり、徐放性粒子の製造方法は、油相成分調製工程、水分散工程および重合工程に加え、粒剤化工程をさらに備えることができる。
固体担体としては、例えば、軽石、ベントナイト、クレー、カオリン、タルク、酸性白土、ゼオライト、バーミキュライト、パーライト、炭酸カルシウム、珪砂などが挙げられる。固体担体として、好ましくは、軽石が挙げられる。固体担体は、市販品を用いることができ、具体的には、カガライトシリーズ（天然軽石の細粒、カガライト工業社製）などが用いられる。固体担体の平均粒子径は、例えば、１００μｍ以上、好ましくは、３００μｍ以上であり、また、例えば、５．００ｍｍ以下、好ましくは、２．００ｍｍ以下である。
粒剤化工程において、徐放性粒子の懸濁液の配合割合は、得られる粒剤（固体担体および徐放性粒子）における抗生物活性化合物の濃度が、例えば、０．０１質量％以上、好ましくは、０．０５質量％以上、例えば、２質量％以下、好ましくは、１質量％以下となるように、調整される。具体的には、徐放性粒子の懸濁液（水を含む）の配合割合は、固体担体１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．０５質量部以上、より好ましくは、０．１質量部以上、さらに好ましくは、０．２質量部以上であり、例えば、１０質量部以下、好ましくは、５質量部以下である。
＜本発明の徐放性粒子の効果＞
本発明の徐放性粒子は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られるので、徐放性に優れ、堅牢な徐放性粒子を得ることができる。
本発明の徐放性粒子は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られるので、徐放性に優れ、堅牢な徐放性粒子を得ることができる。
しかるに、特許文献１に記載のような方法によって得られるマイクロカプセルは、界面重合のみによって得られるので、マイクロカプセル中に分散媒（溶媒）が残存し、そのため、その表面硬度が不十分になる場合がある。その結果、マイクロカプセルの分散液が、高い剪断力がかかる工程を経る場合や長期にわたって保存される場合には、マイクロカプセルが凝集して、再分散が困難となる場合がある。
さらに、マイクロカプセルの表面硬度が不十分であることから、マイクロカプセルがブロッキングし易く、マイクロカプセルを乾燥粒子として取り出すことが困難となる場合がある。
一方、本発明の徐放性粒子は、溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマー中に分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程を備える製造方法により得られるので、上記した界面重合における溶剤の存在に起因する、徐放性粒子の表面硬度の低下を防止して、堅牢な徐放性粒子を得ることができ、ひいては、得られる徐放性粒子の再分散性および耐ブロッキング性に優れる。
この徐放性粒子の製造方法によれば、堅牢であるとともに、再分散性および耐ブロッキング性に優れる徐放性粒子を得ることができる。
このような徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂（プラスチックを含む）、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、木材処理剤、土壌処理剤、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに、添加することができる。なお、これらの工業製品に対する徐放性粒子中の抗生物活性化合物の添加量は、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｇ／ｋｇ（製品質量）である。
次に、徐放性粒子から製剤化された粉剤を熱可塑性樹脂と配合する態様について説明する。
この方法では、まず、徐放性粒子の懸濁液を乾燥させて、粉剤に製剤化する。
次いで、粉剤および熱可塑性樹脂を溶融混練して、混練物を調製する。
混練物を調製するには、例えば、具体的には、押出機、バンバリーミキサーが用いられる。押出機としては、例えば、二軸押出機、単軸押出機が用いられる。混練物は、成形品を成形するための成形材料であって、具体的には、一旦、冷却してペレット状成形材料（混練物ペレット、あるいは、マスターバッチ）として調製する。一方、混練物を、固体の成形材料として取り出さず、そのまま連続して溶融状態のまま（溶融混練物）後述の成形に供することも可能である。
粉剤の抗生物活性化合物の含有割合が、熱可塑性樹脂に対して、例えば、０．０１質量％以上、好ましくは、０．１質量％以上となり、また、例えば、１０質量％以下、好ましくは、３質量％以下となるように、粉剤を熱可塑性樹脂に配合する。ただし、マスターバッチとして、混練物を調製する場合は、この限りではなく、具体的には、抗生物活性化合物の含有割合が、熱可塑性樹脂に対して、例えば、１質量％以上、好ましくは、５質量％以上となり、また、例えば、５０質量％以下、好ましくは、３０質量％以下となるように、粉剤を熱可塑性樹脂に配合してマスタ−バッチとする。
熱可塑性樹脂は、特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン、あるいは、ポリメタクリル酸メチル、アクリロニトリル・スチレン共重合樹脂（ＡＳ樹脂）、メタクリル酸メチル・スチレン共重合体（ＭＳ樹脂）、アクリロニトリル・スチレン・ブタジエン共重合樹脂（ＡＢＳ樹脂）などの、スチレン系、および／またはアクリル系樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリ乳酸などのポリエステル系樹脂、６−ナイロンなどのポリアミド系樹脂、塩化ビニル樹脂、塩化ビニリデン樹脂などのハロゲン化ビニル系樹脂、ポリカーボネート、ポリフェニレンエーテル、ポリアセタール、熱可塑性ポリウレタンなどが挙げられる。熱可塑性樹脂は、単独使用または併用することができる。好ましくは、ポリオレフィン系樹脂、塩化ビニル樹脂、熱可塑性ポリウレタン、より好ましくは、ポリオレフィン系樹脂、塩化ビニル樹脂、さらに好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレンが挙げられる。
続いて、混練物ペレット、あるいは、溶融混練物から成形品に成形する。
成形方法としては、例えば、射出成形、押出成形、インフレーション成形、引抜成形、圧縮成形などが採用される。
これによって、所定形状に成形された、粉剤（徐放性粒子）が添加された成形品が得られる。
上記説明では、徐放性粒子から製剤化された粉剤を、熱可塑性樹脂に添加しているが、樹脂であれば特に限定されず、例えば、熱硬化性樹脂に添加することもできる。
特に、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂などの液状樹脂に粉剤を好適に混合することができる。
このような成形品は、各種用途に用いられ、例えば、建材、例えば、電線ケーブル材、および、その電線ケーブルの被覆材、例えば、ガスなどの導管、および、その導管の被覆材、例えば、衣類、蚊帳などの繊維製品として使用される。
＜本発明の成形品の効果＞
このような成形品では、粉剤の徐放性粒子が、マトリクスおよびドメインから形成される堅牢な２相構造を有するので、粉剤が混練・成形時に破壊されず、成形品に分散あるいは表面に局在化して、上記した粉剤が添加された成形品は、抗生物活性化合物の徐放性に優れる。換言すれば、上記した成形材料は、上記した徐放性粒子を含有するので、上記した成形品に、分散、あるいは表面に局在化して、成形品に抗生物活性化合物の優れた徐放性を付与することができる。
このような成形品では、粉剤の徐放性粒子が、マトリクスおよびドメインから形成される堅牢な２相構造を有するので、粉剤が混練・成形時に破壊されず、成形品に分散あるいは表面に局在化して、上記した粉剤が添加された成形品は、抗生物活性化合物の徐放性に優れる。換言すれば、上記した成形材料は、上記した徐放性粒子を含有するので、上記した成形品に、分散、あるいは表面に局在化して、成形品に抗生物活性化合物の優れた徐放性を付与することができる。
また、徐放性粒子を１ｍｍ〜２０ｍｍの径のビーズ状とし、流体（気体、液体）の流通経路に敷設・常備・固定することで通過流体に殺菌などの抗生物活性効果を定常的に付与することができる。
そして、上記した徐放性粒子の製造方法により得られる徐放性粒子は、具体的には、次に述べる徐放性粒子の第１実施形態および第２実施形態を含んでいる。
［第１実施形態］
徐放性粒子の第１実施形態について図１を参照して説明する。
徐放性粒子の第１実施形態について図１を参照して説明する。
図１の断面図に示すように、徐放性粒子１は、例えば、球状粒子として形成されている。徐放性粒子１は、マトリクス２と、マトリクス２中に分散するドメイン３とから形成される２相構造を有する。マトリクス２は、上記した重合性ビニルモノマーから得られる重合体からなる。ドメイン３は、上記した抗生物活性化合物からなる。
具体的には、徐放性粒子１では、マトリクス２が媒体あるいは連続相を形成しており、複数のドメイン３が孤立状に分散するマルチドメイン構造あるいは海島構造（または多核構造）が形成されている。また、この徐放性粒子１では、マトリクス２およびドメイン３は、互いに非相溶であって、互いに分離する相分離構造を形成する。
マトリクス２は、徐放性粒子１において、ドメイン３以外の領域にあり、ドメイン３を取り除いた形状に形成されている。
複数のドメイン３は、マトリクス２中において、分散相を形成する。ドメイン３の形状は、特に限定されず、例えば、不定形状、球状、塊状、板状など、適宜の形状に形成されている。ドメイン３の最大長さの平均値は、例えば、０．０５μｍ以上、好ましくは、０．１μｍ以上であり、また、例えば、２０μｍ以下、好ましくは、１０μｍ以下である。
また、ドメイン３は、マトリクス２の内部から外方に突出する突出物４を含む。突出物４は、マトリクス２の表面から露出している。これによって、徐放性粒子１の表面では、マトリクス２およびドメイン３の両方が露出している。突出物４は、マトリクス２の表層部に埋設される埋設部８を有している。突出物４は、徐放性粒子１における抗生物活性化合物の初期徐放速度を速くする働き、および、徐放性粒子１の耐ブロッキング性を著しく高める働きをする。突出物４の、マトリクス２の全表面に対する露出率（つまり、ドメイン３の露出率）は、徐放性粒子１の全表面に対して、例えば、０．１％以上、好ましくは、１％以上であり、また、例えば、５０％以下、好ましくは、３０％以下である。マトリクス２の露出率は、徐放性粒子１の全表面から突出物４の露出率を差し引いた割合である。
なお、この徐放性粒子１の表面には、ドメイン３の一部がマトリクス２から脱離（脱落）することにより、穴６が形成されている。穴６は、ドメイン３を構成する抗生物活性化合物の形状に対応するように、形成されている。
この徐放性粒子１を得るには、上記した徐放性粒子１の製造方法において、とりわけ、油相成分調製工程において、重合性ビニルモノマーとして、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを用いず、かつ、水分散工程では、好ましくは、界面活性剤（第２の界面活性剤）として、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合しない。
油相成分調製工程において、重合性ビニルモノマーとして、好ましくは、芳香族ビニルモノマーと芳香族架橋性モノマーの組合せが用いられる。
重合性ビニルモノマーが芳香族ビニルモノマーと芳香族架橋性モノマーとの組合せである場合には、芳香族ビニルモノマーの含有割合は、芳香族ビニルモノマーと芳香族架橋性モノマーとの総量１００質量部に対して、例えば、１０質量部以上、好ましくは、２０質量部以上、より好ましくは、３０質量部以上であり、また、例えば、９０質量部以下、好ましくは、８０質量部以下、より好ましくは、７０質量部以下である。
水分散工程において、界面活性剤（第２の界面活性剤）として、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合しない一方、好ましくは、分散剤（第２の分散剤）を配合する。
＜第１実施形態の効果＞
徐放性粒子の第１実施形態を製造するための、徐放性粒子の製造方法では、油相成分調製工程において、重合性ビニルモノマーとして、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを用いず、かつ、水分散工程において、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合せずに、次いで、重合工程において、上記した重合性ビニルモノマーを懸濁重合するので、突出物４を確実に形成することができる。
徐放性粒子の第１実施形態を製造するための、徐放性粒子の製造方法では、油相成分調製工程において、重合性ビニルモノマーとして、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを用いず、かつ、水分散工程において、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合せずに、次いで、重合工程において、上記した重合性ビニルモノマーを懸濁重合するので、突出物４を確実に形成することができる。
徐放性粒子１の表面には、マトリクス２およびドメイン３の両方が露出している。とりわけ、この徐放性粒子１の表面には、抗生物活性化合物が外方に突出するように露出しており、突出物４を構成している。また、徐放性粒子１は、マトリクス２およびドメイン３から形成される２相構造を有しており、シェルを有していない。
また、徐放性粒子１では、突出物４がマトリクス２から露出しているため、突出物４によって、耐ブロッキング性をより一層向上させることができる。
また、徐放性粒子１では、露出した突出物４を形成する抗生物活性化合物が初期から徐放を開始することができ、また、突出物４が脱落すると、さらに抗生物活性化合物の初期徐放速度が加速されるので、抗生物活性化合物の初期徐放速度を速めて、抗生物活性化合物の徐放速度を調節することができる。
図１に示すように、この徐放性粒子１は、重合体からなるマトリクス２と、抗生物活性化合物からなるドメイン３であって、マトリクス２中に分散するドメイン３とから形成される２相構造を有するので、抗生物活性化合物の徐放性に優れるとともに、堅牢性に優れる。そのため、徐放性粒子は、上記した樹脂との混練性に優れる。
［第２実施形態］
徐放性粒子の第２実施形態について、図２を参照して説明する。
徐放性粒子の第２実施形態について、図２を参照して説明する。
図２の断面図に示すように、徐放性粒子１における表面には、ドメイン３が露出されず、すべてのドメイン３がマトリクス２中に内包されている。つまり、徐放性粒子１において、ドメイン３をなす抗生物活性化合物が、マトリクス２によって、被覆されて保護される。
徐放性粒子１におけるマトリクス２の表面には、例えば、抗生物活性化合物が付着している。具体的には、抗生物活性化合物からなる付着物５が、マトリクス２の全表面の全部または一部を被覆するように、付着している。付着物５は、第１実施形態の徐放性粒子１（図１参照）の突出物４とは異なり、埋設部８を有さず、マトリクス２の表面に接触している。付着物５の形状は、特に限定されず、例えば、不定形状、球状、塊状、板状など、適宜の形状に形成されている。とりわけ、付着物５の内面（マトリクス２の表面に接触する接触面）は、マトリクス２の表面（球面）に対応する凹面、具体的には、外方に凹む湾曲面を形成している。付着物５は、ドメイン３と同じ大きさあるいはそれにより小さく、ドメイン３の最大長さの平均値に対して、例えば、１００％以下、好ましくは、５０％以下であり、また、例えば、０．０１％以上であり、具体的には、付着物５の最大長さの平均値は、例えば、１０μｍ以下、好ましくは、５μｍ以下であり、例えば、０．０５μｍ以上、好ましくは、０．１μｍ以上である。付着物５の、マトリクス２の全表面に対する被覆率は、例えば、１０％以上、好ましくは、２０％以上であり、また、例えば、１００％以下、好ましくは、９０％以下である。
そして、この徐放性粒子１を得るには、上記した徐放性粒子１の製造方法の水分散工程において、界面活性剤（第２の界面活性剤）として、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合し、および／または、油相成分調製工程において、重合性ビニルモノマーとして、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを配合する。
第２の界面活性剤は、好ましくは、上記した第２の分散剤と併用される。
芳香族スルホン酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クメンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが挙げられる。好ましくは、α−ナフタレンスルホン酸、β−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸が挙げられる。
塩を形成するためのカチオンとしては、例えば、１価のカチオンが挙げられる。１価のカチオンとしては、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンなどのアルカリ金属カチオン、例えば、アンモニウムカチオンなどが挙げられる。好ましくは、アルカリ金属カチオンが挙げられる。
芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩としては、具体的には、ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩（ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩）が挙げられる。芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩として、市販品を用いることができ、具体的には、デモールＮＬ（β−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩、４１％水溶液、花王社製）などが挙げられる。
芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の配合割合は、疎水性スラリー１００質量部に対して、例えば、０．０００１質量部以上、好ましくは、０．００１質量部以上であり、また、例えば、１．０質量部以下、好ましくは、０．２質量部以下、より好ましくは、０．１質量部以下である。
重合性ビニルモノマーにおける（メタ）アクリレート系架橋性モノマーの含有割合は、例えば、１０質量％以上、好ましくは、３０質量％以上であり、また、例えば、１００質量％以下である。
重合体は、重合性ビニルモノマーが（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有するので、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの重合体が（メタ）アクリレート系架橋性モノマーまたはその重合体によって架橋される架橋構造を有する。
＜第２実施形態の効果＞
徐放性粒子の第２実施形態を製造するための、徐放性粒子の製造方法では、水分散工程において、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合し、および／または、油相成分調製工程において、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを重合性ビニルモノマーとして使用し、重合工程において、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを懸濁重合する。そのため、抗生物活性化合物からなるドメイン３が徐放性粒子１の表面に露出すること（図１参照）を抑制することができる。つまり、図２に示すように、ドメイン３を、マトリクス２によって被覆して保護することができる。
徐放性粒子の第２実施形態を製造するための、徐放性粒子の製造方法では、水分散工程において、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩を配合し、および／または、油相成分調製工程において、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを重合性ビニルモノマーとして使用し、重合工程において、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを懸濁重合する。そのため、抗生物活性化合物からなるドメイン３が徐放性粒子１の表面に露出すること（図１参照）を抑制することができる。つまり、図２に示すように、ドメイン３を、マトリクス２によって被覆して保護することができる。
また、重合工程において、重合性ビニルモノマーを、ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩（好ましくは、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩）の存在下で、懸濁重合する場合には、重合工程における懸濁重合体と水連続相との界面がより安定化されるので、抗生物活性化合物が徐放性粒子の外に漏出することを抑制することができる。その結果、ナフタレンスルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の配合割合によって、徐放性粒子における抗生物活性化合物の徐放性を調節することができる。
また、重合工程において、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを懸濁重合させる場合には、抗生物活性化合物粒子が油相中で分散安定化されるので、抗生物活性化合物が徐放性粒子の外に漏出することを抑制することができる。その結果、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを重合性ビニルモノマーとして使用することによって、徐放性粒子における抗生物活性化合物の徐放性を調節することができる。
具体的には、上記した水分散工程を含む徐放性粒子の製造方法により得られる徐放性粒子では、図２に示すように、マトリクス２によってドメイン３を被覆することができ、付着物５をマトリクス２の表面に付着させておくことができる。そのため、第２実施形態の徐放性粒子１は、付着物５によって、耐ブロッキング性に優れている。また、付着物５によって、抗生物活性化合物の初期徐放速度を速めて、抗生物活性化合物の徐放速度を調節することができる。
そして、図２に示すように、第２実施形態では、付着物５がマトリクス２の表面に付着しているものの、マトリクス２によってドメイン３が被覆されているため、突出物４を備える第１実施形態の徐放性粒子１（図１参照）に比べて、耐アルカリ性に優れる。つまり、第２実施形態の徐放性粒子１は、第１実施形態の徐放性粒子１に比べて、アルカリ水溶液中に保存されても、徐放性粒子における突出物４に由来する抗生物活性化合物の濃度の低減を抑制することができる。
＜第２実施形態の変形例＞
図３に示すように、付着物５をマトリクス２の表面に付着させることなく、マトリクス２の表面の全部を露出させることもできる。
図３に示すように、付着物５をマトリクス２の表面に付着させることなく、マトリクス２の表面の全部を露出させることもできる。
以下に示す調製例および実施例の数値は、上記の「発明を実施するための形態」欄に記載される数値（すなわち、上限値または下限値）に代替することができる。また、調製例、実施例および比較例中、％などの単位については、特段の記載がない限り、質量％を意味する。
まず、各調製例、各実施例および各比較例で用いる略号の詳細を次に記載する。
クロチアニジン：（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、分子量２５０、融点１７７℃、水への溶解度：０．３３ｇ／Ｌ、住友化学社製
イミダクロプリド：１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミン、分子量２５６、融点１４４℃、水への溶解度：０．４８ｇ／Ｌ、丸善社製
ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート、商品名「ライトエステルＥＧ」、水に不溶、共栄社化学社製
ｉ−ＢＭＡ：メタクリル酸イソブチル、水への溶解度：０．６ｇ／Ｌ、日本触媒社製
ＤＶＢ−５７０：商品名、水に不溶、組成：ジビニルベンゼン（上限６０％）、エチルビニルベンゼン（上限４０％）、新日鐵住金化学社製
スチレン：水への溶解度：０．３ｇ／Ｌ、和光特級試薬、和光純薬社製
ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４：商品名、顔料分散用官能基変性共重合体（３級アミン含有ポリエステル変性ポリウレタン系重合体、分子量１００００〜５００００）の酢酸ブチル溶液、固形分濃度６０％、ビッグケミー社製
パーロイルＬ：商品名、ジラウロイルパーオキシド、日油社製
パーヘキシルＯ：商品名、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、日油社製
プロノン２０８：商品名、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、日油社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
デモールＮＬ：商品名、β−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩の４１％水溶液、花王社製
（疎水性スラリーの調製）
調製例１（クロチアニジンスラリー（スラリーＡ）の調製）
ＥＧＤＭＡ９０ｇと、ｉ−ＢＭＡ９０ｇと、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４ ２０ｇと、クロチアニジン１００ｇとを、ガラス瓶中に投入し、さらにジルコニアビーズ径１．０ｍｍをガラス瓶の１／３容量投入し、ペイントコンディショナー（ペイントシェーカー、商品名「ＴＨＥＣＬＡＳＳＩＣ型式１４００」、ＲｅｄＤｅｖｉｌ社製）で２時間湿式粉砕して、クロチアニジン３３．３％含有スラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＡ」という。）を得た。
イミダクロプリド：１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミン、分子量２５６、融点１４４℃、水への溶解度：０．４８ｇ／Ｌ、丸善社製
ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート、商品名「ライトエステルＥＧ」、水に不溶、共栄社化学社製
ｉ−ＢＭＡ：メタクリル酸イソブチル、水への溶解度：０．６ｇ／Ｌ、日本触媒社製
ＤＶＢ−５７０：商品名、水に不溶、組成：ジビニルベンゼン（上限６０％）、エチルビニルベンゼン（上限４０％）、新日鐵住金化学社製
スチレン：水への溶解度：０．３ｇ／Ｌ、和光特級試薬、和光純薬社製
ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４：商品名、顔料分散用官能基変性共重合体（３級アミン含有ポリエステル変性ポリウレタン系重合体、分子量１００００〜５００００）の酢酸ブチル溶液、固形分濃度６０％、ビッグケミー社製
パーロイルＬ：商品名、ジラウロイルパーオキシド、日油社製
パーヘキシルＯ：商品名、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、日油社製
プロノン２０８：商品名、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、日油社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
デモールＮＬ：商品名、β−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩の４１％水溶液、花王社製
（疎水性スラリーの調製）
調製例１（クロチアニジンスラリー（スラリーＡ）の調製）
ＥＧＤＭＡ９０ｇと、ｉ−ＢＭＡ９０ｇと、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４ ２０ｇと、クロチアニジン１００ｇとを、ガラス瓶中に投入し、さらにジルコニアビーズ径１．０ｍｍをガラス瓶の１／３容量投入し、ペイントコンディショナー（ペイントシェーカー、商品名「ＴＨＥＣＬＡＳＳＩＣ型式１４００」、ＲｅｄＤｅｖｉｌ社製）で２時間湿式粉砕して、クロチアニジン３３．３％含有スラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＡ」という。）を得た。
スラリーＡにおけるクロチアニジンの平均粒子径は、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子社製）で測定した結果、１．３８μｍであった。
調製例２（クロチアニジンスラリー（スラリーＢ）の調製）
ＤＶＢ−５７０ ７２００ｇと、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４ ８０４ｇとを、バッチ式メディア型分散機（バッチ式ビーズミル、商品名「ＡＤミル（ＡＤ−５）、ジルコニアビーズ径１．５ｍｍ」、浅田鉄工社製）で均一になるまで撹拌分散した後、さらに、クロチアニジン３９９６ｇを投入して、１５０分間で湿式粉砕し、クロチアニジン３３．３％含有スラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＢ」という。）を得た。
ＤＶＢ−５７０ ７２００ｇと、ＤＩＳＰＥＲＢＹＫ−１６４ ８０４ｇとを、バッチ式メディア型分散機（バッチ式ビーズミル、商品名「ＡＤミル（ＡＤ−５）、ジルコニアビーズ径１．５ｍｍ」、浅田鉄工社製）で均一になるまで撹拌分散した後、さらに、クロチアニジン３９９６ｇを投入して、１５０分間で湿式粉砕し、クロチアニジン３３．３％含有スラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＢ」という。）を得た。
スラリーＢにおけるクロチアニジンの平均粒子径は、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子社製）で測定した結果、０．４５μｍであった。
調製例３〜８
（クロチアニジンスラリー（スラリーＣ〜Ｈ）の調製）
配合処方を表１に記載の処方に変更した以外は、調製例１と同様に処理して、クロチアニジンスラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＣ〜Ｈ」という。）を得た。
（クロチアニジンスラリー（スラリーＣ〜Ｈ）の調製）
配合処方を表１に記載の処方に変更した以外は、調製例１と同様に処理して、クロチアニジンスラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＣ〜Ｈ」という。）を得た。
スラリーＣ〜Ｈのそれぞれにおけるクロチアニジンの平均粒子径を、表１に記載する。
調製例９
（イミダクロプリドスラリー（スラリーＩ）の調製）
配合処方を表１に記載の処方に変更した以外は、調製例１と同様に処理して、イミダクロプリドスラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＩ」という。）を得た。
（イミダクロプリドスラリー（スラリーＩ）の調製）
配合処方を表１に記載の処方に変更した以外は、調製例１と同様に処理して、イミダクロプリドスラリー（疎水性スラリー、以下、「スラリーＩ」という。）を得た。
スラリーＩにおけるイミダクロプリドの平均粒子径を、表１に記載する。
実施例１（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第１実施形態に対応）
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例２で調製したスラリーＢ １００ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、パーロイルＬをスラリーＢに溶解させた。これによって、パーロイルＬおよびスラリーＢを含む油相成分を調製した。
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２５８．５０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液４０ｇおよびプロノン２０８の１％水溶液１ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、油相成分を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数６０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、油相成分を水分散させて、懸濁液（水分散液）を調製した。
その後、懸濁液（水分散液）を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を実施した。
懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、７０±１℃で５時間、８０±１℃で２時間、連続して実施した。
その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、クロチアニジンを含有するメジアン径２８．２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
なお、徐放性粒子のメジアン径は、レーザー回析散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所社製）により測定した。メジアン径の測定は、以下の実施例および比較例についても同様である。
実施例２（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例２で調製したスラリーＢ １００ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、パーロイルＬをスラリーＢに溶解させた。これによって、パーロイルＬおよびスラリーＢを含む油相成分を調製した。
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例２で調製したスラリーＢ １００ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、パーロイルＬをスラリーＢに溶解させた。これによって、パーロイルＬおよびスラリーＢを含む油相成分を調製した。
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２５８．２６ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液４０ｇ、プロノン２０８の１％水溶液１ｇおよびデモールＮＬ ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、油相成分を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数６０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、油相成分を水分散させて、懸濁液（水分散液）を調製した。
その後、実施例１と同様の条件で懸濁重合を実施し、クロチアニジンを含有するメジアン径２４．５μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
実施例３（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＡ １００ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、パーロイルＬをスラリーＡに溶解させた。これによって、パーロイルＬおよびスラリーＡを含む油相成分を調製した。
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＡ １００ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、パーロイルＬをスラリーＡに溶解させた。これによって、パーロイルＬおよびスラリーＡを含む油相成分を調製した。
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２５８．５０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液４０ｇおよびプロノン２０８の１％水溶液１ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、油相成分を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、油相成分を分散させて、懸濁液（水分散液）を調製した。
その後、実施例１と同様の条件で懸濁重合を実施し、クロチアニジンを含有するメジアン径４３．５μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
実施例４（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＡ ５０ｇ、ｉ−ＢＭＡ２５ｇ、ＥＧＤＭＡ２５ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、ｉ−ＢＭＡ、ＥＧＤＭＡおよびパーロイルＬをスラリーＡに溶解させた。これによって、ｉ−ＢＭＡ、ＥＧＤＭＡ、パーロイルＬおよびスラリーＡを含む油相成分を調製した。
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＡ ５０ｇ、ｉ−ＢＭＡ２５ｇ、ＥＧＤＭＡ２５ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、ｉ−ＢＭＡ、ＥＧＤＭＡおよびパーロイルＬをスラリーＡに溶解させた。これによって、ｉ−ＢＭＡ、ＥＧＤＭＡ、パーロイルＬおよびスラリーＡを含む油相成分を調製した。
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２５８．２６ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液４０ｇ、プロノン２０８の１％水溶液１ｇおよびデモールＮＬ ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、油相成分を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、油相成分を分散させて、懸濁液（水分散液）を調製した。
その後、実施例１と同様の条件で懸濁重合を実施し、クロチアニジンを含有するメジアン径９．３μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
実施例５〜８、１３、１５、１６（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
配合処方を表２および表３の記載に従って変更した以外は、実施例４と同様に処理して、クロチアニジンを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子のそれぞれの平均粒子径を表２および表３に示す。
配合処方を表２および表３の記載に従って変更した以外は、実施例４と同様に処理して、クロチアニジンを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子のそれぞれの平均粒子径を表２および表３に示す。
実施例９（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＣ ５０ｇ、スチレン２５ｇ、ＥＧＤＭＡ２５ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、スチレン、ＥＤＧＭＡおよびパーロイルＬをスラリーＣに溶解させた。これによって、スチレン、ＥＤＧＭＡ、パーロイルＬおよびスラリーＣを含む油相成分を調製した。
２００ｍＬのビーカー（１）に、調製例１で調製したスラリーＣ ５０ｇ、スチレン２５ｇ、ＥＧＤＭＡ２５ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、スチレン、ＥＤＧＭＡおよびパーロイルＬをスラリーＣに溶解させた。これによって、スチレン、ＥＤＧＭＡ、パーロイルＬおよびスラリーＣを含む油相成分を調製した。
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２５８．２６ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液４０ｇ、プロノン２０８の１％水溶液１ｇおよびデモールＮＬ ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、油相成分を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、油相成分を分散させて、懸濁液（水分散液）を調製した。
その後、実施例１と同様の条件で懸濁重合を実施し、クロチアニジンを含有するメジアン径１４．５μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
実施例１０〜１２、１４、１７、１８（クロチアニジン含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
配合処方を表３の記載に従って変更した以外は、実施例９と同様に処理して、クロチアニジンを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子のそれぞれの平均粒子径を表３に示す。
配合処方を表３の記載に従って変更した以外は、実施例９と同様に処理して、クロチアニジンを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子のそれぞれの平均粒子径を表３に示す。
実施例１９（イミダクロプリド含有徐放性粒子の合成：第２実施形態に対応）
配合処方を表３の記載に従って変更した以外は、実施例４と同様に処理して、イミダクロプリドを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子の平均粒子径を表３に示す。
配合処方を表３の記載に従って変更した以外は、実施例４と同様に処理して、イミダクロプリドを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。懸濁液における徐放性粒子の平均粒子径を表３に示す。
また、徐放性粒子の形態欄における「１」は、図１で示される第１実施形態の構造を有すること、「２」は、図２で示される第２実施形態の構造を有することを示す。
（徐放性粒子の粉剤と熱可塑性樹脂との混練および成形）
実施例２０（実施例１の粉剤とポリエチレンとの混練および成形）
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液を１００目濾布で濾過後、室温で１日乾燥して、徐放性粒子の粉末（粉剤）を得た。得られた徐放性粒子の粉末（粉剤）と、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ハイゼックス６３００Ｍ（プライムポリマー社製、メルトフローレート０．１１ｇ／１０分）とをクロチアニジンがＨＤＰＥに対して０．２５％となるようにドライブレンドし、二軸押出・射出成形併設機ＤＳＭＸｐｌｏｒｅＭＣ１５Ｍ（ＤＳＭ社製）に投入して、２２０℃×５分溶融混練してストランドを得、続いて、溶融状態のままで射出成形により短冊型成形品（１０ｍｍ×７６ｍｍ×４ｍｍ）を得た。
実施例２０（実施例１の粉剤とポリエチレンとの混練および成形）
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液を１００目濾布で濾過後、室温で１日乾燥して、徐放性粒子の粉末（粉剤）を得た。得られた徐放性粒子の粉末（粉剤）と、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ハイゼックス６３００Ｍ（プライムポリマー社製、メルトフローレート０．１１ｇ／１０分）とをクロチアニジンがＨＤＰＥに対して０．２５％となるようにドライブレンドし、二軸押出・射出成形併設機ＤＳＭＸｐｌｏｒｅＭＣ１５Ｍ（ＤＳＭ社製）に投入して、２２０℃×５分溶融混練してストランドを得、続いて、溶融状態のままで射出成形により短冊型成形品（１０ｍｍ×７６ｍｍ×４ｍｍ）を得た。
実施例２１（実施例３の粉剤とポリエチレンとの混練および成形）
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液に代えて、実施例３で作製した徐放性粒子の懸濁液を用いた以外は、実施例２０と同様に処理して、短冊型成形品を得た。
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液に代えて、実施例３で作製した徐放性粒子の懸濁液を用いた以外は、実施例２０と同様に処理して、短冊型成形品を得た。
（徐放性粒子の粒剤の製剤化）
実施例２２
カガライト２号（カガライト工業社製、軽石の細粒、粒子径４２５〜１４００μｍ）１００質量部に対し、実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液（クロチアニジン濃度８．３質量％）１．２質量部を配合し、次いで、これらを乾燥して、クロチアニジンの粒剤を得た。粒剤におけるクロチアニジン濃度は、約０．１質量％であった。
実施例２２
カガライト２号（カガライト工業社製、軽石の細粒、粒子径４２５〜１４００μｍ）１００質量部に対し、実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液（クロチアニジン濃度８．３質量％）１．２質量部を配合し、次いで、これらを乾燥して、クロチアニジンの粒剤を得た。粒剤におけるクロチアニジン濃度は、約０．１質量％であった。
実施例２３
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液に代えて、実施例３で作製した徐放性粒子の懸濁液（クロチアニジン濃度８．３質量％）１．２質量部を配合した以外は、実施例２２と同様に処理して、クロチアニジンの粒剤を得た。粒剤におけるクロチアニジン濃度は、約０．１質量％であった。
実施例１で作製した徐放性粒子の懸濁液に代えて、実施例３で作製した徐放性粒子の懸濁液（クロチアニジン濃度８．３質量％）１．２質量部を配合した以外は、実施例２２と同様に処理して、クロチアニジンの粒剤を得た。粒剤におけるクロチアニジン濃度は、約０．１質量％であった。
比較例１（クロチアニジンマイクロカプセル懸濁液の乾燥品とポリエチレンとの混練）
実施例１から調製した徐放性粒子の粉末（粉剤）に代えて、界面重合により製造した日本エンバイロケミカルズ社製クロチアニジンマイクロカプセル懸濁液「キシラモンＭＣ」を室温で１日乾燥、解砕したサンプルを用いた以外は、実施例６と同様に処理しようと試みたが、溶融混練中にカプセルが破壊されて溶媒が霧化し、混練することができなかった。
実施例１から調製した徐放性粒子の粉末（粉剤）に代えて、界面重合により製造した日本エンバイロケミカルズ社製クロチアニジンマイクロカプセル懸濁液「キシラモンＭＣ」を室温で１日乾燥、解砕したサンプルを用いた以外は、実施例６と同様に処理しようと試みたが、溶融混練中にカプセルが破壊されて溶媒が霧化し、混練することができなかった。
（評価）
１．ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、ＳｃａｎｎｉｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例１〜４、９および１９のそれぞれの懸濁液（懸濁剤）を、試料台に滴下し、その後、水を留去した後、得られた徐放性粒子を、走査型電子顕微鏡日立ＴＭ−３０００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。実施例１〜４、９および１９のそれぞれで得られた徐放性粒子のＳＥＭ画像を、図４〜９のそれぞれに示す。
１．ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、ＳｃａｎｎｉｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例１〜４、９および１９のそれぞれの懸濁液（懸濁剤）を、試料台に滴下し、その後、水を留去した後、得られた徐放性粒子を、走査型電子顕微鏡日立ＴＭ−３０００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。実施例１〜４、９および１９のそれぞれで得られた徐放性粒子のＳＥＭ画像を、図４〜９のそれぞれに示す。
また、実施例２０および２１のストランドを、液体窒素に浸漬し、脆性破断した破断面を走査型電子顕微鏡日立ＴＭ−３０００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。実施例２０および２１の断面ＳＥＭ画像を図１０および図１１にそれぞれ示す。
２．ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡、ＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例１〜３の懸濁液（懸濁剤）を、凍結乾燥し、ビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、アミンで硬化させる。これをウルトラミクロトームで切断することにより断面を出し、四酸化オスミウムによって染色、必要に応じてさらに四酸化ルテニウムで染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出しサンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ−７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。
実施例１〜３の懸濁液（懸濁剤）を、凍結乾燥し、ビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、アミンで硬化させる。これをウルトラミクロトームで切断することにより断面を出し、四酸化オスミウムによって染色、必要に応じてさらに四酸化ルテニウムで染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出しサンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ−７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。
実施例１〜３のＴＥＭ写真の画像処理図を、図１２〜１４にそれぞれ示す。
なお、図１２〜図１４中、符号３で示される空白は、切り出した超薄切片を水に浮かべて回収する過程において、クロチアニジンが溶解脱落した跡であり、クロチアニジンのドメインの形を表している。
３．耐アルカリ性試験
３−１．徐放性粒子の懸濁剤
次の手順で徐放性粒子の懸濁剤の耐アルカリ性試験を実施した。
３−１．徐放性粒子の懸濁剤
次の手順で徐放性粒子の懸濁剤の耐アルカリ性試験を実施した。
実施例１〜３で作製した徐放性粒子の懸濁液を１００目濾布で濾過後、室温で１日乾燥して、徐放性粒子の粉末（粉剤）を得た。これら粉末を脱イオン水で１０００倍に希釈し、そのうち６．３ｍＬをガラス瓶に測りとり、飽和水酸化カルシウム溶液２ｍＬを添加し試験溶液とした。この試験溶液を４０℃の恒温下で静置した。
試験開始から１日後および７日後に試験溶液にアセトニトリル１０ｍＬを添加しクロチアニジンを抽出し、ＨＰＬＣでクロチアニジン量を定量し、残存率を算出した。
コントロールとして、クロチアニジン原体の水溶液を用いて同様に試験を実施した。
結果を表４に示す。
３−２．徐放性粒子の粒剤
実施例２２および２３で得られた粒剤を１．０ｇ測り取り、脱イオン水３．６ｍＬと飽和水酸化カルシウム水溶液２ｍＬとを添加して試験溶液を調製した。この試験溶液を４０℃恒温下で静置した。
実施例２２および２３で得られた粒剤を１．０ｇ測り取り、脱イオン水３．６ｍＬと飽和水酸化カルシウム水溶液２ｍＬとを添加して試験溶液を調製した。この試験溶液を４０℃恒温下で静置した。
試験開始から１日後および７日後に試験溶液にアセトニトリル１０ｍＬを添加しクロチアニジンを抽出し、ＨＰＬＣでクロチアニジン量を定量し、残存率を算出した。
コントロールとして、クロチアニジン原体の水溶液を用いて同様に試験を実施した。
結果を表５に示す。
４．成形品の防蟻試験
含水率が８％（シロアリ活動の至適含水率）となるように注水したケイ砂を、プラスチック容器に充填し、次いで、ケイ砂の表面に実施例２０および２１の短冊型成形品を設置した。
比較対照として、徐放性粒子を混練していないＨＤＰＥのみからなる短冊型成形品を設置した試験を実施した。
上記プラスチック容器内にイエシロアリ職蟻５０頭を投入し、シロアリの死亡頭数（＝死中率）および行動を７日間にわたり観察した（ｎ＝２で試験を実施）。実施例２０および２１の短冊型成形品については、試験開始２および３日目にシロアリは全頭死亡した。
一方、比較対照であるＨＤＰＥのみの短冊型成形品では、７日後もシロアリは死亡に至らず、また、シロアリの行動に変化は認められなかった。
すなわち、実施例２０および２１については、顕著な殺蟻効果が認められた。
１ 徐放性粒子
２ マトリクス
３ ドメイン
５ 付着物
２ マトリクス
３ ドメイン
５ 付着物
徐放性粒子の製造方法により得られる徐放性粒子は、各種用途に用いられ、例えば、建材、例えば、電線ケーブル材、および、その電線ケーブルの被覆材、例えば、ガスなどの導管、および、その導管の被覆材、例えば、衣類、蚊帳などの繊維製品に使用される。
Claims (11)
- 溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に、両親媒性高分子型分散剤の存在下で、分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、
前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、
前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程
を備える製造方法により得られ、
前記抗生物活性化合物が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つであり、
前記重合体からなるマトリクスと、
前記抗生物活性化合物からなり、前記マトリクス中に分散するドメインと
から形成される２相構造を有することを特徴とする、徐放性粒子。 - 前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、
前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の徐放性粒子。 - 前記徐放性粒子の表面において、前記マトリクスおよび前記ドメインの両方が露出していることを特徴とする、請求項１または２に記載の徐放性粒子。
- 前記ドメインは、前記マトリクスによって被覆されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の徐放性粒子。
- さらに、前記マトリクスの表面に前記抗生物活性化合物が付着していることを特徴とする、請求項４に記載の徐放性粒子。
- 粒剤として調製されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の徐放性粒子。
- 熱可塑性樹脂と、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放性粒子とを含有することを特徴とする、成形材料。 - 熱可塑性樹脂と、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放性粒子と
を含有することを特徴とする、成形品。 - 溶剤の不存在下において、疎水性、かつ、疎水性の重合性ビニルモノマーに対して実質的に不溶性の抗生物活性化合物を、前記疎水性の重合性ビニルモノマー中に、両親媒性高分子型分散剤の存在下で、分散することにより、疎水性スラリーを含有する油相成分を調製する油相成分調製工程、
前記油相成分を水分散して水分散液を調製する水分散工程、および、
前記重合性ビニルモノマーを懸濁重合して、重合体を生成する重合工程
を備え、
前記抗生物活性化合物が、（Ｅ）−１−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン、および、１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−ニトロイミダゾリジン−２−イリデンアミンからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。 - 前記重合工程では、前記重合性ビニルモノマーを、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩の存在下で、懸濁重合し、および／または、
前記重合性ビニルモノマーが、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリレート系架橋性モノマーを含有する
ことを特徴とする、請求項９に記載の徐放性粒子の製造方法。 - 前記重合工程により得られた懸濁液と固体担体とを配合し、それらを乾燥させて、粒剤を調製する工程をさらに備えることを特徴とする、請求項９または１０に記載の徐放性粒子の製造方法。
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