JP5631500B2

JP5631500B2 - 溶液中フリーラジカル重合により第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを製造する方法

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Publication number: JP5631500B2
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Description

技術的背景
米国特許第５，８０４，６７６号には、重合開始剤および連鎖移動剤の存在下で、均一溶液状態にて、７５質量％以上のメタクリル酸メチルと２５質量％以下のアクリル酸アルキルとを含むモノマー混合物からポリマーを製造する方法が記載されている。重合物は、５〜５５質量％のモノマーと５〜６５質量％の溶媒とを含んでいてもよい。揮発性物質を含む重合物は、バレル、スクリューおよび複数の通気口を有する押出機の供給口へ直接供給され、バレルの温度は１７０から２７０℃である。重合物が押出機を介して押し出されるとともに、実質的にすべての揮発性物質が押出機の第１の通気口を介して分離・回収され、残りの揮発性物質が第１の通気口の下流に配置される少なくとも１つの他の通気口を介して除去されることにより分離される。熱分解率は３．０質量％以下である。

欧州特許第０６９４５６５Ａ号には、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アクリル酸アルキルまたはメタクリル酸エステル、Ｎ置換アクリルまたはメタクリルアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される５０質量％超のモノマーを含む水不溶性ポリマーを実質的に非水性溶液中で均一に重合する方法が記載されている。例えば、過硫酸アンモニウムのような水溶性重合開始剤は十分な量の水に溶解するため、水の量は全溶液の２５質量％を超えない。この方法により製造されるポリマーは、望ましくない開始剤分解副産物がない。

米国特許第４，７３７，３５７号には、第四級アンモニウムモノマーと非イオン性モノマーとの間に形成される、水膨潤性であるが水不溶性のポリマーの水性分散体が記載されている。記載のコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ型であってもよい。これらの種類のコポリマーを、バルク重合、または有機溶媒中での溶液もしくは沈殿重合によって製造し、次いで、形成されたポリマーを溶媒から分離することができると全般的に述べられている。

国際公開第２００７／０８２８６８Ａ１号は、５０〜９０質量％の少なくとも１つの（メタ）アクリル酸のエステル、５〜５０質量％の少なくとも１つのオレフィン性不飽和の、フリーラジカル重合可能なアニオン生成またはアニオン性化合物およびさらにフリーラジカル重合可能な化合物を共重合形態で含むポリマーを、アルコールを含む溶液中でのフリーラジカル重合によって製造する方法であって、使用する重合開始剤が少なくとも１つの水溶性開始剤である方法に関する。

国際公開第２００７／１１３１２９Ａ１号は、溶液中フリーラジカル重合によってポリマーを製造する方法であって、使用する重合開始剤がエタノール可溶性開始剤であり、溶液重合が、５〜５０質量％の水を含むアルコール溶液中で行われることを特徴とする方法に関する。

中国特許第１０１４７５６６２Ａ号は、膜形成温度が低く、適度な透過性を有する医薬用途のポリメタクリルアミドを製造する方法に関する。当該ポリマーは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルクロリドから構成され得る。重合対象モノマー組成物を、比較的少量、すなわち５〜１５質量％の溶媒に溶解させる。

課題および解決手段
例えば米国特許第４，７３７，３５７号から、第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマー、特に周知のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ型からのものは、溶液中でのラジカル重合によって製造可能なことが知られている。しかし、従来、これらの種類のコポリマーは、当局や顧客が要求する継続的な高い医薬品基準を確実に満たすために、常にバルク重合によって製造されていた。市販の製品と同じ医薬品基準を満たすコポリマー製品を提供する溶液中での重合の詳細は、これまで報告されていない。よって、本発明の目的は、特に例えば、分子量範囲、多分散指数範囲、ならびに残留溶媒濃度およびモノマー濃度に関して、最終生産物に対する実際の高い医薬品基準を満たす溶液中でのフリーラジカル重合によって、第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを製造する方法を提供することであった。該方法では、全く異なる種類の重合対象モノマーが採用されるため、発明者らは、医薬品要件を満たすために、多くの個別の処理工程を同時に調整し、整理しなければならなかった。よって、ここで報告および主張する方法は、当業者の常識を超えるものである。

当該課題は、
ａ）８０質量％から９９質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル、
ｂ）第四級アンモニウム基をアルキル基に含む２０質量％から１質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル、および
ｃ）０％から１０％のさらなる共重合性ビニルモノマー
から選択されるモノマー混合物から第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを製造する方法であって、
１つ以上の重合開始剤、場合により１つ以上の分子量調節剤および１つ以上の溶媒あるいは溶媒混合物をモノマー混合物に添加して、重合混合物を得て、該重合混合物を３０℃から１２０℃で２から２４時間にわたり重合する方法において、
該重合混合物について、最終的に、
５０質量％から８０質量％のモノマー混合物、
０．０１質量％から０．５質量％の１つ以上の重合開始剤、
０質量％から２質量％の１つ以上の分子量調節剤、
モノマー混合物のモノマー、重合開始剤および分子量調節剤が溶解する５０質量％から２０質量％の溶媒または溶媒混合物
の成分全量の少なくとも９８質量％を使用または消費し、
重合混合物を、モノマーのコポリマーへの変換率を少なくとも９９質量％として重合シロップに重合し、続いて重合シロップを蒸留または押し出しによって脱ガスし、脱ガスした重合シロップを粉砕して顆粒または粉末形態のコポリマー調製物とし、
コポリマー調製物は、
分子量（Ｍ_w）が２５，０００から５０，０００であり、
多分散指数が２．０から３．２であり、
残留溶媒濃度が１０，０００質量ｐｐｍ未満であることを特徴とする方法によって解決される。

発明の詳細
本発明は、
ａ）８０質量％から９９質量％、好ましくは８８質量％から９８質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル
ｂ）第四級アンモニウム基をアルキル基に含む２０質量％から１質量％、好ましくは１２質量％から２質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル、および
ｃ）０質量％から１０質量％、好ましくは１質量％から５質量％または最大１０質量％、最大５質量％、最大２質量％の、さらなる共重合性ビニルモノマーのいずれか
から選択されるモノマー混合物から第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを製造する方法であって、
１つ以上の重合開始剤、１つ以上の分子量調節剤および１つ以上の溶媒あるいは溶媒混合物をモノマー混合物に添加して、重合混合物を得て、
該重合混合物を３０℃から１２０℃で２から２４時間にわたり重合する方法において、
該重合混合物について最終的に、
５０質量％から８０質量％、好ましくは５５質量％から７０質量％のモノマー混合物、
０．０１質量％から５質量％、好ましくは０．０１質量％から０．５質量％、好ましくは０．０５質量％から０．２質量％の１つ以上の重合開始剤、
０質量％から２質量％、好ましくは０．１質量％から２質量％、好ましくは０．５質量％から１．５質量％の１つ以上の分子量調節剤、
モノマー混合物のモノマー、重合開始剤および分子量調節剤が溶解する、５０質量％から２０質量％、好ましくは２５質量％から３５質量％の溶媒または溶媒混合物の成分全量の少なくとも９８質量％を使用または消費し、
重合混合物を、モノマーのコポリマーへの変換率を少なくとも９９質量％として重合シロップに重合し、続いて重合シロップを蒸留または押し出しによって脱ガスし、脱ガスした重合シロップを粉砕して顆粒または粉末形態のコポリマー調製物とし、
コポリマー調製物は、
分子量（Ｍ_w）が２５，０００から５０，０００、好ましくは２８，０００から４０，０００であり、
多分散指数が２．０から３．２、好ましくは２．０から３．０であり、
残留（全）溶媒濃度が１０，０００質量ｐｐｍ未満、好ましくは８０００質量ｐｐｍ未満であることを特徴とする方法に関する。

モノマー混合物
モノマー混合物は、
ａ）８０質量％から９９質量％、好ましくは８８質量％から９８質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル
ｂ）第四級アンモニウム基をアルキル基に含む２０質量％から１質量％、好ましくは１２質量％から２質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル、および
ｃ）０質量％から１０質量％、好ましくは１質量％から５質量％、または最大１０質量％、最大５質量％、最大２質量％のさらなる共重合性ビニルモノマーのいずれかから選択され得る。

コポリマーは、好ましくは実質的または排他的に、９０質量％、９５質量％または９９質量％から１００質量％のａ）およびｂ）に記載のモノマーを含む、または当該モノマーで構成され得る。

好ましくは、モノマー混合物は、１０質量％〜４０質量％のメタクリル酸メチル、１０質量％〜４０質量％のメタクリル酸ブチルおよび３０質量％〜７０質量％のメタクリル酸ジメチルアミノエチルで構成される。

モノマーａ）
「アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル」という用語は、１つ以上の、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルを指す。

アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピルおよびメタクリル酸ブチルである。

モノマーｂ）
「第四級アンモニウム基をアルキル基に含むアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル」という用語は、第四級アンモニウム基をアルキル基に含む１つ以上の、アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルを指す。

特に好適な第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレートモノマーは、メタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリドである。

任意のモノマーｃ）
「さらなる共重合性ビニルモノマー」という用語は、１つ以上のさらなる共重合性ビニルモノマーを指す。

コポリマーは、好ましくは、実質的または排他的に、９０質量％、９５質量％または９９質量％から１００質量％のａ）およびｂ）に記載のモノマーを含む、または当該モノマーで構成され得る。

しかし、場合により、実質的な特性を必ずしも損なわずに、ビニル共重合が可能である、ａ）およびｂ）に記載のモノマーと異なる０質量％から１０質量％、１質量％から５質量％、または最大１０質量％、最大５質量％、最大２質量％の少量のさらなる共重合性ビニルモノマーｃ）、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、概して官能性アミドまたは水酸基を有する（メタ）アクリル酸化合物、例えば、メタクリルアミドまたはメタクリル酸ヒロドキシエチル、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよび／またはそれらの誘導体がさらに存在することも可能であり得る。重合対象コポリマーには、実質的に無量、すなわち２質量％未満のさらなる共重合性ビニルモノマーが存在するか、またはさらなる共重合性モノマーが存在しないのが最も好適である。

好適なモノマー混合物
適切な（メタ）アクリレートコポリマーに対する好適なモノマー混合物は、例えば欧州特許第Ａ１８１５１５号または独国特許第１６１７７５１号に開示されている。これらは、ｐＨに関係なく可溶性または膨潤性のポリマーであり、医薬品コーティングに適している。

好ましくは、モノマー混合物は、８５質量％から９８質量％の、アクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル、および第四級アミノ基をアルキル基に含む１５質量％から２質量％の（メタ）アクリレートモノマーで構成され得る。

好ましくは、モノマー混合物は、６５質量％のメタクリル酸メチル、３０質量％のアクリル酸エチルおよび５質量％のメタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）で構成され得る。

好ましくは、モノマー混合物は、６０質量％のメタクリル酸メチル、３０質量％のアクリル酸エチルおよび１０質量％のメタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）で構成され得る。

重合混合物
１つ以上の重合開始剤、場合により１つ以上の分子量調節剤および１つ以上の溶媒または溶媒混合物をモノマー混合物に添加して、重合混合物を得て、該重合混合物について、
５０質量％から８０質量％、好ましくは５５質量％から７０質量％のモノマー混合物、
０質量％から５質量％、好ましくは０．０１質量％から０．５質量％、好ましくは０．０５質量％から０．２質量％の１つ以上の重合開始剤、
０質量％から２質量％、好ましくは０．０１質量％から２質量％、好ましくは０．５質量％から１．５質量％の１つ以上の分子量調節剤、
モノマー混合物のモノマー、重合開始剤および分子量調節剤が溶解する、５０質量％から２０質量％、好ましくは２５質量％から３５質量％の溶媒または溶媒混合物、
の成分全量の少なくとも９８質量％を（それぞれ）使用または消費する（した）。

「使用される」という用語は、重合過程全体を通じて該成分が最初に使用されたことを表す。１つ以上の溶媒または溶媒混合物は、揮発性物質が除去される前の重合過程終了時に依然として存在する。しかし、指定量が最初に重合混合物に供された（使用された）実質的な量のモノマー、１つ以上の重合開始剤および１つ以上の分子量調節剤は、重合過程を通じて反応しているため、重合過程の終了後は定量的に存在しない。使用されたこれらの物質は、重合過程を通じて消費されている。

重合混合物の成分は、通常、少なくとも９８質量％、好ましくは少なくとも９９質量％である。この場合、最大２質量％、好ましくは最大１％の、明記された成分と異なるさらなる物質、例えば、ＵＶ吸収剤、染料または着色剤などの、何らかの種類の添加剤が存在してもよい。さらなる物質は、本発明にとって重要ではない。しかし、該成分は最大１００質量％であることが最も好適である。

溶媒
重合混合物は、重合過程終了時、２０質量％から４０質量％、好ましくは２５質量％から３５質量％の１つ以上の溶媒または溶媒混合物を含み得る。

溶媒または溶媒混合物は、少なくとも９５質量％超、好ましくは少なくとも９８質量％超、最も好ましくは１００％の、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルからなる群から選択され得る溶媒または溶媒混合物、および５質量％未満、好ましくは２質量％未満の、例えば水のような他の溶媒を含む、またはそれらで構成され得る。

溶媒または溶媒混合物は、好ましくは少なくとも９８質量％のエタノールおよび／またはメタノール、２質量％未満の水および１質量％未満の脂肪族溶媒を含む、またはそれらで構成され得る。エタノールおよび／またはメタノールが溶媒として使用されるのが最も好適である。

１つ以上の溶媒または溶媒混合物は、モノマー混合物のモノマー、重合開始剤および分子量調節剤が該方法を通じて使用される濃度および条件で分散または溶解可能となるよう選ぶのが好適である。

本発明の方法で採用されるモノマー溶媒混合物は、沸騰成分、主に溶媒の蒸発および凝縮を介した冷却を可能にする。

重合開始剤
「重合開始剤」という用語は、熱活性化またはスペクトル活性化によって、ビニルモノマーのフリーラジカル重合を開始する能力のある物質を指す。

重合混合物は、１つ以上の重合開始剤を含む。重合開始剤は、使用される溶媒の沸点近くで分解するものを選ぶのが好適である。

使用され得る重合開始剤は、水溶性でないのが好適である。水溶性の開始剤は、２０℃、１０１３ｍｂａｒにて、少なくとも１ｇ、好ましくは少なくとも１０ｇが１リットルの水に溶解する。

本発明の意味における適切な重合開始剤は、概して過酸化物型またはアゾ型の開始剤であってもよい。本発明の意味における特定の適切な重合開始剤は、アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）、ジメチル−２−２’−アゾビス−イソブチレート、ｔｅｒｔ−ブチルペルピバレートまたはｔｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノエート、またはそれらの混合物であってもよい。

分子量調節剤
重合混合物は、場合により１つ以上の分子量調節剤（連鎖移動剤）を含み得る。

「分子量調節剤」という用語は、連鎖移動反応によるビニルモノマーのフリーラジカル重合中にポリマーの分子量を制限する能力のある物質を指す。

適切な分子量調節剤は、例えばｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン、２−メルカプトエタノールまたは２−エチルヘキシルチオグリコール酸であり、ドデシルメルカプタンが最も好適である。

重合
重合混合物は、３０℃から１２０℃、好ましくは４０℃から１００℃、好ましくは５５℃から９０℃の温度で重合され得る。

重合混合物は、２時間から２４時間、好ましくは４時間から１６時間、または６時間から１０時間にわたって重合され得る。

重合は、以下の手順を使用して実行することができる。

重合反応器、例えば１００リットルの攪拌容器を、アルゴンのような不活性ガスの添加によって不活性化する。攪拌は６０から８０ｒｐｍ前後で行ってよい。

モノマー混合物は、好ましくは５質量％から１５質量％の溶媒、好ましくはエタノールおよびメタノールの混合物を、例えば５０ｋｇ前後添加したものを、反応器へ入れる。

反応器のジャケット温度を、好ましくは約５０℃から９０℃、好ましくは７０℃前後まで上げる。

反応器の内部温度が約３５℃から４５℃に達したら、１つ以上の分子量調節剤（連鎖移動剤）を、例えば約０．４ｋｇから０．８ｋｇ、添加する。

１つ以上の重合開始剤を溶媒混合物中に含む溶液を添加する。重合開始剤溶媒混合物の溶媒含有量は、溶媒の７５質量％から９５質量％であってよい。重合開始剤溶媒混合物（開始剤供給）の初期投与量は、例えば０．０１ｋｇ／ｈから０．０４ｋｇ／ｈ未満であってよい。１時間後、開始剤供給を、０．０４ｋｇ／ｈから０．１ｋｇ／ｈ未満、そして２から４時間後に０．１ｋｇ／ｈから０．３ｋｇ／ｈ増やしてよい。

１つ以上の溶媒または溶媒混合物、例えばエタノールおよびメタノールを、３時間から５時間後、２ｋｇ／ｈから５ｋｇ／ｈの投与量で添加してよい（溶媒供給）。ジャケット温度を、この時点で、約７０℃超から９０℃まで、好ましくは８０℃前後へ上げてよい。

重合反応は、６から１０時間後、または７から９時間後、重合混合物が高粘度の重合シロップとなり、モノマーからコポリマーへの変換率が少なくとも９９質量％となった時点で、完了したと見なしてよい。

重合シロップ
重合混合物は最終的に重合され、モノマーからコポリマーへの変換率が少なくとも９９質量％の重合シロップが得られる。

脱ガス手順
続いて重合シロップを蒸留または押し出しによって脱ガスして、揮発性物質を除去する。除去される揮発性物質は、溶媒、重合されなかった微量の残留モノマーおよび残留する開始剤または分子量調節剤の反応生成物である。

好ましくは、脱ガス手順を、１つ以上の、好ましくは少なくとも２つの脱ガスゾーンを有する２軸スクリュー押出機にて、１００℃から２００℃の温度で、２質量％から２０質量％、好ましくは３質量％から１２質量％の水を共留剤（担体）としてポリマーシロップへ添加して行う。

２軸スクリュー押出機のスクリューは、共回転型または二重反転型であってよい。
押出機スクリューの表面は、鉄が存在しない、またはごく微量存在するのが好適である。
好ましくは、押出機スクリューの表面を磨く。
好ましくは、押出機スクリューの表面をクロム酸塩処理または硝酸クロム処理または硝酸チタン処理する。
これは、ポリマー生産物の黄色度指数（４２０ｎｍでの消失）が比較的低い、好ましくは０．１未満、好ましくは０．０５未満であるという利点または裏付けがある。

共留剤の使用は、塊を冷却し摩擦を低減するため、有利である。よって、コポリマーの劣化は、水を共留剤として添加しない押し出しに比べて少ない。

コポリマー調製物
脱ガスした重合シロップをさらに粉砕して、顆粒または粉末形態のコポリマー調製物としてよい。「顆粒」という用語は、構造化顆粒のような多孔質、発泡体も含む。

コポリマー調製物は、既知の分析方法によって分析し、
分子量（Ｍ_w）が２５，０００から５０，０００、好ましくは２５，０００から４０，０００ｇ／ｍｏｌであり、
多分散指数が２．０から２．８であり、
残留溶媒濃度が１０，０００質量ｐｐｍ未満、好ましくは５，０００質量ｐｐｍ未満であり、
合計残留モノマー含有量が２５０質量ｐｐｍ未満、好ましくは１００質量ｐｐｍ未満であることを特徴とし得る。

分析方法
分子量（Ｍ_w＝平均分子量）を判定する分析方法は、当業者に周知である。概して、分子量Ｍ_wはゲル浸透クロマトグラフィーまたは光散乱法によって判定可能である（例えばＨ．Ｆ．Ｍａｒｋｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０，ｐａｇｅｓ１ｆｆ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，１９８９参照）。

本明細書に記載のポリマーの最も好ましい分子量（Ｍ_w＝平均分子量）は、静止相としてポリステルベースのパッケージングおよび静止相としてジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって判定する。詳細はＡｄｌｅｒｅｔａｌ．（２００５）：Ｍｏｌａｒｍａｓｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓ，２Ｓｉｚｅｅｘｃｌｕｓｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｆｃａｔｉｏｎｉｃ（ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌａｔｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｎｏ．０５７，ｐ．１−１１（ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅ−ｐｏｌｙｍｅｒｓ．ｏｒｇ，ＩＳＳＮ１６１８−７２２９）に記載がある。

多分散指数（ＰＤＩ）は当業者に周知であり、Ｍ_w／Ｍ_n比（重量平均分子量／数平均分子量）の計算によって判定する。多分散指数は、ゲル浸透またはサイズ排除クロマトグラフィー、光散乱測定によって、あるいはマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）またはエレクトロスプレー質量分析法からの直接計算によって判定可能である。

残留溶媒濃度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって判定可能である。ＧＣによる残留溶媒濃度判定は、当業者に周知である。

４２０ｎｍでの消失（黄色度指数）は、分光法によって、イソプロピルアルコール／アセトン中の１２．５質量％のポリマー溶液（６０：４０ｗ／ｗ）および１ｃｍのキュベットを使用して判定することができる。試験は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２５に従って実施することができる。

合計および個別の残留モノマー含有量は、好ましくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって判定可能である。ＨＰＬＣによる合計および個別の残留モノマー含有量判定は、当業者に周知である。

アルカリ値ＡＶを判定するためのアッセイは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０「電位差滴定」またはＵＳＰ＜５４１＞に従って実施することができる。１または２ｇのポリマー（メタクリル酸アンミンモノマーの量による）を７５ｍｌの氷酢酸に５０℃で３０分以内に溶かす。溶液を室温まで冷却した後、２５ｍｌの酢酸銅（ＩＩ）溶液を添加する（氷酢酸中０．６％溶液）。０．１Ｎの過塩素酸（２０．７７２ｍｇのメタクリル酸アンモニオ単位に相当）を滴定剤として使用する。

ＤＳでのメタクリル酸アンモニオ単位（％）＝ｍｌ０．１ＮＨＣｌＯ₄・２０７．７２／試料質量（ｇ）・ＤＳ（％）
ＡＶ（ｍｇＫＯＨ／ｇＤＳ）＝メタクリル酸アンモニオ単位（％）・２．７０１

実施例
分析方法
モノマーからポリマーへの変換率を、揮発性物質が除去される前の重合過程終了時点で試料中にＨＰＬＣによって検出された残留モノマーに対する、該方法の開始時に使用されたモノマー全量を計算し判定した。

本明細書に記載のポリマーの分子量（Ｍ_w＝平均分子量）を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって判定した。詳細はＡｄｌｅｒｅｔａｌ．（２００５）ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｎｏ．０５７，ｐ．１−１１（ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅ−ｐｏｌｙｍｅｒｓ．ｏｒｇ，ＩＳＳＮ１６１８−７２２９）に記載がある。

多分散指数を、Ｍ_w／Ｍ_n比（重量平均分子量／数平均分子量（ＳＥＣにより判定））の計算によって判定した。

残留溶媒濃度を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって判定した。

残留水含有量を、ＫａｒｌＦｉｓｈｃｈｅｒに従った滴定によって判定した（例えばＥｕｇｅｎＳｃｈｏｌｚ：Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ１９８４，ＩＳＢＮ３−５４０−１２８４６−８またはＫ．Ｓｃｈｏｅｆｆｓｋｉ：ＤｉｅＷａｓｓｅｒｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇｍｉｔＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎ：ＣｈｅｍｉｅｉｎｕｎｓｅｒｅｒＺｅｉｔ２０００，３４，１７０−１７５．Ａｂｓｔｒａｃｔ参照）。

４２０ｎｍでの消失（黄色度指数）は、分光法によって、イソプロピルアルコール／アセトン中１２．５質量％のポリマー溶液（６０：４０ｗ／ｗ）および１ｃｍのキュベットを使用して判定可能である。試験は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２５に従って実施してよい。

残留モノマー含有量を高圧液体ＮａＣｌＯ₄溶液（０．２５ｍｏｌ／ｌ）によって判定し、ポリマーを沈殿させ、上澄みを、較正用モノマーの標準参照調製物を使用してＨＭＰＣによって分析した。

アルカリ値ＡＶを判定するためのアッセイを、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０「電位差滴定」またはＵＳＰ＜５４１＞に従って実施した。１または２ｇのポリマー（メタクリル酸アンモニオモノマーの量による）を７５ｍｌの氷酢酸に５０℃で３０分以内に溶かす。溶液を室温まで冷却した後、２５ｍｌの酢酸銅（ＩＩ）溶液を添加する（氷酢酸中０．６％溶液）。０．１Ｎの過塩素酸（２０．７７２ｍｇのメタクリル酸アンモニオ単位に相当）を滴定剤として使用する（ＤＳ＝乾燥物質）。

実施例１：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型の（メタ）アクリレートコポリマーを１００リットル規模で製造する方法

重合方法
重合は３．６ｍ³の容器で行ったが、以下の手順を使用して１００リットルの反応器に合わせて再計算した：
重合反応器、すなわち１００リットルの攪拌容器を、アルゴンの添加によって不活性化する。攪拌は７０ｒｐｍで行った。

モノマー混合物を、第１表に記載の通り、反応器へ入れる。

反応器のジャケット温度を、約６０℃まで上げる。

反応器の内部温度が約４０℃に達したら、０．５７５ｋｇの分子量調節剤ドデシルメルカプタンを添加する。

重合開始剤混合物、すなわちｔｅｒｔ−ブチルペルピバレートおよびｔｅｒｔ−ブチルペル−２−ヘキサノエートを第２表に記載の通り溶媒混合物中に含むものを、添加した。重合開始剤溶媒混合物（開始剤供給）の初期投与量は０．０２７ｋｇ／ｈであった。１時間後、開始剤供給を０．０５１ｋｇ／ｈへ調整し、そして３時間後、０．１５８ｋｇ／ｈへ調整する。開始剤供給を、５．５時間後に止める。

４時間後、溶媒としてエタノールを、３．４ｋｇ／ｈの投与量で添加する（溶媒供給）。同時に、反応器のジャケット温度を８０℃まで上げる。溶媒供給を、８時間後に止める。

８時間後、重合反応は完了したと見なす。

該方法を通じてそれぞれ使用または消費される重合混合物の総体的組成が、第３表に記載されている。

脱ガス手順
結果的に得られた重合シロップを、４つの脱ガス口を有する、共回転スクリュー付き２軸スクリュー押出機（Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ社製ＺＥ２５、４３Ｄ付き）へ供給する。４つの脱ガス口は１つの後方脱ガスゾーンと３つの前方脱ガスゾーンから成り、ゾーン２と３が一体的に１つのゾーンを形成する。押出機の内部温度は１１５〜１３５℃前後である。後方脱ガス口と前方脱ガス口１では、バキュームを加えない。脱ガス口２および３では、５００ｍｂａｒのバキュームを加える。共留剤として４．５質量％の水を、第１の前方脱ガスゾーンの後で、重合シロップ塊へ添加する。関連の押し出しパラメーターの要約が第４表に記載されている。

コポリマー
押し出し後、３．６ｍ³の容器で行った重合からの溶融塊を糸状に抽出し、水槽をくぐらせて冷却し、粉砕して顆粒にした。

モノマーからコポリマーへの変換率は９９．５質量％であった。

分子量（Ｍ_w）は２８，４００ｇ／ｍｏｌであった。

多分散指数は２．２であった。

エタノールの残留溶媒濃度は３，５７０質量ｐｐｍであった。

メタノールの残留溶媒濃度は１００質量ｐｐｍであった。

残留水含有量は１．５６質量％であった。

メタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリド、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルの残留モノマー含有量は、４／５９および１４質量ｐｐｍであった。

アルカリ値ＡＶ（ｍｇ_KOH／ｇ_乾燥物質）は１４．７であった。

第１表〜第４表
第１表：モノマー混合物

第２表：重合開始剤溶媒混合物（開始剤供給）

第３表：重合混合物の合計使用量

第４表：押し出しパラメーター

実施例２：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型の（メタ）アクリレートコポリマーを３．６ｍ³の規模で製造する方法

重合方法
重合を、３．６ｍ³の反応器にて、以下の手順を使用して行った。

重合反応器、すなわち３．６ｍ³の攪拌容器（ＥＫＡＴＯ（登録商標）社製攪拌機、２−ＭＩＧ（登録商標）型、インペラ１個）を、５０ｍｂａｒの圧力下でアルゴンを添加することによって不活性化した。攪拌は７０ｒｐｍで行った。

モノマー混合物を、第５表に記載の通り、反応器へ入れた。

攪拌は６０ｒｐｍから開始した。

反応器のジャケット温度を、設定値の８０℃まで上げた。

反応器の温度が約５５℃に達した時点で、１９．５ｋｇの分子量調節剤、すなわちドデシルメルカプタンを、投与管を介して添加した。投与管を、３０ｋｇのエタノールで洗浄した。

続いて、重合開始剤混合物、すなわちｔｅｒｔ−ブチルペルピバレートおよびｔｅｒｔ−ブチルペル−２−ヘキサノエートを第６表に記載の通り溶媒混合物中に含むものを、添加した。重合開始剤溶媒混合物の初期投与量（開始剤供給）は、２．６ｋｇ／ｈであった。１時間後、開始剤供給を４．８ｋｇ／ｈへ調整し、そして３時間後、１４．８ｋｇ／ｈへ調整した。開始剤供給を、５．５時間後に止めた。投与管を、約２０ｋｇのエタノールで洗浄した。

４．５時間後、溶媒としてエタノールを、８１．６ｋｇ／ｈの投与量で添加した（溶媒供給）。同時に、反応器のジャケット温度を、８０℃まで上げた。
溶媒供給を、８．５時間後に止めた。

８時間後、重合反応は完了したと見なされた。

該方法を通じてそれぞれ使用または消費された重合混合物の総体的組成が、第７表に記載されている。

脱ガス手順の前に、３４０ｋｇのエタノールを添加して、粘度を下げた。

脱ガス手順
結果的に得られた重合シロップを、４つの脱ガス口を有する、共回転スクリュー付き２軸スクリュー押出機（Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ社製ＺＥ３５、４３Ｄ付き）へ供給した。４つの脱ガス口は１つの後方脱ガスゾーンと３つの前方脱ガスゾーンから成り、ゾーン２と３が一体的に１つのゾーンを形成する。押出機の内部温度は１１５〜１２５℃前後であった。脱ガスゾーンでは、バキュームを加えなかった。共留剤として９．６質量％の水を、第１の前方脱ガスゾーンの後で、重合シロップ塊へ添加した。

第５表〜第７表
第５表：モノマー混合物

第６表：重合開始剤溶媒混合物（開始剤供給）

第７表：重合混合物の合計使用量

コポリマー
押し出し後、溶融塊を糸状に抽出し、水槽をくぐらせて冷却し、粉砕して顆粒にした。

分子量（Ｍ_w）は２８，６００ｇ／ｍｏｌであった。

多分散指数は２．３であった。

エタノールの残留溶媒濃度は４，１００質量ｐｐｍであった。

メタノールの残留溶媒濃度は１２０質量ｐｐｍであった。

残留水含有量は０．２３質量％であった。

メタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリド、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルの残留モノマー含有量は、５／５０および１２質量ｐｐｍであった。

アルカリ値ＡＶ（ｍｇＫＯＨ／ｇ乾燥物質）は１５．０であった。

実施例３：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ型の（メタ）アクリレートコポリマーを、１００リットル規模で製造する方法

重合方法
重合を、１００リットルの反応器にて、以下の手順を使用して行った。

重合反応器、すなわち１００リットルの攪拌容器を、アルゴンの添加によって不活性化した。攪拌は７０ｒｐｍで行った。

モノマー混合物を、第８表に記載の通り、反応器へ入れた。

反応器のジャケット温度を、約６０℃まで上げた。

反応器の内部温度が約４０℃に達した時点で、０．４５０ｋｇの分子量調節剤、すなわちドデシルメルカプタンを添加した。

続いて、重合開始剤混合物、すなわちｔｅｒｔ−ブチルペルピバレートおよびｔｅｒｔ−ブチルペル−２−ヘキサノエートを第９表に記載の通り溶媒混合物中に含むものを、添加した。重合開始剤溶媒混合物の初期投与量（開始剤供給）は、０．０６９ｋｇ／ｈであった。１時間後、開始剤供給を０．１０３ｋｇ／ｈへ調整し、そして３時間後、０．２４０ｋｇ／ｈへ調整した。開始剤供給を、５．５時間後に止めた。

４時間後、溶媒としてエタノールを、３．３ｋｇ／ｈの投与量で添加した（溶媒供給）。同時に、反応器のジャケット温度を、８０℃まで上げた。

溶媒供給を、８時間後に止めた。

８時間後、重合反応は完了したと見なされた。

該方法を通じてそれぞれ使用または消費された重合混合物の総体的組成が、第１０表に記載されている。

脱ガス手順
結果的に得られた重合シロップを、４つの脱ガス口、１つの後方ドームおよび３つの前方ドームを有する、共回転スクリュー付き２軸スクリュー押出機（Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ社製ＺＥ３５、４３Ｄ付き）へ供給した。押出機の内部温度は１２５〜１３０℃前後であった。前方脱ガス口１では、バキュームを加えなかった。前方脱ガス口２および３では、５００ｍｂａｒのバキュームを加えた。共留剤として４．５質量％の水を、第１の前方脱ガスゾーンの後で、重合シロップ塊へ添加した。関連する押し出しパラメーターの要約が第１１表に記載されている。

モノマーからコポリマーへの変換率は９９．８質量％であった。

分子量（Ｍ_w）は３２，６００ｇ／ｍｏｌであった。

多分散指数は２．９であった。

エタノールの残留溶媒濃度は６，７２５質量ｐｐｍであった。

メタノールの残留溶媒濃度は４４５質量ｐｐｍであった。

残留水含有量は１．４質量％であった。

メタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリド、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルの残留モノマー含有量は、６／２５および２７質量ｐｐｍであった。

アルカリ値ＡＶ（ｍｇ_KOH／ｇ_乾燥物質）は２７．９であった。

第８表〜第１１表
第８表：モノマー混合物

第９表：重合開始剤溶媒混合物（開始剤供給）

第１０表：重合混合物の合計使用量

第１１表：押し出しパラメーター

Claims

ａ）８０質量％から９９質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステル、
ｂ）第四級アンモニウム基をアルキル基に含む２０質量％から１質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル、および
ｃ）０％から１０％までのさらなる共重合性ビニルモノマー
から選択されるモノマー混合物から第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを製造する方法であって、
１つ以上の重合開始剤、および１つ以上の溶媒あるいは溶媒混合物をモノマー混合物に添加して、重合混合物を得て、
該重合混合物を３０℃から１２０℃で２時間から２４時間にわたり重合する方法において、
該重合混合物について、最終的に、
５０質量％から８０質量％までのモノマー混合物、
０．０１質量％から５質量％までの１つ以上の重合開始剤、
モノマー混合物のモノマー、重合開始剤および分子量調節剤が溶解する５０質量％から２０質量％までの溶媒または溶媒混合物
の成分の全量の少なくとも９８質量％が使用または消費され、
前記重合混合物を、モノマーのコポリマーへの変換率を少なくとも９９質量％として重合シロップに重合し、続いて該重合シロップを蒸留または押し出しによって脱ガスし、さらに脱ガスした重合シロップを粉砕して顆粒または粉末形態のコポリマー調製物とし、
前記コポリマー調製物は、
分子量（Ｍ_w）が２５，０００から５０，０００であり、
多分散指数が２．０から３．２であり、
残留溶媒濃度が１０，０００質量ｐｐｍ未満である
ことを特徴とする方法。
前記重合混合物が、さらに、１つ以上の分子量調節剤を０．１〜２質量％含む、請求項１に記載の方法。
モノマー混合物が、５０質量％から７０質量％までのメタクリル酸メチルと、２０質量％から４０質量％までのアクリル酸エチルと、７質量％から２質量％までのメタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリドとから成り、それらのモノマーが全体で１００％になる請求項１に記載の方法。
モノマー混合物が、５０質量％から７０質量％までのメタクリル酸メチルと、２０質量％から４０質量％までのアクリル酸エチルと、７質量％超から１５質量％までのメタクリル酸２−トリメチルアンモニウムエチルクロリドとから成り、それらのモノマーが全体で１００％になる請求項１に記載の方法。
溶媒または溶媒混合物が、少なくとも９５質量％超の、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と、５質量％未満の他の溶媒とを含む請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
溶媒または溶媒混合物が、少なくとも９５質量％までの、エタノールまたはメタノールもしくはその両方と、５質量％未満の他の溶媒とを含む請求項５に記載の方法。
溶媒混合物が、少なくとも９８質量％超の、５０質量％から７０質量％までのエタノールおよび５０質量％から３０質量％までのメタノールと、５質量％未満の水と、１質量％未満の脂肪族溶媒とを含む請求項６に記載の方法。
重合開始剤がｔｅｒｔ−ブチルペルピバレートまたはｔｅｒｔ−ブチルペル−２−エチルヘキサノエートである請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
分子量調節剤がドデシルメルカプタンである請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
脱ガス手順を、２つの脱ガスゾーンを有する２軸スクリュー押出機にて、１００℃から２００℃の温度で２質量％から２０質量％までの水を共留剤としてポリマーシロップに添加して行う請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。