BR112013008767B1

BR112013008767B1 - Processo para preparação de um copolimero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário através de polimerização de radical livre em solução

Info

Publication number: BR112013008767B1
Application number: BR112013008767-6A
Authority: BR
Inventors: Christian Meier; Andreas Weber; Johannes Vorholz; Alpertunga Küksal; Andreas Klosendorf; Pamela Böhmann; Marcus Denger; Norbert Hoffmann; Nikolaos Papadopoulos
Original assignee: Evonik Röhm Gmbh
Priority date: 2010-10-13
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2022-03-08
Also published as: CN103154056A; KR20130139991A; MX341163B; RU2578714C2; HK1185361A1; EP2627684B1; IL223480A; PL2627684T3; WO2012048742A1; JP5631500B2; SI2627684T1; AU2010362465A1; US20130096272A1; ES2502535T3; KR101728201B1; US8822613B2; AU2010362465B2; BR112013008767B8; EP2627684A1; JP2013539805A

Abstract

processo para preparação de um copolimero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário através de polimerização de radical livre em solução

Description

Antecedentes Técnicos

[001] A US 5,804,676 descreve um processo para a preparação de um polímero a partir de uma mistura de monômeros que compreende 75% em peso ou mais de metacrilato de metil e 25% em peso ou menos de um acrilato de alquila em um estado de solução homogênea na presença de um iniciador de polimerização e um agente de transferência de cadeia. O polimerizado pode conter de 5 - 55% em peso do monômero e de 5 até 65% em peso do solvente. O polimerizado contendo materiais voláteis é alimentado diretamente para uma abertura de alimentação da extrusora tendo um tambor, tendo um parafuso e uma pluralidade de respiradouros e o tambor estando em uma temperatura de 170 até 270°C. O polimerizado é extrusado através da extru- sora ao mesmo tempo em que todos ao materiais voláteis são separa-dos e recuperados através de um primeiro respiradouro da extrusora e os materiais voláteis remanescentes são separados através de serem removidos através de pelo menos um respirador disposto á jusante do primeiro respiradouro. A taxa de decomposição térmica é de 3,0% em peso ou menos.

[002] O EP 0 694 565 A descreve um processo para a polimeri-zação homogênea de polímeros insolúveis na água que contenham mais do que 50% em peso de monômero selecionado a partir do grupo que consiste de ésteres de acrilato ou de metacrilato de C1-C10 alquila, acrila ou metacrilaminas N-substituídas e misturas dos mesmos em soluções substancialmente não aquosas. Os iniciadores de polime- rização solúveis em água tais como, por exemplo, persulfato de amô- nio são dissolvidos em uma quantidade suficiente de água, pelo que a quantidade de água não exceda a 25% em peso da solução total. Os polímeros preparados através desse processo são isentos de produtos secundários indesejáveis da decomposição do iniciador.

[003] A US 4,737,357 descreve uma dispersão aquosa de um polímero que se incha na água porem não é solúvel, formado entre um monômero de amônio quaternário e um monômero não iônico. O copo- límero descrito pode ser do tipo EUDRAGIT® RS ou EUDRAGIT® RL. É mencionado de uma forma geral que esses tipos de copolímeros podem ser produzidos através da polimerização em volume ou através de polimerização em solução ou em precipitação em um solvente orgânico, o polímero formado em seguida sendo isolado a partir do solvente.

[004] O WO 2007/ 082868A1 se refere a um processo para a preparação de polímeros que contenham de 50 - 90% em peso de pelo menos um éster do ácido (met)acrílico, de 5 - 50% em peso de pelo menos um composto aniônico ou anionigênico polimerizável através de radicais livres e ainda um composto polimerizável em radical livre em forma copolimerizada, através de polimerização de radical livre em uma solução que compreende álcool, na qual o iniciador de polimeri- zação usado é pelo menos um iniciador solúvel em água.

[005] O WO 207/ 113129A1 se refere a um processo para a preparação de polímeros através de polimerização de radical livre em uma solução, que é caracterizado em que o iniciador de polimerização usado é um iniciador solúvel em metanol e a polimerização em solução é executada em um solvente alcoólico que contém a partir de 5 até 50% em peso de água.

[006] O CN 101475662A se refere a um processo para a preparação de éster de polimetacrilamida de baixa temperatura de formação de membrana e moderada permeabilidade para uso farmacêutico. Tal polímero pode ser composto a partir de acrilato de etil, acrilato de butil, metacrilato de metil e cloreto do metacrilato de trimetilamoniometil. A composição do monômero a ser polimerizado é dissolvida em quantidades pequenas comparáveis de solvente, 5 - 15% em peso.

Problema e Solução.

[007] É conhecido, por exemplo, a partir da US 4,737,357, que os copolímeros de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário, es-pecialmente aqueles a partir do tipo bem conhecido de EUDRAGIT® RS e EUDEAGIT® RL, podem ser produzidos através de polimerização de radical em solução. No entanto, no passado, esses tipos de copo- límeros foram permanentemente produzidos através de polimerização em volume com a finalidade de atingir de forma segura os altos padrões farmacêuticos que são exigidos pelas autoridades e consumidores. Detalhes com relação a uma polimerização em soluço que proporcione produtos de copolímero que satisfazem as mesmas exigências farmacêuticas como os produtos que estão comercialmente disponíveis não foram reportados até agora. Detalhes com relação a uma po- limerização em solução que proporcione produtos de copolímero que satisfazem as mesmas exigências farmacêuticas como os produtos que estão comercialmente disponíveis não foram reportados até ago-ra. Dessa forma, foi um objetivo da presente invenção o de prover um processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário através da polimerização de radical livre em solução que atendam aos elevados padrões farmacêuticos com relação ao produto final, especialmente, por exemplo, com relação à faixa de peso molecular, faixa de índice de capacidade de poli- dispersão e o solvente residual e as concentrações de monômero. Uma vez que tipos diferentes de monômeros a serem polimerizados são empregados no processo, os inventores tiveram que ajustar e fixar uma quantidade de etapas individuais do processo ao mesmo tempo para satisfazer as exigências farmacêuticas. Dessa forma, o presente processo registrado e reivindicado aqui, neste pedido de patente vai além do conhecimento comum de uma pessoa versada na técnica.

[008] O problema é resolvido através de um processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário a partir de uma mistura de monômeros selecionados a partir de: (a) 80 até 99% em peso de um éster de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, e, (b) 20 até 1 % em peso de um éster de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical de alquila e, (c) 0 a 10% de outros monômeros de vinil que podem ser copolimerizáveis,

[009] por meio do que um ou mais iniciadores de polimerização,opcionalmente um ou mais reguladores de peso molecular e um ou mais solventes ou de uma mistura de solventes são adicionados à mistura de monômeros para gerar uma mistura de polimerização,

[0010] que é polimerizada em temperaturas a partir de 30 até 120°C durante um período de 2 até 24 horas,

[0011] sendo que para a mistura de polimerização finalmente pelo menos 98 % em peso das quantidades totais de componentes que se seguem são usados ou consumidos,

[0012] 50 até 80 5% em peso da mistura de monômeros,

[0013] 0,01 até 5 % em peso do um ou mais iniciadores de polime-rização,

[0014] 0 até 2 % em peso de um ou mais reguladores de peso molecular,

[0015] 50 até 20 % em peso do um ou solvente ou de uma mistura de solventes, em que os monômeros da mistura de monômeros, os iniciadores de polimerização e os reguladores de peso molecular são dissolvidos,

[0016] sendo que a mistura de polimerização é polimerizada para gerar um xarope de polimerização com uma conversão dos monôme- ros para o copolímero de pelo menos 99 % em peso, em que o xarope de polimerização é em seguida desgaseificado através de destilação ou através da extrusão e o xarope de polimerização desgaseificado é ainda triturado para a preparação de um copolímero na forma de um granulado ou pó, e

[0017] em que a preparação do copolímero é definida por

[0018] um peso molecular (Mw) de 25.000 até 50.000 g/mol

[0019] um índice de capacidade de dispersão de 2,0 até 3,2

[0020] e uma concentração residual de solvente de menos do que 10,000 ppm em peso.

Detalhes da Invenção

[0021] A invenção se refere a um processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário através de polimerização em radical livre em solução a partir de uma mistura de monômeros selecionados a partir de: (a) 80 até 99, de preferência de 88 até 98 % em peso de um éster de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, e, (b) 20 a 10, de preferência de12 até 2 % em peso de um éster de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical de alquila e, (c) 0 a 10%, de preferência de 1 até 5 % ou até 10 até 5%, até 2 % em peso de quaisquer outros monômeros de vinil que podem ser copolimerizáveis por meio do que um ou mais iniciadores de poli- merização, um ou mais reguladores de peso molecular e um ou mais solventes ou de uma mistura de solventes são adicionados à mistura de monômeros para gerar uma mistura de polimerização,

[0022] que é polimerizada em temperaturas a partir de 30 até 120°C durante um período de 2 até 24 horas,

[0023] em que com relação à mistura de polimerização finalmente pelo menos 98 % em peso das quantidades totais de componentes que se seguem são usados ou consumidos,

[0024] 50 até 80, de preferência de 55 até 70 % em peso da mistu ra de monômeros,

[0025] 0,01 até 5, de preferência de 0,01 até 0,5, de preferência de 0,05 até 0,2 % em peso do um ou mais iniciadores de polimerização,

[0026] 0 até 2, de preferência de 0,1 até 2, de preferência de 0,5 até 1,5 % em peso de um ou mais reguladores de peso molecular,

[0027] 50 até 20, de preferência de 25 até 35 % em peso do um solvente ou da mistura de solventes, em que os monômeros da mistura de monômeros, os iniciadores de polimerização e os reguladores de peso molecular são dissolvidos,

[0028] sendo que a mistura de polimerização é polimerizada para gerar um xarope de polimerização com uma conversão dos monôme- ros para o copolímero de pelo menos 99 % em peso, em que o xarope de polimerização é em seguida desgaseificado através de destilação ou através da extrusão e o xarope de polimerização desgaseificado é ainda triturado para a preparação de um copolímero na forma de um granulado ou pó,

[0029] sendo que a preparação do copolímero é definida por:

[0030] um peso molecular (Mw) de 25.000 até 50.000, de preferência de 28.000 até 40.000,

[0031] um índice de capacidade de dispersão de 2,0 até 3,2, de preferência de 2,0 até 3,0, e

[0032] uma concentração residual (total) de solvente de menos do que 10.000, de preferência de menos do que 8.000 ppm em peso. Mistura de monômeros

[0033] A mistura de monômeros pode ser selecionada a partir de

[0034] A mistura de monômeros selecionada a partir de (a) 80 até 99, de preferência de 88 até 98 % em peso de um éster de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, e, (b) 20 a 1, de preferência de 12 até 2 % em peso de um éster de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical de alquila e, (c) 0 a 10, de preferência de 1 até 5% ou até 10, até 5 até 2 % em peso ou quaisquer outros monômeros de vinil que podem ser copolimerizáveis.

[0035] O copolímero pode de preferência compreender ou consistir essencialmente ou exclusivamente de 90, 95, ou 99 a 100% em peso dos monômeros mencionados sob (a) e (b).

[0036] De preferência a mistura de monômeros é constituída de 10 - 40 % em peso de metacrilato de metil, de 10 - 40 % em peso de me- tacrilato de butil e de 30 - 70 % em peso de metacrilato de dimetilami- noetil.

Monômeros (a)

[0037] A expressão "um éster de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico" deve significar um ou mais éster de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico.

[0038] Os ésteres de C1-C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico são o acrilato de metil, acrilato de etil, acrilato de propil, acrilato de butil, metacrilato de metil, metacrilato de etil, metacrilato de propil e metacrilato de butil.

Monômeros (b)

[0039] A expressão "um éster de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical alquila" deve significar um ou mais ésteres de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical alquila.

[0040] Um monômero de (met)acrilato de preferência especifica com grupos amônio quaternário é o metacrilato de cloreto de 2- trimetilamoniometila.

Monômeros opcionais (c)

[0041] A expressão "outros monômeros de vinil copolimerizáveis" devem significar um ou mais outros monômeros de vinil que possam ser copolimerizados.

[0042] Os copolímeros podem compreender ou consistir, de preferência essencialmente ou exclusivamente de 90, 95 ou de 99 até 100% em peso dos monômeros mencionados sob a) e b).

[0043] No entanto, opcionalmente, pode ser possível, sem isso levando necessariamente a um prejuízo das propriedades essenciais, com relação a pequenas quantidades na faixa a partir de 0 até 10, 1 até 5 % ou até 10, até 5, até 2 % em peso de outros monômeros de vinil copolimerizáveis c), que sejam diferentes dos monômeros mencionados sob a) e b), capazes de copolimerização vinílica adicionalmente a estarem presentes, tais como por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, em geral compostos (met) acrílicos com grupos funcionais de amida ou hidróxi, por exemplo, metacrilamida, metacrilato de hi- dróxietil, vinil pirrolidona, ácido vinil malônico, estireno, álcool de vinil, acetato de vinil e/ou derivados dos mesmos. De maior preferência nenhumas quantidades essenciais de menos do que 2 % em peso ou nenhum outros monômeros de vinil copolimerizáveis estão presentes no copolímero a ser polimerizado.

Mistura de monômeros de preferência

[0044] As misturas de monômeros de preferência adequadas para os copolímeros de (met)acrilato apropriados estão descritas, por exemplo, na EP-A 181 515 ou na Patente DE 1.617 791. Esses são polímeros que são solúveis ou que podem se inchar sem levar em conta o pH e são adequados para o revestimento de medicamentos.

[0045] De preferência a mistura de monômeros pode consistir de 85 até 98 % em peso de ésteres de C1 até C4 alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico polimerizados em radical livre, e de 15 até 2 % em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amônio quaternário no radical alquila.

[0046] De preferência a mistura de monômeros pode consistir de 65 % em peso de metacrilato de metil, 30 % em peso de acrilato de etil e de 5 % em peso de cloreto do metacrilato de 2-trimetiamonioetil (EUDRAGIT® RS).

[0047] De preferência a mistura de monômeros pode consistir de 60% em peso de metacrilato de metil, 30% em peso de acrilato de etil e 10 % em peso de cloreto do metacrilato de 2-trimetiamoniometil (EUDRAGIT® RS).

Mistura de polimerização.

[0048] Um ou mais iniciadores de polimerização, um ou mais regu ladores de peso molecular e um ou mais solventes ou de uma mistura de solventes, são adicionados à mistura de monômeros para gerar uma mistura de polimerização, na qual com relação à mistura de poli- merização pelo menos 98 % em peso das seguintes quantidades totais de componentes são usados (foram usados) ou consumidos (respectivamente),

[0049] 50 até 80, de preferência de 55 até 70 % em peso da mistura de monômeros,

[0050] 0 até 5, de preferência de 0,01 até 0,5, de mais preferência de 0,05 até 0,2 % em peso do um ou mais iniciadores de polimeriza- ção,

[0051] de 0 até 2, de preferência de 0,01 até 2, de mais preferên cia de 0,5 até 1,5 % em peso de um ou mais reguladores de peso molecular

[0052] 50 até 20, de preferência de 25 até 35 % em peso do um solvente ou de uma mistura de solventes, no qual os monômeros da mistura de monômeros, os iniciadores de polimerização e os reguladores de peso molecular são dissolvidos.

[0053] O termo "usado" deve expressar que os componentes foram usados inicialmente durante a processo de polimerização como um todo. O um ou mais solventes ou a mistura de solventes ainda está presente no final do processo de polimerização antes das substancias voláteis serem removidas.

[0054] No entanto, quantidades essenciais de monômeros, e o um ou mais iniciadores de polimerização e o um ou mais reguladores de peso molecular que foram inicialmente dados (foram usados) nas quantidades indicadas para a mistura de polimerização foram reagidos durante o processo de polimerização e por esse motivo não estão mais presentes quantitativamente depois do final do processo de poli- merização. Essas substâncias que foram usadas foram consumidas durante o processo de polimerização.

[0055] Os componentes da mistura de polimerização usualmente totalizam até pelo menos 98, de preferência pelo menos 99 % em peso. Nesse caso até 2, de preferência até 1 % de substâncias adicionais diferentes dos componentes explicitamente mencionados, tais como, por exemplo, alguns tipos de aditivos tais como absorventes de radiação UV, corantes ou tinturas, podem estar presentes. As substâncias adicionais são importantes com relação à invenção. No entanto os componentes de maior preferência totalizam até 100 % em peso.

Solventes

[0056] A mistura de polimerização pode compreender no final do processo de polimerização de 20 até 40, de preferência de 235 até 35 % em peso do um ou mais solventes, ou da mistura de solventes.

[0057] O solvente ou a mistura de solventes pode compreender ou consistir de pelo menos mais do que 95 % em peso, de preferência pelo menos mais do que 98 % em peso, de maior preferência até 100 % em peso de um solvente ou de uma mistura de solventes, que podem ser selecionados a partir do grupo de etanol, metanol, álcool de isopropil, álcool de n-butil, álcool de iso butil, tetraidrofurano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dioxano, acetona, acetato de etil ou acetato de butil e menos do que 5% em peso, de preferência menos do que 2 % em peso de outros solventes, tais como, por exemplo, água.

[0058] O solvente ou a mistura de solventes pode compreender de preferência ou consistir de pelo menos 98 % em peso de álcool de isopropil, menos do que 2 % em peso de água e menos do que 1 % em peso de solventes alifáticos. De maior preferência o álcool de iso- propil é usado como o único solvente.

[0059] O solvente ou a mistura de solventes pode compreender de preferência ou consistir de pelo menos 98 % em peso de etanol e/ou metanol, menos do que 2 % em peso de água e menos do que 1 % em peso de solventes alifáticos. De maior preferência a combinação de etanol/ metanol é usada como o único solvente.

[0060] O um ou mais solvente ou a mistura de solventes é escolhida de preferência de uma maneira que os monômeros da mistura de monômeros, o iniciador ou iniciadores de polimerização e o regulador ou reguladores de peso molecular são capazes de serem dispersos ou dissolvidos nos mesmos nas concentrações e condições nas quais eles são usados durante o processo.

[0061] A mistura de solvente de monômeros empregada no pro cesso da invenção permite o resfriamento através da evaporação e condensação dos componentes em ebulição principalmente os solventes.

Iniciadores de polimerização

[0062] A expressão "iniciador de polimerização" significa uma substância capaz de iniciar a polimerização de radical livre de monô- meros de vinil através de ativação térmica ou espectral.

[0063] A mistura de polimerização compreende ou contém um ou mais iniciadores de polimerização. De preferência o iniciador ou iniciadores de polimerização são escolhidos, de tal forma que eles de decompõe próximo ao ponto de ebulição dos solventes usados.

[0064] De preferência os iniciadores de polimerização que podem ser usados não são solúveis em água. Os iniciadores solúveis em água são solúveis á 20°C e 101,3 kPa (1013 mbar) até pelo menos 1 g, de preferência pelo menos 10 g solúvel em um litro de água.

[0065] Os iniciadores de polimerização adequados no sentido da invenção podem ser em geral iniciadores do tipo de peróxido ou azo. Determinados iniciadores de polimerização adequados no sentido da invenção podem ser azobisisobutironitrila (AIBN), dimetil -2-2’- isobutirato, perpivalato de terc-butil ou hexanoato de terc-butilper-2- etil ou as misturas dos mesmos.

Reguladores de peso molecular

[0066] A mistura de polimerização pode compreender ou conter opcionalmente um ou mais reguladores de peso molecular (agentes de transferência de cadeia).

[0067] A expressão "reguladores de peso molecular" significa uma substância capaz de limitar o peso molecular de um polímero durante a polimerização em radical livre de monômeros de vinil através das reações de transferência de cadeia.

[0068] Um regulador de peso molecular adequado é, por exemplo, n-butilmercaptano, n-dodecilnercaptano, 2-mercaptoetanol ou 2- etilhexiltioglicolato; é de maior preferência o dodecilmercaptano.

Polimerização

[0069] A mistura de polimerização pode ser polimerizada em temperaturas a partir de 30 até 120, de preferência de 40 até 100, de mais preferência de 55 até 90°C.

[0070] A mistura de polimerização pode ser polimerizada durante um período de 2 até 24 horas, de preferência de 4 até 16 ou de 6 até 10 horas.

[0071] A polimerização pode ser executada com a utilização das etapas que se seguem.

[0072] Um reator de polimerização, por exemplo, um recipiente de 100 litros agitado, é tornado inerte através da adição de um gás inerte, tal como o argônio. A agitação pode ser em torno de 60 até 80 rpm.

[0073] A mistura de monômeros de preferência com a adição de 5 até 15 % em peso de solvente, de preferência uma mistura de etanol e metanol, por exemplo, em torno de 50 kg é carregada para dentro do reator.

[0074] A temperatura de camisa do reator é elevada de preferên cia até cerca de 50até 90°C, de preferência em torno de 70°C.

[0075] Quando a temperatura interna do reator tenha alcançado a cerca de 35 a 45°C, o um ou mais regulador de peso molecular (agentes de transferência da cadeia) é(são) adicionado(s), por exemplo, em cerca de 0,4 até 0,8 kg.

[0076] Uma solução contendo o um ou mais iniciadores de polime-rização em uma mistura de solventes é adicionada. O conteúdo de solventes da mistura de solvente e de iniciador de polimerização pode ser 75 até 95 % em peso do solvente. A dosagem inicial da mistura de iniciador de polimerização e de solvente (alimentação do iniciador) pode ser, por exemplo, de 0,01 até menos do que do 0,04 kg/hora. Depois de uma hora a alimentação do iniciador pode ser aumentada para 0,04 até menos do que 0,1 kg/ hora e depois de 2 até 4 horas para 0,1 até 0,3 kg/ hora.

[0077] O um ou mais solventes ou a mistura de solventes, por exemplo, etanol e metanol, pode ser adicionada depois de 3 a 5 horas em uma dosagem de 2 a 5 kg/ hora (alimentação do solvente). A tem- peratura da camisa pode ser elevada nessa ocasião para cerca de mais do que 70 até 90°C, de preferência em torno de 80°C.

[0078] A reação de polimerização pode ser considerada como finalizada depois de 6 a 10, ou de 7 a 9 horas, quando a mistura de poli- merização se tornar um xarope de polimerização altamente viscoso com uma taxa de conversão de monômeros para copolímeros de pelo menos 99 % em peso.

Xarope de Polimerização

[0079] A mistura de polimerização é finalmente polimerizada para gerar um xarope de polimerização com uma taxa de conversão dos monômeros para o copolímero de pelo menos uma conversão de 99 % em peso.

Etapa de desgaseificação

[0080] O xarope de polimerização é em seguida desgaseificado através de destilação ou de extrusão para a remoção das substâncias voláteis. As substancias voláteis a serem removidas podem ser o solvente ou solventes, traços residuais de monômeros que não tenham sido polimerizados e também traços remanescentes e produtos de reação do iniciador ou iniciadores, ou dos reguladores do peso molecular.

[0081] De preferência a etapa de desgaseificação é executada em uma extrusora de dupla hélice com uma ou mais, de preferência, pelo menos duas zonas de desgaseificação em temperaturas de 100 até 200°C com a adição de 2 a 20, de preferência de 3 a 12 % em peso de água como um aditivo de solubilidade (veículo) para o xarope de polímero.

[0082] As hélices da extrusora de hélice dupla podem ser de coro-tação ou de uma contra rotação.

[0083] De preferência as superfícies dos hélices da extrusora são isentas de ferroou contém somente uma baixa quantidade de ferro.

[0084] De preferência as superfícies dos hélices da extrusora são refinadas. De preferência as superfícies dos hélices da extrusora são cromadas ou tratadas com nitrato de cromo ou com nitrato de titânio.

[0085] Isso tem a vantagem ou sustenta que o índice de amarele- cimento (extinção a 420 nm) do produto de polímero seja comparativamente baixo, de preferência de menos do que 0,1, de preferência de menos do que 0,05.

[0086] O uso do aditivo de solubilidade é de vantagem uma vez que ele refrigera a massa para temperatura mais baixa e reduz a fricção. Dessa forma a degradação do copolímero é menor se comparada a uma extrusão sem a adição de água como o aditivo de solubilidade. Preparação do copolímero

[0087] O xarope de polimerização desgaseificado pode ser ainda triturado para uma preparação de um copolímero na forma de um granulado ou pó. O termo "granulado" também deve incluir granulados de estruturas tais como do tipo poroso, espuma.

[0088] A preparação do copolímero pode ser analisada através de métodos analíticos conhecidos e pode ser definida por

[0089] um peso molecular (Mw) de 25.000 até 50.000, de prefe rência de 25.000 até 40.000 g/mol,

[0090] um índice de capacidade de polidispersão de 2,0 até 2,8,

[0091] uma concentração residual de solvente de menos do que 10.000 ppm, de preferência de menos do que 5.000 ppm em peso,

[0092] um conteúdo residual total de monômero de menos do que 250 ppm, de preferência de menos do que 100 ppm em peso.

Métodos analíticos

[0093] Os métodos analíticos para determinar o peso molecular (Mw = média ponderada de peso molecular) são bem conhecidos de uma pessoa versada na técnica. Em geral o peso molecular Mw pode ser determinado través de cromatografia de permeação de gel ou atra- vés de um método de dispersão de luz (ver, por exemplo, H.F. Mark et al., Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2nd Edition, Vol. 10, pages 1 ff., J. Wiley, 1989).

[0094] De mais preferência, o peso molecular (Mw = média ponde rada de peso molecular) dos polímeros descritos aqui neste pedido de patente é determinado por meio de cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) com a utilização de um pacote com base em poliéster como a fase estacionaria e dimetil acetamida (DMAC) como a fase estacionaria como descrito em detalhe em in Adler et al. (2005): Molar mass characterization of hydrophilic polymers, 2 Size exclusion chromatography of cationic (meth)acrilato copolymers, e-Polymers, no. 057, p. 1 - 11 (http:/www.e-polymers.org, ISSN 1618-7229).

[0095] O índice da capacidade de polidispersão (PFI) é bem conhecido de uma pessoa versada na técnica através do calculo da proporção de Mw/Mn (media ponderada de peso molecular/ peso molecular numérico médio). A capacidade de polidispersão pode ser determinada através da cromatografia de permeação de gel ou cromatografia de exclusão de tamanho, medições de dispersão de luz, calculo direto a partir da dessorção/ ionização de matriz auxiliada por laser (MALDI) ou a partir da espectrometria de massa por eletro pulverização.

[0096] A concentração residual do solvente pode ser determinada através de Cromatografia de Gás (GC). A determinação da concentração residual do solvente pela GC é bastante conhecida de uma pessoa versada na técnica.

[0097] A extinção a 420 nm (índice de amarelecimento) pode ser determinada através de espectrometria através da utilização de uma solução de polímero a 12 % em peso em álcool de isopropil / acetona (60/40 peso/ peso total) e uma cuveta de 1 cm. O teste pode ser executado de acordo com a Ph. Eur. 2.2.25.

[0098] Os teores residuais totais e individuais de monômeros po- dem ser determinados de preferência através de Cromatografia Liquida de Alta pressão (HPLV). A determinação dos teores residuais totais e individuais de monômeros através de HLPC é bem conhecida das pessoas versadas na técnica.

[0099] A análise com relação à determinação do valor alcalino AV pode ser executada de acordo com a Ph.Eur. 2.2.20 "Potentiometric titration" or USP <541>. 0,2 g de polímero (em dependência da quantidade de da quantidade de monômero de metacrilato de amino) são dissolvidos em 75 ml de ácido acético glacial a 50°C dentro de 30 minutos. Depois que a solução tenha sido resfriada para a temperatura ambiente adicionar 25 ml de solução de acetato de cobre (II) (solução de 0,6% em ácido acético glacial. 0,1 N ácido perclórico (equivalente a 20,772 mg de unidades de metacrilato de amônio) é usada como o ti- tulante.

AV (mg KOH / g DS) = Unidades de metacrilato de amônio (%) • 2,701 Exemplos

Métodos analíticos

[00100] A taxa de conversão dos monômeros para o polímero foi determinada através do calculo do total de monômeros usados no inicio do processo em proporção aos monômeros residuais detectados através da HPLC em uma amostra no final do processo de polimeriza- ção antes da remoção das substancias voláteis.

[00101] O peso molecular Mw (Mw = média ponderada de peso molecular) dos polímeros descritos aqui, neste pedido de patente foi determinado por meio de cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) como descrito em detalhe em Adler et al. (2005) e-Polymers, no. 057, p. 1 - 11 (http:/www.e-polymers.org, ISSN 1618-7229).

[00102] O índice da capacidade de polidispersão foi determinado através do calculo da proporção de Mw para Mn (media ponderada de peso molecular/ peso molecular numérico médio), (determinado por SEC)).

[00103] A concentração residual de solvente foi determinada através de Cromatografia Gasosa (GC).

[00104] O teor residual de água foi determinado através de titulação de acordo com Karl Fischer (ver, por exemplo, Eugen Scholz: Karl- Fischer-Titration. Springer-Verlag 1984, ISBN 3-540-12846-8 or K. Schoffski: Die Wasserbestimmung mit Karl-Fischer-Titration, in:Chemie in unserer Zeit 2000, 34, 170-175. Abstract).

[00105] A extinção a 420 nm (índice de amarelecimento) pode ser determinada através de espectrometria pelo uso de uma solução de polímero a 12% em peso em álcool de isopropil / acetona (60/40 peso/ peso total) e uma cuveta de 1 cm. O teste pode ser realizado de acordo com a Ph. Eur. 2.2.25.

[00106] Os teores residuais totais e individuais de monômeros foram determinados através de Cromatografia Liquida de Alta pressão (HPLV) o polímero foi precipitado e o sobrenadante foi analisado através de HMPC com a utilização de preparações de referencia padrão dos monômeros para calibração.

[00107] A análise com relação à determinação do valor alcalino AV pode ser executada de acordo com a Ph.Eur. 2.2.20 "Potentiometric titration" or USP <541>. 1 ou 2 g de polímero (em dependência da quantidade de da quantidade de monômero de metacrilato de amônio) são dissolvidos em 75 ml de ácido acético glacial a 50°C dentro de 30 minutos. Depois que a solução tenha sido resfriada para a temperatura ambiente adicionar 25 ml de solução de acetato de cobre (II) (solução de 0,6% em ácido acético glacial. 0,1 N ácido perclórico (equivalente a 20,772 mg de unidades de metacrilato de amônio) é usada como o ti- tulante. (DS = substância seca)

AV (mg KOH / g DS) = Unidades de metacrilato de amônio (%) • 2,701

Exemplo 1 Processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato do tipo do RUDRAGIT® RS em uma escala de 100 litros. Processo de polimerização

[00108] A polimerização foi realizada em um recipiente de 3,6 m3 porem calculada para um reator de 100 litros com a utilização das seguintes etapas:

[00109] O reator de polimerização, um recipiente agitado de 100 litros foi tornado inerte através da adição de argônio. A agitação foi de 70 rpm.

[00110] A mistura de monômeros, como mostrado na Tabela 1 foi carregada para dentro do reator.

[00111] A temperatura da camisa do reator foi elevada para cerca de 60°C, Quando a temperatura interna do reator tinha alcançado cera de 40°C, 0,575 kg do regulador de peso molecular dodecil mercaptano foram adicionados.

[00112] O iniciador de polimerização perpivalato de terc-butil em uma mistura de solvente como mostrado na tabela 2 foi adicionado. A dosagem inicial da mistura de iniciador de polimerização e solvente (alimentação do iniciador) foi de 0,027 kg/hora. Depois de uma hora a alimentação do iniciador foi ajustada para 0,51 kg/ hora e depois de 3 horas para 0,158 kg/ hora. A alimentação do iniciador foi parada depois de 5,5 horas.

[00113] Depois de 4 horas o etanol como o solvente foi adicionado em uma dosagem de 3,4 kg/hora (alimentação de solvente). Simultaneamente, a temperatura da camisa do reator foi elevada para 80°C. A alimentação do solvente foi parada depois de 8 horas.

[00114] A reação de polimerização é considerada como estando acabada depois de 8 horas.

[00115] A composição total da composição da mistura de polimeri- zação que é usada e respectivamente consumida durante o processo está mostrada na tabela 3.

Etapa de desgaseificação

[00116] O xarope de polimerização resultante foi alimentado para dentro de uma extrusora de hélice dupla com hélices em corotação (Fabricante BerstorffZE25 com 43D) com quatro aberturas de desga- seificação. As quatro aberturas de desgaseificação compreendiam uma zona posterior de desgaseificação e três zonas frontais de desga- seificação por meio das quais as zonas 2 e 3 foram combinadas em uma zona. As temperaturas na extrusora são em torno de 115 - 125°C. Na abertura posterior de desgaseificação e na abertura frontal de desgaseificação 1 não foi aplicado nenhum vácuo. Nas aberturas de desgaseificação 2 e 3 foi aplicado um vácuo de 500 mbar. Como um veículo foi adicionado 4,5 % em peso de água ao volume da massa do xarope de polimerização depois da primeira zona frontal de des- gaseificação. Os parâmetros relevantes da extrusão estão resumidos na Tabela 4.

Copolímero

[00117] Depois da extrusão a massa fundida a partir da polimeriza- ção que foi executada no recipiente de 3,6 m3 foi extraída na forma de um cordão, resfriada através da passagem por um banho de água e em seguida triturada para grânulos.

[00118] A taxa de conversão dos monômeros para o copolímero foi de 99,5 % em peso.

[00119] O peso molecular (Mw) foi de 28.400 g/ mole.

[00120] O índice de capacidade de polidispersão foi de 2,2.

[00121] A concentração residual do solvente de etanol foi de 100 ppm em peso.

[00122] O teor residual de água foi de 1,56 % em peso.

[00123] A extinção a 420 nm (índice de amarelecimento) foi de 0,019.

[00124] O teor residual de monômeros com relação ao cloreto do metacrilato de 2-trimetiamonioetil, acrilato de etil e metacrilato de metil foi de 4 / 59 e 14 ppm em peso.

[00125] O valor de Alcalinos AV mg/KOH / g substância seca foi de 14,7. Tabelas de 1 - 4. Tabela 1: Mistura de monômeros

Tabela 2: Mistura de solvente e de iniciador de polimerização (alimen-tação do iniciador)

Tabela 3: Mistura total de polimerização como usada

Tabela 4: Parâmetros de extrusão

Exemplo 2 Processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato do tipo do EUDRAGIT ® RS em escala de 3,6 m3. Processo de polimerização

[00126] A polimerização foi executada em um reator de 3,6 m3 com a utilização das seguintes etapas.

[00127] O reator de polimerização, um recipiente agitado de 3,6 m3 (EKATO®-stirrer, 2-MIG®, 1 impeller),, foi tornado inerte através da adição de argônio sob uma pressão de 50 mbar. A agitação foi de 70 rpm.

[00128] A mistura de monômeros como mostrada na tabela 5 foi carregada dentro do reator.

[00129] A agitação foi iniciada com 60 rpm.

[00130] A temperatura da camisa do reator foi elevada para um va- lor ajustado de 80°C.

[00131] Quando a temperatura do reator alcançou a cerca de 55°C, 19,5 kg do regulador de peso molecular dodecil mercaptano foi adicionado através de um conduto de dosagem. O conduto de dosagem foi enxaguado com 30 kg de etanol.

[00132] Em seguida a mistura de iniciador de polimerização, perpi- valato de terc-butil e terc-butilper-2- hexanoato, em uma mistura de solventes como mostrado na tabela 6 foi adicionada á dosagem inicial da mistura de solvente e de iniciador de polimerização (alimentação do iniciador) foi de 2,6 kg/ h. Depois de uma hora, a alimentação de iniciador foi ajustada para 4,8 kg/ h e depois de 3 horas para 14,8 kg/ hora. A alimentação de iniciador foi parada depois de 5,5 horas. O conduto de dosagem foi enxaguado com cerca de 20 kg de etanol.

[00133] Depois de 4,5 horas o etanol foi adicionado como o solvente em uma dosagem de 81,6 kg/ hora (alimentação de solvente). Simultaneamente, a temperatura da camisa do reator foi elevada para 80°C.

[00134] A alimentação do solvente foi parada depois de 8,5 horas.

[00135] A reação de polimerização é considerada como estando acabada depois de 8 horas.

[00136] A composição total da composição da mistura de polimeri- zação que é usada e respectivamente consumida durante o processo está mostrada na tabela 7.

[00137] Antes da etapa de desgaseificação 340 kg de etanol foram adicionados para a redução da viscosidade.

Etapa de desgaseificação

[00138] O xarope de polimerização resultante foi alimentado para dentro de uma extrusora de hélice dupla com hélices em corotação (Fabricante BerstorffZE25 com 43D) com quatro aberturas de desga- seificação. As quatro aberturas de desgaseificação compreendiam uma zona posterior de desgaseificação e três zonas frontais de desga- seificação por meio das quais as zonas 2 e 3 foram combinadas em uma zona. As temperaturas na extrusora foram em torno de 115 - 125°C. Nenhum vácuo foi aplicado nas zonas de desgaseificação. Como um veículo foi adicionado 4,5 % em peso de água ao volume da massa do xarope de polimerização depois da primeira zona frontal de desgaseificação. Tabelas de 5 - 7 Tabela 5: Mistura de monômeros

Tabela 6: Mistura de solvente e de iniciador de polimerização (alimen-tação do iniciador)

Tabela 7: Mistura total de polimerização como usada

Copolímero

[00139] Depois da extrusão a massa fundida a partir da polimeriza- ção foi extraída na forma de um cordão, resfriada através da passagem por um banho de água e em seguida triturada para grânulos.

[00140] A taxa de conversão dos monômeros para o copolímero foi de 99,5 % em peso.

[00141] O peso molecular (Mw) foi de 28.600 g/ mole.

[00142] O índice de capacidade de polidispersão foi de 2,3.

[00143] A concentração residual do solvente de etanol foi de 4.100 ppm em peso.

[00144] A concentração residual do solvente de metanol foi de 120 ppm em peso.

[00145] O conteúdo residual de água foi de 0,23 % em peso.

[00146] O conteúdo residual de monomeros com relação ao cloretode metacrilato de 2-trimetilamoniometil, metacrilato de etil e metacrilato de metil foi de 5 / 50 e 12 ppm em peso.

[00147] O valor de alcalinos Av mgKOH / g substância seca foi de 15,0.

Exemplo 3: Processo para a preparação de um copolímero de (met)acrilato do tipo de EUDRAGIT® RL em uma escala de 100 litros. Processo de polimerização

[00148] A polimerização foi realizada em um reator de 100 litros com a utilização das seguintes etapas:

[00149] O reator de polimerização, um recipiente agitado de 100 litros foi tornado inerte através da adição de argônio. A agitação foi de 70 rpm.

[00150] A mistura de monômeros, como mostrada na Tabela 8 foi carregada dentro do reator.

[00151] A temperatura do reator foi elevada para cerca de 60°C. Quando a temperatura interna do reator alcançou cerca de 40°C, 0,450 kg do regulador de peso molecular dodecil mercaptano foram adicionados.

[00152] Em seguida a mistura de iniciador de polimerização, perpi- valato de terc-butil e terc-butilper-2- hexanoato, em uma mistura de solventes como mostrado na tabela 9 foi adicionada à dosagem inicial da mistura de solvente e de iniciador de polimerização (alimentação do iniciador) foi de 0,069 kg/ h. Depois de uma hora, a alimentação de iniciador foi ajustada para 0,103 kg/ h e depois de 3 horas para 0,240 kg/ hora. A alimentação de iniciador foi parada depois de 5,5 horas.

[00153] Depois de 4 horas o etanol foi adicionado como o solvente em uma dosagem de 3,3 kg/ hora (alimentação de solvente). Simultaneamente, a temperatura da camisa do reator foi elevada para 80°C. A alimentação do solvente foi parada depois de 8 horas.

[00154] A reação de polimerização foi considerada como estando acabada depois de 8 horas.

[00155] A composição total da mistura de polimerização que foi usada e respectivamente consumida durante o processo está mostrada na tabela 10

Etapa de desgaseificação

[00156] O xarope de polimerização resultante foi alimentado para dentro de uma extrusora de hélice dupla com hélices em corotação (Fabricante BerstorffZE25 com 43D) com quatro aberturas de desga- seificação. As quatro aberturas de desgaseificação compreendiam uma zona posterior de desgaseificação e três zonas frontais de desga- seificação. As temperaturas na extrusora foram em torno de 125 - 130°C. Na abertura de desgaseificação frontal 1 não foi aplicado nenhum vácuo. Nas aberturas de desgaseificação 2 e 3 foi aplicado um vácuo de 500 mbar. Como um veículo foi adicionado 4,5 % em peso de água ao volume da massa do xarope de polimerização depois da primeira zona frontal de desgaseificação. Os parâmetros relevantes da extrusão estão resumidos na Tabela 11.

Copolímero

[00157] Depois da extrusão a massa fundida a partir da polimeriza- ção foi extraída na forma de um cordão, resfriada através da passagem por um banho de água e em seguida triturada para grânulos.

[00158] A taxa de conversão dos monômeros para o copolímero foi de 99,8 % em peso.

[00159] O peso molecular (Mw) foi de 32.600 g/ mole.

[00160] O índice de capacidade de polidispersão foi de 2,9.

[00161] A concentração residual do solvente de etanol foi de 6.725 ppm em peso.

[00162] A concentração residual do solvente de metanol foi de 445 ppm em peso.

[00163] O conteúdo residual de água foi de 1,4 % em peso.

[00164] O conteúdo residual de monômeros com relação ao cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometil, metacrilato de etil e metacrilato de metil foi de 6 / 25 e 27 ppm em peso.

[00165] O valor de alcalinos Av mgKOH / g substância seca foi de 27,9. Tabelas de 8 - 11. Tabela 8: Mistura de monômeros

Tabela 9: Mistura de solvente e de iniciador de polimerização (alimentação do iniciador)

Tabela 10: Mistura total de polimerização como usada

Tabela 11: Parâmetros de extrusão

Claims

1. Processo para preparação de um copolímero de (met)acrilato contendo grupos amônio quaternário a partir de uma mis-tura de monômeros selecionados a partir de: (a) 80 até 99 % em peso de um éster de C1-C4 alquila do ácidoacrílico ou do ácido metacrílico, e (b) 20 a 1 % em peso de um éster de alquila do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com um grupo amônio quaternário no radical de alquila, e (c) 0 a 10% de outros monômeros de vinil que possam ser copolimerizáveis, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que um ou mais iniciadores de polimerização, opcionalmente um ou mais reguladores de peso molecular e um ou mais solventes ou de uma mistura de solventes, são adicionados à mistura de monômeros para gerar uma mistura de polimerização, sendo que a mistura de polimerização é polimerizada em temperaturas a partir de 30 até 120°C durante um período de 2 até 24 horas, sendo que para a mistura de polimerização, por fim, pelo menos 98 % em peso das quantidades totais de componentes que se-guem são usados ou consumidos: 50 até 80 % em peso da mistura de monômeros, 0,01 até 5 % em peso do um ou mais iniciadores de polime- rização, 0 até 2 % em peso de um ou mais reguladores de peso mo-lecular, 50 até 20 % em peso de um solvente ou de uma mistura de solventes, em que os monômeros da mistura de monômeros, os inici-adores de polimerização e os reguladores de peso molecular são dis- solvidos; sendo que a mistura de polimerização é polimerizada para gerar um xarope de polimerização com uma conversão dos monôme- ros para o copolímero de pelo menos 99 % em peso; sendo que o xarope de polimerização é, em seguida, des- gaseificado através de destilação ou através da extrusão, e o xarope de polimerização desgaseificado é ainda triturado para preparação de um copolímero na forma de um granulado ou pó; e sendo que a preparação do copolímero é definida por: um peso molecular (Mw) de 25.000 até 50.000 g/mol; um índice de capacidade de poli dispersão de 2,0 até 3,2; e uma concentração residual de solvente de menos do que 10.000 ppm em peso.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de monômeros é composta de: 50 a 70 % em peso de metacrilato de metil, 20 a 40 % em peso de acrilato de etil, e de 7 a 2% em peso de cloreto de metacrilato de 2- trimetilamoniometil, por meio do que os monômeros somam até 100%.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de monômeros consiste em: 50 a 70 % em peso de metacrilato de metil, 20 a 40 % em peso de acrilato de etil, e mais do que 7 a 15 % em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamoniometila, por meio do que os monômeros somam até 100%.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente ou a mistura de solventes é composta por pelo menos mais do que 95 % em peso de um solvente ou de uma mistura de solventes, selecionados a partir do grupo de etanol, metanol, álcool de isopropil, álcool de n-butil, álcool de iso butil, tetraidrofurano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dioxano, acetona, acetato de etil ou acetato de butil e menos do que 5% em peso de outros solventes.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente ou a mistura de solventes é composta de pelo menos de mais do que 95 % em peso de etanol ou metanol ou ambos e menos do que 5% em peso de outros solventes.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes compreende: até pelo menos 98% em peso de 50 até 70% em peso de etanol e de 50 até 30% em peso de metanol, menos do que 5% em peso de água, e menos do que 1 % em peso de solventes alifáticos.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o iniciador de polimerização é o perpivalato de terc-butil ou hexanoato de terc-butilper-2-etil.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o regulador de peso molecular é o dodecil mercaptano.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de desgaseificação é realizada em uma extrusora de hélices duplas com duas zonas de desgaseificação em temperaturas de 100 até 200°C com de 2 a 20 % em peso de água adicionados como um veículo ao xarope de polímero.