JPH0710771A - 経口投与可能な治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 水を基礎とする腸溶コーティングでマイクロ
カプセル化されている治療用蛋白よりなる、経口投与可
能な治療用組成物を提供する 【構成】 治療用蛋白と随時安定剤を含み有機溶媒を含
まない水溶液を作成し、次にこの水溶液をノンパレイユ
（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）上に噴霧し、形成された極小
球を酸安定性の重合体（エチルアクリレートメタクリル
酸共重合体）の水性エマルジョンで腸溶コーティングす
ることにより、経口投与可能な治療用薬剤か得られる。
コーティング前に水溶液中に水酸化アルミニウムを加え
ることにより、免疫原性を増強させることができる。
カプセル化されている治療用蛋白よりなる、経口投与可
能な治療用組成物を提供する 【構成】 治療用蛋白と随時安定剤を含み有機溶媒を含
まない水溶液を作成し、次にこの水溶液をノンパレイユ
（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）上に噴霧し、形成された極小
球を酸安定性の重合体（エチルアクリレートメタクリル
酸共重合体）の水性エマルジョンで腸溶コーティングす
ることにより、経口投与可能な治療用薬剤か得られる。
コーティング前に水溶液中に水酸化アルミニウムを加え
ることにより、免疫原性を増強させることができる。
Description
【０００１】本発明は「経口投与可能な治療用蛋白とそ
の作成方法」（”Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ”）という
標題の出願番号０７／７１９，１６０（１９９１年６月
２１日出願）の一部継続出願である。
の作成方法」（”Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ”）という
標題の出願番号０７／７１９，１６０（１９９１年６月
２１日出願）の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の背景】哺乳動物（ヒトを含む）における免疫応
答は、蛋白抗原の非経口投与（注射）により最もよく誘
導できると予測される。蛋白抗原の経口投与は免疫化の
ルートとしては非効率的な方法である。実際、蛋白の経
口投与は免疫原性であるよりも免疫抑制的であることが
ある（モワット（Ｍｏｗａｔ，Ａ．Ｍ．）、１９８７、
「食餌蛋白抗原に対する免疫応答の調節」（”Ｔｈｅ
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅｓ ｔｏ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ
ｎｉｇｅｎｓ”）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，８：
９３）。従って有効な経口免疫化法の開発は極めて有用
であろう。免疫化は臨床医学の多くの分野で有効な治療
効果がある。具体的には、細菌、ウイルスおよびそれら
の生成物よりなる抗菌性ワクチンは、感染を防止し感染
と戦うのに有用である。またアレルギー療法（少量のア
レルゲンを投与することによりアレルギー症状が軽減さ
れる治療法）は、吸引性アレルギーおよび過敏症の治療
に重要である。最後に自己抗原またはその成分による自
己免疫性疾患の治療は、自己免疫疾患を軽減できる。
答は、蛋白抗原の非経口投与（注射）により最もよく誘
導できると予測される。蛋白抗原の経口投与は免疫化の
ルートとしては非効率的な方法である。実際、蛋白の経
口投与は免疫原性であるよりも免疫抑制的であることが
ある（モワット（Ｍｏｗａｔ，Ａ．Ｍ．）、１９８７、
「食餌蛋白抗原に対する免疫応答の調節」（”Ｔｈｅ
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅｓ ｔｏ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ
ｎｉｇｅｎｓ”）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，８：
９３）。従って有効な経口免疫化法の開発は極めて有用
であろう。免疫化は臨床医学の多くの分野で有効な治療
効果がある。具体的には、細菌、ウイルスおよびそれら
の生成物よりなる抗菌性ワクチンは、感染を防止し感染
と戦うのに有用である。またアレルギー療法（少量のア
レルゲンを投与することによりアレルギー症状が軽減さ
れる治療法）は、吸引性アレルギーおよび過敏症の治療
に重要である。最後に自己抗原またはその成分による自
己免疫性疾患の治療は、自己免疫疾患を軽減できる。
【０００３】これらの蛋白はヒトや哺乳動物の免疫系を
活性化することにより治療効果を発揮するので、これら
の蛋白をまとめて治療薬と見なす。これらの治療用蛋白
はすべて蛋白分解性酵素的消化を受け易い。
活性化することにより治療効果を発揮するので、これら
の蛋白をまとめて治療薬と見なす。これらの治療用蛋白
はすべて蛋白分解性酵素的消化を受け易い。
【０００４】治療用蛋白の経口投与による免疫化は従来
は極めて非効率的であった。これはこれらの蛋白が胃液
や腸内の液により障害されるかまたは破壊されて、これ
らが消化管内のリンパ（免疫）組織に達するまでに免疫
原性を失うためであると考えられている。
は極めて非効率的であった。これはこれらの蛋白が胃液
や腸内の液により障害されるかまたは破壊されて、これ
らが消化管内のリンパ（免疫）組織に達するまでに免疫
原性を失うためであると考えられている。
【０００５】
【発明の要約】本発明は、経口投与可能な治療用蛋白
は、酸性条件下で不溶性で蛋白分解的消化に抵抗性のコ
ーティングで蛋白をマイクロカプセル化することにより
作成できるという事実を前提としている。哺乳動物の胃
や小腸の一部では上記のような状態が存在する。酸や蛋
白分解的消化に接触させなければ、蛋白の抗原性構造や
その免疫能力は保持される。
は、酸性条件下で不溶性で蛋白分解的消化に抵抗性のコ
ーティングで蛋白をマイクロカプセル化することにより
作成できるという事実を前提としている。哺乳動物の胃
や小腸の一部では上記のような状態が存在する。酸や蛋
白分解的消化に接触させなければ、蛋白の抗原性構造や
その免疫能力は保持される。
【０００６】本発明はさらに、非水性溶媒を用いないで
完全に水性の条件下で蛋白をマイクロカプセル化するこ
とにより、蛋白の構造と免疫原性はそのまま保持される
という事実を前提としている。
完全に水性の条件下で蛋白をマイクロカプセル化するこ
とにより、蛋白の構造と免疫原性はそのまま保持される
という事実を前提としている。
【０００７】さらに詳しくは本発明は、治療用蛋白は消
化されずに胃を通過してそのまま小腸（ここで治療活性
および／または免疫学的活性を示す）に達するように、
完全に水性の条件下で酸安定性コーティングによりコー
ティングすべきであるという事実を前提としている。好
適な態様においては、腸溶コーティングはエチルアクリ
レートメタクリル酸共重合体の水エマルジョン、すなわ
ちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＨＰＭＡＳ）である。
化されずに胃を通過してそのまま小腸（ここで治療活性
および／または免疫学的活性を示す）に達するように、
完全に水性の条件下で酸安定性コーティングによりコー
ティングすべきであるという事実を前提としている。好
適な態様においては、腸溶コーティングはエチルアクリ
レートメタクリル酸共重合体の水エマルジョン、すなわ
ちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＨＰＭＡＳ）である。
【０００８】本発明の目的と利点は、以下の詳細な説明
と図面によりさらに理解されるであろう。
と図面によりさらに理解されるであろう。
【０００９】図１は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート（ＨＰＭＡＳ）をコーティ
ングしたＯＶＡ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐｅｒ
ｅ）、または基礎コーティングＯＶＡ極小球または溶液
中のＯＶＡを食餌として与えられたマウスの、抗ＯＶＡ
（鶏卵アルブミン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
ースアセテートサクシネート（ＨＰＭＡＳ）をコーティ
ングしたＯＶＡ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐｅｒ
ｅ）、または基礎コーティングＯＶＡ極小球または溶液
中のＯＶＡを食餌として与えられたマウスの、抗ＯＶＡ
（鶏卵アルブミン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
【００１０】図２は、種々のｐＨの溶液中に２時間置い
た後の腸溶コーティング極小球からの鶏卵アルブミン
（ＯＶＡ）の放出を示すグラフである。
た後の腸溶コーティング極小球からの鶏卵アルブミン
（ＯＶＡ）の放出を示すグラフである。
【００１１】図３は、胃のｐＨ（１．２）または小腸の
ｐＨ（６．８）の溶液中に置いた後の腸溶コーティング
極小球からの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の経時的放出を
示すグラフである。
ｐＨ（６．８）の溶液中に置いた後の腸溶コーティング
極小球からの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の経時的放出を
示すグラフである。
【００１２】図４は、腸溶コーティング極小球としての
ＯＶＡまたは溶液中のＯＶＡ（１日当り１ｍｇを３日
間）を与えた後の、それまで投薬を受けたことがないマ
ウスのＯＶＡに対するＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
ＯＶＡまたは溶液中のＯＶＡ（１日当り１ｍｇを３日
間）を与えた後の、それまで投薬を受けたことがないマ
ウスのＯＶＡに対するＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
【００１３】図５は、ライグラス（ｒｙｅｇｒａｓｓ）
を投与しておいたマウスでの、ライグラス含有腸溶コー
ティング極小球を経口投与した後のＩｇＧ抗体応答を示
すグラフである。
を投与しておいたマウスでの、ライグラス含有腸溶コー
ティング極小球を経口投与した後のＩｇＧ抗体応答を示
すグラフである。
【００１４】図６は、ブタクサ（ｒａｇｗｅｅｄ）含有
腸溶コーティング極小球または溶液中のブタクサを経口
投与した後のマウスのＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
腸溶コーティング極小球または溶液中のブタクサを経口
投与した後のマウスのＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
【００１５】図７は、ブタクサにアレルギーであってブ
タクサの季節の前後に腸溶コーティングしたブタクサを
経口投与されたヒトのＩｇＧ抗体力価を、ブタクサにア
レルギーの対照群と比較したグラフである。
タクサの季節の前後に腸溶コーティングしたブタクサを
経口投与されたヒトのＩｇＧ抗体力価を、ブタクサにア
レルギーの対照群と比較したグラフである。
【００１６】図８は、腸溶コーティングしたブタクサで
経口的に治療したブタクサアレルギー患者と、治療を受
けなかったブタクサアレルギー対照群の平均症状スコア
と薬剤治療スコアを示すグラフである。
経口的に治療したブタクサアレルギー患者と、治療を受
けなかったブタクサアレルギー対照群の平均症状スコア
と薬剤治療スコアを示すグラフである。
【００１７】図９は、ｎＢＳＡ溶液またはｎＢＳＡ腸溶
コーティング極小球を食餌として与えられたマウスのＩ
ｇＧ抗体力価を示すグラフである。
コーティング極小球を食餌として与えられたマウスのＩ
ｇＧ抗体力価を示すグラフである。
【００１８】図１０は、ジフテリアトキソイドをあらか
じめ投与しておいて腸溶コーティングしたジフテリアト
キソイド極小球を食餌として与えたマウスと、ジフテリ
アトキソイドをあらかじめ投与しておいたが次に免疫化
をしなかったマウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を
示すグラフである。
じめ投与しておいて腸溶コーティングしたジフテリアト
キソイド極小球を食餌として与えたマウスと、ジフテリ
アトキソイドをあらかじめ投与しておいたが次に免疫化
をしなかったマウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を
示すグラフである。
【００１９】図１１は、腸溶コーティングしたＯＶＡ含
有極小球またはＯＶＡと水酸化アルミニウムを食餌とし
て与えたマウスのＩｇＧ抗体力価を示すグラフである。
有極小球またはＯＶＡと水酸化アルミニウムを食餌とし
て与えたマウスのＩｇＧ抗体力価を示すグラフである。
【００２０】
【詳細な説明】本発明においては、蛋白またはウイルス
や細菌を含有する蛋白のような経口投与可能な治療用薬
剤は、治療用薬剤を腸溶コーティングでマイクロカプセ
ル化することにより作成される。これらは一般に治療用
蛋白と呼ばれる。
や細菌を含有する蛋白のような経口投与可能な治療用薬
剤は、治療用薬剤を腸溶コーティングでマイクロカプセ
ル化することにより作成される。これらは一般に治療用
蛋白と呼ばれる。
【００２１】治療用薬剤は水溶液中に分散される。次に
この水溶液はノンパレイユ（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）上
に噴霧される。次に極小球は重合体の水エマルジョンで
コーティングする（この重合体はケン化すると耐酸性と
なる）。これで治療用蛋白が胃内を通過する時に保護さ
れ、小腸内に放出されてリンパ組織に作用する。
この水溶液はノンパレイユ（ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）上
に噴霧される。次に極小球は重合体の水エマルジョンで
コーティングする（この重合体はケン化すると耐酸性と
なる）。これで治療用蛋白が胃内を通過する時に保護さ
れ、小腸内に放出されてリンパ組織に作用する。
【００２２】本発明の目的において、治療用蛋白はアレ
ルギー性蛋白およびその消化断片を含む。これらはブタ
クサ（ｒａｇｗｅｅｄ）、ライ麦、ケンタッキーブルー
グラス（Ｊｕｎｅ ｇｒａｓｓ）、カモガヤ、ハルガ
ヤ、コヌカグラ、イエロードック（ｙｅｌｌｏｗ ｄｏ
ｃｋ）、小麦、トウモロコシ、ヨモギ、ブルーグラス、
カリホルニアアニュアルグラス（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
ａｎｎｕａｌ ｇｒａｓｓ）、ピッグウィード（ｐｉ
ｇｗｅｅｄ）、バミューダグラス（Ｂｅｒｍｕｄａ ｇ
ｒａｓｓ）、オカヒジキ（Ｒｕｓｓｉａｎ ｔｈｉｓｔ
ｌｅ）、マウンテンシーダー（ｍｏｕｎｔａｉｎ ｃｅ
ｄａｒ）、オーク、トネリコバカエデ、シカモア、カエ
デ、ニレなどの花粉アレルゲン、ホコリやダニ、蜂毒、
食物アレルゲン、動物のフケおよび他の昆虫の毒などが
ある。
ルギー性蛋白およびその消化断片を含む。これらはブタ
クサ（ｒａｇｗｅｅｄ）、ライ麦、ケンタッキーブルー
グラス（Ｊｕｎｅ ｇｒａｓｓ）、カモガヤ、ハルガ
ヤ、コヌカグラ、イエロードック（ｙｅｌｌｏｗ ｄｏ
ｃｋ）、小麦、トウモロコシ、ヨモギ、ブルーグラス、
カリホルニアアニュアルグラス（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
ａｎｎｕａｌ ｇｒａｓｓ）、ピッグウィード（ｐｉ
ｇｗｅｅｄ）、バミューダグラス（Ｂｅｒｍｕｄａ ｇ
ｒａｓｓ）、オカヒジキ（Ｒｕｓｓｉａｎ ｔｈｉｓｔ
ｌｅ）、マウンテンシーダー（ｍｏｕｎｔａｉｎ ｃｅ
ｄａｒ）、オーク、トネリコバカエデ、シカモア、カエ
デ、ニレなどの花粉アレルゲン、ホコリやダニ、蜂毒、
食物アレルゲン、動物のフケおよび他の昆虫の毒などが
ある。
【００２３】さらに米国特許４，４６９，６７７号に開
示されている方法（これは参考のため本明細書中に引用
されている）により消化されるこれらの任意のアレルゲ
ンもまた、本発明での使用に適している。これは基本的
にアレルゲンの蛋白分解性酵素的消化を開示している。
従ってこのような蛋白分解性酵素的消化により生成され
るポリペプチドもまた、本発明で治療用蛋白としての使
用に適している。
示されている方法（これは参考のため本明細書中に引用
されている）により消化されるこれらの任意のアレルゲ
ンもまた、本発明での使用に適している。これは基本的
にアレルゲンの蛋白分解性酵素的消化を開示している。
従ってこのような蛋白分解性酵素的消化により生成され
るポリペプチドもまた、本発明で治療用蛋白としての使
用に適している。
【００２４】他の治療用蛋白としては、ウイルスワクチ
ン、細菌ワクチンおよび原生動物ワクチンおよびこれら
の種々の成分（例えば表面抗原）などの微生物ワクチン
がある。これらは糖蛋白または蛋白を含むワクチンを含
有する。このようなワクチンは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプ
トコッカスピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカスニューモニア
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａ）、ナイセリアメニンジチヂス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリアゴノレア
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｈｏｅａｅ）、サル
モネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）、シゲラ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｅ）、プ
ロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、ビブリオコレラ（Ｖｉ
ｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａ）、キャンピロバクターパイロ
ーリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ボルデテラパータシ
ス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マ
イコバクテリウムチューバーキュローシス（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、レジオ
ネラニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕ
ｍｏｐｈｉｌａ）、トレポネーマパリダム（Ｔｒｅｐｏ
ｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍ
ｙｄｉａ）、テタヌストキソイド（Ｔｅｔａｎｕｓ ｔ
ｏｘｏｉｄ）、ジフテリアトキソイド（Ｄｈｉｐｈｔｈ
ｅｒｉａ ｔｏｘｏｉｄ）、インフルエンザウイルス
（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓｅｓ）、アデノウイ
ルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ）、パラミキソウイル
ス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓｅｓ）（おたふくか
ぜ、麻疹）、風疹ウイルス（Ｒｕｂｅｌｌａ ｖｉｒｕ
ｓｅｓ）、ポリオウイルス（Ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕｓｅ
ｓ）、肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
ｅｓ）、ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ
ｅｓ）、狂犬病ウイルス（Ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓ）、
ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびパピローマウイルス
（Ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓｅｓ）から調製され
る。本発明での使用に適した他の治療用蛋白は、インス
リン、ヒト増殖因子、ミエリン塩基性蛋白、コラーゲン
Ｓ抗原、形質転換増殖因子ベータがある。これらの蛋白
は一般に凍結乾燥型または結合型で入手可能である。
ン、細菌ワクチンおよび原生動物ワクチンおよびこれら
の種々の成分（例えば表面抗原）などの微生物ワクチン
がある。これらは糖蛋白または蛋白を含むワクチンを含
有する。このようなワクチンは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプ
トコッカスピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカスニューモニア
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａ）、ナイセリアメニンジチヂス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリアゴノレア
（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｈｏｅａｅ）、サル
モネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）、シゲラ（Ｓｈｉｇ
ｅｌｌａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｅ）、プ
ロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、ビブリオコレラ（Ｖｉ
ｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａ）、キャンピロバクターパイロ
ーリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ボルデテラパータシ
ス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、マ
イコバクテリウムチューバーキュローシス（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、レジオ
ネラニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕ
ｍｏｐｈｉｌａ）、トレポネーマパリダム（Ｔｒｅｐｏ
ｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍ
ｙｄｉａ）、テタヌストキソイド（Ｔｅｔａｎｕｓ ｔ
ｏｘｏｉｄ）、ジフテリアトキソイド（Ｄｈｉｐｈｔｈ
ｅｒｉａ ｔｏｘｏｉｄ）、インフルエンザウイルス
（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓｅｓ）、アデノウイ
ルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ）、パラミキソウイル
ス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓｅｓ）（おたふくか
ぜ、麻疹）、風疹ウイルス（Ｒｕｂｅｌｌａ ｖｉｒｕ
ｓｅｓ）、ポリオウイルス（Ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕｓｅ
ｓ）、肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
ｅｓ）、ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ
ｅｓ）、狂犬病ウイルス（Ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓ）、
ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびパピローマウイルス
（Ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓｅｓ）から調製され
る。本発明での使用に適した他の治療用蛋白は、インス
リン、ヒト増殖因子、ミエリン塩基性蛋白、コラーゲン
Ｓ抗原、形質転換増殖因子ベータがある。これらの蛋白
は一般に凍結乾燥型または結合型で入手可能である。
【００２５】治療用蛋白に添加される第２の成分は安定
剤である。安定剤は蛋白を物理的に保護する。一般にこ
れらの安定剤は、治療薬としては不活性な水溶性の糖
（例えば乳糖、マンニトールおよびトレハロース）であ
る。これらはコーティング工程時に治療用抗原を保護す
る。
剤である。安定剤は蛋白を物理的に保護する。一般にこ
れらの安定剤は、治療薬としては不活性な水溶性の糖
（例えば乳糖、マンニトールおよびトレハロース）であ
る。これらはコーティング工程時に治療用抗原を保護す
る。
【００２６】本発明で使用される経口投与可能なマイク
ロカプセルを作成するには、治療用蛋白と随時安定剤の
水溶液を作成する。この水溶液は一般に約０．５から約
１０重量％（約１％が好ましい）の治療用蛋白と、約１
から約１０重量％（約５％が好ましい）の安定剤を含
む。もし蛋白溶液の粘性が小さい場合は、１−１０％の
ポリビニルピロリドンを加えて治療用蛋白をノンパレイ
ユ（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）に結合させることが好まし
い。
ロカプセルを作成するには、治療用蛋白と随時安定剤の
水溶液を作成する。この水溶液は一般に約０．５から約
１０重量％（約１％が好ましい）の治療用蛋白と、約１
から約１０重量％（約５％が好ましい）の安定剤を含
む。もし蛋白溶液の粘性が小さい場合は、１−１０％の
ポリビニルピロリドンを加えて治療用蛋白をノンパレイ
ユ（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）に結合させることが好まし
い。
【００２７】ノンパレイユは、薬剤として不活性な物質
の小さくて丸い粒子である。一般にショ糖とデンプンの
組合せから作成されるノンパレイユが好ましい。このよ
うな商品の１つは、イングレージエントテクノロジー社
（Ｉｎｇｅｒｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が販売しているヌパレイユ（Ｎｕ
ｐａｒｅｉｌｓ）である。好ましいサイズは３０−３５
メッシュである。
の小さくて丸い粒子である。一般にショ糖とデンプンの
組合せから作成されるノンパレイユが好ましい。このよ
うな商品の１つは、イングレージエントテクノロジー社
（Ｉｎｇｅｒｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が販売しているヌパレイユ（Ｎｕ
ｐａｒｅｉｌｓ）である。好ましいサイズは３０−３５
メッシュである。
【００２８】ノンパレイユは、固体ベースで１−１０重
量％の蛋白のコーティングを与えるような量の水溶液で
コーティングされる。グラット印の粉末コーティング造
粒機（Ｇｌａｔｔ ｂｒａｎｄ ｐｏｗｄｅｒ ｃｏａ
ｔｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒｓ）（例えばＧＰＣＧ−
１、ＧＰＣＧ−５、またはＧＰＣＧ−６０流動床コーテ
ィング機）が、本発明での使用に適している。コーティ
ング条件や時間は、装置やコーティング粘性によって異
なる。しかし一般にすべてのコーティング工程は、蛋白
の変性を避けるため５０℃未満（好ましくは３５℃未
満）の温度で行なわなければならない。
量％の蛋白のコーティングを与えるような量の水溶液で
コーティングされる。グラット印の粉末コーティング造
粒機（Ｇｌａｔｔ ｂｒａｎｄ ｐｏｗｄｅｒ ｃｏａ
ｔｅｒ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒｓ）（例えばＧＰＣＧ−
１、ＧＰＣＧ−５、またはＧＰＣＧ−６０流動床コーテ
ィング機）が、本発明での使用に適している。コーティ
ング条件や時間は、装置やコーティング粘性によって異
なる。しかし一般にすべてのコーティング工程は、蛋白
の変性を避けるため５０℃未満（好ましくは３５℃未
満）の温度で行なわなければならない。
【００２９】蛋白をコーティングしたマイクロカプセル
は、乾燥され次に酸安定性の重合体でコーティングされ
る（腸溶コーティング）。一般にコーティングは、同じ
装置で蛋白と同じように行われる。
は、乾燥され次に酸安定性の重合体でコーティングされ
る（腸溶コーティング）。一般にコーティングは、同じ
装置で蛋白と同じように行われる。
【００３０】本発明で使用されるコーティング組成物
は、好ましくは水を基礎とするエマルジョン重合体であ
る。好適なコーティングは、ロームファーム（Ｒｈｏｍ
Ｐｈａｒｍ）社が製造している商標ユードラギット
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄで販売されているエチル
アクリレートメタクリル酸共重合体である。この分子量
は約２５０，０００であり、一般に３０％水溶液として
使用される。別のコーティングはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートである。
は、好ましくは水を基礎とするエマルジョン重合体であ
る。好適なコーティングは、ロームファーム（Ｒｈｏｍ
Ｐｈａｒｍ）社が製造している商標ユードラギット
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄで販売されているエチル
アクリレートメタクリル酸共重合体である。この分子量
は約２５０，０００であり、一般に３０％水溶液として
使用される。別のコーティングはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートである。
【００３１】コーティングの連続性を改良するために、
コーティング組成物は可塑剤と組合わされる。典型的に
は数種類の可塑剤が使用される。モーフレイ社（Ｍｏｒ
ｆｌｅｙ Ｉｎｃ．）が販売しているトリエチルサイト
レート（ＴＥＣ）が好ましい。これは約１−３０％のコ
ーティング組成物を形成する。可塑剤は液体であるが、
これはコーティング内に留まってしまいその物理学的性
状を変化させてしまうため溶媒とは考えられない。また
これは蛋白を溶解させない。蛋白を溶解し変性させる可
塑剤は不適当である。
コーティング組成物は可塑剤と組合わされる。典型的に
は数種類の可塑剤が使用される。モーフレイ社（Ｍｏｒ
ｆｌｅｙ Ｉｎｃ．）が販売しているトリエチルサイト
レート（ＴＥＣ）が好ましい。これは約１−３０％のコ
ーティング組成物を形成する。可塑剤は液体であるが、
これはコーティング内に留まってしまいその物理学的性
状を変化させてしまうため溶媒とは考えられない。また
これは蛋白を溶解させない。蛋白を溶解し変性させる可
塑剤は不適当である。
【００３２】必要な場合は粒子が粘着するのを防ぐた
め、タルク（コーティング組成物の３．０％）を加える
こともできる。またソルビタンセスキオレエート（ｓｏ
ｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）（ニッコー
ケミカル社（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ））またはシリコンのような
消泡剤（コーティング組成物の０．００２５％）も加え
ることもできる。タルクや消泡剤は必要な場合にのみ加
えられる。
め、タルク（コーティング組成物の３．０％）を加える
こともできる。またソルビタンセスキオレエート（ｓｏ
ｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）（ニッコー
ケミカル社（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ））またはシリコンのような
消泡剤（コーティング組成物の０．００２５％）も加え
ることもできる。タルクや消泡剤は必要な場合にのみ加
えられる。
【００３３】治療用蛋白や随時安定剤でコーティングさ
れた極小球は乾燥され、次に前述したように腸溶コーテ
ィングでコーティングされる。コーティング溶液は約３
０％重合体、０−３０％可塑剤、０−３％タルクおよび
０−０．００２５％消泡剤そして水である。コーティン
グ組成物にはアルコールやさらにはグリコールのような
有機溶媒が存在しないことが重要である。コーティング
中に溶媒が存在すると治療用蛋白が変性することがあ
る。コーティングは治療用蛋白でノンパレイユをコーテ
ィングするのに使用される装置と同じもので行われる。
このコーティングの温度は約３０℃であるが、５０℃未
満である。
れた極小球は乾燥され、次に前述したように腸溶コーテ
ィングでコーティングされる。コーティング溶液は約３
０％重合体、０−３０％可塑剤、０−３％タルクおよび
０−０．００２５％消泡剤そして水である。コーティン
グ組成物にはアルコールやさらにはグリコールのような
有機溶媒が存在しないことが重要である。コーティング
中に溶媒が存在すると治療用蛋白が変性することがあ
る。コーティングは治療用蛋白でノンパレイユをコーテ
ィングするのに使用される装置と同じもので行われる。
このコーティングの温度は約３０℃であるが、５０℃未
満である。
【００３４】本発明の別の実施態様においては、ノンパ
レイユ上にコーティングされる前に治療薬として許容さ
れる水分散性のアルミニウム化合物（例えば硫酸アルミ
ニウムまたは水酸化アルミニウム）が蛋白の水性分散物
または水溶液に加えられる。これは蛋白の免疫原性を増
強するのに有用である。一般に１％から１０％のアルミ
ニウム化合物が加えられる。
レイユ上にコーティングされる前に治療薬として許容さ
れる水分散性のアルミニウム化合物（例えば硫酸アルミ
ニウムまたは水酸化アルミニウム）が蛋白の水性分散物
または水溶液に加えられる。これは蛋白の免疫原性を増
強するのに有用である。一般に１％から１０％のアルミ
ニウム化合物が加えられる。
【００３５】次に腸溶コーティング極小球は、ヒトへの
経口投与のためにゲルカプセルの中に入れられる。投与
量は個人や治療法により異なる。例えばブタクサ極小球
で治療する場合、投与量は主要アレルギー蛋白Ａｍｂ
ａ １）で１日０．０３から３５単位である。これは注
射で免疫療法に使用される量に等しい。
経口投与のためにゲルカプセルの中に入れられる。投与
量は個人や治療法により異なる。例えばブタクサ極小球
で治療する場合、投与量は主要アレルギー蛋白Ａｍｂ
ａ １）で１日０．０３から３５単位である。これは注
射で免疫療法に使用される量に等しい。
【００３６】本発明は以下の例でさらに理解されるであ
ろう。
ろう。
【００３７】例１ カプセル化ＯＶＡの免疫原性 極小球から放出されるＯＶＡの免疫学的性質を、６−８
週齢のＢＤＦマウスに経口投与して試験した。対照マウ
ス群には、非カプセル化ＯＶＡ（ＯＶＡと乳糖）または
基礎腸溶コーティング極小球を食餌として与えた。腸溶
コーティングは信越化学（ＳｈｉｎＥｔｓｕ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）が販売しているヒドロキシ
プロピルメ チルセルロースアセテートサクシネートで
あり、水懸濁液として使用した。（１０％ＨＰＭＣＡ
Ｓ、２．８％ＴＥＣ、３．０％タルク、０．００２５％
ソルビタンセスキオレエート）。
週齢のＢＤＦマウスに経口投与して試験した。対照マウ
ス群には、非カプセル化ＯＶＡ（ＯＶＡと乳糖）または
基礎腸溶コーティング極小球を食餌として与えた。腸溶
コーティングは信越化学（ＳｈｉｎＥｔｓｕ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）が販売しているヒドロキシ
プロピルメ チルセルロースアセテートサクシネートで
あり、水懸濁液として使用した。（１０％ＨＰＭＣＡ
Ｓ、２．８％ＴＥＣ、３．０％タルク、０．００２５％
ソルビタンセスキオレエート）。
【００３８】図１に記載したようにＢＤＦマウスにＯＶ
Ａ調製物を食餌として与えた。次にマウスを出血させて
ＥＬＩＳＡによりその血清中の抗ＯＶＡＩｇＧ抗体濃度
を測定した（エムグアル（Ｅｍｇｕａｌｌ，Ｅ．）、パ
ールマン（Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｐ．）、１９７２、「酵素
結合免疫吸着測定法ＩＩＩ抗原被覆チューブでの酵素標
識抗免疫グロブリンによる特異的抗体の定量」（”Ｅｎ
ｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ
Ａｓｓａｙ ＥＬＩＳＡ ＩＩＩ Ｑｕａｎｔｉｔａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉ
ｅｓ ｂｙ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉ
−ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｉｎＡｎｔｉｇｅｎ
Ｃｏａｔｅｄ Ｔｕｂｅｓ”）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１０９：１２９）。図１に示すように、カプセル
化したＯＶＡを経口投与することにより、特異的抗原に
対する有意な免疫応答を現れた。カプセル化していない
ＯＶＡ抗原は免疫原性はなかった。
Ａ調製物を食餌として与えた。次にマウスを出血させて
ＥＬＩＳＡによりその血清中の抗ＯＶＡＩｇＧ抗体濃度
を測定した（エムグアル（Ｅｍｇｕａｌｌ，Ｅ．）、パ
ールマン（Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｐ．）、１９７２、「酵素
結合免疫吸着測定法ＩＩＩ抗原被覆チューブでの酵素標
識抗免疫グロブリンによる特異的抗体の定量」（”Ｅｎ
ｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ
Ａｓｓａｙ ＥＬＩＳＡ ＩＩＩ Ｑｕａｎｔｉｔａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉ
ｅｓ ｂｙ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉ
−ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｉｎＡｎｔｉｇｅｎ
Ｃｏａｔｅｄ Ｔｕｂｅｓ”）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１０９：１２９）。図１に示すように、カプセル
化したＯＶＡを経口投与することにより、特異的抗原に
対する有意な免疫応答を現れた。カプセル化していない
ＯＶＡ抗原は免疫原性はなかった。
【００３９】例２ カプセル化ＯＶＡの性質 ＯＶＡコーティングしたノンパレイユを、２０ｇのノン
パレイユ、１ｇのＯＶＡ、および１ｇの乳糖から調製し
た。次にこれらを完全に水性の系でユードラギット（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングした（７ｇの
ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄと２２ｇ
のコーティングしたノンパレイユ）。これらを最初、胃
液中での典型的な酸性ｐＨに対する耐性について測定し
た。
パレイユ、１ｇのＯＶＡ、および１ｇの乳糖から調製し
た。次にこれらを完全に水性の系でユードラギット（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングした（７ｇの
ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄと２２ｇ
のコーティングしたノンパレイユ）。これらを最初、胃
液中での典型的な酸性ｐＨに対する耐性について測定し
た。
【００４０】図２に示すように、ｐＨが６に近付くまで
ＯＶＡは放出されなかった。ｐＨ６から７で、実質的に
すべてのＯＶＡが放出された。経時的なＯＶＡの放出を
調べるために、極小球を小腸のｐＨの６．８かまたは胃
のｐＨの１．２に接触させた（図３）。胃のｐＨの１．
２で６時間の間実質的にＯＶＡは全く放出されなかっ
た。しかしｐＨ６．８では実質的のすべてのＯＶＡが短
時間に放出された。極小球から放出されたＯＶＡの抗原
性と免疫原性を調べた。放出された抗原はその本来の構
造を保持しており（ＲＡＳＴ阻害測定法）、未処理のＯ
ＶＡと同じように免疫原性があった（ダータは示してい
ない）。以下に記載するすべての治療用抗原に対する免
疫応答は、ＲＡＳＴ測定法で本来の（ｎａｔｉｖｅ）抗
原に対して測定し、カプセル化された抗原はその本来の
構造を保持していることを証明した。
ＯＶＡは放出されなかった。ｐＨ６から７で、実質的に
すべてのＯＶＡが放出された。経時的なＯＶＡの放出を
調べるために、極小球を小腸のｐＨの６．８かまたは胃
のｐＨの１．２に接触させた（図３）。胃のｐＨの１．
２で６時間の間実質的にＯＶＡは全く放出されなかっ
た。しかしｐＨ６．８では実質的のすべてのＯＶＡが短
時間に放出された。極小球から放出されたＯＶＡの抗原
性と免疫原性を調べた。放出された抗原はその本来の構
造を保持しており（ＲＡＳＴ阻害測定法）、未処理のＯ
ＶＡと同じように免疫原性があった（ダータは示してい
ない）。以下に記載するすべての治療用抗原に対する免
疫応答は、ＲＡＳＴ測定法で本来の（ｎａｔｉｖｅ）抗
原に対して測定し、カプセル化された抗原はその本来の
構造を保持していることを証明した。
【００４１】例３ カプセル化ＯＶＡの免疫原性 前述したようにＯＶＡを含む腸溶コーティングした極小
球を、食餌として６−８週齢の雌のＢＤＦマウスに与え
た（極小球中または溶液中で１日当り１ｍｇのＯＶＡを
３日間）。ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０
ＤでコーティングしたＯＶＡ極小球を食餌として与えた
マウスの抗ＯＶＡ抗体力価（ＩｇＧ）は、与えてから３
日後に有意に上昇し、４２日目に第２回目に食餌として
与えてから上昇し続けた。溶液でＯＶＡを与えたマウス
は抗ＯＶＡ抗体は出現しなかった。この結果は図４に示
す。
球を、食餌として６−８週齢の雌のＢＤＦマウスに与え
た（極小球中または溶液中で１日当り１ｍｇのＯＶＡを
３日間）。ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０
ＤでコーティングしたＯＶＡ極小球を食餌として与えた
マウスの抗ＯＶＡ抗体力価（ＩｇＧ）は、与えてから３
日後に有意に上昇し、４２日目に第２回目に食餌として
与えてから上昇し続けた。溶液でＯＶＡを与えたマウス
は抗ＯＶＡ抗体は出現しなかった。この結果は図４に示
す。
【００４２】例４ カプセル化多年性ライグラスアレル
ゲンの免疫原性 多年性ライグラスアレルゲンをコーティングしたノンパ
レイユを、２０ｇのノンパレイユ、Ｉｇのアレルゲン、
そして１ｇの乳糖から調製した。これらを完全に水性の
系でユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコ
ーティングし（７ｇのユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ）Ｌ３０Ｄと２２ｇのコーティングしたノンパレイ
ユ）、マウスに経口投与した。
ゲンの免疫原性 多年性ライグラスアレルゲンをコーティングしたノンパ
レイユを、２０ｇのノンパレイユ、Ｉｇのアレルゲン、
そして１ｇの乳糖から調製した。これらを完全に水性の
系でユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコ
ーティングし（７ｇのユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ）Ｌ３０Ｄと２２ｇのコーティングしたノンパレイ
ユ）、マウスに経口投与した。
【００４３】６−８週齢の雌のＢＤＦマウスの群を−１
４日に１００μｇの多年性ライグラスで免疫した（水酸
化アルミニウム中、腹腔内投与）。０日目に２つの処理
群に分けた。最初の群には極小球中の腸溶コーティング
ライグラス（マウス１匹につきライグラス１ｍｇを１、
２および３日目に与えた）を、そして第２の群には最初
の免疫後は何の処理もしなかった。毎週マウスを出血さ
せて、ＥＬＩＳＡにより総ＩｇＧ抗ライグラス力価を測
定した。マイクロカプセル化ライグラスを投与したマウ
スは、投与されなかったマウスに比較して強い抗ライグ
ラスＩｇＧ抗体応答を示した。この結果は図５に示す。
４日に１００μｇの多年性ライグラスで免疫した（水酸
化アルミニウム中、腹腔内投与）。０日目に２つの処理
群に分けた。最初の群には極小球中の腸溶コーティング
ライグラス（マウス１匹につきライグラス１ｍｇを１、
２および３日目に与えた）を、そして第２の群には最初
の免疫後は何の処理もしなかった。毎週マウスを出血さ
せて、ＥＬＩＳＡにより総ＩｇＧ抗ライグラス力価を測
定した。マイクロカプセル化ライグラスを投与したマウ
スは、投与されなかったマウスに比較して強い抗ライグ
ラスＩｇＧ抗体応答を示した。この結果は図５に示す。
【００４４】例５ カプセル化ブタクサのマウスでの免
疫原性 ブタクサアレルゲンをコーティングしたノンパレイユ
を、２０ｇのノンパレイユ、１ｇのアレルゲン、そして
１ｇの乳糖から調製した。これらを完全に水性の系でユ
ードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティ
ングし（７ｇのユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ
３０Ｄと２２ｇのコーティングしたノンパレイユ）、６
−８週齢の雌のＢＤＦマウスに経口投与した。最初の食
餌では、１日当り１ｍｇのブタクサを含む極小球を３日
間マウスに投与した。４７−５０日目に１日当り１ｍｇ
のブタクサを３日間マウスに２回目の投与をした。マウ
スの対照群には、上記の量および日にブタクサ溶液を与
えた。図６に示すように、極小球に結合しユードラギッ
ト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでカプセル化されたブ
タクサを食餌として投与されたマウスは有意の抗ブタク
サＩｇＧ抗体力価を示したが、ブタクサ溶液を与えられ
たマウスは抗体力価が上昇しなかった。
疫原性 ブタクサアレルゲンをコーティングしたノンパレイユ
を、２０ｇのノンパレイユ、１ｇのアレルゲン、そして
１ｇの乳糖から調製した。これらを完全に水性の系でユ
ードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティ
ングし（７ｇのユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ
３０Ｄと２２ｇのコーティングしたノンパレイユ）、６
−８週齢の雌のＢＤＦマウスに経口投与した。最初の食
餌では、１日当り１ｍｇのブタクサを含む極小球を３日
間マウスに投与した。４７−５０日目に１日当り１ｍｇ
のブタクサを３日間マウスに２回目の投与をした。マウ
スの対照群には、上記の量および日にブタクサ溶液を与
えた。図６に示すように、極小球に結合しユードラギッ
ト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでカプセル化されたブ
タクサを食餌として投与されたマウスは有意の抗ブタク
サＩｇＧ抗体力価を示したが、ブタクサ溶液を与えられ
たマウスは抗体力価が上昇しなかった。
【００４５】例６ ヒトでの試験 １．ブタクサを有する極小球の調製 マイクロカプセル化ブタクサ極小球を以下のようにして
調製した。
調製した。
【００４６】２４３９．６ｇの無菌水（５０℃）に２０
３ｇのポリビニルピロリドンと２０３ｇの乳糖を溶解し
てブタクサ溶液を調製した。次にグリアラボラトリーズ
（Ｇｒｅｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（レノアー
（Ｌｅｎｄｒ）、ノースカロライナ州））から入手した
凍結乾燥したショートブタクサ抽出物３４．４ｇを加
え、室温で溶解した。
３ｇのポリビニルピロリドンと２０３ｇの乳糖を溶解し
てブタクサ溶液を調製した。次にグリアラボラトリーズ
（Ｇｒｅｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（レノアー
（Ｌｅｎｄｒ）、ノースカロライナ州））から入手した
凍結乾燥したショートブタクサ抽出物３４．４ｇを加
え、室温で溶解した。
【００４７】コーティング溶液は４０６８ｇのユードラ
ギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ（３０％固体）と
１２２ｇのトリエチルサイトレートと一緒にして調製し
た。
ギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ（３０％固体）と
１２２ｇのトリエチルサイトレートと一緒にして調製し
た。
【００４８】グラット（Ｇｌａｔｔ）モデルＣＧ−５ウ
ースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）噴霧乾燥機中で極小球を調
製した。ウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）は以下の規格で
セットした。 スプレイノズル 噴霧口径：１．２ アトマイザー空気：２０ ＢＡＲ 噴霧口高さ：３／８” 入口フラップ：開 角度：フラッシュ
ースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）噴霧乾燥機中で極小球を調
製した。ウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）は以下の規格で
セットした。 スプレイノズル 噴霧口径：１．２ アトマイザー空気：２０ ＢＡＲ 噴霧口高さ：３／８” 入口フラップ：開 角度：フラッシュ
【００４９】ウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）チャンバー
に２０００ｇの３０−３５メッシュのノンパレイユを充
填した。入口の空気圧は極小球が「流動化」状態に達す
るように調整した。入口の空気温度は生成物の温度が４
０−４５℃になるまで上昇させた。噴霧ホースとアトマ
イゼーション空気ホースを連結し、抗原溶液を比較的遅
い速度（１０−１３ｇ／分）で噴霧した。極小球の自由
な「流動化」状態を維持するために、空気流の変数
（「出口フラップ」）、入口空気温度、および噴霧速度
を調整した。この操作の間、生成物の温度を目的の範囲
（４０−４５℃）から上昇させることなく粒子の流動化
状態が不可能になるまで、噴霧速度を徐々に増加させ
た。すべての抗原溶液を噴霧した後、噴霧ホースとアト
マイゼーションホースを切り離し、入口空気温度を低下
させて生成物の温度を下げた（３７−３８℃）。噴霧ホ
ースとアトマイゼーションホースを再び接続し、生成物
の温度を２９−３２℃に維持しながら、最大の噴霧速度
が達成されるように入口空気温度と空気流速の変数を調
節して腸溶コーティング（ユードラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ）を再び噴霧（最初は約３０ｇ／分）
した。コーティング工程の最後に噴霧ホースとアトマイ
ゼーションホースを切り離し、生成物の温度５５−６０
℃を達成し、流動化粒子をこの温度で１時間硬化させる
ために、入口空気温度と空気流を調節した。この硬化工
程の後入口空気温度を下げて、粒子を４５℃以下に冷却
した。最終生成物を集め収率を計算した。
に２０００ｇの３０−３５メッシュのノンパレイユを充
填した。入口の空気圧は極小球が「流動化」状態に達す
るように調整した。入口の空気温度は生成物の温度が４
０−４５℃になるまで上昇させた。噴霧ホースとアトマ
イゼーション空気ホースを連結し、抗原溶液を比較的遅
い速度（１０−１３ｇ／分）で噴霧した。極小球の自由
な「流動化」状態を維持するために、空気流の変数
（「出口フラップ」）、入口空気温度、および噴霧速度
を調整した。この操作の間、生成物の温度を目的の範囲
（４０−４５℃）から上昇させることなく粒子の流動化
状態が不可能になるまで、噴霧速度を徐々に増加させ
た。すべての抗原溶液を噴霧した後、噴霧ホースとアト
マイゼーションホースを切り離し、入口空気温度を低下
させて生成物の温度を下げた（３７−３８℃）。噴霧ホ
ースとアトマイゼーションホースを再び接続し、生成物
の温度を２９−３２℃に維持しながら、最大の噴霧速度
が達成されるように入口空気温度と空気流速の変数を調
節して腸溶コーティング（ユードラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ）を再び噴霧（最初は約３０ｇ／分）
した。コーティング工程の最後に噴霧ホースとアトマイ
ゼーションホースを切り離し、生成物の温度５５−６０
℃を達成し、流動化粒子をこの温度で１時間硬化させる
ために、入口空気温度と空気流を調節した。この硬化工
程の後入口空気温度を下げて、粒子を４５℃以下に冷却
した。最終生成物を集め収率を計算した。
【００５０】２．ヒトでのブタクサ極小球の免疫原性 この試験のために選択された９人のボランティアはすべ
て良好な健康状態にあった。すべてのボランティアはそ
の季節的症状、皮下内末端皮膚試験の報告、および酵素
法に基づくＲＡＳＴ分析で測定した血清中のブタクサ特
異的ＩｇＥ抗体の存在に基づき、ブタクサ感受性である
と判定した。
て良好な健康状態にあった。すべてのボランティアはそ
の季節的症状、皮下内末端皮膚試験の報告、および酵素
法に基づくＲＡＳＴ分析で測定した血清中のブタクサ特
異的ＩｇＥ抗体の存在に基づき、ブタクサ感受性である
と判定した。
【００５１】対象者にカプセル化ショートブタクサを毎
日投与した。有害な反応が起きない限り投与量を２日毎
に増加させた。Ａｍｂ ａ １抗原含量で達成された最
高のカプセル化ブタクサ投与量は２０−３０ｕ／日であ
った（Ａｍｂ ａ １に対するＦＤＡ力価試験、食品医
薬品局（ＦＤＡ）の２１章６８０．４節）。この投与量
は標準的免疫療法で患者に皮下投与される投与量に匹敵
する（バンメトレ・ジュニア（ＶａｎＭｅｔｒｅ，Ｔ．
Ｅ．，Ｊｒ．）、アドキンソン・ジュニア（Ａｄｋｉｎ
ｓｏｎ，Ｎ．Ｆ．，Ｊｒ．）：「ミドルトンにおけるア
エロアレルゲン疾患の免疫療法」（”Ｉｍｍｕｎｏｔｈ
ｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｅｒｏａｌｌｅｒｇｅｎ Ｄｉ
ｓｅａｓｅ ｉｎ Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ”イー・ジュニ
ア・リード（Ｅ．Ｊｒ．Ｒｅｅｄ ＣＥ）、エリス・エ
フ・エフ・アドキンソン・ジュニア（Ｅｌｌｉｓ ＦＦ
Ａｄｋｉｎｓｏｎ Ｎ．Ｆ．，Ｊｒ．）ら編：「アレ
ルギー原理と実際」（”Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｉｎｃｉ
ｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”）、第３版、第
２巻、セントルイス、シーブイモシー（ＣＶ Ｍｏｓｈ
ｙ）、１９８８年、１３３６頁）。血液試料は毎週また
は１週置きに得た。対象者はカプセル化ショートブタク
サを平均４３回投与された。ブタクサ季節の間彼らに３
日間維持投与を行った。
日投与した。有害な反応が起きない限り投与量を２日毎
に増加させた。Ａｍｂ ａ １抗原含量で達成された最
高のカプセル化ブタクサ投与量は２０−３０ｕ／日であ
った（Ａｍｂ ａ １に対するＦＤＡ力価試験、食品医
薬品局（ＦＤＡ）の２１章６８０．４節）。この投与量
は標準的免疫療法で患者に皮下投与される投与量に匹敵
する（バンメトレ・ジュニア（ＶａｎＭｅｔｒｅ，Ｔ．
Ｅ．，Ｊｒ．）、アドキンソン・ジュニア（Ａｄｋｉｎ
ｓｏｎ，Ｎ．Ｆ．，Ｊｒ．）：「ミドルトンにおけるア
エロアレルゲン疾患の免疫療法」（”Ｉｍｍｕｎｏｔｈ
ｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｅｒｏａｌｌｅｒｇｅｎ Ｄｉ
ｓｅａｓｅ ｉｎ Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ”イー・ジュニ
ア・リード（Ｅ．Ｊｒ．Ｒｅｅｄ ＣＥ）、エリス・エ
フ・エフ・アドキンソン・ジュニア（Ｅｌｌｉｓ ＦＦ
Ａｄｋｉｎｓｏｎ Ｎ．Ｆ．，Ｊｒ．）ら編：「アレ
ルギー原理と実際」（”Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｉｎｃｉ
ｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”）、第３版、第
２巻、セントルイス、シーブイモシー（ＣＶ Ｍｏｓｈ
ｙ）、１９８８年、１３３６頁）。血液試料は毎週また
は１週置きに得た。対象者はカプセル化ショートブタク
サを平均４３回投与された。ブタクサ季節の間彼らに３
日間維持投与を行った。
【００５２】免疫療法の経過が有効な場合は患者の血清
中にアレルギー特異的ＩｇＧ抗体力価が上昇してくる
（クレチコス（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ，Ｐ．Ｓ．）、１９９
２年、「免疫療法に伴う免疫学的変化」（”Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃ ＣｈａｎｇｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗ
ｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”）、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．Ａｌｌｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ、
１２：１３）。従ってこの試験の対象者からの血清につ
いて、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によりシ
ョートブタクサ特異的ＩｇＧ抗体力価を測定した。カプ
セル化ショートブタクサを投与された患者は、季節の前
および季節中に抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ力価が有意
に上昇した。これに対して未処理のブタクサ感受性対象
者は試験の間抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ力価はほとん
ど上昇しなかった。
中にアレルギー特異的ＩｇＧ抗体力価が上昇してくる
（クレチコス（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ，Ｐ．Ｓ．）、１９９
２年、「免疫療法に伴う免疫学的変化」（”Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃ ＣｈａｎｇｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗ
ｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”）、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．Ａｌｌｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ、
１２：１３）。従ってこの試験の対象者からの血清につ
いて、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によりシ
ョートブタクサ特異的ＩｇＧ抗体力価を測定した。カプ
セル化ショートブタクサを投与された患者は、季節の前
および季節中に抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ力価が有意
に上昇した。これに対して未処理のブタクサ感受性対象
者は試験の間抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ力価はほとん
ど上昇しなかった。
【００５３】図７は、ブタクサ季節の前、間および後の
抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ抗体濃度に対する、処理の
影響を示す。
抗ブタクサ特異的血清ＩｇＧ抗体濃度に対する、処理の
影響を示す。
【００５４】３．ブタクサ季節中のＩｇＥ応答の減弱 アレルギー特異的ＩｇＥ抗体は、肥満細胞介在経路を感
作するのに重要な役割を果たすようである。一旦感作さ
れると、アレルギーに接触された場合各人に症状が出
る。アレルゲンに接触するとアレルギー性個人の循環中
にＩｇＥ抗体が上昇する。免疫療法がうまく行くとこの
ような第２のＩｇＥ応答が減弱し、これがまたアレルギ
ー症状の緩和に役立つ（クレチコス（Ｃｒｅｔｉｃｏ
ｓ，Ｐ．Ｓ．）、１９９２年、「免疫療法に伴う免疫学
的変化」（”ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃＣｈａｎｇｅ Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ
ａｙ”）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒ．Ｃｌｉｎ．
Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ、１２：１３）。
作するのに重要な役割を果たすようである。一旦感作さ
れると、アレルギーに接触された場合各人に症状が出
る。アレルゲンに接触するとアレルギー性個人の循環中
にＩｇＥ抗体が上昇する。免疫療法がうまく行くとこの
ような第２のＩｇＥ応答が減弱し、これがまたアレルギ
ー症状の緩和に役立つ（クレチコス（Ｃｒｅｔｉｃｏ
ｓ，Ｐ．Ｓ．）、１９９２年、「免疫療法に伴う免疫学
的変化」（”ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃＣｈａｎｇｅ Ａ
ｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ
ａｙ”）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒ．Ｃｌｉｎ．
Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ、１２：１３）。
【００５５】処理したブタクサ感受性者と対照ブタクサ
感受性者で、ブタクサ季節の開始時と終了時のブタクサ
特異的ＩｇＥ抗体の濃度を測定した（ホフマン（Ｈｏｆ
ｆｍａｎ）、１９７９年、「刺し傷による毒に対するＲ
ＡＳＴの使用と解釈」（”Ｔｈｅ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉ
ｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳＴ ｔｏＳ
ｔｉｎｇｉｎｇ Ｉｎｓｅｒｔ Ｖｅｎｏｍ”）、Ａｎ
ｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，４２：２２４）。表１に示すよう
に、処理した患者ではブタクサ季節での接触中ブタクサ
特異的ＩｇＥ抗体の増加は、未処理の対象患者より有意
に低かった。
感受性者で、ブタクサ季節の開始時と終了時のブタクサ
特異的ＩｇＥ抗体の濃度を測定した（ホフマン（Ｈｏｆ
ｆｍａｎ）、１９７９年、「刺し傷による毒に対するＲ
ＡＳＴの使用と解釈」（”Ｔｈｅ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉ
ｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳＴ ｔｏＳ
ｔｉｎｇｉｎｇ Ｉｎｓｅｒｔ Ｖｅｎｏｍ”）、Ａｎ
ｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，４２：２２４）。表１に示すよう
に、処理した患者ではブタクサ季節での接触中ブタクサ
特異的ＩｇＥ抗体の増加は、未処理の対象患者より有意
に低かった。
【表１】
【００５６】４．経口免疫療法の有効姓 本発明の臨床的有効性を確立するために、ブタクサ季節
の間にブタクサ感受性患者（対照群および処理群）の症
状の重症度を評価した。各対象の症状を１２時間毎（正
午から深夜までの１２時間、深夜から正午までの１２時
間）に段階評価した。くしゃみ、鼻づまり、目の充血と
かゆみ、せき、および飲んだ抗ヒスタミン剤の数につい
て別々の得点を与えた。各系は０−３のスケールで評価
した：０、症状なし；１、症状は３０分未満；２、症状
は３０分から２時間；３、症状は２時間以上。飲んだ抗
ヒスタミン剤の数を総スコアに加えて、各患者について
日毎の総症状−薬物スコアを求めた。各得点を合計し、
平均を計算した。この試験の症状薬物スコアを示すグラ
フを図８に示す。対照群は処理群より症状の数が有意に
多く、処理の治療的価値を示していた。これらの結果は
またＩｇＧ抗体力価と治療の効果の相関を示している。
の間にブタクサ感受性患者（対照群および処理群）の症
状の重症度を評価した。各対象の症状を１２時間毎（正
午から深夜までの１２時間、深夜から正午までの１２時
間）に段階評価した。くしゃみ、鼻づまり、目の充血と
かゆみ、せき、および飲んだ抗ヒスタミン剤の数につい
て別々の得点を与えた。各系は０−３のスケールで評価
した：０、症状なし；１、症状は３０分未満；２、症状
は３０分から２時間；３、症状は２時間以上。飲んだ抗
ヒスタミン剤の数を総スコアに加えて、各患者について
日毎の総症状−薬物スコアを求めた。各得点を合計し、
平均を計算した。この試験の症状薬物スコアを示すグラ
フを図８に示す。対照群は処理群より症状の数が有意に
多く、処理の治療的価値を示していた。これらの結果は
またＩｇＧ抗体力価と治療の効果の相関を示している。
【００５７】例７ ウシ血清アルブミンを含む極小球の
マウスでの免疫原性 ノンパレイユをウシ血清アルブミン（ｎＢＳＡ）の水溶
液でコーティングし、次に完全に水性の系でユードラギ
ット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングし
た。マウスの最初の群には、ユードラギット（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングした極小球上の１ｍ
ｇのｎＢＳＡを毎日５日間食餌として与えた。第２の群
には、溶液型の同量のｎＢＳＡを食餌として与えた。コ
ーティングした極小球を与えられた群は、有意のＩｇＧ
抗ＢＳＡ抗体力価を示したが、水溶液中のｎＢＳＡを与
えられたマウスの血清ではボーダーライン応答を示した
のみであった。これらの結果を図９に示す。
マウスでの免疫原性 ノンパレイユをウシ血清アルブミン（ｎＢＳＡ）の水溶
液でコーティングし、次に完全に水性の系でユードラギ
ット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングし
た。マウスの最初の群には、ユードラギット（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄでコーティングした極小球上の１ｍ
ｇのｎＢＳＡを毎日５日間食餌として与えた。第２の群
には、溶液型の同量のｎＢＳＡを食餌として与えた。コ
ーティングした極小球を与えられた群は、有意のＩｇＧ
抗ＢＳＡ抗体力価を示したが、水溶液中のｎＢＳＡを与
えられたマウスの血清ではボーダーライン応答を示した
のみであった。これらの結果を図９に示す。
【００５８】例８ ジフテリアトキソイドを含む極小球
のマウスでの免疫原性 ジフテリアトキソイドはレダリーラボラトリーズ（Ｌｅ
ｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（パールリバ
ー（Ｐｅａｒｌ Ｒｉｖｅｒ））より入手した。２００
ｍｌの水中のトキソイド濃縮物６ｍｌと３ｇのＰＶＰを
ノンパレイユにコーティングし、次に３３．３ｇのユー
ドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄと１．１ｇの
トリエチルサイトレートの溶液でコーティングした。極
小球をマウスに経口投与した。１Ｌｆジフテリアトキソ
イドを含む極小球を１４、１５、１６および２７、２
８、２９日に与えた。０日目にすべてのマウス（ＤＦ
雌、６−８週齢）に、水酸化アルミニウム中の１Ｌｆ単
位のジフテリアトキソイドを腹腔内投与した。ジフテリ
アトキソイド極小球を食餌として投与したマウスはプラ
イミングだけしたマウスよりも特異的抗体の濃度が有意
に上昇していた（図１０）。
のマウスでの免疫原性 ジフテリアトキソイドはレダリーラボラトリーズ（Ｌｅ
ｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（パールリバ
ー（Ｐｅａｒｌ Ｒｉｖｅｒ））より入手した。２００
ｍｌの水中のトキソイド濃縮物６ｍｌと３ｇのＰＶＰを
ノンパレイユにコーティングし、次に３３．３ｇのユー
ドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄと１．１ｇの
トリエチルサイトレートの溶液でコーティングした。極
小球をマウスに経口投与した。１Ｌｆジフテリアトキソ
イドを含む極小球を１４、１５、１６および２７、２
８、２９日に与えた。０日目にすべてのマウス（ＤＦ
雌、６−８週齢）に、水酸化アルミニウム中の１Ｌｆ単
位のジフテリアトキソイドを腹腔内投与した。ジフテリ
アトキソイド極小球を食餌として投与したマウスはプラ
イミングだけしたマウスよりも特異的抗体の濃度が有意
に上昇していた（図１０）。
【００５９】例９ 極小球中の水酸化アルミニウムのア
ジュバント効果 治療用蛋白（ＯＶＡ）への水酸化アルミニウムの添加を
試験した。ＯＶＡと水酸化アルミニウムを重量比１：２
で混合して、ＯＶＡを水酸化アルミニウムに吸着させ
た。極小球を水に懸濁し、ユードラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｌ３０Ｄで腸溶コーティングしたノンパレイユ
に噴霧した。カプセル化の条件はＯＶＡカプセル化で前
記したものと同じである。抗ＯＶＡＩｇＧ抗体力価の測
定では、６週齢のＢＤＦマウスでのカプセル化ＯＶＡ−
水酸化アルミニウムに対する免疫応答は、水酸化アルミ
ニウムなしで調製したカプセル化ＯＶＡよりも有意に大
きかった（図１１）。
ジュバント効果 治療用蛋白（ＯＶＡ）への水酸化アルミニウムの添加を
試験した。ＯＶＡと水酸化アルミニウムを重量比１：２
で混合して、ＯＶＡを水酸化アルミニウムに吸着させ
た。極小球を水に懸濁し、ユードラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｌ３０Ｄで腸溶コーティングしたノンパレイユ
に噴霧した。カプセル化の条件はＯＶＡカプセル化で前
記したものと同じである。抗ＯＶＡＩｇＧ抗体力価の測
定では、６週齢のＢＤＦマウスでのカプセル化ＯＶＡ−
水酸化アルミニウムに対する免疫応答は、水酸化アルミ
ニウムなしで調製したカプセル化ＯＶＡよりも有意に大
きかった（図１１）。
【００６０】本発明は、通常のアレルギーや細菌および
ウイルス感染などの広範囲の症状に対する経口治療法を
与える。蛋白を腸溶コーティングでコーティングすると
治療用蛋白の変性が避けられる。天然の非修飾抗原に対
するこれらの蛋白の免疫応答を測定することにより、変
性の防止を証明することができる。カプセル化工程中に
抗原が変性した場合は、この分子に対して産生された抗
体は天然の抗原と反応しない。さらにコーティングは低
ｐＨや酵素的消化に対して保護的に作用し、インタクト
の分子が小腸に入るのを可能にする。経口投与された抗
原のこれらの有効性は、ヒトや哺乳動物ではＩｇＧ免疫
応答の誘導により、そしてさらにブタクサアレルギーに
対する治療効果により証明される。免疫応答の効果はさ
らに、アルミニウム化合物の添加により増強される。
ウイルス感染などの広範囲の症状に対する経口治療法を
与える。蛋白を腸溶コーティングでコーティングすると
治療用蛋白の変性が避けられる。天然の非修飾抗原に対
するこれらの蛋白の免疫応答を測定することにより、変
性の防止を証明することができる。カプセル化工程中に
抗原が変性した場合は、この分子に対して産生された抗
体は天然の抗原と反応しない。さらにコーティングは低
ｐＨや酵素的消化に対して保護的に作用し、インタクト
の分子が小腸に入るのを可能にする。経口投与された抗
原のこれらの有効性は、ヒトや哺乳動物ではＩｇＧ免疫
応答の誘導により、そしてさらにブタクサアレルギーに
対する治療効果により証明される。免疫応答の効果はさ
らに、アルミニウム化合物の添加により増強される。
【００６１】本発明の実施について現在公知の好適な方
法に従って本発明を説明してきた。本発明の範囲を逸脱
することなく多くの小さな修飾が可能であるが、本発明
の範囲は添付の請求の範囲により規定される。
法に従って本発明を説明してきた。本発明の範囲を逸脱
することなく多くの小さな修飾が可能であるが、本発明
の範囲は添付の請求の範囲により規定される。
【図１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（ＨＰＭＡＳ）をコーティングしたＯＶ
Ａ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐｅｒｅ）、または基礎
コーティングＯＶＡ極小球または溶液中のＯＶＡを食餌
として与えられたマウスの、抗ＯＶＡ（鶏卵アルブミ
ン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
トサクシネート（ＨＰＭＡＳ）をコーティングしたＯＶ
Ａ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐｅｒｅ）、または基礎
コーティングＯＶＡ極小球または溶液中のＯＶＡを食餌
として与えられたマウスの、抗ＯＶＡ（鶏卵アルブミ
ン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
【図２】種々のｐＨの溶液中に２時間置いた後の腸溶コ
ーティング極小球からの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の放
出を示すグラフである。
ーティング極小球からの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の放
出を示すグラフである。
【図３】胃のｐＨ（１．２）または小腸のｐＨ（６．
８）の溶液中に置いた後の腸溶コーティング極小球から
の鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の経時的放出を示すグラフ
である。
８）の溶液中に置いた後の腸溶コーティング極小球から
の鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）の経時的放出を示すグラフ
である。
【図４】腸溶コーティング極小球としてのＯＶＡまたは
溶液中のＯＶＡ（１日当り１ｍｇを３日間）を与えた後
の、それまで投薬を受けたことがないマウスのＯＶＡに
対するＩｇＧ抗体応答を示すグラフである。
溶液中のＯＶＡ（１日当り１ｍｇを３日間）を与えた後
の、それまで投薬を受けたことがないマウスのＯＶＡに
対するＩｇＧ抗体応答を示すグラフである。
【図５】ライグラス（ｒｙｅｇｒａｓｓ）を投与してお
いたマウスでの、ライグラス含有腸溶コーティング極小
球を経口投与した後のＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
いたマウスでの、ライグラス含有腸溶コーティング極小
球を経口投与した後のＩｇＧ抗体応答を示すグラフであ
る。
【図６】ブタクサ（ｒａｇｗｅｅｄ）含有腸溶コーティ
ング極小球または溶液中のブタクサを経口投与した後の
マウスのＩｇＧ抗体応答を示すグラフである。
ング極小球または溶液中のブタクサを経口投与した後の
マウスのＩｇＧ抗体応答を示すグラフである。
【図７】ブタクサにアレルギーであってブタクサの季節
の前後に腸溶コーティングしたブタクサを経口投与され
たヒトのＩｇＧ抗体力価を、ブタクサにアレルギーの対
照群と比較したグラフである。
の前後に腸溶コーティングしたブタクサを経口投与され
たヒトのＩｇＧ抗体力価を、ブタクサにアレルギーの対
照群と比較したグラフである。
【図８】腸溶コーティングしたブタクサで経口的に治療
したブタクサアレルギー患者と、治療を受けなかったブ
タクサアレルギー対照群の平均症状スコアと薬剤治療ス
コアを示すグラフである。
したブタクサアレルギー患者と、治療を受けなかったブ
タクサアレルギー対照群の平均症状スコアと薬剤治療ス
コアを示すグラフである。
【図９】ｎＢＳＡ溶液またはｎＢＳＡ腸溶コーティング
極小球を食餌として与えられたマウスのＩｇＧ抗体力価
を示すグラフである。
極小球を食餌として与えられたマウスのＩｇＧ抗体力価
を示すグラフである。
【図１０】ジフテリアトキソイドをあらかじめ投与して
おいて腸溶コーティングしたジフテリアトキソイド極小
球を食餌として与えたマウスと、ジフテリアトキソイド
をあらかじめ投与しておいたが次に免疫化をしなかった
マウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を示すグラフで
ある。
おいて腸溶コーティングしたジフテリアトキソイド極小
球を食餌として与えたマウスと、ジフテリアトキソイド
をあらかじめ投与しておいたが次に免疫化をしなかった
マウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を示すグラフで
ある。
【図１１】腸溶コーティングしたＯＶＡ含有極小球また
はＯＶＡと水酸化アルミニウムを食餌として与えたマウ
スのＩｇＧ抗体力価を示すグラフである。ト（ＨＰＭＡ
Ｓ）コーティングＯＶＡ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐ
ｅｒｅ）または基礎コーティングＯＶＡ極小球または溶
液中のＯＶＡを与えられたマウスの抗ＯＶＡ（鶏卵アル
ブミン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
はＯＶＡと水酸化アルミニウムを食餌として与えたマウ
スのＩｇＧ抗体力価を示すグラフである。ト（ＨＰＭＡ
Ｓ）コーティングＯＶＡ含有極小球（ｍｉｃｒｏｓｈｐ
ｅｒｅ）または基礎コーティングＯＶＡ極小球または溶
液中のＯＶＡを与えられたマウスの抗ＯＶＡ（鶏卵アル
ブミン）ＩｇＧ抗体力価を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/28 39/00 Ｇ 9284−4Ｃ 39/002 9284−4Ｃ 39/02 9284−4Ｃ 39/12 9284−4Ｃ 39/35 9284−4Ｃ 47/26 Ｊ 47/32 Ｄ 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/26
Claims (15)
- 【請求項１】 有機溶媒が完全に欠如している条件下で
水を基礎とする腸溶コーティングでマイクロカプセル化
されている治療用蛋白よりなる、経口投与可能な治療用
組成物。 - 【請求項２】 腸溶コーティングは水を基礎とするエマ
ルジョンのエチルアクリレートメタクリル酸共重合体で
ある、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の組成物であって、治療
用蛋白はアレルギー性蛋白、アレルギー性蛋白の消化断
片、ウイルスワクチン、細菌ワクチン、原生動物ワクチ
ン、トキソイド、糖蛋白、インスリン、ヒト増殖因子、
ミエリン塩基性蛋白、コラーゲンＳ抗原、形質転換増殖
因子ベータよりなる群から選択される上記組成物。 - 【請求項４】 治療用蛋白はアレルゲンである、請求項
３記載の組成物。 - 【請求項５】 治療用蛋白はジフテリアトキソイドおよ
び破傷風トキソイドよりなる群から選択されるトキソイ
ドである、請求項３記載の組成物。 - 【請求項６】 治療用蛋白はウイルスワクチンまたはそ
の成分である、請求項３記載の組成物。 - 【請求項７】 治療用蛋白は細菌ワクチンまたはその成
分である、請求項３記載の組成物。 - 【請求項８】 治療用組成物の作成法であって、治療用
蛋白を含み、有機溶媒を含まない水溶液を作成し、腸溶
コーティングの水溶液（この腸溶コーティングの水溶液
は有機溶媒を含まない）で該治療用蛋白をマイクロカプ
セル化することよりなる上記方法。 - 【請求項９】 治療用蛋白は５０℃未満の温度に維持さ
れる、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 腸溶コーティングはエチルアクリレー
トメタクリル酸共重合体のエマルジョンよりなる、請求
項８記載の方法。 - 【請求項１１】 治療用蛋白の水溶液は水に懸濁された
アルミニウム組成物を含む、請求項８記載の方法。 - 【請求項１２】 水溶液は安定剤としての糖を含む、請
求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 糖は乳糖である、請求項１２記載の方
法。 - 【請求項１４】 安定剤としての糖をさらに含む、請求
項１記載の組成物。 - 【請求項１５】 組成物は水に懸濁されたアルミニウム
塩をさらに含む、請求項１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99493292A | 1992-12-22 | 1992-12-22 | |
| US994932 | 1992-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710771A true JPH0710771A (ja) | 1995-01-13 |
Family
ID=25541237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3107493A Pending JPH0710771A (ja) | 1992-12-22 | 1993-01-06 | 経口投与可能な治療用組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5591433A (ja) |
| EP (1) | EP0603992B2 (ja) |
| JP (1) | JPH0710771A (ja) |
| AT (1) | ATE143803T1 (ja) |
| AU (1) | AU664222B2 (ja) |
| CA (1) | CA2086631C (ja) |
| DE (1) | DE69305313T3 (ja) |
| DK (1) | DK0603992T4 (ja) |
| ES (1) | ES2095001T5 (ja) |
| GR (2) | GR3022090T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ245618A (ja) |
| SG (1) | SG52402A1 (ja) |
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| WO1998007443A1 (fr) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Freund Industrial Co., Ltd. | Microspheres contenant des immunogenes, procede de fabrication et procede permettant d'immuniser des animaux a l'aide de ces microspheres |
| WO1998009645A1 (fr) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Dott Research Laboratory | Compositions medicamenteuses contenant des peptides, destinees a l'administration orale |
| KR100469943B1 (ko) * | 2002-03-20 | 2005-02-02 | 삼성정밀화학 주식회사 | 장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체의 제조 방법 |
| JP2010077057A (ja) * | 2008-09-25 | 2010-04-08 | Kagoshima Univ | 抗食物アレルギーワクチン |
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