CN103429078B

CN103429078B - 缓释粒子及其制造方法

Info

Publication number: CN103429078B
Application number: CN201280012593.2A
Authority: CN
Inventors: 大岛纯治
Original assignee: Osaka Gas Chemicals Co Ltd
Current assignee: Osaka Gas Chemicals Co Ltd
Priority date: 2011-03-11
Filing date: 2012-03-08
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2032-03-08
Also published as: US20130337072A1; CN103429078A; WO2012124599A1; US9138417B2; JP2012207013A; JP5763570B2

Abstract

本发明提供一种缓释粒子，其具有含有抗生物活性化合物的芯体以及包裹芯体的外壳。缓释粒子通过以下制造方法来得到，该制造方法具备：通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合而形成含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第1工序，以及，对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成外壳的第2工序；且第2工序中，界面聚合与第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在第1工序的悬浮聚合开始时刻之后开始。

Description

缓释粒子及其制造方法

技术领域

本发明涉及缓释粒子及其制造方法，特别涉及缓慢释放抗生物活性化合物的缓释粒子及其制造方法。

背景技术

已知通过将杀菌剂、防腐剂、防真菌剂等抗生物活性化合物微胶囊化来缓慢释放抗生物活性化合物，从而保证效力的持续性。

例如，提出了含有微生物增殖抑制剂的微胶囊(例如参照以下专利文献1)，通过将含有微生物增殖抑制剂及聚异氰酸酯成分的油相与含有活性氢基成分的水相相配合而分散，通过界面聚合而得到。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2001-247409号公报

发明内容

发明所要解决的课题

但是，上述专利文献1中记载的含有微生物增殖抑制剂的微胶囊有缓释性不充分的不良状况。

本发明的目的是提供缓释性优良的缓释粒子及其制造方法。

解决课题的手段

本发明人等通过对作为上述目的的缓释粒子及其制造方法进行认真研究，发现了能够通过外壳对含有抗生物活性化合物和聚合物的芯体进行确实地包裹的现象，进而继续研究的结果是完成了本发明。

即，本发明为：

(1)一种缓释粒子，是具有含有抗生物活性化合物的芯体与包裹前述芯体的外壳的缓释粒子，其特征在于，是由以下制造方法而得到的，该制造方法具备：通过对含有前述抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的前述芯体的第1工序，及使含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合，形成前述外壳的第2工序，并且，前述第2工序中，界面聚合与前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始；

(2)如前述(1)中记载的缓释粒子，其特征在于，前述抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound为2～8[(J/cm³)^1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound为5.5～9.5[(J/cm³)^1/2]，前述聚合物的前述溶解度参数δ的偶极力项δ_p,polymer为5～7[(J/cm³)^1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项δ_h,polymer为8～10[(J/cm³)^1/2]；

(3)一种缓释粒子的制造方法，其特征在于，包括：通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第1工序，及通过对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合，形成包裹前述芯体的外壳的第2工序；前述第2工序中，界面聚合与前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始。

发明的效果

根据本发明的缓释粒子的制造方法，在第2工序中，界面聚合与第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在第1工序的悬浮聚合开始时刻之后开始，从而通过外壳能够将含有抗生物活性化合物和聚合物的芯体确实地包裹。

因此，通过抑制抗生物活性化合物的放出速度，得到本发明的具有优良缓释性、发挥优良的效力持续效果的缓释粒子。

附图说明

图1显示实施例1的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图2显示实施例2的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图3显示实施例3的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图4显示实施例4的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图5显示实施例5的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图6显示实施例6的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图7显示实施例7的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图8显示实施例8的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图9显示比较例1的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图10显示比较例2的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图11显示比较例4的缓释粒子的SEM照片的图像处理图。

图12显示实施例2的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。

图13显示实施例3的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。

图14显示实施例5的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。

图15显示比较例1的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。

图16显示比较例2的缓释粒子的TEM照片的图像处理图。

图17显示实施例1～3及比较例4的缓释性试验的曲线。

图18显示实施例4～7的缓释性试验的曲线。

图19显示实施例8及比较例3、5的缓释性试验的曲线。

图20显示实施例9及比较例6的缓释性试验的曲线。

图21显示实施例10及比较例7的缓释性试验的曲线。

图22显示实施例11及比较例8的缓释性试验的曲线。

图23显示实施例12及比较例9的缓释性试验的曲线。

图24显示实施例13及比较例10的缓释性试验的曲线。

图25显示实施例14及比较例11的缓释性试验的曲线。

具体实施方式

本发明的缓释粒子具有含有抗生物活性化合物的芯体和包裹芯体的外壳。

芯体形成为大致球形的形状。

外壳形成为包裹芯体的表面的膜状。参照图12～图14的TEM照片，可知外壳(3)以不均匀的厚度沿着芯体(2)的外周而形成。此外，参照图12可知具有比较平滑的表面，或者，参照图13及图14可知，相对于图12的结果，外壳(3)具有相对粗糙的表面。

而且，本发明的缓释粒子可以通过以下的制造方法而获得，该方法具备：通过将含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合，形成含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第1工序，及将含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成外壳的第2工序。

抗生物活性化合物例如具有至少两个能与聚合性乙烯基单体的聚合物相互作用的官能部分。

作为这样的官能部分，可以列举例如羰基、硝基、氨基、氰基、磷酸酯基、羧基、醚基等极性官能基，例如羧酸酯键、磷酸酯键、脲键、碳-卤键等含有极性基的极性键，例如苯环、进而三嗪环、咪唑环、异噻唑啉环等共轭杂环等共轭环状部分等。

抗生物活性化合物的分子量例如为200～600，优选为200～500。

在抗生物活性化合物的分子量超出上述范围时，抗生物活性化合物相对于聚合物的相溶性有时会降低。另一方面，在抗生物活性化合物的分子量低于上述范围时，在悬浮聚合中，抗生物活性化合物残存于水相中，在悬浮聚合后，该抗生物活性化合物析出，悬浮液有时会固化。

此外，抗生物活性化合物的熔点例如为100℃以下，优选为90℃以下，进一步优选为80℃以下。抗生物活性化合物的熔点超过上述范围时，抗生物活性化合物难以内包在芯体内，有时会析出到芯体外，此外，即使抗生物活性化合物内包在芯体内，抗生物活性化合物有时也会不缓慢释放到芯体外。

具体地，抗生物活性化合物选自具有杀菌、抗菌、防腐、防藻、防真菌、杀虫等抗生物活性的杀菌剂、抗菌剂、防腐剂、防藻剂、防真菌剂、杀虫剂、除草剂、引诱剂、驱虫剂及灭鼠剂等。作为具有这些抗生物活性的化合物，可以列举例如碘系化合物、三唑系化合物、氨基甲酰咪唑系化合物、二硫醇系化合物、异噻唑啉系化合物、硝基醇系化合物、对羟基苯甲酸酯等杀菌防腐防藻防真菌剂，例如拟除虫菊酯系化合物、新烟碱系化合物、有机氯系化合物、有机磷系化合物、氨基甲酸酯系化合物、烷氧基胺系化合物、噁二嗪系化合物等防蚁剂(杀蚁剂)等。

作为碘系化合物，可以列举例如3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、1-[[(3-碘-2-丙炔基)氧基]甲氧基]-4-甲氧基苯、3-溴-2,3-二碘-2-丙烯基乙基碳酸酯等。

作为三唑系化合物，可以列举例如1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-正丙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑(丙环唑)、双(4-氟苯基)甲基(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基硅烷)(别称：氟硅唑、1-[[双(4-氟苯基)甲基甲硅烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑)等。

作为氨基甲酰咪唑系化合物，可以列举例如N-丙基-N-[2-(2,4,6-三氯-苯氧基)乙基]咪唑-1-甲酰胺(咪鲜胺)等。

作为二硫醇系化合物，可以列举例如4,5-二氯-1,2-二硫醇-3-酮等。

作为异噻唑啉系化合物，可以列举例如2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(OIT)、5,6-二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(DCOIT)、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(Cl-MIT)等。

作为硝基醇系化合物，可以列举例如2,2-二溴-2-硝基-1-乙醇(DBNE)等。

作为对羟基苯甲酸酯，可以列举例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

作为拟除虫菊酯系化合物，可以列举例如，由除虫菊所得的除虫菊酯、瓜菊酯、茉酮菊素(ジャスモリン)等，还可列举例如由这些衍生出的丙烯菊酯、联苯菊酯、氟酯菊酯(acrinathrin)、α-氯氰菊酯、四溴菊酯、氟氯氰菊酯((RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苯甲基-(1RS,3RS)-(1RS,3RS)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、丙炔菊酯(prallethrin)、醚菊酯、氟硅菊酯、氰戊菊酯等。

作为新烟碱系化合物，可以列举例如(E)-N¹-[(6-氯-3-吡啶)甲基]-N²-氰基-N¹-甲基乙脒(啶虫脒)等。

作为有机氯系化合物，可以列举例如三氯杀螨醇等。

作为有机磷系化合物，可以列举例如辛硫磷、哒嗪硫磷、杀螟硫磷、杀虫畏、除线磷、胺丙畏等。

作为氨基甲酸酯系化合物，可以列举例如仲丁威、残杀威(propoxur)等。

作为烷氧基胺系化合物，可以列举例如3-月桂基氧基丙胺等。

作为噁二嗪系化合物，可以列举例如茚虫威等。

作为杀虫剂，可以列举例如吡丙醚等。

作为除草剂，可以列举例如双唑草腈(pyraclonil)、二甲戊乐灵、茚草酮等。

作为驱虫剂，可以列举例如避蚊胺(DEET)等。

抗生物活性化合物，例如为实质性疏水性的，具体地，例如相对于水的室温(20～30℃，更具体的为25℃)时的溶解度极小，更具体地，例如，室温的溶解度以质量基准计为1质量份/水100质量份(10000ppm)以下，优选为0.5质量份/水100质量份(5000ppm)以下，进一步优选为0.1质量份/水100质量份(1000ppm)以下，以容量基准计例如为1g/水100mL以下，优选为0.5g/水100mL以下，进一步优选为0.1g/水100mL以下。

抗生物活性化合物相对于水的溶解度，如果超出上述范围，在将含有聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合时，抗生物活性化合物容易漏出到芯体外(即，水相)，在聚合后，由于水相中溶解的抗生物活性化合物析出，有时会难以形成含有抗生物活性化合物的芯体。

这些抗生物活性化合物，可以单独使用或2种以上并用。

需说明的是，上述抗生物活性化合物，例如在制造工序中还可以以适宜的比例含有熔点在上述范围之外的杂质。具体地，氟氯氰菊酯的异构体I(熔点：57℃)与异构体II(熔点：74℃)与异构体III(熔点：66℃)的混合物含有例如作为杂质的异构体IV(熔点102℃)。

聚合性乙烯基单体是例如分子内具有至少一个聚合性碳-碳双键的单体。

具体地，作为聚合性乙烯基单体，可以列举例如(甲基)丙烯酸酯系单体、(甲基)丙烯酸系单体、芳香族系乙烯基单体、乙烯酯系单体、马来酸酯系单体、卤化乙烯基单体、含氮乙烯基单体等。

作为(甲基)丙烯酸酯系单体，例如为甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯，具体地，可以列举(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙酯等。

作为(甲基)丙烯酸系单体，可以列举例如甲基丙烯酸、丙烯酸等。

作为芳香族系乙烯基单体，可以列举例如苯乙烯、氯苯乙烯、对甲基苯乙烯、邻甲基苯乙烯、α-甲基苯乙烯等。

作为乙烯酯系单体，可以列举例如醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等。

作为马来酸酯系单体，可以列举例如马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯等。

作为卤化乙烯基单体，可以列举例如氯乙烯、氟乙烯等。此外，作为卤化乙烯基单体，还可列举卤化亚乙烯基单体，具体地，可以列举偏氯乙烯、偏氟乙烯等。

作为含氮乙烯基单体，可以列举例如(甲基)丙烯腈、N-苯基马来酰亚胺、乙烯基吡啶等。

聚合性乙烯基单体，例如为实质性疏水性的，具体地，例如，相对于水的室温的溶解度极小，更具体地，室温的溶解度例如为10质量份/水100质量份以下，优选为8质量份/水100质量份以下。

上述聚合性乙烯基单体中，例如，选择对于抗生物活性化合物的相溶性强、能够溶解抗生物活性化合物(相溶)的抗生物活性化合物相溶性单体(以下有时仅称为相溶性单体)。

这些相溶性单体可以单独使用或2种以上并用。

作为相溶性单体，优选单独使用的(甲基)丙烯酸酯系单体或并用(甲基)丙烯酸酯系单体与(甲基)丙烯酸系单体。

具体地，可以列举单独使用甲基丙烯酸甲酯(MMA)、并用甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸。

在并用(甲基)丙烯酸酯系单体及(甲基)丙烯酸系单体时，(甲基)丙烯酸系单体的配合比例，相对于相溶性单体100质量份，例如为小于30质量份，优选为20质量份以下，例如为1质量份以上，优选为3质量份以上。

抗生物活性化合物及相溶性单体，在后述的聚合温度(加热温度)时，优选为聚合性乙烯基单体的聚合物与抗生物活性化合物相溶的组合。

此外，聚合性乙烯基单体还可以含有交联性单体作为相溶性单体。

交联性单体为了调节缓释粒子的缓释性而根据需要来配合，可以列举例如乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，例如1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,5-戊二醇二(甲基)丙烯酸酯等烷烃二醇二(甲基)丙烯酸酯，例如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等烷烃多元醇聚(甲基)丙烯酸酯，例如烯丙基(甲基)甲基丙烯酸酯、三烯丙基(异)氰尿酸酯等烯丙基系单体，例如二乙烯基苯等二乙烯基系单体等。优选为单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。

为了确保含有交联性单体的单体混合物(聚合性乙烯基单体)与抗生物活性化合物的相溶性，交联性单体选择具有与除了交联性单体之外的相溶性单体的分子结构类似的分子结构的单体，具体地，例如在除了交联性单体之外的相溶性单体含有(甲基)丙烯酸酯系单体时，作为交联性单体，选择单或聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。

交联性单体的配合比例，相对于除了交联性单体之外的相溶性单体100质量份，例如为1～100质量份，优选为10～80质量份。

作为抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体，选择以下这样的抗生物活性化合物与聚合性乙烯基单体的组合，即，抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound例如为2～8[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound例如为5.5～9.5[(J/cm³)^1/2]，聚合性乙烯基单体生成的聚合物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,polymer例如为5～7[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,polymer例如为8～10[(J/cm³)^1/2]。

需说明的是，各项δ(δ_p及δ_h)的下标compound及polymer各自表示抗生物活性化合物及聚合物。

由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出溶解度参数δ的偶极力项δ_p及氢键力项δ_h取决于原子团(包括化学键或取代基等)的种类及数量，具体地，分别由以下式(1)及(2)所示。

【数1】

δ_{p} = \frac{\sqrt{Σ {F_{pi}}^{2}}}{V} - - - (1)

式中，F_p为分子间力的偶极力要素(摩尔吸引函数的极性成分(polarcomponent of the molar attraction function)，V为摩尔体积。

【数2】

δ_{h} = \sqrt{\frac{{ΣE}_{hi}}{V}} - - - (2)

式中，E_h为分子间力的氢键力的要素(氢键力对内聚能的贡献(contribution of the hydrogen bonding forces to the cohesive energy)，V为摩尔体积。

上述的F_p、E_h及V的数值，针对每个原子团都记载于《聚合物特性》(Properties of Polymers)(第三版，第7章，第189～225页，van Krevelen著，ELSEVIER，2003年发行)。

需说明的是，取代基-I、＞Si＜、＝N-及≡C-的F_p及E_h没有记载于上述文献，而是由关西大学山本秀树教授以以下方法算出的。

首先，以取代基-I的F_p的算出方法作为例示。

随机选择10个记载于《汉森溶解度参数-用户手册》(Hansen SolubilityParameters,A User’s Handbook)(Charles Hansen著，第347～483页的附录，CRCPress，2007年发行)的含有取代基-I的化合物，将上述文献中记载的化合物δ_p的数值带入上述式(1)的左边。此外，将如上述所选择的10个化合物的全部原子团的V的数值及除了取代基-I之外的原子团的F_p带入上述式(2)的右边，而另一方面，右边的取代基-I的F_p为未知数。

而且，化合物的δ_p、全部原子团的V及除了取代基之外的原子团的F_p为已知数，对以取代基-I的F_p为未知数的方程式进行求解，将对应于10个化合物的解(F_p)的平均作为取代基-I的F_p而算出。

此外，对于取代基＞Si＜、＝N-及≡C-的F_p，也按照与上述同样的计算处理来算出。

此外，对于取代基-I、＞Si＜、＝N-及≡C-的E_h，也按照与上述同样的计算处理来分别算出。

上述的计算处理作为程序记录于计算机，进行优化。

由上述而算出的取代基-I、＞Si＜、＝N-及≡C-的F_p及E_h记载如下。

然后，作为聚合物的一个例子，示例作为甲基丙烯酸甲酯的聚合物的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，算出该聚甲基丙烯酸甲酯的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,PMMA及氢键力项δ_h,PMMA。

1.均聚物的偶极力项δ_p及氢键力项δ_h

(1)聚甲基丙烯酸甲酯的结构式

聚甲基丙烯酸甲酯基由以下式(3)所表示。

【化1】

式中，n表示聚合度。

(2)偶极力项δ_p,PMMMA

上述式(3)的单体单元(-CH₂-C(CH₃)COOCH₃-)中，对应于各原子团的F_p及V记载如下。

因此，单体单元的偶极力项δ_{p,monomer unit}，如以下式(4)所示，算出为5.98[(J/cm³)^1/2]。

【数3】

\begin{matrix} δ_{p} = \frac{\sqrt{Σ {F_{pi}}^{2}}}{V} \\ = \frac{\sqrt{0^{2} + 0^{2} + 0^{2} + 490^{2}}}{2 \times 33.5 + 16.1 + (- 19.2) + 18} \\ = 5.98 [{(J / {cm}^{3})}^{1 / 2}] \end{matrix} - - - (4)

而且，上述单体单元的偶极力项δ_{p,monomer unit}就成为作为单体单元的重复结构的聚甲基丙烯酸甲酯的偶极力项δ_p,PMMA。

(3)氢键力项δ_h,PMMA

上述式(3)的单体单元(-CH₂-C(CH₃)COOCH₃-)中，对应于各原子团的E_h记载如下。

因此，单体单元的氢键力项δ_{h,monomer unit}，如以下式(5)所示，算出为9.25[(J/cm³)^1/2]。

【数4】

\begin{matrix} δ_{h} = \sqrt{\frac{{ΣE}_{hi}}{V}} \\ = \sqrt{\frac{0 + 0 + 0 + 7000}{2 \times 33.5 + 16.1 + (- 19.2) + 18}} \\ = 9.25 [{(J / {cm}^{3})}^{1 / 2}] \end{matrix} - - - (5)

而且，上述单体单元的氢键力项δ_h,polymer就成为作为单体单元的重复结构的聚甲基丙烯酸甲酯的氢键力项δ_h,PMMA。

2.共聚物的偶极力项δ_p及氢键力项δ_h

然后，算出共聚物的偶极力项δ_p及氢键力项δ_h。

对各单体单元的偶极力项δ_{p,monomer unit}乘以单体的质量比，然后对其求和，从而算出共聚物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,copolymer。此外，对各单体单元的氢键力项δ_{h,monomer unit}乘以单体的质量比，然后对其求和，从而算出共聚物的溶解度参数δ的氢键力项δ_h,copolymer。

作为共聚物的一个例子，可以列举作为以质量比70：30(相当于后述实施例1～7的质量比)含有甲基丙烯酸甲酯及乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体的共聚物的聚甲基丙烯酸甲酯-乙二醇二甲基丙烯酸酯(PMMA-EGDMA)，算出其溶解度参数δ的偶极力项δ_p,PMMA-EGDMA及氢键力项δ_h,PMMA-EGDMA。

(1)偶极力项δ_p,PMMA-EGDMA

甲基丙烯酸甲酯的单体单元的偶极力项δ_p,MMA unit如上述算出，为5.98[(J/cm³)^1/2]。

此外，乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元的偶极力项δ_p,EDGMA与上述同样算出，为5.37[(J/cm³)^1/2]。

而且，该共聚物的偶极力项δ_p,PMMA-EGDMA如以下式(6)所示而算出。

δ_p,PMMA-EGDMA＝(70/100)δ_p,MMA unit+(30/100)δ_{p,EGDMA unit}

＝(70/100)×5.98+(30/100)×5.37

＝5.80[(J/cm³)^1/2] (6)

(2)氢键力项δ_h,PMMA-EGDMA

甲基丙烯酸甲酯的单体单元的氢键力项δ_h,MMA unit为9.25[(J/cm³)^1/2]。

此外，乙二醇二甲基丙烯酸酯的单体单元的氢键力项δ_h,EGDMA为10.42[(J/cm³)^1/2]。

而且，该共聚物的氢键力项δ_h,PMMA-EGDMA，如以下式(7)所示而算出。

δ_h,PMMA-EGDMA＝(70/100)δ_h,MMA unit+(30/100)δ_{h,EGDMA unit}

＝(70/100)×9.25+(30/100)×10.42

＝9.60[(J/cm³)^1/2] (7)

而且，聚合物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,polymer优选为5～6.5[(J/cm³)^1/2]，聚合物的溶解度参数δ的氢键力项δ_h,polymer优选为9～10[(J/cm³)^1/2]。

聚合物的偶极力项δ_p,polymer和/或氢键力项δ_h,polymer如果低于上述范围，则聚合物的疏水性变得过高，有时会无法得到与抗生物活性化合物的充分相溶性，即使在得到相溶性时，有时会有抗生物活性化合物在悬浮聚合中漏出到芯体外，难以合成将抗生物活性化合物充分内包的缓释粒子。

另一方面，如果聚合物的偶极力项δ_p,polymer和/或氢键力项δ_h,polymer超过上述范围，则聚合物的亲水性变得过高，有时会无法得到与抗生物活性化合物的充分相溶性，即使在得到相溶性时，悬浮聚合中与水相的界面自由能低，抗生物活性化合物在悬浮聚合中有时会漏出到芯体外，难以合成将抗生物活性化合物充分内包的芯体。

3.抗生物活性化合物的溶解度δ的偶极力项δ_p,compound及氢键力项δ_h,compound

对于抗生物活性化合物的溶解度δ的偶极力项δ_p,compound及氢键力项δ_h,compound，也与上述单体单元同样地算出。

作为其结果，将算出的IPBC、OIT、氟氯氰菊酯、丙环唑、咪鲜胺及氟硅唑各抗生物活性化合物的偶极力项δ_p,compound及氢键力项δ_h,compound示于表1。

表1

抗生物活性化合物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound优选为3～7[(J/cm³)^1/2]，氢键力项δ_h,compound优选为5.8～9.5[(J/cm³)^1/2]。

抗生物活性化合物的偶极力项δ_p,compound和/或氢键力项δ_h,compound如果低于上述范围，则抗生物活性化合物的疏水性变得过高，有时无法得到与聚合物的充分相溶性。

另一方面，如果抗生物活性化合物的偶极力项δ_p,compound和/或氢键力项δ_h,compound超出上述范围，抗生物活性化合物的亲水性变得过高，抗生物活性化合物易于漏出到芯体外，会有难以合成将抗生物活性化合物充分内包的芯体的情形。

4.溶解度参数的偶极力项δ_p的差(Δδ_p)及氢键力项δ_h的差(Δδ_h)

此外，对于溶解度参数δ，从聚合物的偶极力项δ_p,polymer减去抗生物活性化合物的偶极力项δ_p,compound而得的值Δδ_p(＝δ_p,polymer-δ_p,compound)，例如为-2.5～3.0[(J/cm³)^1/2]，优选为-1.1～2.7[(J/cm³)^1/2]。

此外，从聚合物的氢键力项δ_h,polymer减去抗生物活性化合物的氢键力项δ_h,compound而得的值Δδ_h(＝δ_h,polymer-δ_h,compound)，例如为-1.1～4.5[(J/cm³)^1/2]，优选为0～4.2[(J/cm³)^1/2]。

Δδ_p及Δδ_h如果在上述的范围内，则可确保抗生物活性化合物及聚合物的优良相溶性，可确保优良的缓释性。

如果抗生物活性化合物的偶极力项δ_p,compound及氢键力项δ_h,compound为上述的范围内，且聚合物的偶极力项δ_p,polymer及氢键力项δ_h,polymer在上述的范围内，则抗生物活性化合物被定义为在悬浮聚合中不从芯体漏出而与聚合物相溶。

抗生物活性化合物相对于聚合性乙烯基单体的比例，以质量基准(即，抗生物活性化合物的质量份/聚合性乙烯基单体的质量份)计，例如为10/90～60/40(即，0.11～1.5)。

尤其是，抗生物活性化合物在常温(20～30℃，更具体地，25℃)下为液体时，相对于聚合性乙烯基单体的抗生物活性化合物的配合比例，从抗生物活性化合物相对于聚合性乙烯基单体的聚合物作用为增塑剂的角度出发，以质量基准计，例如为1/99～60/40(即，0.01～1.5)，优选为5/95～50/50(即，0.05～1.0)。

抗生物活性化合物在常温下为固体时，抗生物活性化合物的扩散速度与常温下为液体的情形相比，缓释速度变慢，因此，以质量基准计，例如为10/90～70/30(即，0.11～2.33)，优选为10/90～60/40(即，0.11～1.5)。

外壳形成成分含有通过缩聚(缩合聚合)或加聚等进行反应的、相互不同的至少2种成分，即例如第1外壳形成成分和第2外壳形成成分。

第1外壳形成成分例如是实质性疏水性的，具体地，相对于水的室温的溶解度极小，更具体地，例如，室温的溶解度以质量基准计为1质量份/水100质量份(10000ppm)以下，优选为0.5质量份/水100质量份(5000ppm)以下，进一步优选为0.1质量份/水100质量份(1000ppm)以下。

第1外壳形成成分是通过与第2外壳形成成分的聚合(反应)而形成外壳的油溶性化合物，可以列举例如聚异氰酸酯、氯化聚羧酸、氯化聚磺酸等。

作为聚异氰酸酯，可以列举例如二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯等芳香族聚异氰酸酯(芳香族二异氰酸酯)，例如六亚甲基二异氰酸酯等脂肪族聚异氰酸酯(脂肪族二异氰酸酯)，例如异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、加氢的亚二甲苯基二异氰酸酯、加氢的二苯基甲烷二异氰酸酯等脂环族聚异氰酸酯(脂环族二异氰酸酯)，例如亚二甲苯基二异氰酸酯、四甲基亚二甲苯基二异氰酸酯等芳香脂肪族聚异氰酸酯(芳香脂肪族二异氰酸酯)等。

此外，还可列举上述聚异氰酸酯的多聚体，具体地，可以列举二聚体、三聚体(含异氰尿酸酯基的聚异氰酸酯、三聚体改性体)、五聚体、七聚量体等。优选为三聚体，具体地列举IPDI的三聚体。

进而，也可列举上述聚异氰酸酯的改性体(排除多聚体)，例如列举多元醇改性聚异氰酸酯等。

作为氯化聚羧酸，可以列举例如癸二酰氯、己二酰氯、壬二酰氯、对苯二甲酰氯、均苯三甲酰氯等。

作为氯化聚磺酸，可以列举例如苯磺酰二氯化物等。

第1外壳形成成分可以单独使用或并用。

作为第1外壳形成成分，优选为聚异氰酸酯，进一步优选为聚异氰酸酯的多聚体。

第2外壳形成成分是在界面聚合之前存在于水相的水溶性化合物。第2外壳形成成分是含有活性氢基的化合物，作为这样的含有活性氢基的化合物，可以列举例如具有羟基、氨基等活性氢基的化合物，具体地，可以列举例如，多胺、多元醇、水等。

作为多胺，可以列举例如乙二胺、丙二胺、六亚甲基二胺、二氨基甲苯、苯二胺、哌嗪等二胺，例如，二乙三胺等三胺，例如三乙四胺等四胺，例如四乙五胺等五胺，例如五乙六胺等六胺等。优选为三胺。

作为多元醇，可以列举例如乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、新戊二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、环己烷二甲醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇，例如甘油、三羟甲基丙烷等三醇，例如季戊四醇等四醇等。

第2外壳形成成分可以单独使用或并用。

优选为多胺。

而且，在该制造方法中，第1工序中，首先调制第1成分作为疏水性溶液。

通过配合上述抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体来调制疏水性溶液。具体地，在不存在溶剂的情况下，将抗生物活性化合物溶解到聚合性乙烯基单体中来调制疏水性溶液。

此外，疏水性溶液中优选配合引发剂。

引发剂是油溶性的自由基聚合引发剂，作为自由基聚合引发剂，可以列举例如过氧化二月桂酰(10小时半衰温度T_1/2：61.6℃)、1,1,3,3-四甲基丁基过氧基-2-己酸乙酯(10小时半衰温度T_1/2：65.3℃)、叔己基过氧基-2-己酸乙酯(10小时半衰温度T_1/2：69.9℃)、二异丙基过氧基二碳酸酯(10小时半衰温度T_1/2：40.5℃)、过氧化苯甲酰(10小时半衰温度T_1/2：73.6℃)等有机过氧化物，例如，2,2’-偶氮双异丁腈(10小时半衰温度T_1/2：60℃)、2,2’-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)(10小时半衰温度T_1/2：51℃)、2,2’-偶氮双(2-甲基丁腈)(10小时半衰温度T_1/2：67℃)等偶氮化合物等。优选为有机过氧化物。

引发剂的10小时半衰期温度T_1/2，例如为40～90℃，优选为50～80℃。引发剂的10小时半衰期温度T_1/2是指对数个任意温度的浓度半衰时间做图而得的曲线中10小时值的温度。

引发剂的配合比例，相对于聚合性乙烯基单体100质量份，例如为0.01～2质量份，优选为0.1～1质量份。

引发剂在配合上述抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的同时，或者在其前后来配合。优选将引发剂在将抗生物活性化合物溶解于聚合性乙烯基单体时，同时溶解。

此外，疏水性溶液中还可以配合第1外壳形成成分。即，疏水性溶液中，可以同时含有第2成分(外壳形成成分)的一部分(第1外壳形成成分的全部或一部分)以及第1成分。

疏水性溶液中配合的第1外壳形成成分的配合比例，相对于聚合性乙烯基单体100质量份，例如为5～80质量份，优选为10～70质量份，进一步优选为20～60质量份，尤其优选为25～50质量份。

换而言之，第1外壳形成成分相对于聚合性乙烯基单体的比例，以质量基准计，(即，第1外壳形成成分的质量份/聚合性乙烯基单体的质量份)，例如为0.05～0.8，优选为0.1～0.7，进一步优选为0.2～0.6，尤其优选为0.25～0.5。

在低于上述范围时，会有缓释速度的抑制效果不充分的情形，进而，外壳厚度不会不均匀，会有再分散性(后述)降低的情形。

另一方面，在超过上述范围时，缓释粒子不能放出抗生物活性化合物，且抗生物活性化合物的含有比例过度降低，会有缓释粒子不能表现抗生物活性的情形。

疏水性溶液的调制，可以在例如常温下实施，或者，根据需要加热到例如30～100℃来实施。从抑制引发剂的热分解的观点出发，优选不进行加热，在常温下调制疏水性溶液。

第1工序中，接下来，使疏水性溶液悬浮(水分散)。

即，将疏水性溶液与水配合，搅拌至均匀，从而使疏水性溶液悬浮。由此，得到疏水性溶液悬浮的悬浮液。

悬浮的条件没有特别限制，例如亦可在常温下实施，或者，例如在30～100℃加热实施。从抑制引发剂的热分解的观点，以及配合于疏水性溶液的第1外壳形成成分因反应性而引起与水的反应时，从抑制该反应的观点出发，优选不进行加热来实施悬浮。

水的配合比例，相对于疏水性溶液100质量份，例如为50～1500质量份，优选为100～1000质量份，进一步优选为120～500质量份。

此外，在疏水性溶液的悬浮中，例如配合分散剂。

作为分散剂，可以列举例如聚乙烯醇(PVA。包括部分皂化的聚乙烯醇。)、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、阳离子化淀粉、聚丙烯酸及其盐、苯乙烯马来酸共聚物及其盐等水溶性聚合物，例如，磷酸三钙、胶体二氧化硅、蒙脱石、碳酸镁、氢氧化铝、锌华等无机分散剂等。

分散剂中，优选可以列举聚乙烯醇、磷酸三钙。如果是磷酸三钙，则所得的缓释粒子在作为悬浮剂而被制剂化时，其悬浮剂的再分散性极好，缓释粒子在作为粉剂(后述)或粒剂(后述)而被制剂化时，其粉剂或粒剂在水中的再分散性极好。

分散剂的配合比例，相对于疏水性溶液100质量份，例如为0.1～20质量份，优选为0.5～10质量份。

此外，在使疏水性溶液悬浮时，可以与上述分散剂同时并用表面活性剂。

表面活性剂是为了有效防止悬浮聚合中的芯体的凝集而使用的。作为表面活性剂，可以列举例如十二烷基苯基磺酸钠(DBN)、月桂基硫酸钠、二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠、十二烷基二苯基醚二磺酸钠、壬基二苯基醚磺酸钠、聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚磷酸铵、萘磺酸甲醛缩合物钠盐等阴离子系表面活性剂，例如，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等非离子系表面活性剂等。优选为阴离子系表面活性剂。

表面活性剂的配合比例，相对于疏水性溶液100质量份，例如为0.0001～1.0质量份，优选为0.001～0.1质量份。

分散剂及表面活性剂例如可以在疏水性溶液和水配合之前或配合之后的任一时刻来配合。分散剂及表面活性剂优选配合于与疏水性溶液配合之前的水中。由此，可调制分散剂及表面活性剂的水溶液或分散液。

上述疏水性溶液的悬浮中，使用例如均质搅拌器(homomixer)、分散器、超声波均质器(ultrasonic homogenizer)、加压式均质器、搅拌机(Milder)、多孔膜压入分散机等分散机。

优选使用均质搅拌器，其旋转数例如为100～10000rpm，优选为1000～8000rpm。

接下来，通过对悬浮液升温至规定温度来使第1成分悬浮聚合。

悬浮聚合中，为了维持悬浮液的悬浮状态，在搅拌悬浮液的同时来使聚合性乙烯基单体反应(具体地，乙烯基聚合)，生成聚合性乙烯基单体的聚合物。此外，由于作为原料的聚合性乙烯基单体为疏水性相(油相)，因此进行原位(insitu)聚合。

在实施悬浮聚合时，首先将悬浮液升温至比引发剂的10小时半衰温度T_1/2高例如1～30℃、优选5～20℃的温度。

具体地，升温温度(即，聚合温度)例如为30～100℃，优选为40～80℃，进一步优选为50～70℃。

该悬浮聚合的聚合温度，优选设定为比上述抗生物活性化合物的熔点高。

而且，升温中的悬浮液中，在规定的温度下通过引发剂的热分解而开始悬浮聚合。

悬浮聚合的起始温度(起始温度)T_i与上述引发剂的10小时半衰温度T_1/2有例如由下式(1)表示的关系。

T_1/2-10≦T_i≦T_1/2+10 (1)

式中，T_i表示悬浮聚合的起始温度，T_1/2表示引发剂的10小时半衰温度。

悬浮聚合时的压力没有特别限定，为常压。或者，例如可以在高压下实施。优选为常压下实施。

此外，悬浮聚合例如在氮等非活性气体的气氛下实施。

悬浮聚合的聚合时间例如为1小时以上，优选为3小时以上，进一步优选为4小时以上，通常为10小时以下。此外，悬浮聚合的聚合时间例如也可以设定为小于3时间，进而可设定为2小时以下。

悬浮聚合的聚合时间为上述下限值以下时，由于聚合时间过短，在芯体表面及其稍内侧部分，残存的聚合性乙烯基单体与第1外壳形成成分以相溶的方式存在，接下来的界面聚合会与残存的聚合性乙烯基单体的聚合同时进行。

经过上述的悬浮聚合，形成含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体。

悬浮聚合中，聚合性乙烯基单体的聚合物例如相对于抗生物活性化合物相溶。即，聚合物溶解于抗生物活性化合物中，形成聚合物的抗生物活性化合物溶液，该抗生物活性化合物溶液在水相中悬浮。

此外，关于聚合性乙烯基单体，在上述悬浮聚合中的聚合温度时，例如如上述那样，聚合性乙烯基单体的聚合物与抗生物活性化合物相溶的组合被选择，因此悬浮聚合中难以产生相分离，聚合物(反应途中的聚合物)溶解于抗生物活性化合物，或者，聚合物(反应途中的聚合物)相对于抗生物活性化合物以溶胀的状态进行反应，可以得到形成了均匀相的芯体。

之后，对第2成分进行界面聚合，实施第2工序。

即，在疏水性溶液预先含有第1外壳形成成分时，使芯体中的第1外壳形成成分与第2外壳形成成分发生反应。此外，随着第1工序的悬浮聚合的进行而第1聚合性乙烯基单体减少时，第2工序中的界面聚合开始。

具体地，通过将第2外壳形成成分添加到正在进行悬浮聚合的悬浮液中而开始界面聚合。由此，第2成分的界面聚合在第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始。

第2外壳形成成分的配合比例是使得相对于第2外壳形成成分的氨基(伯氨基及仲氨基)，第1外壳形成成分的异氰酸酯基的当量比(异氰酸酯基/氨基)例如为0.4～1.2，优选为0.6～1.0，进一步优选为0.7～0.9的比例。

此外，优选将第2外壳形成成分在水中稀释来调制，作为第2外壳形成成分水溶液，将该第2外壳形成成分水溶液添加到正在进行悬浮聚合的悬浮液中。

或者，也可以调制第1外壳形成成分的乳化液，将调制的乳化液与第2外壳形成成分(第2外壳形成成分水溶液)配合到悬浮液中，使它们进行反应。这时，将第1外壳形成成分的乳化液添加到悬浮液中，第1外壳形成成分在聚合物(芯体)的表面吸附或吸收后，通过添加第2外壳形成成分，在聚合物(芯体)的表面进行界面聚合。

此外，在第2外壳形成成分水溶液中还可以配合硅烷偶联剂。

硅烷偶联剂例如为至少具有伯氨基的烷氧基甲硅烷基化合物，可以列举例如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-氨基丙基三乙氧基硅烷)、N-苯基-γ-氨基丙基三甲氧基硅烷等含有烷氧基甲硅烷基的单胺等。

硅烷偶联剂的配合比例，在例如在使用聚异氰酸酯作为第1外壳形成成分、使用多胺作为第2外壳形成成分时，是不改变相对于上述氨基的异氰酸酯基的当量比，而将第2外壳形成成分的一部分替换为硅烷偶联剂后的比例。

硅烷偶联剂的配合比例，相对于第2外壳形成成分100质量份，例如为0.5～20质量份，优选为2～10质量份。

界面聚合中，芯体(聚合物)中存在的第1外壳形成成分与水相中的第2外壳形成成分在聚合物粒子的表面进行反应。

界面聚合可以在例如与第1工序(悬浮聚合)的聚合温度相同的温度下实施，或者，也可以在比第1工序(悬浮聚合)的聚合温度更高的温度下实施。作为这样的温度，是比第1工序的聚合温度例如高1～20℃的温度，优选是高2～15℃的温度，进一步优选是高5～10℃的温度。

界面聚合的聚合时间例如为0.1～8小时，优选为0.5～6小时，进一步优选为1～4小时。

界面聚合的聚合时间如果为上述范围内，可以完全终止界面聚合。

在第1外壳形成成分为聚异氰酸酯时，通过来自聚异氰酸酯的异氰酸酯基所引起的红外吸收光谱的吸收的消失，来确认界面聚合的终止。

此外，在第2外壳形成成分为多胺时，通过悬浮液的pH降低到添加多胺之前的值的附近，可以确认界面聚合的终止。

通过对第2成分进行界面聚合来实施第2工序，从而可以形成包裹芯体的外壳。

在界面聚合开始时刻残存的聚合性乙烯基单体，以与第1外壳形成成分相溶的方式存在，第2工序的界面聚合与残存的聚合性乙烯基单体的聚合同时进行。

因此，在悬浮聚合的聚合时间短的情况下(具体地，小于3小时，进而在2小时以内)，由于聚合性乙烯基单体残存量较多，第1外壳形成成分为溶液状态，从含有通过悬浮聚合而形成的聚合物的芯体产生相分离，如图14的TEM照片所示那样，外壳(3)沿着芯体(2)的外周具有平滑的表面。因此，如图5的SEM照片所示那样，缓释粒子形成为大致球形的形状。

另一方面，悬浮聚合的聚合时间长的情况下(具体地，3小时以上，进而4小时以上)，聚合性乙烯基单体的残存量较少，或者，实质性地没有残存(实质性地全部悬浮聚合了)，因而第1外壳形成成分以高粘度溶液状态或者固相状态，从含有通过悬浮聚合而形成的聚合物的芯体产生相分离。因此，如图12及图13所示那样，在芯体(2)的表面，第1外壳形成成分偏聚，在芯体(2)表面产生不均匀分布的方式而相分离。其结果，由界面聚合而形成的外壳(3)沿着芯体(2)的外周形成不均匀的厚度。

如果这样，如图12和图13的TEM照片以及图3和图4的SEM照片所示那样，在外壳(2)形成向外方突出的突出部分(4)。需说明的是，突出部分(4)沿着外壳(2)的圆周方向隔着间隔而形成多个。

因此，缓释粒子(1)作为悬浮剂而被制剂化时，该悬浮剂的再分散性被提高，可以防止产生结块。

之后，将反应后的悬浮液通过例如放冷、水冷等进行冷却。

冷却温度例如为室温(20～30℃，更具体地，为25℃)。

冷却后，抗生物活性化合物如果在室温为液体，则相对于芯体中的聚合物而相溶。

或者，冷却后的抗生物活性化合物如果在室温为固体，则在芯体中的聚合物中，相溶状态被冻结，维持均匀的状态。

另一方面，抗生物活性化合物优选相对于外壳不相溶。

由此，可以得到含有具有芯体和外壳的缓释粒子的悬浮液。

缓释粒子的粒径没有特别限定，平均粒径(中值粒径)例如为1μm～1mm，优选为2μm～100μm。

由此，可以得到缓释粒子悬浮的悬浮液，该缓释粒子具有芯体和包裹芯体的外壳，该芯体含有抗生物活性化合物及聚合性乙烯基单体的聚合物。

而且，在含有缓释粒子的悬浮液中，根据需要，可以适宜配合增稠剂、冻结防止剂、防腐剂、微生物增殖抑制剂、比重调节剂等公知添加剂。

如此所得到的缓释粒子，可以以其本来的状态(悬浮液)，即作为悬浮剂来使用，此外，也可以通过过滤和/或离心分离等进行固液分离后，被制剂成例如粉剂或粒剂等公知剂型来使用。此外，根据需要，也可以进行水洗和/或酸洗。进而，也可以对悬浮液直接喷雾干燥或风干，制剂成粉剂或粒剂等剂型。

悬浮剂中的固形分浓度(缓释粒子的浓度)例如为1～50质量％，优选为5～40质量％。

悬浮剂中的抗生物活性化合物的浓度例如为0.5～40质量％，优选为1～25质量％。

另一方面，粉剂，尤其是使用磷酸三钙作为分散剂时，流动性优良。此外，该粉剂可以通过再度进行水分散或悬浮，再调制成水分散剂或悬浮剂。因此，该粉剂的再水分散性或再悬浮性优良。

其结果是，通过在输送时将缓释粒子调制成粉剂，在使用时调制(再制剂化、再生)成水分散剂或悬浮剂，可以降低输送成本，进而可以扩大用途。

而且，根据上述的制造方法，在第2工序中，由于界面聚合在第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始，能够由外壳将含有抗生物活性化合物和聚合物的芯体确实地包裹。

因此，通过抑制抗生物活性化合物的放出速度，可以得到具有优良缓释性、能实现优良的效力持续效果的本发明的缓释粒子。需说明的是，缓释性是指可以将内包的化合物缓缓放出的性质。

此外，第2外壳形成成分水溶液含有硅烷偶联剂(具有伯氨基的烷氧基甲硅烷基化合物)时，在外壳中存在来自硅烷偶联剂的硅醇基，该硅醇基可以与无机物(具体地，金属、金属氧化物等)、有机物(具体地，形成纸、木材的纤维素等)发生反应。因此，缓释粒子在添加(配合)到涂料、密封胶、粘接剂等中来使用时，缓释粒子可以与由上述无机物或有机物构成的基材发生化学结合，可以长期地维持抗生物活性。

需说明的是，上述实施方式中，在第2工序中，界面聚合在第1工序的悬浮聚合开始时刻之后开始。但是，界面聚合的开始时刻不限定于上述，例如第2工序中的界面聚合还可以与第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始。

即，上述实施方式中，在第1工序中的悬浮液的升温时，悬浮液的温度达到悬浮聚合的起始温度T_i时，将第2外壳形成成分(具体地，第2外壳形成成分水溶液)添加到悬浮液中。

通过使界面聚合与悬浮聚合同时实施，在悬浮聚合的聚合速度比界面聚合的聚合速度快的情况下，首先，通过悬浮聚合形成芯体，同时，在其表面可以确实地形成外壳。

另一方面，在第2工序中，在界面聚合在第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始时，如果悬浮聚合在界面聚合的开始时刻之前实质性地终止，可以有效防止因第2外壳形成成分(具体地，多胺等)的活性氢基(具体地，氨基)所引起的芯体的着色(淡红色斑(pink stain)等)。

本发明的缓释粒子的缓释速度，如以下说明的实施例中所例示，通过第2工序的界面聚合开始时的聚合性乙烯基单体的残存比例(即，残存的聚合性乙烯基单体相对于投入的聚合性乙烯基单体的比例，以下有时称为残存单体率)来控制。

即，残存单体率为100％时，即，如果界面聚合与悬浮聚合同时实施(开始)，缓释粒子的缓释速度最快，残存单体率实质性为0％时，即，如果界面聚合在悬浮聚合结束(终止)后实施(开始)，缓释粒子的缓释速度最慢。即，在界面聚合开始时的、残存单体率如果从100％靠近0％，对应于此，所得的缓释粒子的缓释速度变慢。

此外，对于不同缓释粒子的用途，缓释粒子在溶剂存在下存在的情况、或者、缓释粒子在高温使用的情况等缓释速度容易变快的情况下，适合使用具有含有抗生物活性化合物的芯体和将其包裹的外壳的、芯壳结构的本发明的缓释粒子。

进而，残存单体率实质性为0％时，如图12和图13的TEM照片以及图3和图4的SEM所示那样，由于确实地形成突出部分(4)，因此缓释粒子在作为悬浮剂被制剂化时，其悬浮剂的再分散性也优良。

实施例

各实施例及各比较例中所使用的简称记载如下。

IPBC：商品名“Fungitrol-400”，3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯，分子量281，熔点：60℃，水中溶解度：150ppm，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：3.23[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：7.83[(J/cm³)^1/2]，国际特品公司(International Specialty Products Inc)制

OIT：商品名“KATHON 893T”(“KATHON”为注册商标)，2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮，分子量213，熔点：小于20℃，水中溶解度：300ppm，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：5.47[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：5.87[(J/cm³)^1/2]，罗门哈斯公司(Rohm and Haas Company)制

丙环唑：1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-正丙基-1,3-二氧戊环-2-基甲基]-1H-1,2,4-三唑，分子量342，熔点：小于20℃，水中溶解度：110ppm，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：6.55[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：9.44[(J/cm³)^1/2]，八幸通商公司制

氟硅唑：双(4-氟苯基)甲基(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基硅烷)，分子量315，熔点：54℃，水中溶解度：45ppm，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：5.95[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：6.85[(J/cm³)^1/2]，ARBROWNCO.,LTD.制

咪鲜胺：N-丙基-N-[2-(2,4,6-三氯-苯氧基)乙基]咪唑-1-甲酰胺、分子量375，熔点45～52℃，水中溶解度：55ppm，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：7.07[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：8.31[(J/cm³)^1/2]，丸善药品公司制

氟氯氰菊酯：商品名“Preventol HS12”(“Preventol”为注册商标)、(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基苯甲基-(1RS,3RS)-(1RS,3RS)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯，分子量434，水中溶解度：1～2ppb，异构体I(熔点57℃)与异构体II(熔点74℃)与异构体III(熔点66℃)与异构体IV(熔点102℃)的混合物，溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound：3.46[(J/cm³)^1/2]，溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound：6.09[(J/cm³)^1/2]，LANXESS公司制

甲基丙烯酸甲酯：商品名“ACRYESTER M”(“ACRYESTER”为注册商标)、水中溶解度：1.6质量％，作为单体单元的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,monomer _unit：6.69[(J/cm³)^1/2]，作为单体单元的溶解度参数δ的氢键力项δ_{h,monomer unit}：9.78[(J/cm³)^1/2]，三菱丽阳公司制

甲基丙烯酸：水中溶解度：8.9质量％，作为单体单元溶解度参数δ的偶极力项δ_{p,monomer unit}：7.13[(J/cm³)^1/2]，作为单体单元的溶解度参数δ的氢键力项δ_{h,monomer unit}：13.03[(J/cm³)^1/2]，三菱丽阳制

乙二醇二甲基丙烯酸酯：商品名“Light Ester EG”，水中溶解度：5.37ppm，作为单体单元的溶解度参数δ的偶极力项δ_{p,monomer unit}：5.37[(J/cm³)^1/2]，作为单体单元的溶解度参数δ的氢键力项δ_{h,monomer unit}：10.42[(J/cm³)^1/2]，共荣社化学公司制

T-1890：商品名“VESTANAT T 1890/100”(“VESTANAT”注册商标)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)的三聚体，第1外壳形成成分，熔点110～120℃、水中溶解度：20ppm，Evonik Industries公司制

过氧化二月桂酰：商品名“PEROYL L”(“PEROYL”为注册商标)、10小时半衰温度T_1/2：61.6℃，日油公司制

二月桂酸二丁基锡：化学用试剂，加聚催化剂，和光纯药工业公司制

PVA-217：商品名“Kuraray Poval 217”，部分皂化聚乙烯醇，可乐丽公司制

“TCP-10U”：商品名、磷酸三钙(3[Ca₃(PO₄)₂]·Ca(OH)₂)的10％水悬浮液，松尾药品产业公司制

DBN：商品名“NEOPELEX No.6Powder”(“NEOPELEX”为注册商标)，十二烷基苯磺酸钠，花王公司制

Pelex SS-L：商品名(“Pelex”为注册商标)，十二烷基二苯基醚二磺酸钠，花王公司制

二乙三胺：和光一级试剂，第2外壳形成成分，和光纯药工业公司制

实施例1

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入IPBC40g、甲基丙烯酸甲酯35g、乙二醇二甲基丙烯酸酯15g、T-189010g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水233g、PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌而得到均匀的水溶液。

然后，在500mL的烧杯(2)中，加入疏水性溶液，由T.K.均质搅拌器MARK2.5型(PRIMIX公司制)以旋转数3000rpm搅拌10分钟，使疏水性溶液悬浮，调制成悬浮液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，在氮气流下搅拌的同时升温至70℃，进行3小时的悬浮聚合。

之后，实施界面聚合。具体地，将二乙三胺1.2g稀释至离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液添加到上述悬浮液中，将悬浮液升温至75℃，继续维持在75℃。

自界面聚合开始经过了4小时时，将反应后的悬浮液冷却至30℃以下。

由此，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例2

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了将疏水性溶液中的甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯及T-1890的添加量分别变更为31.5g、13.5g及15g，界面聚合开始时添加的二乙三胺水溶液中的二乙三胺的量变更为1.8g以外，与实施例1同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例3

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了将疏水性溶液中的甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯及T-1890的添加量分别变更为28g、12g及20g，界面聚合开始时添加的二乙三胺水溶液中的二乙三胺的量变更为2.4g以外，与实施例1同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例4

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了将疏水性溶液中的IPBC、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯及T-1890的添加量分别变更为45g、28g、12g及15g，且水溶液中离子交换水的添加量变更为133g，进而由T.K.均质搅拌器MARK2.5型(PRIMIX公司制)使疏水性溶液悬浮时的旋转数变更为4000rpm，进而再使界面聚合开始时添加的二乙三胺水溶液中的二乙三胺的量变更为1.8g以外，与实施例1同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例5

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了将悬浮聚合的聚合时间由3小时变更为2小时以外，与实施例2同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例6

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合与界面聚合同时开始

除了使悬浮聚合与界面聚合同时开始，这些的聚合时间设定为7小时以外，通过与实施例2同样地处理，得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

具体地，通过在将悬浮液升温至70℃的同时，添加二乙三胺水溶液，同时开始界面聚合与悬浮聚合。

之后，将悬浮液的温度维持在75℃。

在自悬浮聚合与界面聚合开始经过7小时时，将反应后的悬浮液冷却至30℃以下。

所得的悬浮液着色成粉色。

实施例7

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了在水溶液中加入TCP-10U 40g及Pelex SS-L的5％水溶液200mg来替代PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg以外，与实施例2同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有含有IPBC的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例8

含有包含OIT的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入OIT40g、甲基丙烯酸甲酯27g、甲基丙烯酸4.5g、乙二醇二甲基丙烯酸酯13.5g、T-189015g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水230g、TCP-10U 40g及PelexSS-L的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌得到均匀的悬浮液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，在氮气流下搅拌的同时升温至70℃，进行3小时的悬浮聚合。之后，实施界面聚合。

具体地，将二乙三胺1.8g稀释于离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液添加到悬浮液中，将悬浮液升温至75℃，然后，维持温度在75℃。

在自界面聚合开始经过4小时时，将反应后的悬浮液冷却至30℃以下。

由此，得到具有包含OIT的芯体和将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例9

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入IPBC25g、甲基丙烯酸甲酯50g、乙二醇二甲基丙烯酸酯10g、T-189015g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水82.7g、TCP-10U 40g及Pelex SSL的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌得到均匀的悬浮液。

然后，在500mL的烧杯(2)中，加入疏水性溶液，由T.K.均质搅拌器MARK2.5型(PRIMIX公司制)以旋转数4000rpm搅拌10分钟，使疏水性溶液悬浮，调制成悬浮液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的300mL4颈烧瓶中，在氮气流下搅拌的同时升温至70℃，进行3小时的悬浮聚合。

之后，实施界面聚合。具体地，将二乙三胺1.8g稀释于离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液添加到上述悬浮液中，将悬浮液升温至75℃，然后，维持在75℃。

自界面聚合开始经过4小时时，将反应后的悬浮液冷却至30℃以下。

实施例10

含有包含OIT的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入OIT25g、甲基丙烯酸甲酯36g、甲基丙烯酸6.0g、乙二醇二甲基丙烯酸酯18g、T-189015g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水82.7g、PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌而得到均匀的水溶液。

然后，在500mL的烧杯(2)中，加入疏水性溶液，由T.K.均质搅拌器MARK2.5型(PRIMIX公司制)以旋转数3500rpm搅拌10分钟，使疏水性溶液悬浮，调制成悬浮液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的300mL4颈烧瓶中，在氮气流下搅拌的同时升温至70℃，进行3小时的悬浮聚合。之后，实施界面聚合。

具体地，将二乙三胺1.8g稀释于离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液添加到悬浮液中，将悬浮液升温至75℃，然后维持在75℃。

实施例11

含有包含丙环唑的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了在疏水性溶液中添加丙环唑25g来替代IPBC25g，在水溶液中添加PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg来替代TCP-10U 40g及Pelex SS-L的5％水溶液200mg以外，与实施例9同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有包含丙环唑的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例12

含有包含氟硅唑的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

在疏水性溶液中除了加入氟硅唑25g来替代丙环唑25g以外，与实施例11同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有包含氟硅唑的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例13

含有包含咪鲜胺的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了在疏水性溶液中加入咪鲜胺25g来替代丙环唑25g以外，与实施例11同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有包含咪鲜胺的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

实施例14

含有包含氟氯氰菊酯的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在悬浮聚合开始后，开始界面聚合

除了在疏水性溶液中加入氟氯氰菊酯25g来替代丙环唑25g以外，与实施例11同样地依次实施悬浮聚合和界面聚合，得到具有包含氟氯氰菊酯的芯体以及将其包裹的外壳的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例1

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在界面聚合开始后，开始悬浮聚合

与实施例2中的悬浮聚合及界面聚合的顺序相反。即，首先实施界面聚合，之后，实施悬浮聚合，除此以外，与实施例2同样地得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

具体地，将与实施例2同样地调制的悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，在大气气氛下一般搅拌一边升温。

在大气气氛下，在悬浮液的温度到达50℃时，添加二乙三胺1.8g稀释于离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液，然后，将悬浮液在50℃维持4小时，实施界面聚合。自界面聚合开始经过4小时时，确认源自T1890的异氰酸酯基的红外吸收光谱的吸收消失，界面聚合终止。需说明的是，在50℃时，上述处方的悬浮聚合因诱导期长，确认为未实质性开始。

之后，在氮气流下，将悬浮液温度升温至75℃，实施4小时悬浮聚合，将反应后的悬浮液冷却到30℃以下，从而得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

所得的悬浮液着色成粉色。

比较例2

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在界面聚合开始后，开始悬浮聚合

与实施例2中的悬浮聚合及界面聚合的顺序相反。即，首先实施界面聚合，之后实施悬浮聚合，进而在低温(38℃)实施界面聚合，除此以外，与实施例2同样地得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

具体地，在200mL的烧杯(1)中，加入IPBC40g、甲基丙烯酸甲酯35g、乙二醇二甲基丙烯酸酯13.5g、T-189015g、过氧化二月桂酰300mg及二月桂酸二丁基锡20mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水260g、PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5％水溶液200mg，通过室温下搅拌而得到均匀的水溶液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，在搅拌的同时升温，实施界面聚合，然后实施悬浮聚合。

具体地，在大气气氛下，将悬浮液升温至38℃，通过T-1890的异氰酸酯基与水的脱碳酸-脲化反应(链延长反应)，观察到二酸化碳的气泡的产生，界面聚合开始。需说明的是，确认了在38℃，上述处方的悬浮聚合在5小时以内未实质性开始。

然后，将悬浮液的温度维持在38℃，自界面聚合的开始经过5小时时，确认到源于异氰酸酯基的红外吸收光谱的吸收消失，界面聚合终止。

之后，在氮气流下，将悬浮液升温至75℃，实施4小时悬浮聚合。之后，通过将反应后的悬浮液冷却至30℃以下，得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例3

含有包含OIT的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

在界面聚合开始后，开始悬浮聚合

与实施例8的悬浮聚合及界面聚合的顺序相反。即，首先实施悬浮聚合，之后实施界面聚合，除此以外，与实施例8同样地得到含有OIT的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

具体地，将与实施例8同样调制的悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，搅拌的同时升温，实施界面聚合，然后实施悬浮聚合。

详细而言，在大气气氛下，将悬浮液升温至50℃，添加二乙三胺1.8g稀释于离子交换水25g而成的二乙三胺水溶液，开始界面聚合。

具体地，在大气气氛下，将悬浮液升温至50℃，通过T-1890的异氰酸酯基与水的脱碳酸-脲化反应(链延长反应)，观察到二酸化碳的气泡的产生，界面聚合开始。需说明的是，确认了在50℃，上述处方的悬浮聚合在4小时以内未实质性开始。

然后，维持悬浮液的温度在50℃，自界面聚合开始经过4小时时，确认了源自异氰酸酯基的红外吸收光谱的吸收消失，界面聚合终止。

之后，在氮气流下，将悬浮液的温度升温至75℃，实施4小时悬浮聚合。之后，通过将反应后的悬浮液冷却至30℃以下，得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例4

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入IPBC40g、甲基丙烯酸甲酯42g、乙二醇二甲基丙烯酸酯18g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水280g、PVA-217的10质量％水溶液20g及DBN的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌而得到均匀的水溶液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的500mL4颈烧瓶中，在氮气流下，搅拌的同时升温，实施6小时悬浮聚合。

具体地，通过将悬浮液升温至60℃，维持1小时，然后，升温至70℃，维持3小时，之后，升温至80℃，维持2小时，来实施悬浮聚合。

通过将反应后的悬浮液冷却至30℃以下，得到包含IPBC的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例5

含有包含OIT的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入OIT40g、甲基丙烯酸甲酯36g、甲基丙烯酸6.0g、乙二醇二甲基丙烯酸酯18g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水280g、TCP-10U 20g及PelexSS-L的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌得到均匀的悬浮液。

通过将反应后的悬浮液冷却至30℃以下，得到含有OIT的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例6

含有包含IPBC的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入IPBC25g、甲基丙烯酸甲酯52.5g、乙二醇二甲基丙烯酸酯22.5g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水109.5g、TCP-10U 40g及Pelex SS-L的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌得到均匀的悬浮液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的300mL4颈烧瓶中，氮气流下搅拌的同时升温，实施6小时悬浮聚合。

具体地，将悬浮液升温至60℃，维持1小时，然后，升温至70℃，维持3小时，之后，升温至80℃，维持2小时，来实施悬浮聚合。

比较例7

含有包含OIT的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在200mL的烧杯(1)中，加入OIT25g、甲基丙烯酸甲酯45g、甲基丙烯酸7.5g、乙二醇二甲基丙烯酸酯22.5g及过氧化二月桂酰300mg，通过室温下搅拌来调制均匀的疏水性溶液。

另外，在500mL的烧杯(2)中，加入离子交换水109.5g、PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg，通过室温下搅拌而得到均匀的水溶液。

之后，将悬浮液导入到具有搅拌器、回流冷却器、温度计及氮导入管的300mL4颈烧瓶中，在氮气流下，搅拌的同时升温，实施6小时悬浮聚合。

比较例8

含有包含丙环唑的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在疏水性溶液中加入丙环唑25g来替代IPBC25g，在水溶液中加入PVA-217的10质量％水溶液40g及DBN的5质量％水溶液200mg来替代TCP-10U 40g及Pelex SS-L的5％水溶液200mg，除此以外，与比较例6同样地实施悬浮聚合，由此得到含有丙环唑的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例9

含有包含氟硅唑的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在疏水性溶液中，加入氟硅唑25g来替代丙环唑25g，除此以外，与比较例8同样地实施悬浮聚合，由此得到含有氟硅唑的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例10

含有包含咪鲜胺的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在疏水性溶液中加入咪鲜胺25g来替代丙环唑25g，除此以外，与比较例8同样地实施悬浮聚合，由此得到含有咪鲜胺的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

比较例11

含有包含氟氯氰菊酯的缓释粒子的悬浮剂的制剂化

悬浮聚合

在疏水性溶液中加入氟氯氰菊酯25g来替代丙环唑25g，除此以外，与比较例8同样地实施悬浮聚合，由此得到含有氟氯氰菊酯的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)。

配合处方

各实施例及各比较例中各成分的处方示于表2～表6。需说明的是，表中配合处方的数值表示为g数。

表2

*1:包括异构体IV(熔点102℃) *2:第1外壳形成成分 *3:第2外壳形成成分

表3

表4

表5

表6

溶解度参数δ的算出

1.如上所述，算出芯体的聚合物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,polymer及氢键力项δ_h,polymer。

其结果与抗生物活性化合物的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound及氢键力项δ_h,compound一起，示于表2～表6。

2.各自算出Δδp(＝δ_p,polymer-δ_p,compound)及Δδh(＝δ_h,polymer-δ_h,compound)を。

其结果示于表2～表6。

评价

1.中值粒径

对各实施例及各比较例所得的悬浮液，通过激光衍射散射式粒径分布测定装置LA-920(堀场制作所公司制)进行测定，测定缓释粒子的中值粒径。其结果示于表2～表6。

2.SEM(扫描电子显微镜，Scanning Electron Microscope)观察

将在室温经过了5周以上的实施例1～8及比较例1、2、4的悬浮液(悬浮剂)滴到试料台上，蒸馏去水后，通过扫描电子显微镜日立TM-100(日立高技术公司制)，SEM观察所得缓释粒子。

实施例1～8及比较例1、2、4的SEM照片的图像处理图分别示于图1～11。

由图1～5及7可知，在实施例1～5及7的缓释粒子之外，没有发现抗生物活性化合物(IPBC)的结晶。此外，由图8可知，在实施例8的缓释粒子之外，没有发现抗生物活性化合物(OIT)的存在。

此外，由图6可知，在实施例6的缓释粒子之外，发现少量抗生物活性化合物(IPBC)的针状结晶。

另一方面，由图9～图11可知，比较例1、2及4的缓释粒子将内包(储藏)的抗生物活性化合物(IPBC)放出到外部，发现析出了针状结晶。

3.TEM(透射电子显微镜，Transmission Electron Microscope)观察

将实施例2、3、5及比较例1、2的悬浮液(悬浮剂)冻结干燥，分散于双酚型液状环氧树脂中，由胺使其固化。将其用超薄切片机切断而露出断面，用四氧化钌染色，根据需要用四氧化锇再度染色，将其用超薄切片机切成超薄切片，制成样品。通过透过型电子显微镜(型号“H-7100”，日立制作所公司制)来TEM观察所制作的样品。

实施例2、3、5及比较例1、2的TEM照片的图像处理图分别示于图12～图16。需说明的是，图中白色部分为超薄切片的样品制作时，缓释粒子从环氧树脂部分剥离后的剥离部分。

由图12～图14可知，对于实施例2、3及5的缓释粒子，确认了具有芯体与将其包裹的外壳的芯壳结构。

另一方面，由图15及图16可知，比较例1及2的缓释粒子中，在由界面聚合所得的聚氨酯构成的基体中，不均匀(岛状)地分散着由悬浮聚合所得的聚甲基丙烯酸甲酯，确认为海岛结构。即，比较例1及2的缓释粒子没有认定为芯壳结构。

4.缓释性试验

(1)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验(实施例1～7及比较例4)

基于以下操作，对实施例1～7及比较例4的包含IPBC的缓释粒子实施缓释性试验。

即，首先，分别准备根据需要调整为IPBC浓度10质量％的实施例1～7及比较例4的缓释粒子悬浮液，以及IPBC被悬浮的作为空白对比的IPBC悬浮液(IPBC浓度10质量％)。

然后，将两张圆形滤纸(东洋滤纸No.5C，相当于JIS P 3801的5种C)重叠并对折。

然后，在该滤纸上分别缓慢添加准备好的悬浮液0.5mL，之后进行风干。

使用定量管泵(tube pump)，对该滤纸以流速20mL/hr通水1000mL，使用HPLC，由所得滤液的IPBC量及滤纸上残存的IPBC量，算出IPBC的缓释率。需说明的是，各通水量下的缓释率作为累计值(即，总缓释率)来算出。

实施例1～3及比较例4的结果示于图17，实施例4～7的结果示于图18。

(2)包含OIT的缓释粒子的缓释性试验(实施例8及比较例3、5)

基于以下操作，对于实施例8及比较例3、5的包含OIT的缓释粒子实施缓释性试验。

首先，在市售白色硅丙乳液(acrylic silicone emulsion)涂料中，添加实施例8及比较例3、5中所得的缓释粒子的悬浮液(悬浮剂)及作为空白对比的OIT，OIT的浓度都为0.2质量％，之后，将添加了缓释粒子的悬浮液的涂料用离子交换水稀释至1.5倍。

然后，将滤纸(东洋滤纸No.2，相当于JIS P 3801的2种)切成3.5cm×3.5cm，精确称重，浸渍于上述涂料中。

之后，将滤纸放入玻璃瓶中，加入离子交换水15mL，在40℃振动18小时。然后，抽取离子交换水，加入新的离子交换水15mL，在40℃振动18小时。之后，重复两次上述的离子交换水的交换操作。

从上述抽取的各次的离子交换水中的OIT量，使用HPLC，算出OIT的缓释率。需说明的是，各次数下的缓释率是作为累计值(即，总缓释率)而算出的。

实施例8及比较例3、5的结果示于图19。

(3)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验(实施例9及比较例6)

基于以下操作，对于包含IPBC的缓释粒子实施缓释性试验。

首先分别对于实施例9及比较例6，准备各缓释粒子的悬浮液，使得各IPBC含量为100mg。

然后，将圆筒滤纸(东洋滤纸No.84，外径×内径×高度＝28×25×100mm)横方向切断，准备3个高度30mm的圆筒滤纸。

然后，在该2个滤纸上，缓慢添加准备好的各悬浮液，之后进行风干。

对于剩余的1个滤纸，在滤纸底部，精确称量作为空白对比的各IPBC100mg。

对于这些滤纸，使用定量管泵，以流速20mL/hr通水1000mL，使用HPLC，由所得的滤液的IPBC量，算出IPBC的缓释率。需说明的是，各通水量下的缓释率是作为累计值(即，总缓释率)而算出的。

实施例9及比较例6的结果示于图20。

(4)包含OIT的缓释粒子的缓释性试验(实施例10及比较例7)

使用实施例10及比较例7的包含OIT的缓释粒子来替代实施例9及比较例6的包含IPBC的缓释粒子，以OIT作为缓释对照来测定缓释率，除此以外，与上述“(3)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验”同样操作，算出OIT的缓释率。

实施例10及比较例7的结果示于图21。

(5)包含丙环唑的缓释粒子的缓释性试验(实施例11及比较例8)

使用实施例11及比较例8的包含丙环唑的缓释粒子来替代实施例9及比较例6的包含IPBC的缓释粒子，使用丙环唑作为缓释对照来测定缓释率，除此以外，与上述“(3)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验”同样操作，算出丙环唑的缓释率。

实施例11及比较例8的结果示于图22。

(6)包含氟硅唑的缓释粒子的缓释性试验(实施例12及比较例9)

使用实施例13及比较例9的包含氟硅唑的缓释粒子来替代实施例9及比较例6的包含IPBC的缓释粒子，使用氟硅唑作为缓释对照来测定缓释率，除此以外，与上述“(3)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验”同样操作，算出氟硅唑的缓释率。

实施例12及比较例9的结果示于图23。

(7)包含咪鲜胺的缓释粒子的缓释性试验(实施例13及比较例10)

使用实施例13及比较例10的包含咪鲜胺的缓释粒子来替代实施例9及比较例6的包含IPBC的缓释粒子，使用咪鲜胺作为缓释对照来测定缓释率，除此以外，与上述“(3)包含IPBC的缓释粒子的缓释性试验”同样操作，算出咪鲜胺的缓释率。

实施例13及比较例10的结果示于图24。

(8)包含氟氯氰菊酯的缓释粒子的缓释性试验(实施例14及比较例11)

基于以下的操作，对于实施例14及比较例11的包含氟氯氰菊酯的缓释粒子实施缓释性试验。

首先，分别对于实施例14及比较例11，分别准备含有氟氯氰菊酯100mg的各缓释粒子的悬浮液及作为空白对比的氟氯氰菊酯的10质量％乙腈溶液1g。

然后，在该滤纸上，缓慢添加准备好的各悬浮液及空白对比的氟氯氰菊酯的乙腈溶液，之后进行风干。

之后，将该滤纸放入玻璃瓶中，加入离子交换水/甲醇(＝50/50(容量比))混合液180mL，在室温静置浸渍24小时。然后，抽取离子交换水/甲醇混合物，加入新的离子交换水/甲醇混合液180mL，在室温静置浸渍24小时。之后，重复3次上述的离子交换水/甲醇混合液的交换操作。

使用GC，从由上述抽取的各次的离子交换水/甲醇混合液，算出氟氯氰菊酯的缓释率。需说明的是，各次数下的缓释率是作为累计值(即，总缓释率)而算出的。

实施例14及比较例11的结果示于图25。

需说明的是，上述发明中提供实施方式作为本发明的例示，但这些只不过是例示，并不作为限定性的解释。本技术领域的技术人员所知的本发明的变形例也包含于专利的权利要求的范围。

产业上的利用可能性

本发明的缓释粒子可以适用(或配合)于各种工业制品，例如室内外的涂料、橡胶、纤维、树脂、塑料、粘接剂、填缝剂、密封剂、建材、接缝剂(caulkingagent)、土壤处理剂、木材、制纸工序中的白水、颜料、印刷版用处理液、冷却用水、油墨、切削油、化妆用品、无纺布、纺纱油剂、皮革等，将缓释粒子所包含的抗生物活性化合物缓慢释放，可以持续发挥该抗生物活性化合物的效力。

Claims

1.一种缓释粒子，其特征在于，

是具有含有抗生物活性化合物的芯体以及包裹前述芯体的外壳的缓释粒子，

前述芯体由聚合物和抗生物活性化合物的均匀相构成，

前述缓释粒子是通过以下制造方法所得到的缓释粒子，该制造方法具备：

通过对含有前述抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的前述芯体的第1工序，及

对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成前述外壳的第2工序；

前述第2工序中，界面聚合与前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第1工序的悬浮聚合开始时刻之后开始。

2.如权利要求1中所述的缓释粒子，其特征在于，

前述抗生物活性化合物的由Hansen定义的、由van Krevelen和Hoftyzer法算出的溶解度参数δ的偶极力项δ_p,compound为2～8[(J/cm³)^1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项δ_h,compound为5.5～9.5[(J/cm³)^1/2]，

前述聚合物的前述溶解度参数δ的偶极力项δ_p,polymer为5～7[(J/cm³)^1/2]，前述溶解度参数δ的氢键力项δ_h,polymer为8～10[(J/cm³)^1/2]。

3.一种缓释粒子的制造方法，其特征在于，包括：

通过对含有抗生物活性化合物和聚合性乙烯基单体的第1成分进行悬浮聚合，形成含有前述抗生物活性化合物及前述聚合性乙烯基单体的聚合物的芯体的第1工序，及

对含有外壳形成成分的第2成分进行界面聚合而形成包裹前述芯体的外壳的第2工序；

前述第2工序中，界面聚合与前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻同时开始，或者，在前述第1工序的悬浮聚合的开始时刻之后开始。