JP6794177B2 - 徐放性粒子およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、徐放性粒子およびその製造方法に関し、詳しくは、徐放性粒子、および、徐放性粒子の製造方法に関する。

従来より、殺虫剤、抗菌剤、防蟻剤、忌避剤などの抗生物活性化合物を含有する徐放性粒子が知られている。

例えば、疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製し、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化し、重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して得られる徐放性粒子が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。

詳しくは、特許文献１では、平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成することにより、徐放性粒子が得られる。

特開２０１３−１５１４７１公報

しかし、特許文献１の徐放性粒子では、平均粒子径が小さいので、比表面積が大きくなる。そのため、徐放性粒子から抗生物活性化合物が漏出し易く、徐放性が低下するという不具合がある。

そこで、本発明の目的は、徐放性により一層優れた徐放性粒子を提供することにある。

本発明［１］は、疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合してなるコアと、シェル原料成分を界面重合してなり、前記コアを被覆するシェルとを備える、徐放性粒子である。

本発明［２］は、前記抗生物活性化合物が、エトフェンプロックスである、上記［１］に記載の徐放性粒子を含んでいる。

本発明［３］は、前記シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、前記第１シェル原料成分と反応可能な第２シェル原料成分とを含有し、前記第１シェル原料成分の割合は、前記抗生物活性化合物と前記重合性ビニルモノマーと前記第１シェル原料成分との総量に対して、０．１質量％以上１０質量％以下である、上記［１］または［２］に記載の徐放性粒子を含んでいる。

本発明［４］は、疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合することにより、コアを形成するコア調製工程と、シェル原料成分を界面重合することにより、前記コアを被覆するシェルを形成するシェル調製工程とを備える、徐放性粒子の製造方法である。

本発明［５］は、前記抗生物活性化合物が、エトフェンプロックスである、上記［４］に記載の徐放性粒子の製造方法を含んでいる。

本発明［６］は、前記シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、前記第１シェル原料成分と反応可能な第２シェル原料成分とを含有し、前記第１シェル原料成分の割合は、前記抗生物活性化合物と前記重合性ビニルモノマーと前記第１シェル原料成分との総量に対して、０．１質量％以上１０質量％以下である、上記［４］または［５］に記載の徐放性粒子の製造方法。

本発明［７］は、前記界面重合を、前記ミニエマルション重合の開始と同時またはそれより後に開始する、上記［４］〜［６］のいずれか一項に記載の徐放性粒子の製造方法を含んでいる。

本発明の徐放性粒子によれば、徐放性により一層優れる。

本発明の徐放性粒子の製造方法によれば、徐放性により一層優れた徐放性粒子を製造することができる。

図１は、本発明の一実施形態の徐放性粒子を説明する概略図を示す。 図２は、懸濁重合により調製されたコアに、薄いシェルを形成した比較例２の徐放性粒子を説明する概略図を示す。 図３は、実施例１、３、４、参考比較例６および比較例１、２の徐放性試験のグラフ（各回数における総徐放量）を示す。 図４は、実施例１および実施例４の徐放性試験のグラフ（各回数における徐放量量）を示す。

１．徐放性粒子
図１に示すように、本発明の一実施形態の徐放性粒子１は、疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合してなるコア２と、シェル原料成分を界面重合してなり、コア２を被覆するシェル３とを備える。

以下、抗生物活性化合物、重合性ビニルモノマーおよびシェル原料成分について順次説明する。

１．１ 抗生物活性化合物
抗生物活性化合物としては、例えば、殺虫、抗菌、防蟻、忌避などの抗生物活性を有し、好ましくは、重合性ビニルモノマーに溶解するが、重合性ビニルモノマーの重合体（後述）と相溶しない化合物が挙げられる。

抗生物活性化合物としては、具体的には、エトフェンプロックス（２−（４−エトキシフェニル）−２−メチルプロピル−３−フェノキシベンジル−エーテル）などの殺虫剤、防蟻剤、例えば、ノニリックアシドバニリルアミド（Ｎ−バニリルノナンアミド、ＶＮＡ）などの忌避剤が挙げられる。

これら抗生物活性化合物は、単独使用または２種以上併用することができる。

抗生物活性化合物として、好ましくは、エトフェンプロックス、ＶＮＡが挙げられ、より好ましくは、エトフェンプロックスが挙げられる。

抗生物活性化合物は、実質的に疎水性であって、具体的には、例えば、水に対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、より具体的には、例えば、室温の溶解度が、１．５質量部／水１００質量部（１５ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、０．５質量部／水１００質量部（５ｇ／Ｌ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００質量部（１ｇ／Ｌ）以下である。

抗生物活性化合物の水に対する溶解度が、上記した上限以下であれば、重合性ビニルモノマーを含むコア原料成分をミニエマルション重合する際に、抗生物活性化合物がコア２外（つまり、水相）へ漏出することを抑制し、重合後に、水相に溶解していた抗生物活性化合物が析出することを抑え、抗生物活性化合物を含有するコア２を形成することができる。

抗生物活性化合物の分子量は、例えば、１８０以上、好ましくは、２００以上であり、また、例えば、６００以下、好ましくは、５００以下である。

１．２ 重合性ビニルモノマー
重合性ビニルモノマーは、例えば、重合性の炭素−炭素二重結合（具体的には、ビニル基など）を少なくとも１つ分子内に有する。

重合性ビニルモノマーとしては、例えば、重合性の炭素−炭素二重結合を分子内に１つ含有する第１重合性ビニルモノマー、例えば、重合性の炭素−炭素二重結合を分子内に２つ以上含有する第２重合性ビニルモノマーなどが挙げられる。

第１重合性ビニルモノマーは、重合性ビニルモノマーに主成分として含有される主モノマーである。第１重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマーなどが挙げられる。

（メタ）アクリル酸エステル系モノマーは、メタクリル酸エステルおよび／アクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル（ＭＭＡ／ＭＡ）、（メタ）アクリル酸エチル（ＥＭＡ／ＥＡ）、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル（ｉ−ＢＭＡ／ｉ−ＢＡ）、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ペンチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘプチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸ｎ−ドデシル（ラウリル）、（メタ）アクリル酸ｎ−オクタデシル（ステアリル）、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルなどのアルキル部分が直鎖状、分岐状または環状の炭素数１〜２０のアルキル部分を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４のアルキル部分を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。より好ましくは、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、メタクリル酸イソブチル（ｉ−ＢＭＡ）が挙げられる。

芳香族系ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、α−メチルスチレンなどが挙げられる。好ましくは、スチレンが挙げられる。

ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。

マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。

ハロゲン化ビニルとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。

ハロゲン化ビニリデンとしては、例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。

窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。

第１重合性ビニルモノマーとして、好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、より好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーが挙げられる。

第１重合性ビニルモノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの単独使用が挙げられる。

第１重合性ビニルモノマーの配合割合は、重合性ビニルモノマーに対して、例えば、６０質量部以上、好ましくは、８０質量％以上、より好ましくは、９０質量％以上であり、また、例えば、１００質量％以下、好ましくは、９９質量％以下、より好ましくは、９５質量％以下、さらに好ましくは、９５質量％未満である。

第２重合性ビニルモノマーは、第１重合性ビニルモノマーと任意的に併用される副モノマーであって、第１重合性ビニルモノマーと共重合可能な架橋性モノマーである。架橋性モノマーとしては、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート（ＥＧＤＡ／ＥＧＤＭＡ）、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３−プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼンなどのジビニル系モノマーなどが挙げられる。

第２重合性ビニルモノマーとして、好ましくは、モノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、より好ましくは、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）が挙げられる。

第２重合性ビニルモノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。好ましくは、モノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートの単独使用が挙げられる。

第２重合性ビニルモノマーの配合割合は、重合性ビニルモノマーに対して、例えば、０．５質量％以上、好ましくは、１質量％以上、より好ましくは、５質量％以上であり、また、例えば、４０質量％以下、好ましくは、２０質量％以下、さらに好ましくは、１０質量％以下である。第２重合性ビニルモノマーの割合は、第１重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、１質量部以上、好ましくは、３質量部以上、より好ましくは、５質量部以上であり、例えば、４０質量部以下、好ましくは、２０質量部以下、より好ましくは、１０質量部以下である。

重合性ビニルモノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。好ましくは、第１重合性ビニルモノマーと第２重合性ビニルモノマーとの組合せが挙げられる。より好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートとの組合せが挙げられ、さらに好ましくは、ＭＭＡとＥＧＤＭＡとの組合せ、ｉ−ＢＭＡとＥＧＤＭＡとの組合せが挙げられ、とりわけ好ましくは、ＭＭＡとＥＧＤＭＡとの組合せが挙げられる。

そして、上記した重合性ビニルモノマーは、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温（２５℃）における溶解度が極めて小さく、具体的には、室温（２５℃）における溶解度が、５質量部／水１００質量部（５０ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、３質量部／水１００質量部（３０ｇ／Ｌ）以下、さらに好ましくは、２質量部／水１００質量部（２０ｇ／Ｌ）以下である。なお、重合性ビニルモノマーは、異なる種類が併用される場合には、重合性ビニルモノマー全体（つまり、異なる種類の重合性ビニルモノマーの混合物）として実質的に疎水性である。

１．３ 抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの組合せ
抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの組合せは、特に制限されないが、好ましくは、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーが相溶し（抗生物活性化合物が、重合性ビニルモノマーに溶解し）、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの重合体が相溶しない（非相溶である、あるいは、分離する）組合せが挙げられる。

具体的には、エトフェンプロックスと、第１重合性ビニルモノマーおよび第２重合性ビニルモノマーとの組合せ、ＶＮＡと、第１重合性ビニルモノマーおよび第２重合性ビニルモノマーとの組合せが挙げられる。

さらに具体的には、エトフェンプロックスと、ＭＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せ、エトフェンプロックスと、ｉ−ＢＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せ、ＶＮＡと、ＭＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せ、ＶＮＡと、ｉ−ＢＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せが挙げられる。

より好ましくは、エトフェンプロックスと、ＭＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せ、エトフェンプロックスと、ｉ−ＢＭＡおよびＥＧＤＭＡとの組合せが挙げられる。このような組合せであれば、エトフェンプロックスおよび重合性ビニルモノマーの重合体がより一層確実に非相溶となる。

１．４ シェル原料成分
シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、第１シェル原料成分と重付加または重縮合（縮合重合）などにより反応可能な第２シェル原料成分とを含有する。

第１シェル原料成分は、例えば、実質的に疎水性であって、具体的には、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、より具体的には、例えば、室温の溶解度が、質量基準で、１質量部／水１００質量部（１０ｇ／Ｌ）以下、好ましくは、０．５質量部／水１００質量部（５ｇ／Ｌ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００質量部（１ｇ／Ｌ）以下である。

第１シェル原料成分は、第２シェル原料成分と重合（反応）することによりシェル３を形成する油溶性化合物であって、例えば、ポリイソシアネート、例えば、テレフタル酸ジクロライドなどのポリカルボン酸クロライド、例えば、ベンゼンジスルホニルクロライドなどのポリスルホン酸クロライドなどが挙げられる。

ポリイソシアネートとしては、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ポリメリックＭＤＩなどの芳香族ポリイソシアネート（芳香族ジイソシアネート）、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）などの脂肪族ポリイソシアネート（脂肪族ジイソシアネート）、例えば、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、水素添加キシリレンジイソシアネート、水素添加ジフェニルメタンジイソシアネートなどの脂環族ポリイソシアネート（脂環族ジイソシアネート）、例えば、キシリレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、テトラメチルキシリレンジイソシアネートなどの芳香脂肪族ポリイソシアネート（芳香脂肪族ジイソシアネート）などが挙げられる。上記したポリイソシアネートの多量体も挙げられ、具体的には、二量体、三量体（イソシアヌレート基含有ポリイソシアネート、環状トリマー）、五量体、七量体などが挙げられる。また、ポリイソシアネートの多量体としては、市販品を用いることができ、例えば、ポリイソシアネートの三量体としては、ＩＰＤＩの環状トリマー、ＨＤＩの環状トリマーなどが挙げられる。

さらに、上記したポリイソシアネートの変性体も挙げられ、例えば、トリメチロールプロパンの変性ポリイソシアネートなどのポリオール変性ポリイソシアネート、ビウレット変性ポリイソシアネート、アロファネート変性ポリイソシアネートなどが挙げられる。

第１シェル原料成分として、好ましくは、ポリイソシアネート、より好ましくは、ポリイソシアネートの多量体、ポリイソシアネートの変性体、さらに好ましくは、ポリイソシアネート三量体が挙げられる。

第１シェル原料成分は、単独使用または２種類以上併用することができる。

第２シェル原料成分は、活性水素基含有化合物であって、そのような活性水素基含有化合物としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基などの活性水素基を２つ以上有する化合物であり、具体的には、例えば、ポリアミン、ポリオール、水などが挙げられる。

ポリアミンとしては、例えば、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、プロピレンジアミン（ＰＤＡ）、ヘキサメチレンジアミン（ＨＤＡ）、ジアミノトルエン（ＤＡＴ）、フェニレンジアミン、ピペラジンなどのジアミン、例えば、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、テトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）、ペンタエチレンヘキサミン（ＰＥＨＡ）などのポリエチレンポリアミンなどが挙げられる。好ましくは、ＥＤＡ、ＤＥＴＡが挙げられる。

ポリオールとしては、例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、シクロヘキサンジメタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのジオール、例えば、グリセリン、トリメチロールプロパンなどのトリオール、例えば、ペンタエリスリトールなどのテトラオールなどが挙げられる。

第２シェル原料成分として、好ましくは、ポリアミンが挙げられる。

第２シェル原料成分は、単独使用または２種類以上併用することができる。

１．５ 抗生物活性化合物と第１シェル原料成分と第２シェル原料成分との組合せ
抗生物活性化合物と第１シェル原料成分と第２シェル原料成分との組合せは、特に制限されないが、好ましくは、コア２から放出される抗生物活性化合物と、第１シェル原料成分および第２シェル原料成分の反応により形成されるシェル３とが相溶しない（馴染まない）組合せが挙げられる。

具体的には、エトフェンプロックスと、ポリイソシアネートと、ポリアミンとの組合せ、ＶＮＡと、ポリイソシアネートと、ポリアミンとの組合せが挙げられ、好ましくは、エトフェンプロックスと、ポリイソシアネートと、ポリアミンとの組合せが挙げられる。

上記の組合せが、エトフェンプロックスと、ポリイソシアネートと、ポリアミンとの組合せであれば、エトフェンプロックスと、ポリイソシアネートおよびポリアミンの反応により生成されるポリウレアからなるシェル３とが、確実に相溶しない（馴染まない）。そのため、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対する第１シェル原料成分の割合が少なくても、すなわち、シェル３の厚み（後述）を薄くても、徐放性に優れる。

２． 徐放性粒子の製造方法
徐放性粒子１の製造方法は、疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合することにより、コア２を形成するコア調製工程と、シェル原料成分を界面重合することにより、コア２を被覆するシェル３を形成するシェル調製工程とを備える。また、コア調製工程では、好ましくは、コア原料成分からミニエマルションを作製するために、別途、乳化剤水溶液を調製する。

２．１．疎水性溶液および乳化剤水溶液の調製
まず、疎水性溶液および乳化剤水溶液の調製について順次説明する。

２．１．１． 疎水性溶液（油相成分）の調製
疎水性溶液を調製するには、例えば、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分とを配合する。具体的には、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分とを混合することによって、抗生物活性化合物と第１シェル原料成分とを重合性ビニルモノマーに溶解する。これによって、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分とを含有する疎水性溶液を調製する。疎水性溶液は、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分を含有する。

なお、抗生物活性化合物が、実質的に疎水性であるので、抗生物活性化合物はミニエマルション重合におけるハイドロホーブの役割を有する。そのため、疎水性溶液は、例えば、ハイドロホーブ（ヘキサデカン、セチルアルコールなどのコスタビライザー）を配合することなく、調製される。

また、疎水性溶液は、例えば、抗生物活性化合物の溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶剤）を配合することなく、調製される。

抗生物活性化合物の配合割合は、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの総量に対して、例えば、５質量％以上、好ましくは、１０質量％以上、より好ましくは、２０質量％以上、さらに好ましくは、３０質量％以上、また、例えば、８０質量％以下、好ましくは、より好ましくは、７０質量％以下、さらに好ましくは、５０質量％以下、とりわけ好ましくは、４０質量％以下、さらには、３７質量％以下、さらには、３５質量％以下、さらには、３３質量％以下、さらには、３２質量％以下である。

重合性ビニルモノマーの配合割合は、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの総量に対して、例えば、２０質量％以上、好ましくは、３０質量％以上、より好ましくは、５０質量％以上、さらに好ましくは、６０質量％以上、とりわけ好ましくは、６３質量％以上、さらには、６５質量％以上、さらには、６７質量％以上、さらには、６８質量％以上であり、また、例えば、９５質量％以下、好ましくは、９０質量％以下、より好ましくは、８０質量％以下、さらに好ましくは、７０質量％以下である。

第１シェル原料成分の割合は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対して、例えば、０．５質量％以上、好ましくは、１質量％以上であり、また、例えば、２０質量％以下、好ましくは、１０質量％以下、より好ましくは、５．０質量％以下、さらに好ましくは、５．０質量％未満、とりわけ好ましくは、４．５質量％以下、さらには、４．０質量％以下、さらには、３．５質量％以下、さらには、３．０質量％以下、さらには、２．５質量％以下、さらには、２．０質量％以下、さらには、さらには、１．５質量％以下である。

第１シェル原料成分の割合が上記下限以上であれば、徐放性を向上させることができる。

第１シェル原料成分の割合が上記上限以下であれば、シェル３の厚みを薄くできる。また、徐放性に優れる。具体的には、抗生物活性化合物がシェル３によって過度に封じ込められず、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を確保できる。また、乳濁液の保存安定性に優れる。

好ましくは、コア原料成分の調製において、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分とに、さらに、油溶性重合開始剤を配合する。

油溶性重合開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド（１０時間半減温度Ｔ_１／２：６１．６℃）、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート（１０時間半減温度Ｔ_１／２：６５．３℃）、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート（１０時間半減温度Ｔ_１／２：６９．９℃）、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート（１０時間半減温度Ｔ_１／２：４０．５℃）、ベンゾイルパーオキシド（１０時間半減温度Ｔ_１／２：７３．６℃）などの油溶性有機過酸化物、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１０時間半減温度Ｔ_１／２：６０℃）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（１０時間半減温度Ｔ_１／２：５１℃）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（１０時間半減温度Ｔ_１／２：６７℃）などの油溶性アゾ化合物などが挙げられる。油溶性重合開始剤として、好ましくは、油溶性有機過酸化物が挙げられる。

油溶性重合開始剤を用いれば、ミニエマルション重合をインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）重合とすることができる。一方、水溶性重合開始剤を用いれば、水相に溶解している微量の重合性ビニルモノマーが水相中で重合して重合体粒子が発生し、ミニエマルション重合が不安定になる場合がある。

油溶性重合開始剤の１０時間半減期温度Ｔ_１／２は、例えば、４０℃以上、好ましくは、５０℃以上、また、例えば、９０℃以下、好ましくは、８０℃以下である。

なお、油溶性重合開始剤の１０時間半減期温度_Ｔ１／２は、任意の温度数点における濃度半減時間をプロットして得られたグラフの１０時間値の温度とされる。

油溶性重合開始剤は、単独使用または２種類以上併用することができる。

油溶性重合開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．１質量部以上であり、例えば、５質量部以下、好ましくは、３質量部以下である。

２．１．２． 乳化剤水溶液の調製
乳化剤水溶液を調製するには、水と乳化剤とを配合する。

具体的には、水と乳化剤とを配合して、それらを均一に攪拌することにより、乳化剤水溶液を得る。

乳化剤は、水相中に、ミニエマルションを形成するために、水に配合される。乳化剤としては、例えば、アニオン系乳化剤、ノニオン系乳化剤などが挙げられる。

アニオン系乳化剤としては、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム（アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム）、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。

ノニオン性乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテルなどのポリオキシアルキレンアラルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどのポリオキシアルキレンブロックコポリマー、例えば、ポリオキシエチレンアリールエーテルなどのポリオキシアルキレンアリールエーテルなどが挙げられる。

乳化剤として、好ましくは、アニオン系乳化剤が挙げられる。

乳化剤は、単独使用または２種以上併用することができる。

乳化剤の配合割合は、乳化剤水溶液１００質量部に対して、例えば、０．１質量部以上、好ましくは、１質量部以上であり、例えば、８質量部以下、好ましくは、５質量部以下である。

乳化剤水溶液は、分散剤を含有することもできる。

分散剤は、ミニエマルションの保護コロイドを形成するために、乳化剤水溶液に含有される。分散剤は、好ましくは、乳化剤と併用され、具体的には、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、部分鹸化ポリビニルアルコールを含む。）、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩、ポリカルボン酸型オリゴマー、ヒドロキシセルロースなどのセルロース系分散剤などが挙げられ、好ましくは、ＰＶＡ、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物の塩が挙げられる。

ＰＶＡのけん化度は、例えば、７０％以上、好ましくは、８０％以上であり、また、例えば、９９％以下、好ましくは、９０％以下である。

分散剤の配合割合は、例えば、疎水性溶液に対して、例えば、０．００１質量％以上、好ましくは、０．０１質量％以上、より好ましくは、０．１質量％以上であり、また、例えば、５質量％以下である。

分散剤は、単独使用または２種以上併用することができる。

２．２． ミニエマルション重合および界面重合
次に、コア調製工程におけるミニエマルション重合、および、シェル調製工程における界面重合について順次説明する。

２．２．１ ミニエマルション重合
コア調製工程において、コア原料成分をミニエマルション重合するには、まず、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化する。

具体的には、疎水性溶液を乳化剤水溶液に配合し、それらに高い剪断力を与えることにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製する。

疎水性溶液の配合割合は、乳化剤水溶液１００質量部に対して、例えば、１０質量部以上、好ましくは、２５質量部以上であり、また、例えば、１００質量部以下、好ましくは、９０質量部以下である。

なお、疎水性溶液のミニエマルションは、乳化剤が、ミニエマルション粒子（コア原料成分の乳化液滴）に吸着しており、水媒体中に、平均粒子径１μｍ未満のコア原料成分のミニエマルション粒子が形成されている。

ミニエマルション粒子の平均粒子径は、メジアン径として算出され、例えば、１μｍ未満、好ましくは、７５０ｎｍ以下、より好ましくは、７００ｎｍ以下、さらに好ましくは、６００ｎｍ以下、とりわけ好ましくは、５５０ｎｍ以下、さらには、５４０ｎｍ以下であり、また、例えば、５０ｎｍ以上に調節される。

その後、乳化されたミニエマルション中の重合性ビニルモノマーを、油溶性重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、重合性ビニルモノマーの重合体、および、抗生物活性化合物からなるコア２を形成する。

このミニエマルション重合は、原料となる重合性ビニルモノマーがすべてミニエマルション粒子（疎水性液相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）重合である。すなわち、ミニエマルション重合は、ミニエマルションを攪拌しながら加熱することにより、重合性ビニルモノマーがそのまま、ミニエマルション粒子中で重合を開始し、重合体を生成する。

ミニエマルションの撹拌における攪拌羽根の周速は、例えば、１０ｍ／分以上、好ましくは、２０ｍ／分以上であり、また、４００ｍ／分以下、好ましくは２００ｍ／分以下である。

具体的には、加熱温度は、例えば、３０℃以上、好ましくは、５０℃以上であり、また、例えば、１００℃以下である。

なお、加熱温度を、上記した重合性ビニルモノマーの重合が開始する温度Ｔ_ｉより高い温度に設定する。重合性ビニルモノマーの重合が開始する温度（Ｔ_ｉ）は、例えば、下記式（１）を満足する。

Ｔ_１／２−１０≦Ｔ_ｉ≦Ｔ_１／２＋２０ （１）
Ｔ_１／２＝油溶性重合開始剤の１０時間半減期温度
また、加熱時間が、例えば、２時間以上、好ましくは、３時間以上であり、また、例えば、２４時間以下、好ましくは、１２時間以下である。さらに、所定温度に加熱後、その温度を所定時間維持し、その後、加熱および温度維持を繰り返すことにより、段階的に加熱することもできる。

また、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとの組合せが、上記した抗生物活性化合物と重合体とが相溶しない組合せである場合には、まず、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとが相溶し、ミニエマルション重合が進行するにつれて、抗生物活性化合物が重合性ビニルモノマーの重合体に、相溶しない状態となり、相分離する。

ミニエマルション重合によって、重合性ビニルモノマーの重合体および抗生物活性化合物を含有するコア２を含有する乳濁液が得られる。なお、コア２には、第１シェル原料成分が反応せずに存在している。

コア２は、略球状に形成されている。

コア２の平均粒子径は、メジアン径として算出され、例えば、１μｍ未満、好ましくは、７５０ｎｍ以下、より好ましくは、７００ｎｍ以下、さらに好ましくは、６００ｎｍ以下、とりわけ好ましくは、５５０ｎｍ以下、さらには、５４０ｎｍ以下であり、また、例えば、５０ｎｍ以上、好ましくは、１００ｎｍ以上である。

２．２．２ 界面重合
界面重合を、例えば、ミニエマルション重合の開始より後に開始する。

具体的には、界面重合は、実施中のミニエマルション重合反応液に、第２シェル原料成分を添加することで実施する。詳しくは、例えば、ミニエマルション重合の転化率が、例えば、９０％以上、好ましくは、９５％以上となったときに、または、例えば、ミニエマルション重合の開始から、０．５時間以上、好ましくは、１時間以上経過した後に、第２シェル原料成分を、ミニエマルション重合が進行中の乳濁液に配合すると、同時に界面重合が開始する。

また、第２シェル原料成分には、消泡剤などの添加剤を添加した水溶液を配合することもできる。

第２シェル原料成分を、第２シェル原料成分のアミノ基（１級アミノ基および２級アミノ基）に対する、第１シェル原料成分のイソシアネート基の当量比（イソシアネート基／アミノ基）が、例えば、０．４以上、好ましくは、０．６以上、より好ましくは、０．７以上であり、また、例えば、１．６以下、好ましくは、１．４以下、より好ましくは、１．２以下となる割合で、乳濁液に配合する。

界面重合においては、必要により、第２シェル原料成分が配合された乳濁液を加熱する。

加熱温度としては、例えば、上記したミニエマルション重合の開始温度（Ｔ_ｉ）と同温、あるいは、上記したミニエマルション重合の開始温度（Ｔ_ｉ）よりも高い温度である。
好ましくは、重合反応を促進させる観点、および、ミニエマルション重合を熟成させる観点から、例えば、ミニエマルション重合の開始温度（Ｔ_ｉ）よりも高い温度に設定する。

重合時間は、例えば、０．５時間以上、好ましくは、１時間以上であり、また、例えば、２４時間以下、好ましくは、１２時間以下である。

界面重合では、第１シェル原料成分と、水相中の第２シェル原料成分とが、コア２の表面で反応する。

また、界面重合の終了は、第２シェル原料成分がポリアミンである場合には、乳濁液のｐＨが、ポリアミンの添加前の値の近傍まで低下することにより、確認することもできる。

これにより、コア２を被覆するシェル３を形成することができる。

具体的には、シェル３は、コア２の表面を被覆する膜状に形成されている。

また、シェル３の平均厚みは、最大厚みで、例えば、１ｎｍ以上、好ましくは、３ｎｍ以上、より好ましくは、１０ｎｍ以上であり、また、例えば、１８ｎｍ以下、好ましくは、１５ｎｍ以下である。

シェル３の厚みの、コア２の直径（平均粒子径）に対する比率（シェル３の厚み／コア２の直径）は、例えば、０．０１８以下、好ましくは、０．０１３以下、より好ましくは、０．０１以下であり、また、例えば、０．０００１５以上、好ましくは、０．０００３以上、より好ましくは、０．００１、さらに好ましくは、０．００５である。

シェル３の厚みの、コア２の直径（平均粒子径）に対する比率（シェル３の厚み／コア２の直径）が上記下限以上であれば、徐放性を向上させることができる。

シェル３の厚みの、コア２の直径（平均粒子径）に対する比率（シェル３の厚み／コア２の直径）が上記上限以下であれば、徐放性に優れる。具体的には、抗生物活性化合物がシェル３によって過度に封じ込められず、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を確保できる。また、乳濁液の保存安定性に優れる。

その後、反応後の乳濁液を、例えば、放冷、水冷などによって冷却する。

これによって、コア２とシェル３とを備える徐放性粒子１を含む乳濁液を得ることができる。

徐放性粒子１は、球状粒子として形成されており、具体的には、コア２と、コア２を被覆するシェル３とを備える。

詳しくは、図１に示すように、シェル３は、一定の均一な厚みを有し、コア２の表面を均一に被覆する。

コア２では、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーの重合体とが相溶しておらず、重合性ビニルモノマーの重合体からなるマトリックスに、抗生物活性化合物からなるドメインが微細に分散していると考えられる。

なお、コア２におけるドメインの分散状態は、ドメインが極めて微細であるため、ＴＥＭなどによっても観察されず、ＴＥＭでは、ドメインとマトリックスとが、見かけ上、均一に存在するように観察される。

徐放性粒子１の平均粒子径は、メジアン径として算出され、例えば、１μｍ未満、好ましくは、７５０ｎｍ以下、より好ましくは、７００ｎｍ以下、さらに好ましくは、６００ｎｍ以下、とりわけ好ましくは、５５０ｎｍ以下、さらには、５４０ｎｍ以下であり、また、例えば、１００ｎｍ以上である。

シェル３の厚みの、徐放性粒子１の平均粒子径に対する百分率（シェル３の厚み／徐放性粒子１の平均粒子径×１００）は、例えば、１．７５％以下、好ましくは、１．３％以下、より好ましくは、１．０％以下であり、また、例えば、０．０１５％以上、好ましくは、０．０３％以上、より好ましくは、０．１％、さらに好ましくは、０．５％である。

シェル３の厚みの、徐放性粒子１の平均粒子径に対する百分率（シェル３の厚み／徐放性粒子１の平均粒子径×１００）が上記下限以上であれば、徐放性を向上させることができる。

シェル３の厚みの、徐放性粒子１の平均粒子径に対する百分率（シェル３の厚み／徐放性粒子１の平均粒子径×１００）が上記上限以下であれば、徐放性に優れる。具体的には、抗生物活性化合物がシェル３によって過度に封じ込められず、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を確保できる。また、乳濁液の保存安定性に優れる。

このようにして得られた徐放性粒子１は、そのままの状態（乳濁液）、つまり、乳濁剤として用いてもよく、また、スプレードライ、または、凍結・融解や、塩析などにより凝集させた後、遠心分離・洗浄・乾燥などによって固液分離を行い、例えば、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いてもよい。

このような乳濁剤、粉剤または粒剤を種々の工業製品に添加することができる。具体的には、乳濁剤または粉剤または粒剤を、例えば、外装材（とくに、住宅用外装材）、内装材（壁紙などを含む）、天井材、床材などの建材、例えば、塗料、例えば、接着剤、例えば、インキ、例えば、シーリング剤、コーキング剤などの充填剤、例えば、紙製品、例えば、樹脂エマルション、例えば、木質材料、例えば、木質製品、例えば、プラスチック製品、例えば、フィルム、例えば、パルプなどの繊維材料、例えば、不織布などの繊維製品、例えば、フィルターなどに適用（あるいは配合）することができる。
３．作用効果
上記した製造方法により製造された徐放性粒子１は、疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合してなるコア２を備える。そのため、徐放性に優れる。

また、上記した製造方法により製造された徐放性粒子１は、シェル原料成分を界面重合してなり、コア２を被覆するシェル３を備える。そのため、徐放性により一層優れる。

この徐放性粒子１において、抗生物活性化合物が、エトフェンプロックスであれば、抗生物活性化合物が、重合性ビニルモノマーに溶解し、重合性ビニルモノマーの重合体に、相溶しない。具体的には、ミニエマルション重合が進行中に、重合性ビニルモノマーの重合体と、抗生物活性化合物とが相分離し、重合性ビニルモノマーの重合体からなるマトリックスに、抗生物活性化合物からなるドメインが微細に分散する。

一方、特許文献１では、疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、ミニエマルション重合して得られる徐放性粒子が提案されている。

そして、特許文献１において、抗生物活性化合物が、重合性ビニルモノマーの重合体と非相溶な抗生物活性化合物（例えば、エトフェンプロックス、ＶＮＡ）であれば、抗生物活性化合物が、重合性ビニルモノマーの重合体に、相溶しない。そのため、抗生物活性化合物が、コア２から水相に不均一に漏出する。そして、漏出した抗生物活性化合物が、結晶として析出するとともに、粒子の凝集なども惹起される。そして、これらに起因して、粒子が沈降し、水分散安定性（貯蔵安定性）が低下する場合がある。

しかし、一実施形態の製造方法により製造された徐放性粒子１は、さらに、シェル原料成分を界面重合してなり、コア２を被覆するシェル３を備えている。そのため、エトフェンプロックスのような抗生物活性化合物が、重合性ビニルモノマーの重合体に、相溶しない場合であっても、上記の不具合を抑制し、水分散安定性（貯蔵安定性）に優れると考えられる。

また、一実施形態の製造方法により製造された徐放性粒子１によれば、抗生物活性化合物が、実質的に疎水性であるので、抗生物活性化合物はミニエマルション重合におけるハイドロホーブの役割を有する。つまり、抗生物活性化合物の他に、別のハイドロホーブを配合することなく、重合性ビニルモノマーをミニエマルション重合することができる。

また、一実施形態の製造方法により製造された徐放性粒子１によれば、シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、第１シェル原料成分と反応可能な第２シェル原料成分とを含有し、第１シェル原料成分の割合は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対して、上記下限以上であれば、徐放性を向上させることができる。

一方、第１シェル原料成分の割合が上記上限以下であれば、シェル３の厚みを薄くできる。また、徐放性に優れる。具体的には、抗生物活性化合物がシェル３によって過度に封じ込められず、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を確保できる。また、乳濁液の保存安定性に優れる。

詳しくは、図２に示すように、例えば、懸濁重合により形成されたコア２（平均粒子径１μｍ以上）のように、平均粒子径が大きいと、コア２の表面に、シェル３を、均一に形成することができず、徐放性粒子１は、シェル３がコア２を被覆しない欠陥部分４を有する場合がある。

一方、図１に示すように、ミニエマルション重合により形成されたコア２の平均粒子径（例えば、平均粒子径１μｍ未満）のように、平均粒子径が小さいと、徐放性粒子１は、欠陥部分４を有さず、シェル３をコア２に均一に形成することができる。そのため、薄いシェル３であっても、徐放性が向上する。

つまり、一実施形態のコア２を備える徐放性粒子１は、徐放性に優れるため、コア２に内包された抗生物活性化合物の抗生物活性を、長時間、保ち続けることができ、乳濁液の保存安定性に優れる。

なお、徐放性は、後述する実施例の徐放性試験において、評価することができる。

具体的には、抗生物活性化合物がエトフェンプロックスである場合に、４回目までの総徐放量が、例えば、４ｍｇ以上、好ましくは、１０ｍｇ以上、より好ましくは、１２ｍｇ以上であり、また、例えば、１００ｍｇ以下、好ましくは、５０ｍｇ以下、さらに好ましくは、２５ｍｇ未満である。

なお、４回目までの総徐放量は後の実施例で詳述される。

また、後述する実施例の徐放性試験では、徐放回数が増えるに従って、徐放量が減少するが、その減少量が少ないほど、徐放の持続性に優れる。具体的には、抗生物活性化合物がシェル３によって過度に封じ込められず、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を持続的に確保できる。

この徐放性粒子１の製造方法において、界面重合を、ミニエマルション重合の開始より後に開始すれば、コア２をシェル３で確実に被覆することができ、徐放性に優れた徐放性粒子１を確実に製造できる。

なお、シェル３の厚みが、特許文献１の懸濁重合と同等程度の厚みを有すると、ミニエマルション粒子からなるコア２に対してシェル３の厚みが過度に厚くなるため、徐放性が極めて低くなる（徐放性をほとんど有しない）。
４． 変形例
上記した方法では、界面重合を、ミニエマルション重合の開始より後に開始したが、界面重合を、例えば、ミニエマルション重合と同時、または、ミニエマルション重合の開始より前に開始することもできる。

界面重合をミニエマルション重合と同時に開始するには、例えば、ミニエマルションを加熱し、上記したミニエマルション重合が開始する温度（Ｔ_ｉ）に到達した時に、ミニエマルションに、第２シェル原料成分を配合する。

界面重合をミニエマルション重合の開始より前に開始するには、例えば、常温のミニエマルションに、第２シェル原料成分を配合し、常温またはミニエマルション重合が開始しない温度に昇温して、０．５時間以上、好ましくは、１時間以上放置する。これにより、界面重合を実施する。

その後、第２シェル原料成分が配合されたミニエマルションをミニエマルション重合が開始する温度（Ｔ_ｉ）以上にまで昇温する。

あるいは、常温のミニエマルションに、第２シェル原料成分を配合し、ミニエマルション重合が開始する温度（Ｔ_ｉ）以上にまで昇温してミニエマルション重合を実施する。この場合においても、界面重合は、ミニエマルション重合が開始するよりも前に開始している。

界面重合を、好ましくは、ミニエマルション重合の開始と同時またはそれより後に開始する。

界面重合を、ミニエマルション重合の開始と同時またはそれより後に開始すれば、コア２をシェル３で確実に被覆することができ、徐放性に優れる。

以下に実施例、参考比較例および比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、何ら実施例、参考比較例および比較例に限定されない。また、以下の記載において用いられる配合割合（含有割合）、物性値、パラメータなどの具体的数値は、上記の「発明を実施するための形態」において記載されている、それらに対応する配合割合（含有割合）、物性値、パラメータなど該当記載の上限値（「以下」、「未満」として定義されている数値）または下限値（「以上」、「超過」として定義されている数値）に代替することができる。また、以下の説明において特に言及がない限り、「部」および「％」は質量基準である。

なお、以下の実施例、参考比較例および比較例に用いる有効成分などの使用成分の商品名または略称を下記に示す。

エトフェンプロックス：２−（４−エトキシフェニル）−２−メチルプロピル−３−フェノキシベンジル−エーテル、分子量３７７、融点３７．４℃、２５℃の水への溶解度：２．２５×１０^−５ｇ／Ｌ、殺虫剤、防蟻剤、丸善薬品社製
ＶＮＡ：ノニリックアシッドバニリルアミド（Ｎ−バニリルノナンアミド）、忌避剤、分子量２９３、融点５４℃、２５℃の水への溶解度：ほとんど溶解しない、東京化成工業社製
ＭＭＡ：メタクリル酸メチル、商品名「ライトエステルＭ」、２５℃の水への溶解度：１６ｇ／Ｌ、共栄社化学製
ｉ−ＢＭＡ：メタクリル酸イソブチル、２５℃の水への溶解度：０．６ｇ／Ｌ、日本触媒社製
ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート、商品名「ライトエステルＥＧ」、２５℃の水への溶解度：０．５８ｇ／Ｌ、共栄社化学社製
Ｔ １８９０：商品名「ＶＥＳＴＡＮＡＴ Ｔ １８９０／１００」、イソホロンジイソシアネートの環状三量体、第１シェル原料成分、エボニック・インダストリーズ社製
パーロイルＬ：商品名、ジラウロイルパーオキシド、油溶性重合開始剤、日油社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
ペレックスＳＳ−Ｌ：商品名、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウムの５０質量％水溶液、アニオン系乳化剤、花王社製
デモールＮＬ：商品名、β−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム塩の４１質量％水溶液、アニオン系分散剤、花王社製
プロノン２０８：商品名、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ノニオン系乳化剤、日油社製
ノプコ８０３４Ｌ：消泡剤、サンノプコ社製
ＤＥＴＡ：ジエチレントリアミン、第２シェル原料成分、和光一級試薬、和光純薬工業社製
実施例１ （ミニエマルション重合の開始より後に、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、エトフェンプロックス ３０ｇ、ＭＭＡ ６４．８ｇ、ＥＧＤＭＡ ４．２ｇ、Ｔ １８９０ １ｇ、および、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液（油相）を調製した。別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、脱イオン交換水１５３．５ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液 ４０ｇ、ペレックスＳＳ−Ｌ ５．６ｇおよびデモールＮＬ ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液（水相）を調製した。次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ II ２．５型（プライミクス社製）により回転数１２０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、疎水性溶液を分散させて、ミニエマルションを調製した。その後、ミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、ミニエマルション重合を実施した。

ミニエマルション重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±１℃で３時間実施した。その後、ＤＥＴＡの１０％水溶液 １．２ｇ、ノプコ８０３４Ｌの５％水溶液 ０．２４ｇを乳濁液に添加し、連続して７０±１℃で２時間界面重合を実施した。その後、反応後の乳濁液を３０℃以下に冷却することにより、エトフェンプロックスおよび重合体からなるコアと、ポリウレアからなるシェルとを備える徐放性粒子の乳濁液を得た。

実施例２、４、参考比較例６、参考比較例７、実施例８〜１１（ミニエマルション重合の開始より後に、界面重合を開始）
各成分の配合処方および条件を表１および２に従って変更した以外は実施例１と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。

実施例３（ミニエマルション重合の開始より前に、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、エトフェンプロックス ３０ｇ、ＭＭＡ ６１．９ｇ、ＥＧＤＭＡ ４．１ｇ、Ｔ １８９０ ４ｇおよび、パーロイルＬ ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、脱イオン交換水 １５２．６２ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液 ４０ｇ、ペレックスＳＳ−Ｌ ５．６ｇおよびデモールＮＬ ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液（水相）を得た。次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ II ２．５型（プライミクス社製）により回転数１２０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、疎水性溶液を分散させて、ミニエマルションを調製した。その後、ミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌した。次いで、室温で、ジエチレントリアミンの１０％水溶液４．８ｇ、ノプコ８０３４Ｌの５％水溶液０．２４ｇをミニエマルションに添加し、昇温を開始した。昇温開始から１５分後に、ミニエマルション重合の開始温度である６０℃に到達した。この時のｐＨは、昇温前の１１．２から９．３まで減少しており、ミニエマルション重合の開始前に界面重合が開始していることを確認した。

続いて、ミニエマルションを６０±１℃で３時間維持し、続いて、７０±１℃で２時間維持した。その後、反応後の乳濁液を３０℃以下に冷却することにより、エトフェンプロックスおよび重合性ビニルモノマーの重合体からなるコアと、ポリウレアからなるシェルとを備える徐放性粒子の乳濁液を得た。

参考比較例５（ミニエマルション重合の開始より前に、界面重合を開始）
各成分の配合処方および条件を表１に従って変更した以外は実施例３と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。

比較例１（ミニエマルション重合のみ）
各成分の配合処方および条件を表２に従って変更し、界面重合を実施しなかった以外は実施例１と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。

比較例２（懸濁重合の開始より後に、界面重合を開始）
ミニエマルション重合に代えて、懸濁重合を実施し、各成分の配合処方および条件を表２に従って変更した以外は実施例１と同様に処理して、徐放性粒子の懸濁液を得た。
（評価）
＜平均粒子径＞
粒径アナライザー（ＦＰＡＲ−１０００、大塚電子株式会社）を用いる動的光散乱法、あるいは、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＬＡ−９５０、堀場製作所）により、体積基準のメジアン径として、徐放性粒子の平均粒子径を測定した。

＜凝集の有無＞
各実施例、各参考比較例および各比較例において得られた徐放性粒子について、凝集の有無を目視により観察した。その結果を、表１および２に示す。なお、判定基準は以下の通りである。
○：徐放性粒子の分散が確認された。
△：ソフトケーキが発生した。
×：徐放性粒子の凝集が確認された。

＜水分散安定性（貯蔵安定性）＞
（室温１ヶ月）
各実施例、各参考比較例および各比較例の乳濁液、または、懸濁液のそれぞれを、室温で１ヶ月静置した。その後、徐放性粒子の沈降の有無を目視にて確認した。下記の基準で評価し、これによって、徐放性粒子の水分散安定性を評価した。

（サイクル試験）
各実施例、各参考比較例および各比較例の乳濁液、または、懸濁液のそれぞれを、−５℃で１２時間静置し、その後、５℃で１２時間静置した。これを１サイクルとして、このサイクルを３回繰り返した。その後、徐放性粒子の沈降の有無を目視にて確認した。沈降は、下記の基準で評価し、これによって、徐放性粒子の水分散安定性を評価した。
○：徐放性粒子の沈降が確認されなかった。
△：ソフトケーキが発生した。
×：徐放性粒子の沈降が確認された。

その結果を表１および２に示す。

＜徐放性試験＞
実施例１、３、４、参考比較例６および比較例１、２のそれぞれの乳濁液（エトフェンプロックス濃度１０質量％）を、準備し、別途、コントロールとして、エトフェンプロックスを溶解させたアセトニトリル１０質量％溶液（コントロール溶液）を用意した。

次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ Ｐ ３８０１で５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞折りした。

次いで、その濾紙に、実施例１、３、４、参考比較例６および比較例１、２のそれぞれの乳濁液、または、コントロール溶液０．５ｍＬをゆっくり添加し、その後、風乾した。

その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水／メタノール（＝５０／５０（容量比））混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２４時間、静置浸漬した。続いて、イオン交換水／メタノール混合液を採取し、新しいイオン交換水／メタノール混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２４時間、静置浸漬した。その後、上記したイオン交換水／メタノール混合液の交換操作を２回繰り返した。

上記により、採取した各回のイオン交換水／メタノール混合液を島津製作所製ＨＰＬＣを用いて、エトフェンプロックスの徐放量を測定した。なお、各回数における徐放量は、積算値（つまり、総徐放量）として算出した。それらの結果を図３に示す。

また、実施例１および実施例４について、各回数における徐放量を図４に示す。

また、４回目までの総徐放量を、下記の基準で評価し、これによって、徐放性を評価した。
×：４回目までの総徐放量が、２５ｍｇ以上であり、過度に徐放する。
○：４回目までの総徐放量が、１０ｍｇ以上２５ｍｇ未満であり、徐放性が高い。
△：４回目までの総徐放量が、４ｍｇ以上、１０ｍｇ未満であり、徐放性が低い
×：４回目までの総徐放量が、４ｍｇ未満であり、徐放性をほとんど有しない。

その結果を表１および２に示す。
（考察）
表１および２と図３とに示すように、実施例４および比較例２では、第１シェル原料成分の割合は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対して、４質量％であった。そして、実施例４で得られた４回目までの総徐放量は、１２．５０ｍｇであり、一方、比較例２で得られた４回目までの総徐放量は、２６．００ｍｇであり、比較例２よりも、実施例４の方が徐放性に優れることがわかった。

つまり、図２に示すように、懸濁重合により形成されたコア２を有する比較例２では、コア２の平均粒子径が大きいため、コア２の表面に、シェル３を、薄く均一に形成することができず、徐放性粒子１は、シェル３がコア２を被覆しない欠陥部分４を有すると考えられる。そのため、比較例２では、シェル３の厚みが薄ければ、徐放性が低下する。

一方、図１に示すように、ミニエマルション重合により形成されたコア２を有する実施例４では、コア２の平均粒子径が小さいため、コア２の表面に、シェル３を、薄く均一に形成することができ、徐放性粒子１は、欠陥部分４を有さないと考えられる。そのため、実施例４では、シェル３の厚みが薄くても、徐放性に優れる。

また、実施例４では、第１シェル原料成分の割合は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対して、４質量％であり、参考比較例６では、１０質量％であった。

そして、実施例４で得られた４回目までの総徐放量は、１２．５０ｍｇであり、一方、参考比較例６で得られた４回目までの総徐放量は、４．１０ｍｇであり、参考比較例６よりも実施例４の方が、徐放性に優れることがわかった。

また、実施例４は、ミニエマルション重合の開始より後に、界面重合を開始し、実施例３はミニエマルション重合の開始より前に、界面重合を開始した。

そして、実施例４で得られた４回目までの総徐放量は、１２．５０ｍｇであり、一方、実施例３で得られた４回目までの総徐放量は、１３．２０ｍｇであり、実施例３よりも実施例４の方が、徐放性に優れることがわかった。

界面重合を、ミニエマルション重合の開始より後に開始すれば、コアをシェルで確実に被覆することができるためであると考えられる。

また、実施例１では、第１シェル原料成分の割合は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーと第１シェル原料成分との総量に対して、１質量％であり、実施例４では、４質量％であった。

図４に示すように、実施例４は、徐放回数が増えるに従って、徐放量が大きく減少するのに対して、実施例１は、実施例４よりも徐放量がゆるやかに減少した。

つまり、実施例４よりも実施例１の方が、実用上必要な抗生物活性化合物の溶出量（徐放量）を持続的に確保できることがわかった。

１ 徐放性粒子
２ コア
３ シェル

Claims (5)

1. 疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分をミニエマルション重合してなるコアと、
   シェル原料成分を界面重合してなり、前記コアを被覆するシェルと
   を備え、
   前記シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、前記第１シェル原料成分と反応可能な第２シェル原料成分とを含有し、
   前記第１シェル原料成分の割合は、前記抗生物活性化合物と前記重合性ビニルモノマーと前記第１シェル原料成分との総量に対して、０．１質量％以上１０質量％以下（但し、１０質量％を除く）であり、
   前記第１シェル原料成分は、油溶性化合物であり、
   前記第２シェル原料成分は、活性水素基含有化合物であることを特徴とする、徐放性粒子。
2. 前記抗生物活性化合物が、エトフェンプロックスであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性粒子。
3. 疎水性の抗生物活性化合物、および、疎水性の重合性ビニルモノマーを含有するコア原料成分と、第１シェル原料成分とを含む疎水性溶液を調製する工程と、
   前記コア原料成分をミニエマルション重合することにより、コアを形成するコア調製工程と、
   シェル原料成分を界面重合することにより、前記コアを被覆するシェルを形成するシェル調製工程と
   を備え、
   前記シェル原料成分は、第１シェル原料成分と、前記第１シェル原料成分と反応可能な第２シェル原料成分とを含有し、
   前記第１シェル原料成分の割合は、前記抗生物活性化合物と前記重合性ビニルモノマーと前記第１シェル原料成分との総量に対して、０．１質量％以上１０質量％以下（但し、１０質量％を除く）であり、
   前記第１シェル原料成分は、油溶性化合物であり、
   前記第２シェル原料成分は、活性水素基含有化合物であることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。
4. 前記抗生物活性化合物が、エトフェンプロックスであることを特徴とする、請求項３に記載の徐放性粒子の製造方法。
5. 前記界面重合を、前記ミニエマルション重合の開始と同時またはそれより後に開始することを特徴とする、請求項３または４に記載の徐放性粒子の製造方法。

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