CN108125925A - 一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法，属于医疗技术领域。其以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚形成接枝共聚物，进而通过自组装形成微球。本发明创造性的设计合成了一种载脂溶性药物的高分子微球，为一些用于心血管系统疾病的脂溶性药物提供了一种很好的载体。本发明采用的原料具有良好的生物相容性，还可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性。

Description

一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法，属于医疗技术领域。
背景技术
随着临床介入治疗技术和生物医学的不断发展，具有缓释和靶向给药功能的载药系统越来越多的应用于临床治疗。目前研究较多的有粒径为纳米级的纳米载药系统，如纳米粒、纳米球、纳米囊等；以及粒径为微米级的微球载药微球，如淀粉微球、明胶微球、壳聚糖微球等。与普通口服的药物剂型相比，载药系统的优点是具有药物缓释和靶向给药特点，使靶区能够快速达到所需的药物浓度，而其它部位分布较少，从而提高病灶对药物的吸收率，减少用药量，降低了药物对正常机体的毒副作用。
当下临床对载药微球应用较为成熟，所载药物绝大多少为水溶性小分子药物，如阿霉素、表柔比星、吡柔比星等。微球通过离子键和氢键作用与药物结合，可以精确定量，到达病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物，用于治疗肝癌，已获批在国内上市。但微球所加载的这类水溶性小分子抗肿瘤药物虽然疗效很高，但药物毒副作用大，导致患者出现脱发、口腔溃疡等不良反应。因此，药剂学研究者也在不断地尝试新剂型的开发。
目前由高通量药物筛选而得的活性物质有近四成是脂溶性的。脂溶性药物因其在水中的溶解度小，药物难以达到治疗所需的最低浓度，且难以实现剂型的多样化，限制了临床应用。近年来的新药开发越来越倾向提高药物的生物利用度和水溶性。因此，如何提高脂溶性药物在临床的应用、改善治疗效果的同时减小副作用、使脂溶性药物实现剂型多样化，已成为药剂学研究的热点和难点。
在中国发明专利公开号为CN104083340B的发明专利中，发明人提出了一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法。该方法通过油/水乳化-溶剂挥发法来制备载药微球，制备过程中通过对明胶、吐温、聚乳酸的浓度、内外相体积比、剪切时间、搅拌速度、挥发时间的优化，最终制备了形态光滑、分散性好且粒径均匀的聚乳酸载药微球。微球平均粒径1.3μm左右，最大粒径1.8μm。采用紫外吸收光强度拟合标准曲线测得微球对维A酸的最高包封率为52.42%，与已有报导的载药包封率相比，包封率得到了很大程度的提高。
公开号为CN104138356A的发明专利公开了一种以肉桂醛为交联剂，采用乳化交联法制备的壳聚糖载药微球。该方法将壳聚糖和目标药物溶于质量分数为0.1%～2%的醋酸溶液中，然后将溶解后的溶液逐滴加入含有乳化剂的油相中，于20～70℃匀速搅拌条件下形成油包水乳液。再将溶有肉桂醛的丙酮溶液加入反应体系，搅拌1～5小时后离心，收集粗产品并依次用石油醚、异丙醇洗涤，再置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥得到壳聚糖载药微球粉末。实验表明，所制备的微球球形度良好，粒径30～150μm。载药实验表明，微球对阿奇霉素的载药量为20%～25%，包封率高达90～96%，且兼具良好的缓释性能和抗菌性能。
中国科学院长春应用化学研究所公开了一种胰岛素载药微球（公开号CN102397258A），该聚合物微球的主链为聚酯酰胺，侧链同时含有羧基和疏水异丁基基团，其中羧基主要赋予该微球以肠溶性，羧基的去质子化保证了聚酯酰胺微球在胃液的强酸性环境下不溶解且微球有一定的收缩作用，从而保护所加载的胰岛素药物。在小肠的中性条件下，羧基电离使得聚酯酰胺材料逐渐溶解，微球溶蚀，从而释放出包裹的药物。另一方面，疏水异丁基具有调控微球的pH敏感性的作用，同时提高了微球的疏水性，加强与肠细胞膜的作用。因此，该胰岛素载药微球具有良好的pH敏感性，能够实现胰岛素在肠道中的释放与吸收。
随着临床医疗技术的发展，靶向治疗因其独特的优点越来越受到临床医务工作者和患者本人的青睐。具有缓释和靶向给药功能的载药系统越来越多的应用于临床治疗。目前，临床应用最多的是用于肝癌和子宫肌瘤介入治疗的高分子栓塞微球，微球通过加载抗肿瘤化疗药物达到靶向治疗的目的。这些抗肿瘤药物多为水溶性小分子药物，微球通过离子键和氢键作用与药物结合，载药量很高。然而对于一些用于心血管系统疾病的脂溶性药物的载药量很低，甚至为零。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法。用本发明制备的高分子微球，为一些用于心血管系统疾病的脂溶性药物提供了一种很好的载体，对脂溶性药物有很高的包封率。此外，本发明采用的原料具有良好的生物相容性，还可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性。
本发明的技术方案，一种载脂溶性药物的高分子微球，其以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚反应形成接枝共聚物，具体结构如下：
将该接枝共聚物溶解在共同溶剂中，再加入接枝链段的沉淀剂，通过透析法除去原来的共同溶剂，使得剩余溶剂体系成为该接枝段的强不良溶剂，从而迫使接枝共聚物在非共价键的驱动下自组装形成微球。
本发明的目的是这样实现的：一种载脂溶性药物的高分子微球的制备方法，以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚形成接枝共聚物。然后将该接枝共聚物溶解在共同溶剂中，再加入一种接枝链段的沉淀剂，通过透析法除去原来的共同溶剂，使得剩余溶剂体系成为该接枝段的强不良溶剂，从而迫使接枝共聚物在非共价键的驱动下自组装形成微球。其具体制备步骤如下：
所述多羟基聚合物为主链上具有1,2-二醇或1,3-二醇结构官能团的聚合物，具体为聚乙烯醇或聚乙二醇。
所述两亲性聚合物为至少含有一个疏水性基团的聚合物，具体为聚乳酸、聚丙烯酸酯、聚异丁烯-1-聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）、聚氧乙烯-b-聚门冬氨酸、聚谷氨酸苄酯、聚异丁基乙烯醚或聚2-甲基-2-噁唑啉。
所述疏水基团为含有双键、卤元素、芳基、酯、醚、胺、酰胺中的一个或多个的碳原子数为10～20的烃基。
本发明的主要原理是：在微球的合成过程中，通过引入既有一定亲水性又有一定亲脂性的双亲性聚合物，药物与微球之间的疏水相互作用将亲脂性药物包埋于微球内核。此外，反应性的疏水官能团还能与亲脂性药物的疏水官能团发生化学反应而将药物键合到聚合物之上，极大地提升了微球载脂溶性药物的能力。
所述载脂溶性药物的高分子微球的制备方法：
（1）接枝共聚物的合成：
a、羟基聚乳酸的制备：称取5.18～20.72g L-丙交酯于聚合管中，加入0.12～0.48g烷基醇，首选十六醇和质量分数为45%的异辛酸亚锡/甲苯溶液5～10mL，加热至熔融，抽真空，充N2 10～30分钟，封管，然后升温至120～160℃，恒温反应10～30小时；反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中50～80℃充分干燥20～80小时，制得羟基聚乳酸；
b、羧基聚乳酸的制备：将a制备所得羟基聚乳酸和300～500mL饱和二元脂肪酸酐放入烧瓶中，加入二氯甲烷20～100mL，以0.1～0.3g 4-甲基氨基吡啶和3～5mL三乙胺为催化剂，在室温下反应20～40h后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中50～60℃干燥6～24h，得到羧基聚乳酸；
c、聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物的制备：将50～100g聚乙烯醇PVA和40～80g步骤b制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入2.0～4.0g催化剂4-甲基氨基吡啶和3.0～6.0g二环己基碳二亚胺偶联剂，在80～100℃油浴中反应12～48h，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中50～80℃干燥20～40h，得到聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA，产品为淡黄色固体；
（2）接枝共聚物的自组装成球：
d、称取100～300g步骤（1）制备所得聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA于烧杯中，加入100～300mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入8000～14000道尔顿的透析袋中；
e、于5L烧杯中加入500～3000mL去离子水，将步骤d中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌20～30小时，期间每隔2～5小时换一次水；透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中0.5～3.0MHZ进行超声振荡1～3min，重复操作3～6次至获得均一分散液；
f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻1～3天；待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-50～-40℃下，冷冻干燥1～3天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于2～8℃的冰箱保存。
步骤（1）所述烷基醇具体为十六醇；异辛酸亚锡/甲苯溶液的质量浓度为45%。
本发明采用上述技术方法后，主要有以下有益效果：
1、本发明创造性的设计合成了一种载脂溶性药物的高分子微球，为一些用于心血管系统疾病的脂溶性药物提供了一种很好的载体。
2、微球合成过程中设计引入了既有一定亲水性又有一定亲脂性的双亲性聚合物，药物与微球之间的疏水相互作用将亲脂性药物包埋于微球内核。此外，反应性的疏水官能团还能与亲脂性药物的疏水官能团发生化学反应而将药物键合到聚合物之上，对脂溶性药物具有很高的包封率。
3、微球具有独特的核壳结构和对药物的缓控释放能力，药物随微球运载到靶区周围，使靶区很快达到所需的药物浓度，而其他部位分布较少，从而减小药物对人体正常组织的毒副作用。
4、本发明采用的原料具有良好的生物相容性，还可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性。
具体实施方式
实施例1
（1）接枝共聚物的合成：
a、称取5.18g L-丙交酯于聚合管中，加入0.25g十六醇和质量分数为45%的异辛酸亚锡/甲苯溶液5mL，加热至熔融，抽真空，充N2 30分钟，封管，然后升温至140℃，恒温反应20小时。反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中70℃充分干燥30小时，制得羟基聚乳酸。
b、将a中制备的羟基聚乳酸和300mL饱和的丁二酸酐放入烧瓶中，加入20mL二氯甲烷，以0.1g 4-甲基氨基吡啶和5mL三乙胺为催化剂，在室温下反应20小时后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中50℃干燥24小时，得到羧基聚乳酸。
c、将50g聚乙烯醇（PVA）和40g步骤b中制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入2.0g 4-甲基氨基吡啶催化剂和3.0g二环己基碳二亚胺偶联剂，在80℃油浴中反应48小时，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中50℃干燥40小时，得到淡黄色的聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA），重量106.6g。
（2）接枝共聚物的自组装成球：
d、称取100g聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA）于烧杯中，加入100mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入8000道尔顿的透析袋中。
e、于5L烧杯中加入500 mL去离子水，将a中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌20小时，期间每隔2小时换一次水。透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中进行0.5 MHZ超声振荡3分钟，重复操作4次至获得均一分散液。
f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻1天。待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-40℃下，冷冻干燥3天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于2℃的冰箱保存。
实施例2
（1）接枝共聚物的合成：
a、称取10.36g L-丙交酯于聚合管中，加入0.12g十六醇和质量分数为45%的异辛酸亚锡/甲苯溶液8 mL，加热至熔融，抽真空，充N2 10分钟，封管，然后升温至120℃，恒温反应30小时。反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中80℃充分干燥20小时，制得羟基聚乳酸。
b、将a中制备的羟基聚乳酸和400mL饱和的丁二酸酐放入烧瓶中，加入二氯甲烷60mL，以0.2g 4-甲基氨基吡啶和4mL三乙胺为催化剂，在室温下反应30小时后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中55℃干燥12小时，得到羧基聚乳酸。
c、将100g聚乙烯醇（PVA）和60g b中制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入3.0g 4-甲基氨基吡啶催化剂和6.0g二环己基碳二亚胺偶联剂，在100℃油浴中反应12小时，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中65℃干燥30小时，得到淡黄色的聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA），重量158.2g。
（2）接枝共聚物的自组装成球：
d、称取200g聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA）于烧杯中，加入200 mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入11000道尔顿的透析袋中。
e、于5L烧杯中加入1500 mL去离子水，将a中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌30小时，期间每隔5小时换一次水。透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中进行2.0 MHZ超声振荡1分钟，重复操作6次至获得均一分散液。
f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻3天。待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-50℃下，冷冻干燥1天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于8℃的冰箱保存。
实施例3
（1）接枝共聚物的合成：
a、称取20.72g L-丙交酯于聚合管中，加入0.48g十六醇和质量分数为45%的异辛酸亚锡/甲苯溶液10mL，加热至熔融，抽真空，充N2 20分钟，封管，然后升温至160℃，恒温反应10小时。反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中50℃充分干燥80小时，制得羟基聚乳酸。
b、将a中制备的羟基聚乳酸和500mL饱和的丁二酸酐放入烧瓶中，加入二氯甲烷100mL，以0.3g 4-甲基氨基吡啶和5mL三乙胺为催化剂，在室温下反应40小时后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中60℃干燥6小时，得到羧基聚乳酸。
c、将75g聚乙烯醇（PVA）和80g b中制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入4.0g 4-甲基氨基吡啶催化剂和4.5 g二环己基碳二亚胺偶联剂，在90℃油浴中反应30小时，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中80℃干燥20小时，得到淡黄色的聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA），重量134.9g。
（2）接枝共聚物的自组装成球：
d、称取300g聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物（PVA-g-PLLA）于烧杯中，加入300mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入14000道尔顿的透析袋中。
e、于5L烧杯中加入3000 mL去离子水，将a中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌25小时，期间每隔3.5小时换一次水。透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中进行3.0 MHZ超声振荡2分钟，重复操作4次至获得均一分散液。
f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻2天。待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-45℃下，冷冻干燥2天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于5℃的冰箱保存。

Claims (6)

1.一种载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：其以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚反应形成接枝共聚物，具体结构如下：
将该接枝共聚物溶解在共同溶剂中，再加入接枝链段的沉淀剂，通过透析法除去原来的共同溶剂，使得剩余溶剂体系成为该接枝段的强不良溶剂，从而迫使接枝共聚物在非共价键的驱动下自组装形成微球。
2.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述多羟基聚合物为主链上具有1,2-二醇或1,3-二醇结构官能团的聚合物，具体为聚乙烯醇或聚乙二醇。
3.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述两亲性聚合物为至少含有一个疏水性基团的聚合物，具体为聚乳酸、聚丙烯酸酯、聚异丁烯-1-聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）、聚氧乙烯-b-聚门冬氨酸、聚谷氨酸苄酯、聚异丁基乙烯醚或聚2-甲基-2-噁唑啉。
4.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述疏水基团为含有双键、卤元素、芳基、酯、醚、胺、酰胺中的一个或多个的碳原子数为10～20的烃基。
5.权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球的制备方法，其特征是步骤如下：所述微球的主链为聚乙烯醇，支链为聚乳酸；
（1）接枝共聚物的合成：
a、羟基聚乳酸的制备：称取5.18～20.72g L-丙交酯于聚合管中，加入0.12～0.48g烷基醇和异辛酸亚锡的甲苯溶液5~10mL，加热至熔融，抽真空，充N2 10～30min，封管；升温至120～160℃，恒温反应10～30小时；反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中50～80℃充分干燥20～80h，制得羟基聚乳酸；
b、羧基聚乳酸的制备：将a制备所得羟基聚乳酸和300～500mL饱和二元脂肪酸酐放入烧瓶中，加入二氯甲烷20～100mL，以0.1～0.3g 4-甲基氨基吡啶和3～5mL三乙胺为催化剂，在室温下反应20～40h后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中50～60℃干燥6～24h，得到羧基聚乳酸；
c、聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物的制备：将50～100g聚乙烯醇PVA和40～80g步骤b制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入2.0～4.0g催化剂4-甲基氨基吡啶和3.0～6.0g二环己基碳二亚胺偶联剂，在80～100℃油浴中反应12～48h，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中50～80℃干燥20～40h，得到聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA，产品为淡黄色固体；
（2）接枝共聚物的自组装成球：
d、称取100～300g步骤（1）制备所得聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA于烧杯中，加入100～300mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入8000～14000道尔顿的透析袋中；
e、于5L烧杯中加入500～3000mL去离子水，将步骤d中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌20～30小时，期间每隔2～5小时换一次水；透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中0.5～3.0MHZ进行超声振荡1～3min，重复操作3～6次至获得均一分散液；
f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻1～3天；待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-50～-40℃下，冷冻干燥1～3天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于2～8℃的冰箱保存。
6.如权利要求5所述载脂溶性药物的高分子微球的制备方法，其特征是：步骤（1）所述烷基醇具体为十六醇；异辛酸亚锡/甲苯溶液的质量浓度为45%。
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