JPH0710771A - 経口投与可能な治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 水を基礎とする腸溶コーティングでマイクロ
カプセル化されている治療用蛋白よりなる、経口投与可
能な治療用組成物を提供する 【構成】 治療用蛋白と随時安定剤を含み有機溶媒を含
まない水溶液を作成し、次にこの水溶液をノンパレイユ
(nonpareils)上に噴霧し、形成された極小
球を酸安定性の重合体(エチルアクリレートメタクリル
酸共重合体)の水性エマルジョンで腸溶コーティングす
ることにより、経口投与可能な治療用薬剤か得られる。
コーティング前に水溶液中に水酸化アルミニウムを加え
ることにより、免疫原性を増強させることができる。
カプセル化されている治療用蛋白よりなる、経口投与可
能な治療用組成物を提供する 【構成】 治療用蛋白と随時安定剤を含み有機溶媒を含
まない水溶液を作成し、次にこの水溶液をノンパレイユ
(nonpareils)上に噴霧し、形成された極小
球を酸安定性の重合体(エチルアクリレートメタクリル
酸共重合体)の水性エマルジョンで腸溶コーティングす
ることにより、経口投与可能な治療用薬剤か得られる。
コーティング前に水溶液中に水酸化アルミニウムを加え
ることにより、免疫原性を増強させることができる。
Description
【0001】本発明は「経口投与可能な治療用蛋白とそ
の作成方法」(”Orally Administra
ble Therapeutic Proteins
and Method of Making”)という
標題の出願番号07/719,160(1991年6月
21日出願)の一部継続出願である。
の作成方法」(”Orally Administra
ble Therapeutic Proteins
and Method of Making”)という
標題の出願番号07/719,160(1991年6月
21日出願)の一部継続出願である。
【0002】
【発明の背景】哺乳動物(ヒトを含む)における免疫応
答は、蛋白抗原の非経口投与(注射)により最もよく誘
導できると予測される。蛋白抗原の経口投与は免疫化の
ルートとしては非効率的な方法である。実際、蛋白の経
口投与は免疫原性であるよりも免疫抑制的であることが
ある(モワット(Mowat,A.M.)、1987、
「食餌蛋白抗原に対する免疫応答の調節」(”The
Regulationof Immune Respo
nses to Dietary Protein A
nigens”)、Immunol.Today,8:
93)。従って有効な経口免疫化法の開発は極めて有用
であろう。免疫化は臨床医学の多くの分野で有効な治療
効果がある。具体的には、細菌、ウイルスおよびそれら
の生成物よりなる抗菌性ワクチンは、感染を防止し感染
と戦うのに有用である。またアレルギー療法(少量のア
レルゲンを投与することによりアレルギー症状が軽減さ
れる治療法)は、吸引性アレルギーおよび過敏症の治療
に重要である。最後に自己抗原またはその成分による自
己免疫性疾患の治療は、自己免疫疾患を軽減できる。
答は、蛋白抗原の非経口投与(注射)により最もよく誘
導できると予測される。蛋白抗原の経口投与は免疫化の
ルートとしては非効率的な方法である。実際、蛋白の経
口投与は免疫原性であるよりも免疫抑制的であることが
ある(モワット(Mowat,A.M.)、1987、
「食餌蛋白抗原に対する免疫応答の調節」(”The
Regulationof Immune Respo
nses to Dietary Protein A
nigens”)、Immunol.Today,8:
93)。従って有効な経口免疫化法の開発は極めて有用
であろう。免疫化は臨床医学の多くの分野で有効な治療
効果がある。具体的には、細菌、ウイルスおよびそれら
の生成物よりなる抗菌性ワクチンは、感染を防止し感染
と戦うのに有用である。またアレルギー療法(少量のア
レルゲンを投与することによりアレルギー症状が軽減さ
れる治療法)は、吸引性アレルギーおよび過敏症の治療
に重要である。最後に自己抗原またはその成分による自
己免疫性疾患の治療は、自己免疫疾患を軽減できる。
【0003】これらの蛋白はヒトや哺乳動物の免疫系を
活性化することにより治療効果を発揮するので、これら
の蛋白をまとめて治療薬と見なす。これらの治療用蛋白
はすべて蛋白分解性酵素的消化を受け易い。
活性化することにより治療効果を発揮するので、これら
の蛋白をまとめて治療薬と見なす。これらの治療用蛋白
はすべて蛋白分解性酵素的消化を受け易い。
【0004】治療用蛋白の経口投与による免疫化は従来
は極めて非効率的であった。これはこれらの蛋白が胃液
や腸内の液により障害されるかまたは破壊されて、これ
らが消化管内のリンパ(免疫)組織に達するまでに免疫
原性を失うためであると考えられている。
は極めて非効率的であった。これはこれらの蛋白が胃液
や腸内の液により障害されるかまたは破壊されて、これ
らが消化管内のリンパ(免疫)組織に達するまでに免疫
原性を失うためであると考えられている。
【0005】
【発明の要約】本発明は、経口投与可能な治療用蛋白
は、酸性条件下で不溶性で蛋白分解的消化に抵抗性のコ
ーティングで蛋白をマイクロカプセル化することにより
作成できるという事実を前提としている。哺乳動物の胃
や小腸の一部では上記のような状態が存在する。酸や蛋
白分解的消化に接触させなければ、蛋白の抗原性構造や
その免疫能力は保持される。
は、酸性条件下で不溶性で蛋白分解的消化に抵抗性のコ
ーティングで蛋白をマイクロカプセル化することにより
作成できるという事実を前提としている。哺乳動物の胃
や小腸の一部では上記のような状態が存在する。酸や蛋
白分解的消化に接触させなければ、蛋白の抗原性構造や
その免疫能力は保持される。
【0006】本発明はさらに、非水性溶媒を用いないで
完全に水性の条件下で蛋白をマイクロカプセル化するこ
とにより、蛋白の構造と免疫原性はそのまま保持される
という事実を前提としている。
完全に水性の条件下で蛋白をマイクロカプセル化するこ
とにより、蛋白の構造と免疫原性はそのまま保持される
という事実を前提としている。
【0007】さらに詳しくは本発明は、治療用蛋白は消
化されずに胃を通過してそのまま小腸(ここで治療活性
および/または免疫学的活性を示す)に達するように、
完全に水性の条件下で酸安定性コーティングによりコー
ティングすべきであるという事実を前提としている。好
適な態様においては、腸溶コーティングはエチルアクリ
レートメタクリル酸共重合体の水エマルジョン、すなわ
ちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート(HPMAS)である。
化されずに胃を通過してそのまま小腸(ここで治療活性
および/または免疫学的活性を示す)に達するように、
完全に水性の条件下で酸安定性コーティングによりコー
ティングすべきであるという事実を前提としている。好
適な態様においては、腸溶コーティングはエチルアクリ
レートメタクリル酸共重合体の水エマルジョン、すなわ
ちヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート(HPMAS)である。
【0008】本発明の目的と利点は、以下の詳細な説明
と図面によりさらに理解されるであろう。
と図面によりさらに理解されるであろう。
【0009】図1は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート(HPMAS)をコーティ
ングしたOVA含有極小球(microshper
e)、または基礎コーティングOVA極小球または溶液
中のOVAを食餌として与えられたマウスの、抗OVA
(鶏卵アルブミン)IgG抗体力価を示す図である。
ースアセテートサクシネート(HPMAS)をコーティ
ングしたOVA含有極小球(microshper
e)、または基礎コーティングOVA極小球または溶液
中のOVAを食餌として与えられたマウスの、抗OVA
(鶏卵アルブミン)IgG抗体力価を示す図である。
【0010】図2は、種々のpHの溶液中に2時間置い
た後の腸溶コーティング極小球からの鶏卵アルブミン
(OVA)の放出を示すグラフである。
た後の腸溶コーティング極小球からの鶏卵アルブミン
(OVA)の放出を示すグラフである。
【0011】図3は、胃のpH(1.2)または小腸の
pH(6.8)の溶液中に置いた後の腸溶コーティング
極小球からの鶏卵アルブミン(OVA)の経時的放出を
示すグラフである。
pH(6.8)の溶液中に置いた後の腸溶コーティング
極小球からの鶏卵アルブミン(OVA)の経時的放出を
示すグラフである。
【0012】図4は、腸溶コーティング極小球としての
OVAまたは溶液中のOVA(1日当り1mgを3日
間)を与えた後の、それまで投薬を受けたことがないマ
ウスのOVAに対するIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
OVAまたは溶液中のOVA(1日当り1mgを3日
間)を与えた後の、それまで投薬を受けたことがないマ
ウスのOVAに対するIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
【0013】図5は、ライグラス(ryegrass)
を投与しておいたマウスでの、ライグラス含有腸溶コー
ティング極小球を経口投与した後のIgG抗体応答を示
すグラフである。
を投与しておいたマウスでの、ライグラス含有腸溶コー
ティング極小球を経口投与した後のIgG抗体応答を示
すグラフである。
【0014】図6は、ブタクサ(ragweed)含有
腸溶コーティング極小球または溶液中のブタクサを経口
投与した後のマウスのIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
腸溶コーティング極小球または溶液中のブタクサを経口
投与した後のマウスのIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
【0015】図7は、ブタクサにアレルギーであってブ
タクサの季節の前後に腸溶コーティングしたブタクサを
経口投与されたヒトのIgG抗体力価を、ブタクサにア
レルギーの対照群と比較したグラフである。
タクサの季節の前後に腸溶コーティングしたブタクサを
経口投与されたヒトのIgG抗体力価を、ブタクサにア
レルギーの対照群と比較したグラフである。
【0016】図8は、腸溶コーティングしたブタクサで
経口的に治療したブタクサアレルギー患者と、治療を受
けなかったブタクサアレルギー対照群の平均症状スコア
と薬剤治療スコアを示すグラフである。
経口的に治療したブタクサアレルギー患者と、治療を受
けなかったブタクサアレルギー対照群の平均症状スコア
と薬剤治療スコアを示すグラフである。
【0017】図9は、nBSA溶液またはnBSA腸溶
コーティング極小球を食餌として与えられたマウスのI
gG抗体力価を示すグラフである。
コーティング極小球を食餌として与えられたマウスのI
gG抗体力価を示すグラフである。
【0018】図10は、ジフテリアトキソイドをあらか
じめ投与しておいて腸溶コーティングしたジフテリアト
キソイド極小球を食餌として与えたマウスと、ジフテリ
アトキソイドをあらかじめ投与しておいたが次に免疫化
をしなかったマウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を
示すグラフである。
じめ投与しておいて腸溶コーティングしたジフテリアト
キソイド極小球を食餌として与えたマウスと、ジフテリ
アトキソイドをあらかじめ投与しておいたが次に免疫化
をしなかったマウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を
示すグラフである。
【0019】図11は、腸溶コーティングしたOVA含
有極小球またはOVAと水酸化アルミニウムを食餌とし
て与えたマウスのIgG抗体力価を示すグラフである。
有極小球またはOVAと水酸化アルミニウムを食餌とし
て与えたマウスのIgG抗体力価を示すグラフである。
【0020】
【詳細な説明】本発明においては、蛋白またはウイルス
や細菌を含有する蛋白のような経口投与可能な治療用薬
剤は、治療用薬剤を腸溶コーティングでマイクロカプセ
ル化することにより作成される。これらは一般に治療用
蛋白と呼ばれる。
や細菌を含有する蛋白のような経口投与可能な治療用薬
剤は、治療用薬剤を腸溶コーティングでマイクロカプセ
ル化することにより作成される。これらは一般に治療用
蛋白と呼ばれる。
【0021】治療用薬剤は水溶液中に分散される。次に
この水溶液はノンパレイユ(nonpareils)上
に噴霧される。次に極小球は重合体の水エマルジョンで
コーティングする(この重合体はケン化すると耐酸性と
なる)。これで治療用蛋白が胃内を通過する時に保護さ
れ、小腸内に放出されてリンパ組織に作用する。
この水溶液はノンパレイユ(nonpareils)上
に噴霧される。次に極小球は重合体の水エマルジョンで
コーティングする(この重合体はケン化すると耐酸性と
なる)。これで治療用蛋白が胃内を通過する時に保護さ
れ、小腸内に放出されてリンパ組織に作用する。
【0022】本発明の目的において、治療用蛋白はアレ
ルギー性蛋白およびその消化断片を含む。これらはブタ
クサ(ragweed)、ライ麦、ケンタッキーブルー
グラス(June grass)、カモガヤ、ハルガ
ヤ、コヌカグラ、イエロードック(yellow do
ck)、小麦、トウモロコシ、ヨモギ、ブルーグラス、
カリホルニアアニュアルグラス(California
annual grass)、ピッグウィード(pi
gweed)、バミューダグラス(Bermuda g
rass)、オカヒジキ(Russian thist
le)、マウンテンシーダー(mountain ce
dar)、オーク、トネリコバカエデ、シカモア、カエ
デ、ニレなどの花粉アレルゲン、ホコリやダニ、蜂毒、
食物アレルゲン、動物のフケおよび他の昆虫の毒などが
ある。
ルギー性蛋白およびその消化断片を含む。これらはブタ
クサ(ragweed)、ライ麦、ケンタッキーブルー
グラス(June grass)、カモガヤ、ハルガ
ヤ、コヌカグラ、イエロードック(yellow do
ck)、小麦、トウモロコシ、ヨモギ、ブルーグラス、
カリホルニアアニュアルグラス(California
annual grass)、ピッグウィード(pi
gweed)、バミューダグラス(Bermuda g
rass)、オカヒジキ(Russian thist
le)、マウンテンシーダー(mountain ce
dar)、オーク、トネリコバカエデ、シカモア、カエ
デ、ニレなどの花粉アレルゲン、ホコリやダニ、蜂毒、
食物アレルゲン、動物のフケおよび他の昆虫の毒などが
ある。
【0023】さらに米国特許4,469,677号に開
示されている方法(これは参考のため本明細書中に引用
されている)により消化されるこれらの任意のアレルゲ
ンもまた、本発明での使用に適している。これは基本的
にアレルゲンの蛋白分解性酵素的消化を開示している。
従ってこのような蛋白分解性酵素的消化により生成され
るポリペプチドもまた、本発明で治療用蛋白としての使
用に適している。
示されている方法(これは参考のため本明細書中に引用
されている)により消化されるこれらの任意のアレルゲ
ンもまた、本発明での使用に適している。これは基本的
にアレルゲンの蛋白分解性酵素的消化を開示している。
従ってこのような蛋白分解性酵素的消化により生成され
るポリペプチドもまた、本発明で治療用蛋白としての使
用に適している。
【0024】他の治療用蛋白としては、ウイルスワクチ
ン、細菌ワクチンおよび原生動物ワクチンおよびこれら
の種々の成分(例えば表面抗原)などの微生物ワクチン
がある。これらは糖蛋白または蛋白を含むワクチンを含
有する。このようなワクチンは、黄色ブドウ球菌(St
aphylococcus aureus)、ストレプ
トコッカスピオゲネス(Streptococcus
pyogenes)、ストレプトコッカスニューモニア
(Streptococcus pneumoni
a)、ナイセリアメニンジチヂス(Neisseria
meningitidis)、ナイセリアゴノレア
(Neisseria gonorhoeae)、サル
モネラ(Salmonellae)、シゲラ(Shig
ellae)、大腸菌(Escherichia co
li)、クレブシエラ(Klebsiellae)、プ
ロテウス(Proteus)種、ビブリオコレラ(Vi
briocholera)、キャンピロバクターパイロ
ーリ(Campylobacter pylori)、
緑膿菌(Pseudomonas aeruginos
a)、ヘモフィルスインフルエンザ(Haemophi
lus influenzae)、ボルデテラパータシ
ス(Bordetella pertussis)、マ
イコバクテリウムチューバーキュローシス(Mycob
acteriumtuberculosis)、レジオ
ネラニューモフィラ(Legionella pneu
mophila)、トレポネーマパリダム(Trepo
nemapallidum)、クラミジア(Chlam
ydia)、テタヌストキソイド(Tetanus t
oxoid)、ジフテリアトキソイド(Dhiphth
eria toxoid)、インフルエンザウイルス
(Influenza viruses)、アデノウイ
ルス(Adenoviruses)、パラミキソウイル
ス(Paramyxoviruses)(おたふくか
ぜ、麻疹)、風疹ウイルス(Rubella viru
ses)、ポリオウイルス(Polio viruse
s)、肝炎ウイルス(Hepatitis virus
es)、ヘルペスウイルス(Herpes virus
es)、狂犬病ウイルス(Rabiesvirus)、
HIV−1、HIV−2、およびパピローマウイルス
(Papilloma viruses)から調製され
る。本発明での使用に適した他の治療用蛋白は、インス
リン、ヒト増殖因子、ミエリン塩基性蛋白、コラーゲン
S抗原、形質転換増殖因子ベータがある。これらの蛋白
は一般に凍結乾燥型または結合型で入手可能である。
ン、細菌ワクチンおよび原生動物ワクチンおよびこれら
の種々の成分(例えば表面抗原)などの微生物ワクチン
がある。これらは糖蛋白または蛋白を含むワクチンを含
有する。このようなワクチンは、黄色ブドウ球菌(St
aphylococcus aureus)、ストレプ
トコッカスピオゲネス(Streptococcus
pyogenes)、ストレプトコッカスニューモニア
(Streptococcus pneumoni
a)、ナイセリアメニンジチヂス(Neisseria
meningitidis)、ナイセリアゴノレア
(Neisseria gonorhoeae)、サル
モネラ(Salmonellae)、シゲラ(Shig
ellae)、大腸菌(Escherichia co
li)、クレブシエラ(Klebsiellae)、プ
ロテウス(Proteus)種、ビブリオコレラ(Vi
briocholera)、キャンピロバクターパイロ
ーリ(Campylobacter pylori)、
緑膿菌(Pseudomonas aeruginos
a)、ヘモフィルスインフルエンザ(Haemophi
lus influenzae)、ボルデテラパータシ
ス(Bordetella pertussis)、マ
イコバクテリウムチューバーキュローシス(Mycob
acteriumtuberculosis)、レジオ
ネラニューモフィラ(Legionella pneu
mophila)、トレポネーマパリダム(Trepo
nemapallidum)、クラミジア(Chlam
ydia)、テタヌストキソイド(Tetanus t
oxoid)、ジフテリアトキソイド(Dhiphth
eria toxoid)、インフルエンザウイルス
(Influenza viruses)、アデノウイ
ルス(Adenoviruses)、パラミキソウイル
ス(Paramyxoviruses)(おたふくか
ぜ、麻疹)、風疹ウイルス(Rubella viru
ses)、ポリオウイルス(Polio viruse
s)、肝炎ウイルス(Hepatitis virus
es)、ヘルペスウイルス(Herpes virus
es)、狂犬病ウイルス(Rabiesvirus)、
HIV−1、HIV−2、およびパピローマウイルス
(Papilloma viruses)から調製され
る。本発明での使用に適した他の治療用蛋白は、インス
リン、ヒト増殖因子、ミエリン塩基性蛋白、コラーゲン
S抗原、形質転換増殖因子ベータがある。これらの蛋白
は一般に凍結乾燥型または結合型で入手可能である。
【0025】治療用蛋白に添加される第2の成分は安定
剤である。安定剤は蛋白を物理的に保護する。一般にこ
れらの安定剤は、治療薬としては不活性な水溶性の糖
(例えば乳糖、マンニトールおよびトレハロース)であ
る。これらはコーティング工程時に治療用抗原を保護す
る。
剤である。安定剤は蛋白を物理的に保護する。一般にこ
れらの安定剤は、治療薬としては不活性な水溶性の糖
(例えば乳糖、マンニトールおよびトレハロース)であ
る。これらはコーティング工程時に治療用抗原を保護す
る。
【0026】本発明で使用される経口投与可能なマイク
ロカプセルを作成するには、治療用蛋白と随時安定剤の
水溶液を作成する。この水溶液は一般に約0.5から約
10重量%(約1%が好ましい)の治療用蛋白と、約1
から約10重量%(約5%が好ましい)の安定剤を含
む。もし蛋白溶液の粘性が小さい場合は、1−10%の
ポリビニルピロリドンを加えて治療用蛋白をノンパレイ
ユ(Nonpareil)に結合させることが好まし
い。
ロカプセルを作成するには、治療用蛋白と随時安定剤の
水溶液を作成する。この水溶液は一般に約0.5から約
10重量%(約1%が好ましい)の治療用蛋白と、約1
から約10重量%(約5%が好ましい)の安定剤を含
む。もし蛋白溶液の粘性が小さい場合は、1−10%の
ポリビニルピロリドンを加えて治療用蛋白をノンパレイ
ユ(Nonpareil)に結合させることが好まし
い。
【0027】ノンパレイユは、薬剤として不活性な物質
の小さくて丸い粒子である。一般にショ糖とデンプンの
組合せから作成されるノンパレイユが好ましい。このよ
うな商品の1つは、イングレージエントテクノロジー社
(Ingerdient Technology Co
rporation)が販売しているヌパレイユ(Nu
pareils)である。好ましいサイズは30−35
メッシュである。
の小さくて丸い粒子である。一般にショ糖とデンプンの
組合せから作成されるノンパレイユが好ましい。このよ
うな商品の1つは、イングレージエントテクノロジー社
(Ingerdient Technology Co
rporation)が販売しているヌパレイユ(Nu
pareils)である。好ましいサイズは30−35
メッシュである。
【0028】ノンパレイユは、固体ベースで1−10重
量%の蛋白のコーティングを与えるような量の水溶液で
コーティングされる。グラット印の粉末コーティング造
粒機(Glatt brand powder coa
ter granulators)(例えばGPCG−
1、GPCG−5、またはGPCG−60流動床コーテ
ィング機)が、本発明での使用に適している。コーティ
ング条件や時間は、装置やコーティング粘性によって異
なる。しかし一般にすべてのコーティング工程は、蛋白
の変性を避けるため50℃未満(好ましくは35℃未
満)の温度で行なわなければならない。
量%の蛋白のコーティングを与えるような量の水溶液で
コーティングされる。グラット印の粉末コーティング造
粒機(Glatt brand powder coa
ter granulators)(例えばGPCG−
1、GPCG−5、またはGPCG−60流動床コーテ
ィング機)が、本発明での使用に適している。コーティ
ング条件や時間は、装置やコーティング粘性によって異
なる。しかし一般にすべてのコーティング工程は、蛋白
の変性を避けるため50℃未満(好ましくは35℃未
満)の温度で行なわなければならない。
【0029】蛋白をコーティングしたマイクロカプセル
は、乾燥され次に酸安定性の重合体でコーティングされ
る(腸溶コーティング)。一般にコーティングは、同じ
装置で蛋白と同じように行われる。
は、乾燥され次に酸安定性の重合体でコーティングされ
る(腸溶コーティング)。一般にコーティングは、同じ
装置で蛋白と同じように行われる。
【0030】本発明で使用されるコーティング組成物
は、好ましくは水を基礎とするエマルジョン重合体であ
る。好適なコーティングは、ロームファーム(Rhom
Pharm)社が製造している商標ユードラギット
(Eudragit)L30Dで販売されているエチル
アクリレートメタクリル酸共重合体である。この分子量
は約250,000であり、一般に30%水溶液として
使用される。別のコーティングはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートである。
は、好ましくは水を基礎とするエマルジョン重合体であ
る。好適なコーティングは、ロームファーム(Rhom
Pharm)社が製造している商標ユードラギット
(Eudragit)L30Dで販売されているエチル
アクリレートメタクリル酸共重合体である。この分子量
は約250,000であり、一般に30%水溶液として
使用される。別のコーティングはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートである。
【0031】コーティングの連続性を改良するために、
コーティング組成物は可塑剤と組合わされる。典型的に
は数種類の可塑剤が使用される。モーフレイ社(Mor
fley Inc.)が販売しているトリエチルサイト
レート(TEC)が好ましい。これは約1−30%のコ
ーティング組成物を形成する。可塑剤は液体であるが、
これはコーティング内に留まってしまいその物理学的性
状を変化させてしまうため溶媒とは考えられない。また
これは蛋白を溶解させない。蛋白を溶解し変性させる可
塑剤は不適当である。
コーティング組成物は可塑剤と組合わされる。典型的に
は数種類の可塑剤が使用される。モーフレイ社(Mor
fley Inc.)が販売しているトリエチルサイト
レート(TEC)が好ましい。これは約1−30%のコ
ーティング組成物を形成する。可塑剤は液体であるが、
これはコーティング内に留まってしまいその物理学的性
状を変化させてしまうため溶媒とは考えられない。また
これは蛋白を溶解させない。蛋白を溶解し変性させる可
塑剤は不適当である。
【0032】必要な場合は粒子が粘着するのを防ぐた
め、タルク(コーティング組成物の3.0%)を加える
こともできる。またソルビタンセスキオレエート(so
rbitan sesquioleate)(ニッコー
ケミカル社(Nikko Chemicals Com
pany Limited))またはシリコンのような
消泡剤(コーティング組成物の0.0025%)も加え
ることもできる。タルクや消泡剤は必要な場合にのみ加
えられる。
め、タルク(コーティング組成物の3.0%)を加える
こともできる。またソルビタンセスキオレエート(so
rbitan sesquioleate)(ニッコー
ケミカル社(Nikko Chemicals Com
pany Limited))またはシリコンのような
消泡剤(コーティング組成物の0.0025%)も加え
ることもできる。タルクや消泡剤は必要な場合にのみ加
えられる。
【0033】治療用蛋白や随時安定剤でコーティングさ
れた極小球は乾燥され、次に前述したように腸溶コーテ
ィングでコーティングされる。コーティング溶液は約3
0%重合体、0−30%可塑剤、0−3%タルクおよび
0−0.0025%消泡剤そして水である。コーティン
グ組成物にはアルコールやさらにはグリコールのような
有機溶媒が存在しないことが重要である。コーティング
中に溶媒が存在すると治療用蛋白が変性することがあ
る。コーティングは治療用蛋白でノンパレイユをコーテ
ィングするのに使用される装置と同じもので行われる。
このコーティングの温度は約30℃であるが、50℃未
満である。
れた極小球は乾燥され、次に前述したように腸溶コーテ
ィングでコーティングされる。コーティング溶液は約3
0%重合体、0−30%可塑剤、0−3%タルクおよび
0−0.0025%消泡剤そして水である。コーティン
グ組成物にはアルコールやさらにはグリコールのような
有機溶媒が存在しないことが重要である。コーティング
中に溶媒が存在すると治療用蛋白が変性することがあ
る。コーティングは治療用蛋白でノンパレイユをコーテ
ィングするのに使用される装置と同じもので行われる。
このコーティングの温度は約30℃であるが、50℃未
満である。
【0034】本発明の別の実施態様においては、ノンパ
レイユ上にコーティングされる前に治療薬として許容さ
れる水分散性のアルミニウム化合物(例えば硫酸アルミ
ニウムまたは水酸化アルミニウム)が蛋白の水性分散物
または水溶液に加えられる。これは蛋白の免疫原性を増
強するのに有用である。一般に1%から10%のアルミ
ニウム化合物が加えられる。
レイユ上にコーティングされる前に治療薬として許容さ
れる水分散性のアルミニウム化合物(例えば硫酸アルミ
ニウムまたは水酸化アルミニウム)が蛋白の水性分散物
または水溶液に加えられる。これは蛋白の免疫原性を増
強するのに有用である。一般に1%から10%のアルミ
ニウム化合物が加えられる。
【0035】次に腸溶コーティング極小球は、ヒトへの
経口投与のためにゲルカプセルの中に入れられる。投与
量は個人や治療法により異なる。例えばブタクサ極小球
で治療する場合、投与量は主要アレルギー蛋白Amb
a 1)で1日0.03から35単位である。これは注
射で免疫療法に使用される量に等しい。
経口投与のためにゲルカプセルの中に入れられる。投与
量は個人や治療法により異なる。例えばブタクサ極小球
で治療する場合、投与量は主要アレルギー蛋白Amb
a 1)で1日0.03から35単位である。これは注
射で免疫療法に使用される量に等しい。
【0036】本発明は以下の例でさらに理解されるであ
ろう。
ろう。
【0037】例1 カプセル化OVAの免疫原性 極小球から放出されるOVAの免疫学的性質を、6−8
週齢のBDFマウスに経口投与して試験した。対照マウ
ス群には、非カプセル化OVA(OVAと乳糖)または
基礎腸溶コーティング極小球を食餌として与えた。腸溶
コーティングは信越化学(ShinEtsu Chem
ical Company)が販売しているヒドロキシ
プロピルメ チルセルロースアセテートサクシネートで
あり、水懸濁液として使用した。(10%HPMCA
S、2.8%TEC、3.0%タルク、0.0025%
ソルビタンセスキオレエート)。
週齢のBDFマウスに経口投与して試験した。対照マウ
ス群には、非カプセル化OVA(OVAと乳糖)または
基礎腸溶コーティング極小球を食餌として与えた。腸溶
コーティングは信越化学(ShinEtsu Chem
ical Company)が販売しているヒドロキシ
プロピルメ チルセルロースアセテートサクシネートで
あり、水懸濁液として使用した。(10%HPMCA
S、2.8%TEC、3.0%タルク、0.0025%
ソルビタンセスキオレエート)。
【0038】図1に記載したようにBDFマウスにOV
A調製物を食餌として与えた。次にマウスを出血させて
ELISAによりその血清中の抗OVAIgG抗体濃度
を測定した(エムグアル(Emguall,E.)、パ
ールマン(Perlman,P.)、1972、「酵素
結合免疫吸着測定法III抗原被覆チューブでの酵素標
識抗免疫グロブリンによる特異的抗体の定量」(”En
zyme Linked Immunosorbant
Assay ELISA III Quantita
tion of Specific Antibodi
es by Enzyme Labeled Anti
−immunoglobulin inAntigen
Coated Tubes”)、J.Immuno
l.,109:129)。図1に示すように、カプセル
化したOVAを経口投与することにより、特異的抗原に
対する有意な免疫応答を現れた。カプセル化していない
OVA抗原は免疫原性はなかった。
A調製物を食餌として与えた。次にマウスを出血させて
ELISAによりその血清中の抗OVAIgG抗体濃度
を測定した(エムグアル(Emguall,E.)、パ
ールマン(Perlman,P.)、1972、「酵素
結合免疫吸着測定法III抗原被覆チューブでの酵素標
識抗免疫グロブリンによる特異的抗体の定量」(”En
zyme Linked Immunosorbant
Assay ELISA III Quantita
tion of Specific Antibodi
es by Enzyme Labeled Anti
−immunoglobulin inAntigen
Coated Tubes”)、J.Immuno
l.,109:129)。図1に示すように、カプセル
化したOVAを経口投与することにより、特異的抗原に
対する有意な免疫応答を現れた。カプセル化していない
OVA抗原は免疫原性はなかった。
【0039】例2 カプセル化OVAの性質 OVAコーティングしたノンパレイユを、20gのノン
パレイユ、1gのOVA、および1gの乳糖から調製し
た。次にこれらを完全に水性の系でユードラギット(E
udragit)L30Dでコーティングした(7gの
ユードラギット(Eudragit)L30Dと22g
のコーティングしたノンパレイユ)。これらを最初、胃
液中での典型的な酸性pHに対する耐性について測定し
た。
パレイユ、1gのOVA、および1gの乳糖から調製し
た。次にこれらを完全に水性の系でユードラギット(E
udragit)L30Dでコーティングした(7gの
ユードラギット(Eudragit)L30Dと22g
のコーティングしたノンパレイユ)。これらを最初、胃
液中での典型的な酸性pHに対する耐性について測定し
た。
【0040】図2に示すように、pHが6に近付くまで
OVAは放出されなかった。pH6から7で、実質的に
すべてのOVAが放出された。経時的なOVAの放出を
調べるために、極小球を小腸のpHの6.8かまたは胃
のpHの1.2に接触させた(図3)。胃のpHの1.
2で6時間の間実質的にOVAは全く放出されなかっ
た。しかしpH6.8では実質的のすべてのOVAが短
時間に放出された。極小球から放出されたOVAの抗原
性と免疫原性を調べた。放出された抗原はその本来の構
造を保持しており(RAST阻害測定法)、未処理のO
VAと同じように免疫原性があった(ダータは示してい
ない)。以下に記載するすべての治療用抗原に対する免
疫応答は、RAST測定法で本来の(native)抗
原に対して測定し、カプセル化された抗原はその本来の
構造を保持していることを証明した。
OVAは放出されなかった。pH6から7で、実質的に
すべてのOVAが放出された。経時的なOVAの放出を
調べるために、極小球を小腸のpHの6.8かまたは胃
のpHの1.2に接触させた(図3)。胃のpHの1.
2で6時間の間実質的にOVAは全く放出されなかっ
た。しかしpH6.8では実質的のすべてのOVAが短
時間に放出された。極小球から放出されたOVAの抗原
性と免疫原性を調べた。放出された抗原はその本来の構
造を保持しており(RAST阻害測定法)、未処理のO
VAと同じように免疫原性があった(ダータは示してい
ない)。以下に記載するすべての治療用抗原に対する免
疫応答は、RAST測定法で本来の(native)抗
原に対して測定し、カプセル化された抗原はその本来の
構造を保持していることを証明した。
【0041】例3 カプセル化OVAの免疫原性 前述したようにOVAを含む腸溶コーティングした極小
球を、食餌として6−8週齢の雌のBDFマウスに与え
た(極小球中または溶液中で1日当り1mgのOVAを
3日間)。ユードラギット(Eudragit)L30
DでコーティングしたOVA極小球を食餌として与えた
マウスの抗OVA抗体力価(IgG)は、与えてから3
日後に有意に上昇し、42日目に第2回目に食餌として
与えてから上昇し続けた。溶液でOVAを与えたマウス
は抗OVA抗体は出現しなかった。この結果は図4に示
す。
球を、食餌として6−8週齢の雌のBDFマウスに与え
た(極小球中または溶液中で1日当り1mgのOVAを
3日間)。ユードラギット(Eudragit)L30
DでコーティングしたOVA極小球を食餌として与えた
マウスの抗OVA抗体力価(IgG)は、与えてから3
日後に有意に上昇し、42日目に第2回目に食餌として
与えてから上昇し続けた。溶液でOVAを与えたマウス
は抗OVA抗体は出現しなかった。この結果は図4に示
す。
【0042】例4 カプセル化多年性ライグラスアレル
ゲンの免疫原性 多年性ライグラスアレルゲンをコーティングしたノンパ
レイユを、20gのノンパレイユ、Igのアレルゲン、
そして1gの乳糖から調製した。これらを完全に水性の
系でユードラギット(Eudragit)L30Dでコ
ーティングし(7gのユードラギット(Eudragi
t)L30Dと22gのコーティングしたノンパレイ
ユ)、マウスに経口投与した。
ゲンの免疫原性 多年性ライグラスアレルゲンをコーティングしたノンパ
レイユを、20gのノンパレイユ、Igのアレルゲン、
そして1gの乳糖から調製した。これらを完全に水性の
系でユードラギット(Eudragit)L30Dでコ
ーティングし(7gのユードラギット(Eudragi
t)L30Dと22gのコーティングしたノンパレイ
ユ)、マウスに経口投与した。
【0043】6−8週齢の雌のBDFマウスの群を−1
4日に100μgの多年性ライグラスで免疫した(水酸
化アルミニウム中、腹腔内投与)。0日目に2つの処理
群に分けた。最初の群には極小球中の腸溶コーティング
ライグラス(マウス1匹につきライグラス1mgを1、
2および3日目に与えた)を、そして第2の群には最初
の免疫後は何の処理もしなかった。毎週マウスを出血さ
せて、ELISAにより総IgG抗ライグラス力価を測
定した。マイクロカプセル化ライグラスを投与したマウ
スは、投与されなかったマウスに比較して強い抗ライグ
ラスIgG抗体応答を示した。この結果は図5に示す。
4日に100μgの多年性ライグラスで免疫した(水酸
化アルミニウム中、腹腔内投与)。0日目に2つの処理
群に分けた。最初の群には極小球中の腸溶コーティング
ライグラス(マウス1匹につきライグラス1mgを1、
2および3日目に与えた)を、そして第2の群には最初
の免疫後は何の処理もしなかった。毎週マウスを出血さ
せて、ELISAにより総IgG抗ライグラス力価を測
定した。マイクロカプセル化ライグラスを投与したマウ
スは、投与されなかったマウスに比較して強い抗ライグ
ラスIgG抗体応答を示した。この結果は図5に示す。
【0044】例5 カプセル化ブタクサのマウスでの免
疫原性 ブタクサアレルゲンをコーティングしたノンパレイユ
を、20gのノンパレイユ、1gのアレルゲン、そして
1gの乳糖から調製した。これらを完全に水性の系でユ
ードラギット(Eudragit)L30Dでコーティ
ングし(7gのユードラギット(Eudragit)L
30Dと22gのコーティングしたノンパレイユ)、6
−8週齢の雌のBDFマウスに経口投与した。最初の食
餌では、1日当り1mgのブタクサを含む極小球を3日
間マウスに投与した。47−50日目に1日当り1mg
のブタクサを3日間マウスに2回目の投与をした。マウ
スの対照群には、上記の量および日にブタクサ溶液を与
えた。図6に示すように、極小球に結合しユードラギッ
ト(Eudragit)L30Dでカプセル化されたブ
タクサを食餌として投与されたマウスは有意の抗ブタク
サIgG抗体力価を示したが、ブタクサ溶液を与えられ
たマウスは抗体力価が上昇しなかった。
疫原性 ブタクサアレルゲンをコーティングしたノンパレイユ
を、20gのノンパレイユ、1gのアレルゲン、そして
1gの乳糖から調製した。これらを完全に水性の系でユ
ードラギット(Eudragit)L30Dでコーティ
ングし(7gのユードラギット(Eudragit)L
30Dと22gのコーティングしたノンパレイユ)、6
−8週齢の雌のBDFマウスに経口投与した。最初の食
餌では、1日当り1mgのブタクサを含む極小球を3日
間マウスに投与した。47−50日目に1日当り1mg
のブタクサを3日間マウスに2回目の投与をした。マウ
スの対照群には、上記の量および日にブタクサ溶液を与
えた。図6に示すように、極小球に結合しユードラギッ
ト(Eudragit)L30Dでカプセル化されたブ
タクサを食餌として投与されたマウスは有意の抗ブタク
サIgG抗体力価を示したが、ブタクサ溶液を与えられ
たマウスは抗体力価が上昇しなかった。
【0045】例6 ヒトでの試験 1.ブタクサを有する極小球の調製 マイクロカプセル化ブタクサ極小球を以下のようにして
調製した。
調製した。
【0046】2439.6gの無菌水(50℃)に20
3gのポリビニルピロリドンと203gの乳糖を溶解し
てブタクサ溶液を調製した。次にグリアラボラトリーズ
(Greer Laboratories)(レノアー
(Lendr)、ノースカロライナ州))から入手した
凍結乾燥したショートブタクサ抽出物34.4gを加
え、室温で溶解した。
3gのポリビニルピロリドンと203gの乳糖を溶解し
てブタクサ溶液を調製した。次にグリアラボラトリーズ
(Greer Laboratories)(レノアー
(Lendr)、ノースカロライナ州))から入手した
凍結乾燥したショートブタクサ抽出物34.4gを加
え、室温で溶解した。
【0047】コーティング溶液は4068gのユードラ
ギット(Eudragit)L30D(30%固体)と
122gのトリエチルサイトレートと一緒にして調製し
た。
ギット(Eudragit)L30D(30%固体)と
122gのトリエチルサイトレートと一緒にして調製し
た。
【0048】グラット(Glatt)モデルCG−5ウ
ースター(Wurster)噴霧乾燥機中で極小球を調
製した。ウースター(Wurster)は以下の規格で
セットした。 スプレイノズル 噴霧口径:1.2 アトマイザー空気:20 BAR 噴霧口高さ:3/8” 入口フラップ:開 角度:フラッシュ
ースター(Wurster)噴霧乾燥機中で極小球を調
製した。ウースター(Wurster)は以下の規格で
セットした。 スプレイノズル 噴霧口径:1.2 アトマイザー空気:20 BAR 噴霧口高さ:3/8” 入口フラップ:開 角度:フラッシュ
【0049】ウースター(Wurster)チャンバー
に2000gの30−35メッシュのノンパレイユを充
填した。入口の空気圧は極小球が「流動化」状態に達す
るように調整した。入口の空気温度は生成物の温度が4
0−45℃になるまで上昇させた。噴霧ホースとアトマ
イゼーション空気ホースを連結し、抗原溶液を比較的遅
い速度(10−13g/分)で噴霧した。極小球の自由
な「流動化」状態を維持するために、空気流の変数
(「出口フラップ」)、入口空気温度、および噴霧速度
を調整した。この操作の間、生成物の温度を目的の範囲
(40−45℃)から上昇させることなく粒子の流動化
状態が不可能になるまで、噴霧速度を徐々に増加させ
た。すべての抗原溶液を噴霧した後、噴霧ホースとアト
マイゼーションホースを切り離し、入口空気温度を低下
させて生成物の温度を下げた(37−38℃)。噴霧ホ
ースとアトマイゼーションホースを再び接続し、生成物
の温度を29−32℃に維持しながら、最大の噴霧速度
が達成されるように入口空気温度と空気流速の変数を調
節して腸溶コーティング(ユードラギット(Eudra
git)L30D)を再び噴霧(最初は約30g/分)
した。コーティング工程の最後に噴霧ホースとアトマイ
ゼーションホースを切り離し、生成物の温度55−60
℃を達成し、流動化粒子をこの温度で1時間硬化させる
ために、入口空気温度と空気流を調節した。この硬化工
程の後入口空気温度を下げて、粒子を45℃以下に冷却
した。最終生成物を集め収率を計算した。
に2000gの30−35メッシュのノンパレイユを充
填した。入口の空気圧は極小球が「流動化」状態に達す
るように調整した。入口の空気温度は生成物の温度が4
0−45℃になるまで上昇させた。噴霧ホースとアトマ
イゼーション空気ホースを連結し、抗原溶液を比較的遅
い速度(10−13g/分)で噴霧した。極小球の自由
な「流動化」状態を維持するために、空気流の変数
(「出口フラップ」)、入口空気温度、および噴霧速度
を調整した。この操作の間、生成物の温度を目的の範囲
(40−45℃)から上昇させることなく粒子の流動化
状態が不可能になるまで、噴霧速度を徐々に増加させ
た。すべての抗原溶液を噴霧した後、噴霧ホースとアト
マイゼーションホースを切り離し、入口空気温度を低下
させて生成物の温度を下げた(37−38℃)。噴霧ホ
ースとアトマイゼーションホースを再び接続し、生成物
の温度を29−32℃に維持しながら、最大の噴霧速度
が達成されるように入口空気温度と空気流速の変数を調
節して腸溶コーティング(ユードラギット(Eudra
git)L30D)を再び噴霧(最初は約30g/分)
した。コーティング工程の最後に噴霧ホースとアトマイ
ゼーションホースを切り離し、生成物の温度55−60
℃を達成し、流動化粒子をこの温度で1時間硬化させる
ために、入口空気温度と空気流を調節した。この硬化工
程の後入口空気温度を下げて、粒子を45℃以下に冷却
した。最終生成物を集め収率を計算した。
【0050】2.ヒトでのブタクサ極小球の免疫原性 この試験のために選択された9人のボランティアはすべ
て良好な健康状態にあった。すべてのボランティアはそ
の季節的症状、皮下内末端皮膚試験の報告、および酵素
法に基づくRAST分析で測定した血清中のブタクサ特
異的IgE抗体の存在に基づき、ブタクサ感受性である
と判定した。
て良好な健康状態にあった。すべてのボランティアはそ
の季節的症状、皮下内末端皮膚試験の報告、および酵素
法に基づくRAST分析で測定した血清中のブタクサ特
異的IgE抗体の存在に基づき、ブタクサ感受性である
と判定した。
【0051】対象者にカプセル化ショートブタクサを毎
日投与した。有害な反応が起きない限り投与量を2日毎
に増加させた。Amb a 1抗原含量で達成された最
高のカプセル化ブタクサ投与量は20−30u/日であ
った(Amb a 1に対するFDA力価試験、食品医
薬品局(FDA)の21章680.4節)。この投与量
は標準的免疫療法で患者に皮下投与される投与量に匹敵
する(バンメトレ・ジュニア(VanMetre,T.
E.,Jr.)、アドキンソン・ジュニア(Adkin
son,N.F.,Jr.):「ミドルトンにおけるア
エロアレルゲン疾患の免疫療法」(”Immunoth
erapy for Aeroallergen Di
sease in Middleton”イー・ジュニ
ア・リード(E.Jr.Reed CE)、エリス・エ
フ・エフ・アドキンソン・ジュニア(Ellis FF
Adkinson N.F.,Jr.)ら編:「アレ
ルギー原理と実際」(”Allergy Princi
ples and Practice”)、第3版、第
2巻、セントルイス、シーブイモシー(CV Mosh
y)、1988年、1336頁)。血液試料は毎週また
は1週置きに得た。対象者はカプセル化ショートブタク
サを平均43回投与された。ブタクサ季節の間彼らに3
日間維持投与を行った。
日投与した。有害な反応が起きない限り投与量を2日毎
に増加させた。Amb a 1抗原含量で達成された最
高のカプセル化ブタクサ投与量は20−30u/日であ
った(Amb a 1に対するFDA力価試験、食品医
薬品局(FDA)の21章680.4節)。この投与量
は標準的免疫療法で患者に皮下投与される投与量に匹敵
する(バンメトレ・ジュニア(VanMetre,T.
E.,Jr.)、アドキンソン・ジュニア(Adkin
son,N.F.,Jr.):「ミドルトンにおけるア
エロアレルゲン疾患の免疫療法」(”Immunoth
erapy for Aeroallergen Di
sease in Middleton”イー・ジュニ
ア・リード(E.Jr.Reed CE)、エリス・エ
フ・エフ・アドキンソン・ジュニア(Ellis FF
Adkinson N.F.,Jr.)ら編:「アレ
ルギー原理と実際」(”Allergy Princi
ples and Practice”)、第3版、第
2巻、セントルイス、シーブイモシー(CV Mosh
y)、1988年、1336頁)。血液試料は毎週また
は1週置きに得た。対象者はカプセル化ショートブタク
サを平均43回投与された。ブタクサ季節の間彼らに3
日間維持投与を行った。
【0052】免疫療法の経過が有効な場合は患者の血清
中にアレルギー特異的IgG抗体力価が上昇してくる
(クレチコス(Creticos,P.S.)、199
2年、「免疫療法に伴う免疫学的変化」(”Immun
ologic ChangeAssociated w
ith Immunotherapy”)、Immun
ol.Aller.Clin.N.American、
12:13)。従ってこの試験の対象者からの血清につ
いて、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によりシ
ョートブタクサ特異的IgG抗体力価を測定した。カプ
セル化ショートブタクサを投与された患者は、季節の前
および季節中に抗ブタクサ特異的血清IgG力価が有意
に上昇した。これに対して未処理のブタクサ感受性対象
者は試験の間抗ブタクサ特異的血清IgG力価はほとん
ど上昇しなかった。
中にアレルギー特異的IgG抗体力価が上昇してくる
(クレチコス(Creticos,P.S.)、199
2年、「免疫療法に伴う免疫学的変化」(”Immun
ologic ChangeAssociated w
ith Immunotherapy”)、Immun
ol.Aller.Clin.N.American、
12:13)。従ってこの試験の対象者からの血清につ
いて、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によりシ
ョートブタクサ特異的IgG抗体力価を測定した。カプ
セル化ショートブタクサを投与された患者は、季節の前
および季節中に抗ブタクサ特異的血清IgG力価が有意
に上昇した。これに対して未処理のブタクサ感受性対象
者は試験の間抗ブタクサ特異的血清IgG力価はほとん
ど上昇しなかった。
【0053】図7は、ブタクサ季節の前、間および後の
抗ブタクサ特異的血清IgG抗体濃度に対する、処理の
影響を示す。
抗ブタクサ特異的血清IgG抗体濃度に対する、処理の
影響を示す。
【0054】3.ブタクサ季節中のIgE応答の減弱 アレルギー特異的IgE抗体は、肥満細胞介在経路を感
作するのに重要な役割を果たすようである。一旦感作さ
れると、アレルギーに接触された場合各人に症状が出
る。アレルゲンに接触するとアレルギー性個人の循環中
にIgE抗体が上昇する。免疫療法がうまく行くとこの
ような第2のIgE応答が減弱し、これがまたアレルギ
ー症状の緩和に役立つ(クレチコス(Cretico
s,P.S.)、1992年、「免疫療法に伴う免疫学
的変化」(”ImmunologicChange A
ssociated with Immunother
ay”)、Immunol.Aller.Clin.
N.American、12:13)。
作するのに重要な役割を果たすようである。一旦感作さ
れると、アレルギーに接触された場合各人に症状が出
る。アレルゲンに接触するとアレルギー性個人の循環中
にIgE抗体が上昇する。免疫療法がうまく行くとこの
ような第2のIgE応答が減弱し、これがまたアレルギ
ー症状の緩和に役立つ(クレチコス(Cretico
s,P.S.)、1992年、「免疫療法に伴う免疫学
的変化」(”ImmunologicChange A
ssociated with Immunother
ay”)、Immunol.Aller.Clin.
N.American、12:13)。
【0055】処理したブタクサ感受性者と対照ブタクサ
感受性者で、ブタクサ季節の開始時と終了時のブタクサ
特異的IgE抗体の濃度を測定した(ホフマン(Hof
fman)、1979年、「刺し傷による毒に対するR
ASTの使用と解釈」(”The Use and I
nterpretation of RAST toS
tinging Insert Venom”)、An
n.Allergy,42:224)。表1に示すよう
に、処理した患者ではブタクサ季節での接触中ブタクサ
特異的IgE抗体の増加は、未処理の対象患者より有意
に低かった。
感受性者で、ブタクサ季節の開始時と終了時のブタクサ
特異的IgE抗体の濃度を測定した(ホフマン(Hof
fman)、1979年、「刺し傷による毒に対するR
ASTの使用と解釈」(”The Use and I
nterpretation of RAST toS
tinging Insert Venom”)、An
n.Allergy,42:224)。表1に示すよう
に、処理した患者ではブタクサ季節での接触中ブタクサ
特異的IgE抗体の増加は、未処理の対象患者より有意
に低かった。
【表1】
【0056】4.経口免疫療法の有効姓 本発明の臨床的有効性を確立するために、ブタクサ季節
の間にブタクサ感受性患者(対照群および処理群)の症
状の重症度を評価した。各対象の症状を12時間毎(正
午から深夜までの12時間、深夜から正午までの12時
間)に段階評価した。くしゃみ、鼻づまり、目の充血と
かゆみ、せき、および飲んだ抗ヒスタミン剤の数につい
て別々の得点を与えた。各系は0−3のスケールで評価
した:0、症状なし;1、症状は30分未満;2、症状
は30分から2時間;3、症状は2時間以上。飲んだ抗
ヒスタミン剤の数を総スコアに加えて、各患者について
日毎の総症状−薬物スコアを求めた。各得点を合計し、
平均を計算した。この試験の症状薬物スコアを示すグラ
フを図8に示す。対照群は処理群より症状の数が有意に
多く、処理の治療的価値を示していた。これらの結果は
またIgG抗体力価と治療の効果の相関を示している。
の間にブタクサ感受性患者(対照群および処理群)の症
状の重症度を評価した。各対象の症状を12時間毎(正
午から深夜までの12時間、深夜から正午までの12時
間)に段階評価した。くしゃみ、鼻づまり、目の充血と
かゆみ、せき、および飲んだ抗ヒスタミン剤の数につい
て別々の得点を与えた。各系は0−3のスケールで評価
した:0、症状なし;1、症状は30分未満;2、症状
は30分から2時間;3、症状は2時間以上。飲んだ抗
ヒスタミン剤の数を総スコアに加えて、各患者について
日毎の総症状−薬物スコアを求めた。各得点を合計し、
平均を計算した。この試験の症状薬物スコアを示すグラ
フを図8に示す。対照群は処理群より症状の数が有意に
多く、処理の治療的価値を示していた。これらの結果は
またIgG抗体力価と治療の効果の相関を示している。
【0057】例7 ウシ血清アルブミンを含む極小球の
マウスでの免疫原性 ノンパレイユをウシ血清アルブミン(nBSA)の水溶
液でコーティングし、次に完全に水性の系でユードラギ
ット(Eudragit)L30Dでコーティングし
た。マウスの最初の群には、ユードラギット(Eudr
agit)L30Dでコーティングした極小球上の1m
gのnBSAを毎日5日間食餌として与えた。第2の群
には、溶液型の同量のnBSAを食餌として与えた。コ
ーティングした極小球を与えられた群は、有意のIgG
抗BSA抗体力価を示したが、水溶液中のnBSAを与
えられたマウスの血清ではボーダーライン応答を示した
のみであった。これらの結果を図9に示す。
マウスでの免疫原性 ノンパレイユをウシ血清アルブミン(nBSA)の水溶
液でコーティングし、次に完全に水性の系でユードラギ
ット(Eudragit)L30Dでコーティングし
た。マウスの最初の群には、ユードラギット(Eudr
agit)L30Dでコーティングした極小球上の1m
gのnBSAを毎日5日間食餌として与えた。第2の群
には、溶液型の同量のnBSAを食餌として与えた。コ
ーティングした極小球を与えられた群は、有意のIgG
抗BSA抗体力価を示したが、水溶液中のnBSAを与
えられたマウスの血清ではボーダーライン応答を示した
のみであった。これらの結果を図9に示す。
【0058】例8 ジフテリアトキソイドを含む極小球
のマウスでの免疫原性 ジフテリアトキソイドはレダリーラボラトリーズ(Le
derle Laboratories)(パールリバ
ー(Pearl River))より入手した。200
mlの水中のトキソイド濃縮物6mlと3gのPVPを
ノンパレイユにコーティングし、次に33.3gのユー
ドラギット(Eudragit)L30Dと1.1gの
トリエチルサイトレートの溶液でコーティングした。極
小球をマウスに経口投与した。1Lfジフテリアトキソ
イドを含む極小球を14、15、16および27、2
8、29日に与えた。0日目にすべてのマウス(DF
雌、6−8週齢)に、水酸化アルミニウム中の1Lf単
位のジフテリアトキソイドを腹腔内投与した。ジフテリ
アトキソイド極小球を食餌として投与したマウスはプラ
イミングだけしたマウスよりも特異的抗体の濃度が有意
に上昇していた(図10)。
のマウスでの免疫原性 ジフテリアトキソイドはレダリーラボラトリーズ(Le
derle Laboratories)(パールリバ
ー(Pearl River))より入手した。200
mlの水中のトキソイド濃縮物6mlと3gのPVPを
ノンパレイユにコーティングし、次に33.3gのユー
ドラギット(Eudragit)L30Dと1.1gの
トリエチルサイトレートの溶液でコーティングした。極
小球をマウスに経口投与した。1Lfジフテリアトキソ
イドを含む極小球を14、15、16および27、2
8、29日に与えた。0日目にすべてのマウス(DF
雌、6−8週齢)に、水酸化アルミニウム中の1Lf単
位のジフテリアトキソイドを腹腔内投与した。ジフテリ
アトキソイド極小球を食餌として投与したマウスはプラ
イミングだけしたマウスよりも特異的抗体の濃度が有意
に上昇していた(図10)。
【0059】例9 極小球中の水酸化アルミニウムのア
ジュバント効果 治療用蛋白(OVA)への水酸化アルミニウムの添加を
試験した。OVAと水酸化アルミニウムを重量比1:2
で混合して、OVAを水酸化アルミニウムに吸着させ
た。極小球を水に懸濁し、ユードラギット(Eudra
git)L30Dで腸溶コーティングしたノンパレイユ
に噴霧した。カプセル化の条件はOVAカプセル化で前
記したものと同じである。抗OVAIgG抗体力価の測
定では、6週齢のBDFマウスでのカプセル化OVA−
水酸化アルミニウムに対する免疫応答は、水酸化アルミ
ニウムなしで調製したカプセル化OVAよりも有意に大
きかった(図11)。
ジュバント効果 治療用蛋白(OVA)への水酸化アルミニウムの添加を
試験した。OVAと水酸化アルミニウムを重量比1:2
で混合して、OVAを水酸化アルミニウムに吸着させ
た。極小球を水に懸濁し、ユードラギット(Eudra
git)L30Dで腸溶コーティングしたノンパレイユ
に噴霧した。カプセル化の条件はOVAカプセル化で前
記したものと同じである。抗OVAIgG抗体力価の測
定では、6週齢のBDFマウスでのカプセル化OVA−
水酸化アルミニウムに対する免疫応答は、水酸化アルミ
ニウムなしで調製したカプセル化OVAよりも有意に大
きかった(図11)。
【0060】本発明は、通常のアレルギーや細菌および
ウイルス感染などの広範囲の症状に対する経口治療法を
与える。蛋白を腸溶コーティングでコーティングすると
治療用蛋白の変性が避けられる。天然の非修飾抗原に対
するこれらの蛋白の免疫応答を測定することにより、変
性の防止を証明することができる。カプセル化工程中に
抗原が変性した場合は、この分子に対して産生された抗
体は天然の抗原と反応しない。さらにコーティングは低
pHや酵素的消化に対して保護的に作用し、インタクト
の分子が小腸に入るのを可能にする。経口投与された抗
原のこれらの有効性は、ヒトや哺乳動物ではIgG免疫
応答の誘導により、そしてさらにブタクサアレルギーに
対する治療効果により証明される。免疫応答の効果はさ
らに、アルミニウム化合物の添加により増強される。
ウイルス感染などの広範囲の症状に対する経口治療法を
与える。蛋白を腸溶コーティングでコーティングすると
治療用蛋白の変性が避けられる。天然の非修飾抗原に対
するこれらの蛋白の免疫応答を測定することにより、変
性の防止を証明することができる。カプセル化工程中に
抗原が変性した場合は、この分子に対して産生された抗
体は天然の抗原と反応しない。さらにコーティングは低
pHや酵素的消化に対して保護的に作用し、インタクト
の分子が小腸に入るのを可能にする。経口投与された抗
原のこれらの有効性は、ヒトや哺乳動物ではIgG免疫
応答の誘導により、そしてさらにブタクサアレルギーに
対する治療効果により証明される。免疫応答の効果はさ
らに、アルミニウム化合物の添加により増強される。
【0061】本発明の実施について現在公知の好適な方
法に従って本発明を説明してきた。本発明の範囲を逸脱
することなく多くの小さな修飾が可能であるが、本発明
の範囲は添付の請求の範囲により規定される。
法に従って本発明を説明してきた。本発明の範囲を逸脱
することなく多くの小さな修飾が可能であるが、本発明
の範囲は添付の請求の範囲により規定される。
【図1】ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート(HPMAS)をコーティングしたOV
A含有極小球(microshpere)、または基礎
コーティングOVA極小球または溶液中のOVAを食餌
として与えられたマウスの、抗OVA(鶏卵アルブミ
ン)IgG抗体力価を示す図である。
トサクシネート(HPMAS)をコーティングしたOV
A含有極小球(microshpere)、または基礎
コーティングOVA極小球または溶液中のOVAを食餌
として与えられたマウスの、抗OVA(鶏卵アルブミ
ン)IgG抗体力価を示す図である。
【図2】種々のpHの溶液中に2時間置いた後の腸溶コ
ーティング極小球からの鶏卵アルブミン(OVA)の放
出を示すグラフである。
ーティング極小球からの鶏卵アルブミン(OVA)の放
出を示すグラフである。
【図3】胃のpH(1.2)または小腸のpH(6.
8)の溶液中に置いた後の腸溶コーティング極小球から
の鶏卵アルブミン(OVA)の経時的放出を示すグラフ
である。
8)の溶液中に置いた後の腸溶コーティング極小球から
の鶏卵アルブミン(OVA)の経時的放出を示すグラフ
である。
【図4】腸溶コーティング極小球としてのOVAまたは
溶液中のOVA(1日当り1mgを3日間)を与えた後
の、それまで投薬を受けたことがないマウスのOVAに
対するIgG抗体応答を示すグラフである。
溶液中のOVA(1日当り1mgを3日間)を与えた後
の、それまで投薬を受けたことがないマウスのOVAに
対するIgG抗体応答を示すグラフである。
【図5】ライグラス(ryegrass)を投与してお
いたマウスでの、ライグラス含有腸溶コーティング極小
球を経口投与した後のIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
いたマウスでの、ライグラス含有腸溶コーティング極小
球を経口投与した後のIgG抗体応答を示すグラフであ
る。
【図6】ブタクサ(ragweed)含有腸溶コーティ
ング極小球または溶液中のブタクサを経口投与した後の
マウスのIgG抗体応答を示すグラフである。
ング極小球または溶液中のブタクサを経口投与した後の
マウスのIgG抗体応答を示すグラフである。
【図7】ブタクサにアレルギーであってブタクサの季節
の前後に腸溶コーティングしたブタクサを経口投与され
たヒトのIgG抗体力価を、ブタクサにアレルギーの対
照群と比較したグラフである。
の前後に腸溶コーティングしたブタクサを経口投与され
たヒトのIgG抗体力価を、ブタクサにアレルギーの対
照群と比較したグラフである。
【図8】腸溶コーティングしたブタクサで経口的に治療
したブタクサアレルギー患者と、治療を受けなかったブ
タクサアレルギー対照群の平均症状スコアと薬剤治療ス
コアを示すグラフである。
したブタクサアレルギー患者と、治療を受けなかったブ
タクサアレルギー対照群の平均症状スコアと薬剤治療ス
コアを示すグラフである。
【図9】nBSA溶液またはnBSA腸溶コーティング
極小球を食餌として与えられたマウスのIgG抗体力価
を示すグラフである。
極小球を食餌として与えられたマウスのIgG抗体力価
を示すグラフである。
【図10】ジフテリアトキソイドをあらかじめ投与して
おいて腸溶コーティングしたジフテリアトキソイド極小
球を食餌として与えたマウスと、ジフテリアトキソイド
をあらかじめ投与しておいたが次に免疫化をしなかった
マウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を示すグラフで
ある。
おいて腸溶コーティングしたジフテリアトキソイド極小
球を食餌として与えたマウスと、ジフテリアトキソイド
をあらかじめ投与しておいたが次に免疫化をしなかった
マウスの、抗ジフテリアトキソイド力価を示すグラフで
ある。
【図11】腸溶コーティングしたOVA含有極小球また
はOVAと水酸化アルミニウムを食餌として与えたマウ
スのIgG抗体力価を示すグラフである。ト(HPMA
S)コーティングOVA含有極小球(microshp
ere)または基礎コーティングOVA極小球または溶
液中のOVAを与えられたマウスの抗OVA(鶏卵アル
ブミン)IgG抗体力価を示す図である。
はOVAと水酸化アルミニウムを食餌として与えたマウ
スのIgG抗体力価を示すグラフである。ト(HPMA
S)コーティングOVA含有極小球(microshp
ere)または基礎コーティングOVA極小球または溶
液中のOVAを与えられたマウスの抗OVA(鶏卵アル
ブミン)IgG抗体力価を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 38/28 39/00 G 9284−4C 39/002 9284−4C 39/02 9284−4C 39/12 9284−4C 39/35 9284−4C 47/26 J 47/32 D 8314−4C A61K 37/26
Claims (15)
- 【請求項1】 有機溶媒が完全に欠如している条件下で
水を基礎とする腸溶コーティングでマイクロカプセル化
されている治療用蛋白よりなる、経口投与可能な治療用
組成物。 - 【請求項2】 腸溶コーティングは水を基礎とするエマ
ルジョンのエチルアクリレートメタクリル酸共重合体で
ある、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 請求項2に記載の組成物であって、治療
用蛋白はアレルギー性蛋白、アレルギー性蛋白の消化断
片、ウイルスワクチン、細菌ワクチン、原生動物ワクチ
ン、トキソイド、糖蛋白、インスリン、ヒト増殖因子、
ミエリン塩基性蛋白、コラーゲンS抗原、形質転換増殖
因子ベータよりなる群から選択される上記組成物。 - 【請求項4】 治療用蛋白はアレルゲンである、請求項
3記載の組成物。 - 【請求項5】 治療用蛋白はジフテリアトキソイドおよ
び破傷風トキソイドよりなる群から選択されるトキソイ
ドである、請求項3記載の組成物。 - 【請求項6】 治療用蛋白はウイルスワクチンまたはそ
の成分である、請求項3記載の組成物。 - 【請求項7】 治療用蛋白は細菌ワクチンまたはその成
分である、請求項3記載の組成物。 - 【請求項8】 治療用組成物の作成法であって、治療用
蛋白を含み、有機溶媒を含まない水溶液を作成し、腸溶
コーティングの水溶液(この腸溶コーティングの水溶液
は有機溶媒を含まない)で該治療用蛋白をマイクロカプ
セル化することよりなる上記方法。 - 【請求項9】 治療用蛋白は50℃未満の温度に維持さ
れる、請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 腸溶コーティングはエチルアクリレー
トメタクリル酸共重合体のエマルジョンよりなる、請求
項8記載の方法。 - 【請求項11】 治療用蛋白の水溶液は水に懸濁された
アルミニウム組成物を含む、請求項8記載の方法。 - 【請求項12】 水溶液は安定剤としての糖を含む、請
求項11記載の方法。 - 【請求項13】 糖は乳糖である、請求項12記載の方
法。 - 【請求項14】 安定剤としての糖をさらに含む、請求
項1記載の組成物。 - 【請求項15】 組成物は水に懸濁されたアルミニウム
塩をさらに含む、請求項1記載の組成物。
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CA (1) | CA2086631C (ja) |
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SG (1) | SG52402A1 (ja) |
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