KR100469943B1 - 장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체의 제조 방법 - Google Patents

장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트를 사용하여 수계 공정을 통한 안정한 상태의 나노 입자를 가지는 의약용 아크릴 공중합체를 모노머의 혼합비 및 수계 유화 공정에 사용되는 첨가제의 사용량을 특정 범위로 한정하여 사용하므로써 전구-에멀젼(pre-emulsion) 제조 없이 직접 수계 유화 반응을 수행하여 공정에 소요되는 시간을 획기적으로 단축하고, 제조된 메타크릴산-에틸아크릴레이트 1:1 공중합체를 사용하므로써 코팅 효율과 코팅 물성이 우수한 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체의 제조 방법{A method for preparing acryl copolymer used for enteric coating agent}
본 발명은 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트를 사용하여 수계 공정을 통한 안정한 상태의 나노 입자를 가지는 의약용 아크릴 공중합체를 모노머의 혼합비 및 수계 유화 공정에 사용되는 첨가제의 사용량을 특정 범위로 한정하여 사용함으로서 전구-에멀젼(pre-emulsion) 제조 없이 직접 수계 유화 반응을 수행하여 공정에 소요되는 시간을 획기적으로 단축하고, 제조된 메타크릴산-에틸아크릴레이트 1:1 공중합체를 사용함으로서 코팅 효율과 코팅 물성이 우수한 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법에 관한 것이다.
입자 또는 분체는 전통적으로 우리의 식생활(가루음식), 보건환경(제약, 화장품, 먼지, 스모그, 폐암), 자연현상(무지개, 구름, 번개)과 같이 생활과 밀접한 관계를 맺어왔다. 최근에는 이런 입자에 고부가가치의 기능을 부여한 기능성 미분체를 상업적으로 생산하는 일에 관심을 가지게 되었다. 90년대 초기에는 전자산업 분야에서 급속하게 확산되고 있는 토너나, 고밀도 자기기록매체에 사용되는 자성입자, 광자기 기록매체, 모니터에 사용되는 미립자 형광 물질 등 주로 컴퓨터, 정보기록 소재와 관련해서 많은 기업과 연구자들이 관심을 가져왔다. 하지만 후반으로 들어서면서 생물소재 산업에 대한 관심이 많아지면서 의료용, 화장품산업, 약물전달체로 사용될 수 있는 고분자 입자에 대한 연구가 활발하게 진행되어 왔으며, 최근 그에 대한 기초적 연구 결과가 보고되고 있다.
이렇듯 다양한 응용을 가능하게 하는 고분자 입자의 중요한 2가지 전제 조건은 첫째로 고분자 입자의 형상과 크기를 조절하는 제조 방법이 있어야 하고, 둘째로는 입자의 표면 성질을 변화시켜 입자간의 상호 작용을 조절할 수 있어야 한다. 그러나 이러한 연구 결과에도 불구하고 입자상의 물질을 입자 자체로 가공하여 사용하기에는 많은 제약이 따른다. 그래서 요즘은 입자상의 물질을 다양한 형태로 가공하는 공정에 많은 관심이 모아지고 있다.
특히, 기존의 코팅제나 캅셀제로 사용되는 고분자의 경우에는 입자상의 물질로 사용하기에 상당한 어려움이 따른다. 초기입자가 가지는 크기뿐만 아니라 입자 크기의 분포가 다양함으로 인해 실질 가공시에 많은 문제점이 따르게 된다. 이는 훌륭한 특성을 가지고 있는 고분자라 하더라도 가공시의 형태에 따라 그 성질을 제대로 활용할 수 없을 뿐만 아니라 사용 범위에 있어서도 한계점을 가지게 되는 것이다. 이러한 한계를 극복하기 위해서는 기능성을 가지는 고분자 입자의 제조 공정뿐만 아니라 만들어진 고분자 입자를 활용이 가능하도록 다시 가공해주는 제2차 공정이 필요하게 된다. 2차 공정을 행함으로서 위에서 제시한 크기의 문제뿐만 아니라, 다분산성을 극복하여 가공이 용이한 고분자로 만들어 줄 수 있는것이다.
생체에 적합한 약물 전달체로 사용할 수 있는 고분자는 기존에 의약 코팅제(정제 코팅용 혹은 캅셀용)로 널리 사용되어 왔다. 이러한 의약 코팅제는 일반적으로 유기 용제를 용매로하여 고분자를 용해시켜 분사하는 방법으로 사용되어 왔으나, 최근 유럽, 미국 등 선진국을 중심으로 환경 문제와 인체의 유해성을 들어 유기용매 사용으로 인한 환경 규제가 본격화됨에 따라 이와 같은 공정은 더 이상 사용하기가 어렵게 되었다.
따라서, 유기용매를 사용하지 않는 의약 코팅용으로 계속 사용 가능하도록 하는데는 위에서 기술한 고분자 입자 제조 및 가공 기술을 접목할 필요성이 대두하게 되었다. 즉, 원천적으로 유기용매 사용하지 않고 수상에서 고분자 입자에 기능성을 부여하여 인체에 무해하고, 환경 친화적인 성질을 갖는 고분자 입자를 제조하는 기술을 확보하는 것이 필요하게 된 것이다. 이는 과거와는 달리 기술개발이 환경오염을 유발시키지 않는 환경 친화적인 것으로 변하고 있는 것과도 맥을 같이하는 것으로 차세대 기술개발경쟁에서 우위를 차지하는데 필수적인 핵심기술이다.
이러한 의약 코팅제는 투약하는 정제의 방출속도를 조절할 수 있으며, 효율적으로 약물을 특정한 부위에 집중시켜 치료효과를 극대화하는 등 약물전달체계(Drug delivery system:DDS)의 전달체로서 그 효용가치가 매우 높다.
대부분의 약물은 위의 강한 산성과 효소에 의해 분해되는데, 이를 방지하기 위해 약물을 포함한 제형을 산성에서 견디는 고분자로 피막을 입히면 위의 산성 pH에서는 형태를 그대로 유지하고, 소장의 중성 pH에서 팽윤되어서 약물을 위로부터 보호하고 소장에서만 방출이 일어난다. 이렇게 소장에서만 약물 방출이 이루어지는 장용성 코팅제는 HPMCP, CAP, 아크릴 공중합체 등이 있는데, 셀룰로오스계의 HPMCP와 아크릴계의 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 많이 사용하고 있다. 특히 장용성 아크릴 고분자는 수계 형태의 제품으로 유기 용매를 사용하는 HPMCP와 달리 환경 친화적인 제품으로 요즘 사용량이 증가하는 추세에 있는 제품이다.
메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산과 같은 아크릴 라텍스는 1950년부터 식품용도의 우유캔 내부와 종이의 코팅에 사용되어져 왔다. 수분산 제품은 1961년에 식품 첨가제로 등록되었으며, 특히 장용성 코팅제로 사용되는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체는 에멀젼 고분자화 반응을 통해 1972년에 개발되었다.
현재 상업적으로 이용되고 있는 메타크릴산/에틸아크릴레이트 1:1 공중합체의 30% 수분산 제품은 Rohm GmbH 사의 Eudragit L30D-55와 BASF 사의 Kollicoat MAE 30DP이다. 상기 Eudragit L30D-55는 메타크릴산:에틸 아크릴레이트=1:1의 에멀젼 고분자화 반응에 의해 제조되어지며, 유화제로는 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)와 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)을 사용하였다. 개시제로는 과산화화합물을 사용하는데, 최종 라텍스 화합물에는 잔류물질이 존재하지는 않는다. 가장 중요한 잔류 모노머의 함량은 0.1% 수준이다. 상기한 방법은 유화제로 사용하는 소디움 라우릴 설페이트와 폴리소르베이트 80이위산에 의해 분해될 수 있어 장용성 코팅을 할 때 사용량을 증가시켜야 하는 문제점을 가지고 있어, 코팅 후 물성이 떨어지는 단점이 있다고 보고 되어 있다.
또한, 미국특허 제5380790호에서는 메타크릴산, 에틸 아크릴레이트를 분자량 조절제, 유화제와 함께 사용하여 전구-에멀젼(pre-emulsion)을 만든 후 수계 유화 공정을 거쳐 제품을 제조하고 있다. 유화제로는 폴리소르베이트 80과 소디움 도큐세이트(sodium docusate)를 사용하고, 개시제로 기존 개시제 외에 철화합물을 함께 사용하는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나, 상기한 방법은 전구-에멀젼을 반응기에 150 분 동안 투입하고 4시간을 추가 반응시켜야 하므로 공정 시간이 길뿐만 아니라, 전구-에멀젼을 제조하기 때문에 복잡한 공정을 가지게 된다. 또한 상대적으로 많은 양의 유화제와 분자량 조절제를 사용하여 비용과다와 필름 물성 저하의 원인이 되기도 한다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구노력한 결과 모노머의 혼합비 및 수계 유화 공정에 사용되는 첨가제, 예를 들면, 유화제, 개시제 및 분자량 조절제의 사용량을 특정 범위로 한정하여 사용하므로써 전구-에멀젼 제조없이 직접 수계 유화 반응을 수행하여 원하는 아크릴 공중합체를 짧은 시간내에 제조할 수 있고, 또 제조한 아크릴 공중합체를 사용하여 필름을 제조할 경우 수분투과도, 인장강도, 신장율 등의 필름 물성을 향상시킬 수 있음을 알게되어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 코팅 효율과 코팅 물성 및 필름 물성이 우수한 장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체를 전구-에멀젼 제조 공정 없이 단시간에 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법에 있어서, 전체 반응물 중량에 대하여 증류수 60 ∼ 70 중량%, 유화제 0.1 ∼ 1.2 중량% 및 수계 유화 중합반응 개시제 0.05 ∼ 0.1 중량%가 포함된 수계 유화 중합 반응물에, 메타크릴산 10.0 ∼ 20.0 중량%, 에틸 아크릴레이트 10.0 ∼ 20.0 중량% 및 분자량 조절제 0.01 ~ 0.1 중량%가 포함된 모노머 혼합액을 1 ∼ 10 ml/ 분의 속도로 첨가한 다음 30 ∼ 80 분간 추가로 교반한 후에 여과하는 것을 포함하여 이루어진 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 방법으로 제조된 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 1:1 공중합체로 이루어진 장용성 아크릴 공중합체를 포함한다.
이하 본 발명에 따른 장용성 아크릴 공중합체의 제조방법의 단계에 따라 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 제 1 단계는 수계 유화 중합 반응물을 제조하는 단계로써, 증류수 60 ∼ 70 중량%, 유화제 0.1 ∼ 1.2 중량% 및 수계 유화 중합반응 개시제 0.05 ∼ 0.1 중량%를 포함하는 반응물을 70 ∼ 90 ℃로 승온하여 반응시킨다.
사용될 수 있는 유화제로는 음이온성 유화제와 비이온성 유화제를 사용할 수있으며, 사용량은 0.1 ∼ 1.2 중량%인데, 이때 상기 유화제의 사용량이 0.1 중량% 미만이면 유화 중합 반응이 제대로 진행되지 않아 1:1 공중합체를 제조 할 수 없고, 1.2 중량%를 초과하면 필름의 물성이 저하되는 문제점이 있다.
음이온성 유화제로 사용할 수 있는 것으로는 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 도큐세이트 등이 있으며, 소디움 라우릴 설페이트를 사용할 경우 보다 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 비이온성 유화제로는 사용할 수 있는 것으로는 Tween 80(폴리소르베이트)가 대표적이다.
사용될 수 있는 수계 유화 중합 반응 개시제는 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate), 포타슘 퍼설페이트, 소디움 퍼설페이트, 과산화수소, 벤조일 퍼옥사이드등이 있으며, 암모늄 퍼설페이트를 사용할 경우 보다 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 사용량은 0.05 ∼ 0.1 중량%로써, 상기 수계 유화 중합반응 개시제의 사용량이 0.05 중량% 미만이면 중합이 일부밖에 일어나지 않고 대부분 모노머로 존재하게 되며, 0.1 중량%를 초과하면 1:1 공중합체의 제조가 어려워 진다. 상기와 같은 구성 성분을 포함하는 반응물을 70 ∼ 90 ℃로 승온하여 반응시키되, 이외의 다른 첨가제는 사용하지 않는 것이 본 발명의 특징적인 부분이다.
제 2 단계로서 모노머 혼합액을 제조하는 단계인데, 상기 제 1 단계와 별도의 반응기에 메타크릴산 10.0 ∼ 20.0 중량%, 에틸아크릴레이트 10.0 ∼ 20.0 중량%, 분자량 조절제 0.01 ∼ 0.1 중량%를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계이다.
모노머로서 메타크릴산은 10.0 ∼ 20.0 중량% 사용하는데, 14.0 ∼ 15.0 중량%를 사용할 경우 보다 바람직한 효과를 얻을 수 있고, 에틸아크릴레이트는 10.0∼ 20.0 중량% 사용하는데, 14.5 ~ 15.5 중량%를 사용하는 것이 효과적이다. 이때, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 사용량이 적정 범위를 벗어 날 경우, 1:1 공중합체 제조가 되지 않아 장용성을 갖는 제품의 제조가 어려워진다.
분자량 조절제로는 α-메틸스티렌 다이머, n-모노티오글리세롤, 시스테인 클로라이드, 이소프로필 알콜 등을 사용할 수 있는데, α-메틸스티렌 다이머를 사용할 경우 보다 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 분자량 조절제의 사용량은 0.01 ~ 0.1 중량%인데, 0.01 ~ 0.05중량%를 사용하면 보다 효과적으로 바람직한 분자량을 가진 제품을 제조할 수 있는 효과가 있으며, 사용량이 0.01중량% 미만이면 분자량 조절이 어렵고, 0.1 중량%를 초과하면 원하는 분자량 스펙을 벗어나게 되어 과량 사용의 의미는 없다고 할 수 있다.
제 3 단계로서, 상기 제 2 단계에서 제조된 모노머 혼합액을 상기 제 1 단계에서 제조된 수계 유화 중합 반응물에 1 ∼ 10 ml/ 분의 속도로 첨가한 다음 30 ∼ 80 분간 반응시키는 단계이다.
상기 제 2 단계에서 제조된 모노머 혼합액을 상기 제 1 단계에서 제조된 수계 유화 중합 반응물이 들어있는 반응기에 투입하고, 투입이 완료된 시점에서 추가적으로 30 ∼ 80 분간, 바람직하게는 1 시간동안 반응시킴으로서 제조 반응을 완료하는 것을 특징으로 한다. 즉, 기존의 아크릴 공중합체 제조방법과는 달리 사용되는 모노머와 첨가제의 함량을 상기와 같이 적정한 배합비로 조절함으로써 전구-에멀젼을 제조하는 공정을 생략하여 간소화 한 것이 본 발명의 특징적인 부분이다.
상기 모노머 혼합물과 수계 유화 중합 반응물의 반응을 추가 1시간 더 해주는 것은 마지막으로 주입된 모노머가 완전히 중합이 이루어질 수 있는 시간을 주는 것으로 상기 추가반응 시간이 30분 미만일 경우 반응에 참여하지 않은 잔류 모노머의 함량이 높아지며, 80분을 초과하면 더 이상의 반응은 진행되지 않아 시간적인 소비만 초래하게 된다.
제 4 단계는 상기 제 3 단계에서 제조된 반응물의 온도를 상온으로 내린 후 제품을 얻는다.
상기와 같은 방법으로 제조된 메틸아크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1 공중합체는 pH 2.5 ~ 2.6, 고형분 함량 30 중량%, 산가 300 ~ 330, 입자크기 90 ~ 110 나노미터이며, 분자량 250,000, 30 중량%의 고형분 함량을 갖는 제품이며, pH 5.5이상에서 용해되는 pH 감응 제품으로 장용성 코팅제로 우수한 물성을 갖는다.
즉, 상기와 같은 방법으로 제조된 아크릴 공중합체를 정제에 코팅하고, 물성을 측정할 경우 코팅 효율이 우수하여 작업 시간을 단축시킬 수 있으며, 경도도 기존에 만들어진 제품에 비해 우수한 결과를 보여 주었다. 또한, pH 1.2 에서 2시간 동안 붕해되지 않아 위에서 용해되지 않으므로 코팅시킨 내용물을 보호할 수 있으며, pH 6.8에서 빠르게 용출되어 장에서 우수한 약물 방출 효과를 나타내었다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠는바, 다음 실시예에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
5L, 3구 반응기에 2059.8 g 증류수, 5.22 g 소디움 라우릴 설페이트, 20.88 g Tween-80을 넣고 교반하면서, 반응기의 온도를 80 ℃로 올렸다. 여기에 개시제로 2.22 g 암모늄 퍼설페이트를 넣고 질소로 퍼지하였다. 2L 비이커에 434.7 g 메타크릴 산, 451.2 g 에틸 아크릴레이트, 1.2 g 알파-메틸스티렌 다이머를 넣어 모노머 혼합액을 제조하였다.
상기 모노머 혼합액을 4.93 mL/분의 속도로 3시간에 걸쳐 반응기에 첨가하고, 첨가가 완료된 시점에서 1시간 동안 추가반응시켰다.
반응기의 온도를 상온으로 내리고 100 메쉬로 여과하여 최종 제품을 얻는다.
상기와 같이 제조된 메틸아크릴산-에틸아크릴레이트(1:1) 공중합체는 pH 2.5, 고형분 함량 30%, 산가 310, 입자크기 95 나노미터이며, 분자량 250,000, 30 중량%의 고형분 함량을 나타내었다.
실시예 2
5L, 3구 반응기에 2059.8 g 증류수, 5.22 g 소디움 라우릴 설페이트, 20.88 g Tween-80을 넣고 교반하면서, 반응기의 온도를 80 ℃로 올렸다. 여기에 개시제로 2.22 g 암모늄 퍼설페이트를 넣고 질소로 퍼지하였다. 2L 비이커에 434.7 g 메타크릴 산, 451.2 g 에틸 아크릴레이트, 1.2 g n-모노티올 글리세롤을 넣어 모노머 혼합액을 제조하였다.
상기 모노머 혼합액을 4.93 mL/분의 속도로 3시간에 걸쳐 반응기에 첨가하고, 첨가가 완료된 시점에서 1시간동안 추가반응시켰다.
반응기의 온도를 상온으로 내리고 100 메쉬로 여과하여 최종 제품을 얻었다.
상기와 같이 제조된 메틸아크릴산-에틸아크릴레이트(1:1) 공중합체는 pH 2.55, 고형분 함량 30%, 산가 310, 입자크기 105 나노미터이며, 분자량 265,000, 30 중량%의 고형분 함량을 나타내었다.
실시예 3
5L, 3구 반응기에 2059.8 g 증류수, 5.22 g 소디움 라우릴 설페이트, 20.88 g Tween-80을 넣고 교반하면서, 반응기의 온도를 80 ℃로 올렸다. 여기에 개시제로 2.22 g 암모늄 퍼설페이트를 넣고 질소로 퍼지하였다. 2L 비이커에 434.7 g 메타크릴 산, 451.2 g 에틸 아크릴레이트, 1.0 g 알파-메틸스티렌 다이머를 넣어 모노머 혼합액을 제조하였다.
상기 모노머 혼합액을 4.93 mL/중의 속도로 3시간에 걸쳐 반응기에 첨가하고, 첨가가 완료된 시점에서 1시간동안 추가반응시켰다.
반응기의 온도를 상온으로 내리고 100 메쉬로 여과하여 최종 제품을 얻었다.
상기와 같이 제조된 메틸아크릴산-에틸아크릴레이트(1:1) 공중합체는 pH 2.6, 고형분 함량 30%, 산가 320, 입자크기 110 나노미터이며, 분자량 270,000, 30 중량%의 고형분 함량을 나타내었다.
실시예 4
5L, 3구 반응기에 2058 g 증류수, 5.22 g 소디움 라우릴 설페이트, 20.88 g Tween-80을 넣고 교반하면서, 반응기의 온도를 80 ℃로 올렸다. 여기에 개시제로 2.22 g 암모늄 퍼설페이트를 넣고 질소로 퍼지하였다. 2L 비이커에 434.7 g 메타크릴 산, 451.2 g 에틸 아크릴레이트, 1.4 g 알파-메틸스티렌 다이머를 넣어 모노머 혼합액을 제조하였다.
상기 모노머 혼합액을 4.93 mL/분의 속도로 3시간에 걸쳐 반응기에 첨가하고, 첨가가 완료된 시점에서 1시간동안 추가반응시켰다.
반응기의 온도를 상온으로 내리고 100 메쉬로 여과하여 최종 제품을 얻엇다.
상기와 같이 제조된 메틸아크릴산-에틸아크릴레이트(1:1) 공중합체는 pH 2.53, 고형분 함량 30%, 산가 310, 입자크기 95 나노미터이며, 분자량 220,000, 30 중량%의 고형분 함량을 나타내었다.
비교예 1
반연속 고정의 에멀젼 고분자화 반응을 통해 전구-에멀젼을 만든 후 장용성 고분자를 제조하는 공정에 의하여 장용성 아크릴 공중합체를 제조하였다.
즉, 비이커에 23.0 g COMPLEMIX 100(도큐세이트 소디움, USP), 2.2g Tween 80(폴리소르베이트 80NF), 805.0 g 증류수, 742.0 g 에틸 아크릴레이트, 685.0 g 메타크릴산을 넣어 전구-에멀젼을 제조하였다.
5L, 3구 반응기에 10.1 g COMPLEMIX 100, 1.0 g Tween 80, 2362.0 g 증류수, 17.3 g 에틸 아크릴레이트, 15.9 g 메타크릴산을 넣었다. 반응기의 온도를 75℃로 올리면서, 반응 혼합물을 교반하고 질소로 30 분동안 퍼지하였다.
125.0 g 4% 포타슘 퍼설페이트, 45.0 g 1% 철(II) 설페이트 헵타하이드레이트 용액을 반응기에 넣어 공중합을 개시하였다. 150분동안 반응기에 전구-에멀젼을 주입하고, 반응기의 온도를 74 ~ 80 ℃를 유지하면서 4시간 동안 추가 반응시키고, 반응이 완료된 후 온도를 30 ℃로 낮추었다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 제품의 무게평균분자량은 250,00, 다분산도는 3.8, 잔류모노머의 양은 20 ppm이하, 입자크기는 99 나노미터이었다.
비교예 2
비이커에 22.5 g COMPLEMIX 100(도큐세이트 소디움, USP), 2.3 g Tween 80(폴리소르베이트 80NF), 805.0 g 증류수, 742.0 g 에틸 아크릴레이트, 685.0 g 메타크릴산, 22.0 g 이소프로필 알콜을 넣어 전구-에멀젼을 제조하였다.
5L, 3구 반응기에 10.0 g COMPLEMIX 100, 1.0 g Tween 80, 1862.0 g 초순수, 17.3 g 에틸아크릴레이트, 15.9 g 메타크릴산을 넣었다. 반응기의 온도를 75 ℃로 올리면서, 반응 혼합물을 교반하고 질소로 30 분동안 퍼지하였다.
50 g 4% 포타슘 퍼설페이트, 25 g 1% 철(II) 설페이트 헵타하이드레이트 용액을 반응기에 넣어 공중합을 개시하였다. 575 g 0.5% 포타슘 퍼설페이트와 전구-에멀젼을 155 분동안 반응기에 주입하고, 반응기의 온도를 80℃ 유지하면서 4시간 동안 추가 반응시킨 후 반응이 완료되면 온도를 30 ℃로 낮추고, 145 g 30% Tween 80을 에멀젼에 첨가하였다. 이렇게 얻어진 제품의 무게평균분자량은210,000, 다분산도는 5.8, 잔류모노머는 20ppm이하, 입자크기는 110나노미터이었다.
상기에 나타낸 실시예 1 ∼ 4 는 사용되는 모노머의 혼합비 및 수계 유화 공정에 사용되는 첨가제의 사용량을 한정하여 사용하므로써 전구-에멀젼 제조없이 직접 수계 유화 반응을 수행하므로써 공정을 단축하고, 공정에 소요되는 시간을 줄인 본 발명의 방법에 따라 아크릴 공중합체를 제조하는 방법이며, 상기 비교예 1 ∼ 2는 전구-에멀전 제조 공정이 포함되는 기존의 방법으로 아크릴 공중합체를 제조하는 방법이다.
본 발명의 실시예 1 ∼ 4 에 따라 제조된 아크릴 공중합체는 기존의 방법으로 제조한 아크릴 공중합체와 비교하여 동등 이상의 물성을 나타내면서, 제조공정을 단축 시킬 수 있으며, 제조 시간을 줄일 수 있었다.
실험예
상기와 같이 실시예 1 ∼ 4에 따라 제조된 아크릴 공중합체의 장용성 코팅제에 적용가능성을 살펴보면 다음과 같은 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
<코팅 및 코팅 물성 측정>
수계 장용성 아크릴 공중합체의 물성을 측정하기 위해 소염, 진통 효과가 있는 위에 부작용을 나타내는 의약품으로 현재 장용성 제품과 위용성 제품으로 사용되고 있는 물질인 디클로페낙 소디움(Diclofenac Sodium)을 주약으로 선정하여 다음 표 1에 나타낸 조성으로 나정을 제조하였다.
또한, 비이커에 증류수를 넣은 후 프로필렌 글리콜을 첨가하여 용해시키고, 여기에 실시예 1 ∼ 4에 따라 제조된 아크릴 공중합체와 시판되는 (E)AP-30D를 첨가하고, 별도의 비이커에 TiO2, 탈크를 넣고, 호모게나이저로 강하게 교반한 혼합물을 첨가하였다. 상기와 같이 제조된 장용성 코팅액을 100 메쉬로 여과 후, 교반하면서 스프레이하여 장용성 코팅액을 제조하였으며, 장용성 코팅액의 구성성분과 첨가량(사용량은 디클로페낙 500 g(140 mg/1T)을 기준으로 한 양)은 다음 표 2에 나타내었다. 그리고, 다음 표 3에 나타낸 조건으로 코팅하였다.
성 분 조성(mg)
디크로페낙 소디움락토스(#200)스타치HPCMCCCa-CMC탈크마그네슘 스테아레이트 25.075.025.04.1256.253.00.6251.0
총 계 140.0
성 분 사용량 조 성(%)
아크릴 공중합체*프로필렌 글리콜탈크TiO2정제수 240.010.819.24.8205.2 50.02.34.01.042.7
총 계 480.0 100.0
*실시예 1 ∼ 4 에 따라 제조된 아크릴공중합체
공정 데이터 조건
코팅기팬 스피드(rpm)온도 (℃)도입부유출부도입부 공기온도(m3/min)주입율(g/min)노즐크기(mm)Atomizing air(MPa)Charge(kg)/batch코팅시간(min) Hi-Coater Labo(20)2055400.85.01.30.20.5120
<붕해도 측정>
소염진통제로 사용되는 디클로페낙 소디움정(140mg/1정)을 사용하여 Hi-Coater(Freund Co, 일본)로 코팅을 실시한 후, pH 1.2(제 1액)에서 2시간 동안 붕해 여부를 평가하고, pH 6.8(제2액)에서 붕해가 얼마나 빨리 일어나는지를 Pharmatest GmbH(Germany)의 붕해도 자동 측정장치 PTZ1E를 사용하여 평가하였으며, 시험방법은 다음과 같다.
붕해시험기를 수축에 달고 비이커 속에 넣어 1분간 29 ∼ 32 회 왕복, 진폭 53 ∼ 57 mm로 부드럽게 상하운동을 하도록 조절하였다. 시험기가 최하로 내려왔을때 아래의 망 면이 비이커의 바닥으로부터 25mm가 되도록 하고 비이커에 넣는 시험액의 양은 시험기가 최하로 내려갔을 때 시험기의 윗면이 액의 표면에 일치하도록 한다. 시험하는 동안 액의 온도는 37 ℃로 유지한다. 검체 6개를 취하여 시험기의 유리관에 1개씩 넣고 실험기를 미리 온도를 액양을 조절한 비이커중의 시험액에 담그고, 일정시간 상하운동을 한 다음 시험기를 가만히 시험액을 거내고 유리관내의 검체 상태를 관찰한다. 보조판을 쓰도록 지정되어 있을 경우에는 시험기의 유리관에 검체를 넣고 다음에 보조판 윗면을 위로하여 1개씩 가만히 넣은 다음 앞에서와 같은 조작을 한다. 판정이 곤란할 때는 보조판을 쓰지 않을 수 있다. 실험에 사용된 제제는 NaCl 2.0g에 conc. HCl 7.0mL 및 물을 넣어 녹여 1L로 제조한 제 1 액(무색투명하고 pH는 약 1.2), 과 0.2M KH2PO4시액 250mL에 0.2M NaOH시액 118mL 및 물을 넣어 1L로 제조한 제 2 액(무색투명하고 pH는 약 6.8)과 물이다.
상기 제 1액과 제 2액에 의하여 두가지 시험을 행한다.
a. 제 1 액에 의한 시험
시험액으로 제1액을 써서 120분간 상하운동을 한 다음 관찰할 때, 검체 6개중 붕해, 장용성 피막의 개구, 박리 또는 파손등으로 내용의약품이 방출되는 것이 1개 이하일 때에는 제1액에 의한 시험에 적합한 것으로 하고 2개일 때에는 새로 검체 6개를 가지고 이 시험을 되풀이 한다. 이 때 6개 모두가 앞에서 말한 이상이 없을 때에는 적합한 것으로 한다.
b. 제 2 액에 의한 시험
제 1 액에 의해 120분간 상하운동을 거친 검체를 취하여 제2액을 시험액으로 하고 보조판을 넣어 60분간 상하운동을 시킨 다음 관찰할 때 검체의 잔류물리유리관내에 없든가 있더라도 피막이거나 해면상의 물질이든가 또는 연질의 물질 또는 니상의 물질이 약간 있을 때는 적합한 것으로 한다.(붕해되는 시간을 측정함)
<약물의 방출 속도(용출) 측정>
장에서의 약물의 방출 속도를 평가하기 위해 pH 6.8(제2액)에서 용출 시험을 하였다. 용출시 시료의 채취는 10분 간격으로 이루어졌으며, 1시간 동안 시료를 채취하여 UV 282nm에서 흡광도를 측정하여 용출 속도를 결정하였다. 이 때 사용한 기기는 Pharmatest GmbH(Germany) PTB-311을 사용하였으며, UV는 Beckman DU-650을 사용하였다.
<경도의 측정>
Pharmatest GmbH(Germany)의 경도 측정장치 PTWS III을 사용하여 정제의 경도를 측정하였다.
붕해도 약물의 방출속도(40분 용출율, %) 정제의 경도(단위 Kp) 코팅 증가량3)(%)
1액 2액(분)
실시예 1 안됨 17.1 83.1 15.5 7.2
2 안됨 16.6 84.5 14.7 7.0
3 안됨 18.2 82.0 16.4 7.5
4 안됨 19.5 81.4 17.1 8.2
Kollicoat1) 안됨 17.2 82.7 14.4 7.0
나정2) 붕해 13.0 88.6 7.9 -
1)BASF 사 제품2)상기 표1의 조성으로 제조된 디클로페낙 나정3)코팅 증가량(increase)는 코팅전과 코팅 후의 무게를 측정하여 얻었다.
상기 표 4 에 나타낸 바와 같이, 기존의 방법으로 제조된 아크릴 공중합체가 첨가된 코팅제로 코팅되어진, 현재 시판되는 선진사 제품인 kollicoat,(BASF사)와 비교할 경우 위에서 붕해가 일어나지 않으며, 장에서의 붕해 속도가 동등이상이며, 약물 방출 속도와 정제의 경도 역시 동등하거나 우수하게 나타났다.
또한, 본 발명의 실시예 1 ∼ 4에 의해 제조된 아크릴 공중합체를 포함하여 제조된 장용성 코팅제의 코팅 물성은 증가에 경향성을 나타내었다.
상기와 같이, 정제 및 과립의 장용성 코팅제로 사용되는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1 공중합체를 제조함에 있어, 모노머 혼합액을 단순 반응시키는 방법으로 아크릴 공중합체를 제조하므로써, 전구-에멀젼을 합성한 후 아크릴레이트 공중합체를 제조하는 기존의 방법에 비해 공정 시간을 획기적으로 단축하여 경제성을 높였으며, 사용하는 유화제와 분자량 조절제의 양을 줄여 이로 인한 비용 절감 효과를 가져왔다.
또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 장용성 아크릴 공중합체의 코팅 효율 및 코팅 물성은 기존의 아크릴 공중합체와 비교하여 동등이상으로 우수하게 나타났다.

Claims (3)

  1. 물, 유화제, 개시제 및 분자량 조절제를 사용하여 메타크릴산과 에틸아크릴레이트를 유화중합하여 장용성 아크릴 공중합체를 제조하는 방법에 있어서,
    증류수 60 ∼ 70 중량%, 소디움 라우릴설페이트 및 폴리소르베이트 중에서 선택된 유화제 0.1 ∼ 1.2 중량%, 및 암모늄 퍼설페이트, 포타슘 퍼설페이트, 소디움 퍼설페이트, 과산화수소 및 벤조일 퍼옥사이드 중에서 선택된 수계 유화 중합반응 개시제 0.05 ∼ 0.1 중량%가 포함된 수계 유화 중합 반응물을 70 ∼ 90 ℃로 승온하고, 여기에
    메타크릴산 10.0 ∼ 20.0 중량%, 에틸아크릴레이트 10.0 ∼ 20.0 중량% 및 알파-메틸스티렌 다이머의 분자량 조절제 0.01 ∼ 0.1 중량%가 포함된 모노머 혼합액을 1 ∼ 10 ml/분의 속도로 투입하고,
    상기 모노머 혼합액의 투입이 완료되면 70 ∼ 90 ℃ 온도범위에서 30 ∼ 80 분간 교반 반응한 후에 여과하는 것을 특징으로 하는 장용성 아크릴 공중합체의 제조 방법.
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