JP2523069B2 - 経口投与用薬物の微細カプセル化方法 - Google Patents
経口投与用薬物の微細カプセル化方法Info
- Publication number
- JP2523069B2 JP2523069B2 JP3290453A JP29045391A JP2523069B2 JP 2523069 B2 JP2523069 B2 JP 2523069B2 JP 3290453 A JP3290453 A JP 3290453A JP 29045391 A JP29045391 A JP 29045391A JP 2523069 B2 JP2523069 B2 JP 2523069B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- oil
- oral administration
- finely
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は経口投与用薬物の微細化
方法に関するもので、更に詳細には経口投与用薬物が内
在されているオイルエマルションを微細カプセル化する
方法に関するものである。特に、本発明は生分解性及び
生体適合性がすぐれたカプセル物質を用いて経口投与用
薬物を微細カプセル化することにより、薬物による胃壁
の損傷及び胃の負担感を大幅に減少させることができる
経口投与用薬物の微細カプセル化方法に関するものであ
る。
方法に関するもので、更に詳細には経口投与用薬物が内
在されているオイルエマルションを微細カプセル化する
方法に関するものである。特に、本発明は生分解性及び
生体適合性がすぐれたカプセル物質を用いて経口投与用
薬物を微細カプセル化することにより、薬物による胃壁
の損傷及び胃の負担感を大幅に減少させることができる
経口投与用薬物の微細カプセル化方法に関するものであ
る。
【０００２】更に具体的には、本発明は生分解性の自然
高分子物質として、金属キレート能力のある多糖類、あ
るいは前記多糖類と生分解性及び生体適合性を有する高
分子物質を薬物伝達体系として用いることにより、薬物
による胃壁の損傷及び胃の負担感を大幅に減少させるこ
とができるばかりでなく、リンパ液吸収を起こさせしめ
て肝優先通過代謝（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐａ
ｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の迂回通過を誘発させて
薬効の低下をもたらさず、さらに、弱酸性である胃液の
作用による薬効の低下も示さない、改良された薬物伝達
体系を提供するための経口投与用薬物微細カプセル化方
法に関するものである。
高分子物質として、金属キレート能力のある多糖類、あ
るいは前記多糖類と生分解性及び生体適合性を有する高
分子物質を薬物伝達体系として用いることにより、薬物
による胃壁の損傷及び胃の負担感を大幅に減少させるこ
とができるばかりでなく、リンパ液吸収を起こさせしめ
て肝優先通過代謝（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐａ
ｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の迂回通過を誘発させて
薬効の低下をもたらさず、さらに、弱酸性である胃液の
作用による薬効の低下も示さない、改良された薬物伝達
体系を提供するための経口投与用薬物微細カプセル化方
法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】最近、世界各国では一層好ましい薬物伝
達体系に対する各種の研究が活発に進められているが、
このような種々の有用な薬物伝達体系を開発する目的
は、例えば、経口投与法、注射法などのような従来の薬
物投与法が多くの改善されるべき問題を有しているため
である。すなわち、このような従来の薬物伝達体系にお
いては、 肝優先通過代謝による薬効の低下、 薬物活動による胃壁の損傷及び胃の負担感、 強酸性である胃液の条件による薬効の低下、 などのような諸問題があった。
達体系に対する各種の研究が活発に進められているが、
このような種々の有用な薬物伝達体系を開発する目的
は、例えば、経口投与法、注射法などのような従来の薬
物投与法が多くの改善されるべき問題を有しているため
である。すなわち、このような従来の薬物伝達体系にお
いては、 肝優先通過代謝による薬効の低下、 薬物活動による胃壁の損傷及び胃の負担感、 強酸性である胃液の条件による薬効の低下、 などのような諸問題があった。
【０００４】しかしながら、このような問題にもかかわ
らず、その便利性のために従来の薬物伝達体系が現在ま
で最も普遍的に用いられている。一般に、薬物などは
胃、小腸、大腸などのような人体内の各消化器官の内に
おいて吸収されるが、大部分の吸収が行われる器官は小
腸であるといえる。小腸から吸収された薬物は、リンパ
液循環や血液循環により所望の治療部位に伝達される。
らず、その便利性のために従来の薬物伝達体系が現在ま
で最も普遍的に用いられている。一般に、薬物などは
胃、小腸、大腸などのような人体内の各消化器官の内に
おいて吸収されるが、大部分の吸収が行われる器官は小
腸であるといえる。小腸から吸収された薬物は、リンパ
液循環や血液循環により所望の治療部位に伝達される。
【０００５】大部分の薬物などは血液循環により伝達さ
れて、肝臓を先ず通過して体循環をなすようになる。こ
のように、投与された薬物が肝臓を先ず通過する代謝を
経る間、薬物中、相当部分の薬効が損失されるため、実
際に治療部位に必要とする薬効を伝達するためには、実
際、必要量の薬物よりずっと多い量の薬物を投与しなけ
ればならず、これにより、胃の負担感及び胃壁の損傷が
一層ひどくなるという問題が生じ、さらに、抗癌剤のよ
うな薬物を投与する場合には患者に大きい苦痛を与える
という問題があった。
れて、肝臓を先ず通過して体循環をなすようになる。こ
のように、投与された薬物が肝臓を先ず通過する代謝を
経る間、薬物中、相当部分の薬効が損失されるため、実
際に治療部位に必要とする薬効を伝達するためには、実
際、必要量の薬物よりずっと多い量の薬物を投与しなけ
ればならず、これにより、胃の負担感及び胃壁の損傷が
一層ひどくなるという問題が生じ、さらに、抗癌剤のよ
うな薬物を投与する場合には患者に大きい苦痛を与える
という問題があった。
【０００６】一方、薬物吸収体系のもう一つの他の経路
であるリンパ液循環により投与された薬物が伝達される
場合には、先ず投与された薬物のリンパ液の吸収が行わ
れると、肝臓を先ず通過する肝優先通過代謝を経ないで
薬物が直接体循環により伝達されるため、薬物が一旦肝
臓を通過することによる薬効の低下の問題は解決するこ
とができる。しかし、このようなリンパ液循環による薬
物吸収の経路は、例えば脂肪性食物、コレステロール、
脂溶性ビタミンなどのような親油性物質にのみ限って有
用であるため、親水性物質の場合には用いることが出来
ないという問題があった。
であるリンパ液循環により投与された薬物が伝達される
場合には、先ず投与された薬物のリンパ液の吸収が行わ
れると、肝臓を先ず通過する肝優先通過代謝を経ないで
薬物が直接体循環により伝達されるため、薬物が一旦肝
臓を通過することによる薬効の低下の問題は解決するこ
とができる。しかし、このようなリンパ液循環による薬
物吸収の経路は、例えば脂肪性食物、コレステロール、
脂溶性ビタミンなどのような親油性物質にのみ限って有
用であるため、親水性物質の場合には用いることが出来
ないという問題があった。
【０００７】前記のようなリンパ液循環によるリンパ液
吸収の長所を用いるため、オイルエマルションを薬物伝
達体系の基本に用いる方法が知られている。このような
目的に用いられるオイルエマルションは、リンパ毛細管
に容易に吸収されて所属リンパ節（regional lymph nod
e)に伝達されるため、かかるオイルエマルションの特性
は癌の一般的な形態であるリンパ腺転移の化学療法用薬
物伝達体系、たとえば注射投与法、経口投与法などに用
いられる。
吸収の長所を用いるため、オイルエマルションを薬物伝
達体系の基本に用いる方法が知られている。このような
目的に用いられるオイルエマルションは、リンパ毛細管
に容易に吸収されて所属リンパ節（regional lymph nod
e)に伝達されるため、かかるオイルエマルションの特性
は癌の一般的な形態であるリンパ腺転移の化学療法用薬
物伝達体系、たとえば注射投与法、経口投与法などに用
いられる。
【０００８】しかしながら、たとえば抗癌剤が内在され
ているオイルエマルションを経口投与法により、人体内
に投与する場合には、大部分の薬物が小腸に到達する前
に胃から放出されてしまうため、胃癌の場合にのみ限定
的に薬効を期待することができるだけ、その他の部位の
癌治療には別に効果を期待することができないという問
題があった。（CRC Critical Review in Therapeutic D
rug Carrier Systems第２巻、第３号、245 頁、1986
参照) 。
ているオイルエマルションを経口投与法により、人体内
に投与する場合には、大部分の薬物が小腸に到達する前
に胃から放出されてしまうため、胃癌の場合にのみ限定
的に薬効を期待することができるだけ、その他の部位の
癌治療には別に効果を期待することができないという問
題があった。（CRC Critical Review in Therapeutic D
rug Carrier Systems第２巻、第３号、245 頁、1986
参照) 。
【０００９】従来、かかるオイルエマルションのような
脂肪性液状物質を微細カプセル化する方法として、米合
衆国特許第3,608,083 号、同特許第3,749,799 号、及び
同特許第3,819,838 号に記載されているような、温度を
急速に引き下げ次いで脱水によってカプセル物質として
用いられるゼラチンを固体化する方法が提案されてい
る。
脂肪性液状物質を微細カプセル化する方法として、米合
衆国特許第3,608,083 号、同特許第3,749,799 号、及び
同特許第3,819,838 号に記載されているような、温度を
急速に引き下げ次いで脱水によってカプセル物質として
用いられるゼラチンを固体化する方法が提案されてい
る。
【００１０】しかしながら、前記の文献に提示されてい
る方法などは商業化に成功した例はあるが、微細カプセ
ル物質の固体化方法において起こる問題点があった。ま
た、英国特許出願第2,086,835 号にはカプセル物質とし
て多糖類を用いて微細カプセル化する方法が開示されて
いる。このような方法によっては一つの珠状多糖類の内
に数百ないし数千個のエマルションが同時に内在されて
いる微粒子が生成するため、それぞれのエマルションが
カプセル化されている微細カプセル化エマルションが得
られない。
る方法などは商業化に成功した例はあるが、微細カプセ
ル物質の固体化方法において起こる問題点があった。ま
た、英国特許出願第2,086,835 号にはカプセル物質とし
て多糖類を用いて微細カプセル化する方法が開示されて
いる。このような方法によっては一つの珠状多糖類の内
に数百ないし数千個のエマルションが同時に内在されて
いる微粒子が生成するため、それぞれのエマルションが
カプセル化されている微細カプセル化エマルションが得
られない。
【００１１】また、特開昭59-228,930号においては、ア
ルギン酸ナトリウムを用いてオリーブ油を微細カプセル
化する方法、すなわち、ホーン状管に油及びカプセル物
質を流下せしめながら、超音波発生装置で超音波処理し
て微細カプセルを得た後、固形化させる方法が開示され
ている。しかしながら、前記方法により薬物を微細カプ
セル化する場合には、微細カプセル化作業に必要とする
装置が複雑である。
ルギン酸ナトリウムを用いてオリーブ油を微細カプセル
化する方法、すなわち、ホーン状管に油及びカプセル物
質を流下せしめながら、超音波発生装置で超音波処理し
て微細カプセルを得た後、固形化させる方法が開示され
ている。しかしながら、前記方法により薬物を微細カプ
セル化する場合には、微細カプセル化作業に必要とする
装置が複雑である。
【００１２】本発明者等は前記のような経口投与用薬物
が内在されているオイルエマルションを薬物伝達体系に
成功的に用いるため、オイルエマルションを経口投与用
薬物伝達体系として用いる場合に生じる前記のような問
題を小さくするため不断に研究した結果、薬物が内在さ
れているオイルエマルションが小腸に到着される前まで
はその放出物質を抑制しなければならず、また、強い胃
酸条件を安定に通過させなければならないという点に着
目して本発明を完成するに至った。
が内在されているオイルエマルションを薬物伝達体系に
成功的に用いるため、オイルエマルションを経口投与用
薬物伝達体系として用いる場合に生じる前記のような問
題を小さくするため不断に研究した結果、薬物が内在さ
れているオイルエマルションが小腸に到着される前まで
はその放出物質を抑制しなければならず、また、強い胃
酸条件を安定に通過させなければならないという点に着
目して本発明を完成するに至った。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明は前
記のような従来の技術の問題点を解決するため案出され
たものであり、本発明の目的は、生分解性高分子物質を
用いて従来の薬物伝達体系を改良した経口投与用薬物の
微細カプセル化方法を提供することである。更に具体的
には、本発明の目的は薬物による胃壁の損傷及び胃の負
担感を大幅に減少させることができるばかりでなく、リ
ンパ液の吸収を用いて肝優先通過代謝の迂回通過により
薬効の低下を誘発させず、また、強酸性である胃液の条
件に対しても薬効の低下を示さないように、経口投与用
薬物の微細カプセル化する方法を提供することである。
記のような従来の技術の問題点を解決するため案出され
たものであり、本発明の目的は、生分解性高分子物質を
用いて従来の薬物伝達体系を改良した経口投与用薬物の
微細カプセル化方法を提供することである。更に具体的
には、本発明の目的は薬物による胃壁の損傷及び胃の負
担感を大幅に減少させることができるばかりでなく、リ
ンパ液の吸収を用いて肝優先通過代謝の迂回通過により
薬効の低下を誘発させず、また、強酸性である胃液の条
件に対しても薬効の低下を示さないように、経口投与用
薬物の微細カプセル化する方法を提供することである。
【００１４】更に詳細に説明すると、本発明の目的は、
薬物が内在されているオイルエマルションが小腸に到着
される前まではその薬物放出を抑制しながら、強い胃酸
条件を安定に通過させなければならないという条件を満
たすオイルエマルションを得るため、経口投与用薬物が
内在されているオイルエマルションを生分解性自然高分
子物質として、金属キレート能力のある多糖類を含む生
分解性及び生体適合性を有する高分子物質で微細カプセ
ル化する方法を提供することである。
薬物が内在されているオイルエマルションが小腸に到着
される前まではその薬物放出を抑制しながら、強い胃酸
条件を安定に通過させなければならないという条件を満
たすオイルエマルションを得るため、経口投与用薬物が
内在されているオイルエマルションを生分解性自然高分
子物質として、金属キレート能力のある多糖類を含む生
分解性及び生体適合性を有する高分子物質で微細カプセ
ル化する方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】前記のような目的を達成
するため、本発明は薬物を油状物質の中に添加して混合
した後、５〜３０秒間超音波発生装置で超音波処理して
薬物が内在されている油状物質を得て、このようにして
得られた油状物質を金属キレート能力のある多糖類、あ
るいは前記多糖類と生分解性及び生体適合性を有する高
分子物質及び乳化剤の混合物と混合して相分離を生じる
ことを観察した後、次いで、相分離した液体を再度超音
波発生装置で超音波処理することにより、直径５μｍ範
囲以下に粒子の直径分布が一定な油滴を含む均一な牛乳
の色のエマルションを得て、このようにして得られたエ
マルションを多価イオン塩水溶液の中に滴下して前記多
糖類と多価イオン塩との間に架橋結合を形成せしめて前
記多糖類を固形化させた後、凍結乾燥して粉末化するこ
とを特徴とする経口投与用薬物の微細カプセル化方法を
提供する。
するため、本発明は薬物を油状物質の中に添加して混合
した後、５〜３０秒間超音波発生装置で超音波処理して
薬物が内在されている油状物質を得て、このようにして
得られた油状物質を金属キレート能力のある多糖類、あ
るいは前記多糖類と生分解性及び生体適合性を有する高
分子物質及び乳化剤の混合物と混合して相分離を生じる
ことを観察した後、次いで、相分離した液体を再度超音
波発生装置で超音波処理することにより、直径５μｍ範
囲以下に粒子の直径分布が一定な油滴を含む均一な牛乳
の色のエマルションを得て、このようにして得られたエ
マルションを多価イオン塩水溶液の中に滴下して前記多
糖類と多価イオン塩との間に架橋結合を形成せしめて前
記多糖類を固形化させた後、凍結乾燥して粉末化するこ
とを特徴とする経口投与用薬物の微細カプセル化方法を
提供する。
【００１６】本発明において、好ましいモデルカプセル
物質は、生分解性の性質があり、生体適合性がすぐれた
水溶性高分子物質と、金属キレート能力のある多糖類の
混合物とから構成される。本発明において、使用可能な
金属キレート能力のある多糖類としては、アルギン酸ナ
トリウム、ペクチン、キサントモナスカンペストリス(X
CPS:XanthomonasCampestris) 、カルボキシメチルセル
ロースなどが挙げられる。これら物質は、単独あるいは
２種以上の混合物の形態で使用可能である。
物質は、生分解性の性質があり、生体適合性がすぐれた
水溶性高分子物質と、金属キレート能力のある多糖類の
混合物とから構成される。本発明において、使用可能な
金属キレート能力のある多糖類としては、アルギン酸ナ
トリウム、ペクチン、キサントモナスカンペストリス(X
CPS:XanthomonasCampestris) 、カルボキシメチルセル
ロースなどが挙げられる。これら物質は、単独あるいは
２種以上の混合物の形態で使用可能である。
【００１７】アルギン酸は、β−Ｄ−マンノピラヌロン
酸（manopyranuronic acid)(Ｍ）とα−Ｌ−グルピラヌ
ロン酸（gulupyranuronic acid)(Ｇ）とが共重合（ＧＧ
あるいはＭＭ）されるか混合重合（ＭＧ）される程度及
び分布を異にする、線形１−４結合されたグリクロナン
（glycuronans)族物質に属する。アルギン酸は海藻類や
バクテリアから得られる。
酸（manopyranuronic acid)(Ｍ）とα−Ｌ−グルピラヌ
ロン酸（gulupyranuronic acid)(Ｇ）とが共重合（ＧＧ
あるいはＭＭ）されるか混合重合（ＭＧ）される程度及
び分布を異にする、線形１−４結合されたグリクロナン
（glycuronans)族物質に属する。アルギン酸は海藻類や
バクテリアから得られる。
【００１８】本発明においては、アルギン酸のナトリウ
ム塩が微細カプセル物質として用いられる。アルギン酸
ナトリウムは水溶性であり生分解性が優れ、免疫的に安
定な生体適合性と生分解性が優れて食品、化粧品、医薬
品、医学用途として広く用いられている。
ム塩が微細カプセル物質として用いられる。アルギン酸
ナトリウムは水溶性であり生分解性が優れ、免疫的に安
定な生体適合性と生分解性が優れて食品、化粧品、医薬
品、医学用途として広く用いられている。
【００１９】更に、本発明において使用可能な生分解性
の性質があり、生体適合性が優れ、前記多糖類と水溶液
の中で容易に混合される水溶性高分子物質の例として
は、ポリアミノ酸、ポリアクリル酸、コラーゲン等が挙
げられ、これらは現在多数の製造会社で市販中であり、
また、これらはいろいろの形態に加工されて接着剤、ペ
イント、繊維、化粧品、シャンプー、歯磨きなどのいろ
いろの用途に用いられている。
の性質があり、生体適合性が優れ、前記多糖類と水溶液
の中で容易に混合される水溶性高分子物質の例として
は、ポリアミノ酸、ポリアクリル酸、コラーゲン等が挙
げられ、これらは現在多数の製造会社で市販中であり、
また、これらはいろいろの形態に加工されて接着剤、ペ
イント、繊維、化粧品、シャンプー、歯磨きなどのいろ
いろの用途に用いられている。
【００２０】本発明者等は、前記のように生分解性が優
れ、金属キレート能力のある多糖類と、生分解性があ
り、生体適合性が優れ、前記した多糖類と水溶液の中で
容易に混合される水溶性高分子物質の長所を用いて、こ
れら両成分を所定の比率で混合して得られる生分解性及
び生体適合性を有する高分子水溶液をカプセル物質とし
て提供する。
れ、金属キレート能力のある多糖類と、生分解性があ
り、生体適合性が優れ、前記した多糖類と水溶液の中で
容易に混合される水溶性高分子物質の長所を用いて、こ
れら両成分を所定の比率で混合して得られる生分解性及
び生体適合性を有する高分子水溶液をカプセル物質とし
て提供する。
【００２１】本発明において、前記した多糖類と生分解
性及び生体適合性を有する高分子物質との混合比率は 1
00：0 ないし20：80であることが好ましい。高分子物質
の量が80重量％以上であると硬化されたカプセル物質を
得ることができない。一方、本発明において、カプセル
のコア物質としては、製薬学や食品学などにおいて使用
可能な油状物質を用いることができ、このような油状物
質の例としては玉蜀黍油、落花生油、やし油、唐胡麻
油、胡麻油、豆油、荏の油、向日葵油、胡桃油などが挙
げられる。
性及び生体適合性を有する高分子物質との混合比率は 1
00：0 ないし20：80であることが好ましい。高分子物質
の量が80重量％以上であると硬化されたカプセル物質を
得ることができない。一方、本発明において、カプセル
のコア物質としては、製薬学や食品学などにおいて使用
可能な油状物質を用いることができ、このような油状物
質の例としては玉蜀黍油、落花生油、やし油、唐胡麻
油、胡麻油、豆油、荏の油、向日葵油、胡桃油などが挙
げられる。
【００２２】本発明において、油相に含まれる薬物とし
ては、超音波処理の際安定性が保持されるすべての医薬
品、例えばステロイド系統の薬物、プロテイン薬物、ペ
プチド薬物、５−フルオロウラシル、Ｍｅ−ＣＣＵＮ、
オメプラゾル（omeprazole)の如き抗癌剤及びその他の
一般的な抗生剤などが使用可能である。本発明におい
て、前記した油状物質に対する薬物の混合比率は１〜40
重量％が好ましい。薬物の混合比率が40重量％を超える
場合には薬物が析出されるという問題が生じる。
ては、超音波処理の際安定性が保持されるすべての医薬
品、例えばステロイド系統の薬物、プロテイン薬物、ペ
プチド薬物、５−フルオロウラシル、Ｍｅ−ＣＣＵＮ、
オメプラゾル（omeprazole)の如き抗癌剤及びその他の
一般的な抗生剤などが使用可能である。本発明におい
て、前記した油状物質に対する薬物の混合比率は１〜40
重量％が好ましい。薬物の混合比率が40重量％を超える
場合には薬物が析出されるという問題が生じる。
【００２３】更に、本発明においては微細カプセル化さ
れたエマルションの製造の際前記のように用意されるコ
ア物質とカプセル物質とが十分に混じり合うように乳化
剤を添加する。このような役割を担うため用いられる乳
化剤としては、非毒性、非抗原乳化剤を用いることが好
ましく、かかる種類の乳化剤としてはトゥイーン (Twee
n)20、トゥイーン40、トゥイーン80、胆汁酸塩、コール
酸ナトリウム、80重量％のポリエチレングリコール1000
モノセチルエーテルと20重量％のポリエチレングリコー
ル400 の混合物、ポリオキシエチレンエーテルなどが挙
げられる。これら乳化剤は、単独あるいは２種以上の混
合物で使用可能である。さらに、前記した乳化剤の添加
量は、前記した多糖類を含む生分解性及び生体適合性を
有する高分子物質及び薬物が内在されている油状物質の
全量に対して５〜10重量％であることが好ましい。乳化
剤の添加量が５重量％未満である場合にはエマルション
の安定性が低下するという問題点が生じる。
れたエマルションの製造の際前記のように用意されるコ
ア物質とカプセル物質とが十分に混じり合うように乳化
剤を添加する。このような役割を担うため用いられる乳
化剤としては、非毒性、非抗原乳化剤を用いることが好
ましく、かかる種類の乳化剤としてはトゥイーン (Twee
n)20、トゥイーン40、トゥイーン80、胆汁酸塩、コール
酸ナトリウム、80重量％のポリエチレングリコール1000
モノセチルエーテルと20重量％のポリエチレングリコー
ル400 の混合物、ポリオキシエチレンエーテルなどが挙
げられる。これら乳化剤は、単独あるいは２種以上の混
合物で使用可能である。さらに、前記した乳化剤の添加
量は、前記した多糖類を含む生分解性及び生体適合性を
有する高分子物質及び薬物が内在されている油状物質の
全量に対して５〜10重量％であることが好ましい。乳化
剤の添加量が５重量％未満である場合にはエマルション
の安定性が低下するという問題点が生じる。
【００２４】一方、本発明において、カプセル物質の水
相の量は、用いられる薬物及び油状物質の全量に対して
100 〜200 重量％であることが好ましい。一方、本発明
による薬物の微細カプセル化方法において、多価イオン
塩としては、0.5 重量％以上の濃度範囲のアルミニウム
イオン（Al3+）塩、カルシウムイオン（Ca2+）塩、ある
いはマグネシウムイオン（Mg2+）塩などが用いられる。
相の量は、用いられる薬物及び油状物質の全量に対して
100 〜200 重量％であることが好ましい。一方、本発明
による薬物の微細カプセル化方法において、多価イオン
塩としては、0.5 重量％以上の濃度範囲のアルミニウム
イオン（Al3+）塩、カルシウムイオン（Ca2+）塩、ある
いはマグネシウムイオン（Mg2+）塩などが用いられる。
【００２５】最後に、本発明による微細カプセル化方法
によって、直径５μｍ以下の均一な粒子分布度を有する
粉末状の微細カプセル化されたエマルションが得られ
る。以上、本発明においては、米合衆国特許第3,608,08
3 号、同特許第3,749,799号及び同特許第3,819,838 号
において開示されている、経口投与用薬物を含む微細カ
プセル化されたエマルションの製造における温度の引き
下げ及び脱水方法を使用しない代わりに、乳化、キレー
ション、凍結乾燥などの方法を用いた。
によって、直径５μｍ以下の均一な粒子分布度を有する
粉末状の微細カプセル化されたエマルションが得られ
る。以上、本発明においては、米合衆国特許第3,608,08
3 号、同特許第3,749,799号及び同特許第3,819,838 号
において開示されている、経口投与用薬物を含む微細カ
プセル化されたエマルションの製造における温度の引き
下げ及び脱水方法を使用しない代わりに、乳化、キレー
ション、凍結乾燥などの方法を用いた。
【００２６】また、英国特許第2,086,835 号に開示され
ている製造方法により得られたカプセルは、一つの珠状
多糖類の内に数百ないし数千個のエマルションが同時に
含まれているため微細な粉末状のエマルションを得難
く、また、特開昭59-288,930号においては、微細カプセ
ルの製造の際に特別なエマルション化装置を別途に用い
ることによりその大きさが20〜100 μｍで不均一であっ
た。しかし、本発明においては、微細カプセルに特別な
装置を別途に必要とせず、均一な大きさの微細カプセル
化されたエマルションが得られる長所がある。
ている製造方法により得られたカプセルは、一つの珠状
多糖類の内に数百ないし数千個のエマルションが同時に
含まれているため微細な粉末状のエマルションを得難
く、また、特開昭59-288,930号においては、微細カプセ
ルの製造の際に特別なエマルション化装置を別途に用い
ることによりその大きさが20〜100 μｍで不均一であっ
た。しかし、本発明においては、微細カプセルに特別な
装置を別途に必要とせず、均一な大きさの微細カプセル
化されたエマルションが得られる長所がある。
【００２７】
【実施例】以下、本発明の好ましい実施例を記載する。
しかし、下記の実施例は本発明を更に詳細に例証するた
め提供されたものであり、本発明の範囲がこれら実施例
にのみ限定されるものではない。
しかし、下記の実施例は本発明を更に詳細に例証するた
め提供されたものであり、本発明の範囲がこれら実施例
にのみ限定されるものではない。
【００２８】実施例１ テスト用薬物として５−フルオロウラシル（抗癌剤）４
重量部を用意して、コア物質として用意された玉蜀黍油
20重量部中に添加した後、常温で十分に混合した後、均
一な油相が得られるよう約10秒間超音波発生装置で超音
波処理した後、次いで、５％アルギン酸ナトリウム（Ju
nsei chemical 社製) 水溶液20重量部を用意して、胆汁
酸塩乳化剤 (sigma 社製) 2.5 重量部と常温で混合し、
次いで、前記液状物質などをビーカーに移して相分離を
生じることを観察した後、相分離した液相系を再度超音
波発生装置で処理して牛乳の色を帯びたエマルションを
得た。次いで、このようにして得られた直径が約５μｍ
程度であるエマルションを100 重量部の2.5 ％硫酸アル
ミニウム［Al2(SO4)3 ］水溶液中に徐々に滴下してアル
ギン酸ナトリウムを固形化させた。次いで、ドライアイ
ス／アセトン中で凍らせた後、このようにして得られた
氷状物質を凍結乾燥機を用いて昇華させ、粉末状の微細
カプセル化されたエマルションないしはカプセルを得
た。
重量部を用意して、コア物質として用意された玉蜀黍油
20重量部中に添加した後、常温で十分に混合した後、均
一な油相が得られるよう約10秒間超音波発生装置で超音
波処理した後、次いで、５％アルギン酸ナトリウム（Ju
nsei chemical 社製) 水溶液20重量部を用意して、胆汁
酸塩乳化剤 (sigma 社製) 2.5 重量部と常温で混合し、
次いで、前記液状物質などをビーカーに移して相分離を
生じることを観察した後、相分離した液相系を再度超音
波発生装置で処理して牛乳の色を帯びたエマルションを
得た。次いで、このようにして得られた直径が約５μｍ
程度であるエマルションを100 重量部の2.5 ％硫酸アル
ミニウム［Al2(SO4)3 ］水溶液中に徐々に滴下してアル
ギン酸ナトリウムを固形化させた。次いで、ドライアイ
ス／アセトン中で凍らせた後、このようにして得られた
氷状物質を凍結乾燥機を用いて昇華させ、粉末状の微細
カプセル化されたエマルションないしはカプセルを得
た。
【００２９】実施例２ ５％アルギン酸ナトリウム水溶液の代わりに 2.5％アル
ギン酸ナトリウムを同量に使用した点を除いては、前記
実施例１と実質的に同様な方法を用いて粉末状の微細カ
プセル化されたエマルションを得た。
ギン酸ナトリウムを同量に使用した点を除いては、前記
実施例１と実質的に同様な方法を用いて粉末状の微細カ
プセル化されたエマルションを得た。
【００３０】実施例３ ５％アルギン酸ナトリウム水溶液の代わりに 1.0％アル
ギン酸ナトリウムを同量に使用した点を除いては、前記
実施例１と実質的に同様な方法を用いて粉末状の微細カ
プセル化されたエマルションを得た。
ギン酸ナトリウムを同量に使用した点を除いては、前記
実施例１と実質的に同様な方法を用いて粉末状の微細カ
プセル化されたエマルションを得た。
【００３１】実施例４ ５％アルギン酸ナトリウム水溶液の代わりに５％ポリア
ミノ酸５重量部と５％アルギン酸ナトリウム高分子水溶
液20重量部とを使用した点を除いては、前記実施例１と
実質的に同様に処理して粉末状の微細カプセル化された
エマルションを得た。
ミノ酸５重量部と５％アルギン酸ナトリウム高分子水溶
液20重量部とを使用した点を除いては、前記実施例１と
実質的に同様に処理して粉末状の微細カプセル化された
エマルションを得た。
【００３２】実施例５〜７ ５％アルギン酸ナトリウム水溶液の代わりにそれぞれヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、
あるいはコラーゲン５重量部とアルギン酸ナトリウム水
溶液20重量部を使用した点を除いては、前記実施例１と
実質的に同様に処理して粉末状の微細カプセル化された
エマルションを得た。
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、
あるいはコラーゲン５重量部とアルギン酸ナトリウム水
溶液20重量部を使用した点を除いては、前記実施例１と
実質的に同様に処理して粉末状の微細カプセル化された
エマルションを得た。
【００３３】実施例８ テスト用薬物としてサリチル酸ナトリウム（イオン性）
を同量に使用した点を除いては、前記実施例１と実質的
に同様に処理して粉末状の微細カプセル化されたエマル
ションを得た。
を同量に使用した点を除いては、前記実施例１と実質的
に同様に処理して粉末状の微細カプセル化されたエマル
ションを得た。
【００３４】実施例９ テスト用薬物としてオメプラゾルを同量に使用した点を
除いては、前記実施例１と同様に処理して粉末状の微細
カプセル化されたエマルションを得た。この場合、オメ
プラゾルの薬物伝達系のカプセル物質としてヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを用いることもできる。
除いては、前記実施例１と同様に処理して粉末状の微細
カプセル化されたエマルションを得た。この場合、オメ
プラゾルの薬物伝達系のカプセル物質としてヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを用いることもできる。
【００３５】実施例10〜12 ５％アルギン酸ナトリウム水溶液の代わりにそれぞれ５
％ペクチン、カルボキシメチルセルロース、キサントモ
ナスカンペストリス水溶液を同量に使用した点を除いて
は、前記実施例１と実質的に同様に処理して粉末状の微
細カプセル化されたエマルションを得た。
％ペクチン、カルボキシメチルセルロース、キサントモ
ナスカンペストリス水溶液を同量に使用した点を除いて
は、前記実施例１と実質的に同様に処理して粉末状の微
細カプセル化されたエマルションを得た。
【００３６】比較例１ 微細カプセル化工程を経ないで、また、５％アルギン酸
ナトリウム水溶液の代わりに水を使用した点を除いて
は、前記実施例１と実質的に同様に処理して微細カプセ
ル化されないエマルションを得た。
ナトリウム水溶液の代わりに水を使用した点を除いて
は、前記実施例１と実質的に同様に処理して微細カプセ
ル化されないエマルションを得た。
【００３７】比較例２ 微細カプセル化工程を経ないで、５％アルギン酸ナトリ
ウム水溶液の代わりに水を使用し、さらにテスト用薬物
として、５−フルオロウラシルの代わりにサリチル酸ナ
トリウムを同量に使用した点を除いては、前記実施例１
と実質的に同様に処理して微細カプセル化されないエマ
ルションを得た。
ウム水溶液の代わりに水を使用し、さらにテスト用薬物
として、５−フルオロウラシルの代わりにサリチル酸ナ
トリウムを同量に使用した点を除いては、前記実施例１
と実質的に同様に処理して微細カプセル化されないエマ
ルションを得た。
【００３８】前記実施例１、８、10、11、12及び、比較
例１及び２から得られたエマルション、すなわち、本発
明により微細カプセル化されたエマルション及び微細カ
プセル化されない従来のエマルションを用いて、透析バ
ッグ（dialysis bag) により得られたｐＨ２の胃酸条件
下で、これらの薬物の放出形態を比較、実験して得られ
た結果を下記の表に示した。
例１及び２から得られたエマルション、すなわち、本発
明により微細カプセル化されたエマルション及び微細カ
プセル化されない従来のエマルションを用いて、透析バ
ッグ（dialysis bag) により得られたｐＨ２の胃酸条件
下で、これらの薬物の放出形態を比較、実験して得られ
た結果を下記の表に示した。
【００３９】
【表１】 薬物伝達系からの薬物の放出量は服用後、それぞれ３時
間、24時間経過後、測定した。最初の３時間の間は微細
カプセル化されたエマルションから放出される薬品の量
が、カプセル化されないエマルションに比べ非常に少な
いということがわかる。これは、本発明における薬物伝
達系が強い酸性条件の胃液からの放出が抑制されている
ことを示している。
間、24時間経過後、測定した。最初の３時間の間は微細
カプセル化されたエマルションから放出される薬品の量
が、カプセル化されないエマルションに比べ非常に少な
いということがわかる。これは、本発明における薬物伝
達系が強い酸性条件の胃液からの放出が抑制されている
ことを示している。
【００４０】また、ｐＨ＝２の胃酸条件下で、エマルシ
ョンの安定性が大幅に増加したことも顕微鏡観察によっ
て確認された。すなわち、胃酸条件下において、30分経
過した後、比較例１によるエマルションは破壊される
が、実施例１による微細カプセル化されたエマルション
は、24時間経過した後にも破壊されないということを確
認した。
ョンの安定性が大幅に増加したことも顕微鏡観察によっ
て確認された。すなわち、胃酸条件下において、30分経
過した後、比較例１によるエマルションは破壊される
が、実施例１による微細カプセル化されたエマルション
は、24時間経過した後にも破壊されないということを確
認した。
【００４１】更に、前記実施例１〜３から得られた微細
カプセル化されたエマルションを用いてカプセル物質の
濃度増加による胃液内における薬物の放出形態を調べ、
その結果を図１に示した。図１に詳細に示しているよう
に、カプセル物質の濃度はカプセル物質の濃度が増加す
るに従い薬物の放出が減少した。これは、薬物の放出が
微細カプセル化されたエマルションのカプセルの壁によ
り妨害されていることを示す。
カプセル化されたエマルションを用いてカプセル物質の
濃度増加による胃液内における薬物の放出形態を調べ、
その結果を図１に示した。図１に詳細に示しているよう
に、カプセル物質の濃度はカプセル物質の濃度が増加す
るに従い薬物の放出が減少した。これは、薬物の放出が
微細カプセル化されたエマルションのカプセルの壁によ
り妨害されていることを示す。
【００４２】
【表２】 ＊前記のすべての実験は米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）に
示されている方法により行われた。
示されている方法により行われた。
【００４３】
【発明の効果】本発明により製造された薬物伝達系は胃
に対する負担と損傷を減らすことができ、胃液での薬品
の破壊を防止することができると共に、肝優先通過代謝
過程による薬品の破壊もリンパ吸収によって減らすこと
ができる。
に対する負担と損傷を減らすことができ、胃液での薬品
の破壊を防止することができると共に、肝優先通過代謝
過程による薬品の破壊もリンパ吸収によって減らすこと
ができる。
【図１】カプセル物質の濃度関数であり、胃液条件下で
本発明の実施例１〜３により微細カプセル化された薬物
の放出の程度を示すグラフ。縦軸は薬物の放出量(mg)、
横軸は経過時間（時）を示す。
本発明の実施例１〜３により微細カプセル化された薬物
の放出の程度を示すグラフ。縦軸は薬物の放出量(mg)、
横軸は経過時間（時）を示す。
Claims (8)
- 【請求項１】 薬物を油状物質の中に添加して混合した
後、５〜３０秒間超音波処理して薬物が内在されている
油状物質を得て、このようにして得られた油状物質を、
金属キレート能力を有する多糖類、あるいは前記多糖類
と生分解性及び生体適合性を有する高分子物質（カプセ
ル物質の物理的性質を改善する）及び乳化剤の水溶性溶
液混合物（カプセル物質として使用される）と混合して
相分離を生じることを観察した後、次いで、相分離した
液体（油状物質／水溶性溶液混合物）を再度超音波発生
装置で超音波処理することにより、直径５μｍ範囲以下
に粒子の直径分布が一定な油滴（ｏｉｌ ｄｒｏｐｌｅ
ｔ）を含む均一な牛乳の色のエマルションを得て、この
ようにして得られたエマルションをできるだけ早い時間
内に多価陽イオン塩水溶液の中に滴下して前記多糖類と
多価イオン塩との間に架橋結合を形成せしめて前記多糖
類を固形化させた後、凍結乾燥して粉末化することを特
徴とする経口投与用薬物の微細カプセル化方法。 - 【請求項２】 前記水溶性溶液混合物（カプセル物質と
して使用される) は、前記多糖類を20〜100 重量％含ん
でいることを特徴とする請求項１記載の経口投与用薬物
の微細カプセル化方法。 - 【請求項３】 前記金属キレート能力のある多糖類は、
アルギン酸ナトリウム、ペクチン、キサントモナスカン
ペストリス、カルボキシメチルセルロースの中から選択
されるいずれか１種あるいは２種以上の混合物であるこ
とを特徴とする請求項１または２記載の経口投与用薬物
の微細カプセル化方法。 - 【請求項４】 前記生分解性及び生体適合性を有する高
分子物質はポリアミノ酸、ポリアクリル酸、及びコラー
ゲンの中から選択されることを特徴とする請求項１また
は２記載の経口投与用薬物の微細カプセル化方法。 - 【請求項５】 前記油状物質は、玉蜀黍油、落花生油、
やし油、唐胡麻油、胡麻油、豆油、荏の油、向日葵油、
及び胡桃油の中から選択されるいずれか１種であること
を特徴とする請求項１記載の経口投与用薬物の微細カプ
セル化方法。 - 【請求項６】 前記乳化剤はトゥイーン20、トゥイーン
40、トゥイーン80、胆汁酸塩、コール酸ナトリウム、80
重量％のポリエチレングリコール1000モノセチルエーテ
ルと20重量％のポリエチレングリコール400 の混合物、
及びポリオキシエチレンエーテルの中から選択されるい
ずれか１種あるいは２種以上の混合物であることを特徴
とする請求項１記載の経口投与用薬物の微細カプセル化
方法。 - 【請求項７】 前記多価イオン塩はアルミニウムイオン
塩、カルシウムイオン塩、及びマグネシウムイオン塩の
中から選択されるいずれか１種であることを特徴とする
請求項１記載の経口投与用薬物の微細カプセル化方法。 - 【請求項８】 前記薬物は音波処理に安定なステロイド
系、抗生物質、抗癌剤及び、胃液のような強酸性条件で
速やかに分解されるオメプラゾルであることを特徴とす
る請求項１記載の経口投与用薬物の微細カプセル化方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR900016120 | 1990-10-11 | ||
| KR16120 | 1991-02-07 | ||
| KR2092 | 1991-02-07 | ||
| KR1019910002092A KR930006431B1 (ko) | 1990-10-11 | 1991-02-07 | 약물의 미세캡슐화 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145045A JPH07145045A (ja) | 1995-06-06 |
| JP2523069B2 true JP2523069B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=26628361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3290453A Expired - Fee Related JP2523069B2 (ja) | 1990-10-11 | 1991-10-11 | 経口投与用薬物の微細カプセル化方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362424A (ja) |
| EP (1) | EP0480729B1 (ja) |
| JP (1) | JP2523069B2 (ja) |
| KR (1) | KR930006431B1 (ja) |
| DE (1) | DE69107767T2 (ja) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5529914A (en) | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| FR2694895B1 (fr) * | 1992-08-20 | 1994-11-10 | Coletica | Procédé de fabrication de microparticules en émulsion par modification de la composition chimique de la phase dispersée après émulsification. |
| FR2694894B1 (fr) * | 1992-08-20 | 1994-11-10 | Coletica | Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une substance polyaminée ou polyhydroxylée pour la fabrication de microparticules, procédé et composition. |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6395494B1 (en) | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6663881B2 (en) * | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| ES2070076B1 (es) * | 1993-04-20 | 1996-04-16 | Cusi Lab | Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento. |
| DE69435137D1 (de) | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| ES2078190B1 (es) * | 1994-05-20 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico. |
| CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| US5776490A (en) * | 1996-01-26 | 1998-07-07 | The Center For Innovative Technology | Complex protein-walled microcapsules containing lipid-walled microcapsules and method for producing same |
| US5941256A (en) * | 1996-12-24 | 1999-08-24 | Gillette Canada Inc. | Dental hygiene article |
| EP1512398A1 (en) | 1997-03-31 | 2005-03-09 | Boston Scientific Limited | Intravascular stent with cytoskeletal inhibitors for the prevention of restenosis |
| US5937874A (en) * | 1997-06-03 | 1999-08-17 | Gillette Canada Inc. | Dental floss having two components which react to form an active agent |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| DE19801811B4 (de) * | 1998-01-19 | 2004-12-23 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| ES2262335T3 (es) * | 1998-08-12 | 2006-11-16 | Altana Pharma Ag | Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles. |
| US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| JP3672008B2 (ja) * | 1999-01-20 | 2005-07-13 | シオノギクオリカプス株式会社 | 硬質カプセル及びその製造方法 |
| US6391288B1 (en) * | 1999-07-27 | 2002-05-21 | Shiseido Co., Ltd. | Microcapsule and method of making the same |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| EP1116515A3 (en) * | 2000-01-11 | 2002-08-21 | Givaudan SA | Encapsulated liquid |
| AU7247000A (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Givaudan Sa | Composite materials |
| MXPA02010866A (es) * | 2000-05-05 | 2003-07-14 | Wisconsin Alumni Res Found | Composiciones y metodos para proteger celulas durante la quimioterapia y radioterapia contra el cancer. |
| EA006141B1 (ru) * | 2000-09-20 | 2005-10-27 | Никомед Фарма Ас | Приготовление эмульсий витаминов и их концентратов |
| US6552004B1 (en) * | 2000-10-30 | 2003-04-22 | Universite De Montreal | Delivery system for entrapping charged macromolecules and a method for preparing same |
| US7494669B2 (en) | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| US20030139582A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Wang Kai Hua | Composition containing biologically active polypeptides suitable for the oral administration |
| US20030152484A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Heilman David L. | Means and method of preserving legal rights by obtaining independent DUI test |
| NO20021592D0 (no) * | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Fmc Biopolymer As | Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav |
| FR2843302B1 (fr) * | 2002-08-09 | 2004-10-22 | Centre Nat Rech Scient | Forme galenique pour la delivrance colique de principes actifs |
| FR2843301B1 (fr) * | 2002-08-09 | 2004-10-22 | Centre Nat Rech Scient | Forme galenique pour la delivrance colique de principes actifs |
| FR2843965A1 (fr) * | 2002-08-28 | 2004-03-05 | Rhodia Chimie Sa | Particules sous forme de poudre et dispersions a base d'alginate modifie, et leurs procedes de preparation |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US9687449B2 (en) | 2002-11-07 | 2017-06-27 | Advanced Bionutrition Corp. | Nutraceuticals and method of feeding aquatic animals |
| MXPA05008033A (es) * | 2003-01-28 | 2006-04-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Composiciones de milnacipran en forma de multiparticulas para administracion oral. |
| JP2004290745A (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-21 | Ajinomoto Co Inc | マイクロカプセルの製造法 |
| ES2228243B1 (es) * | 2003-03-28 | 2006-04-01 | Universidad De Alcala | Microgranulos reticulados biodegradables con un aceite farmaceutico para dirigir farmacos al colon. |
| US20050084519A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Japan Pet Drugs Co., Ltd. | Feed for fish and shellfish, additive therefor, and method for producing additive |
| ATE442195T1 (de) * | 2004-02-23 | 2009-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokugeln auf basis von ionisch vernetztem polysaccharid |
| BRPI0509135A (pt) * | 2004-03-26 | 2007-08-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | composição farmacêutica de liberação controlada e método para produzir a mesma |
| TWI235834B (en) | 2004-06-16 | 2005-07-11 | Star Techn Inc | Apparatus for probing multi-dies |
| MX2007001563A (es) * | 2004-08-04 | 2008-03-05 | Johnson & Johnson | Composicion para liberacion sostenida de farmaco que demuestra un patron de liberacion ascendente del orden cero, metodos para la elaboracion de dicha composicion. |
| EP1909771A1 (en) * | 2005-08-02 | 2008-04-16 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
| JPWO2007037259A1 (ja) * | 2005-09-29 | 2009-04-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤 |
| DE602007002905D1 (de) | 2006-01-23 | 2009-12-03 | Yissum Res Dev Co | Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten |
| WO2007103186A2 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Fmc Corporation | Method and apparatus for the preparation of capsules |
| JP2009538901A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． | 複式ユニット製薬的製剤 |
| KR100809920B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2008-03-06 | 다윈이십일주식회사 | 장기 안정성이 우수한 인삼성분 미세캡슐의 제조방법 |
| US20100105738A1 (en) * | 2006-10-06 | 2010-04-29 | Mitsuru Mizuno | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| US8273376B2 (en) | 2006-11-17 | 2012-09-25 | Da Volterra | Colonic delivery of metallo-dependent enzymes |
| US20090130160A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Fiber Innovation Technology, Inc. | Fiber for wound dressing |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| KR101760534B1 (ko) | 2009-09-10 | 2017-07-21 | 에프엠씨 코포레이션 | 이음매 없는 알기네이트 캡슐 |
| US8691335B2 (en) | 2012-02-08 | 2014-04-08 | Empire Technology Development, Llc | Coating a substance with graphene |
| US9724304B2 (en) | 2012-06-14 | 2017-08-08 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Nanospheres for therapeutic agent delivery |
| JP6659075B2 (ja) * | 2014-12-26 | 2020-03-04 | ポーラ化成工業株式会社 | カプセル体及びその製造方法 |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| KR102272566B1 (ko) * | 2019-01-18 | 2021-07-05 | 주식회사 대하맨텍 | 인체에 자극이 없어 안전하고 생분해가 가능한 캡슐 및 그의 제조방법 |
| DE102019209475A1 (de) * | 2019-06-28 | 2020-12-31 | Beiersdorf Ag | Calciumalginatpartikel |
| CN114652697B (zh) * | 2022-04-20 | 2023-10-13 | 仲恺农业工程学院 | 一种天然多糖高分子螯合锌微胶囊及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2766478A (en) * | 1951-10-15 | 1956-10-16 | Gasoline Res Ind And Commercia | Encapsulating method and apparatus |
| NL95044C (ja) * | 1953-06-30 | |||
| US3201353A (en) * | 1960-06-14 | 1965-08-17 | American Agricultural Chem Co | Micro-inclusions and method of making same |
| DE1467864A1 (de) * | 1964-10-03 | 1969-01-16 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur Herstellung von kugelartigen Formkoerpern aus wirkstoffhaltigen waessrigen Emulsionen,Suspensionen oder Loesungen |
| US3396117A (en) * | 1965-09-07 | 1968-08-06 | Amp Inc | Encapsulation technique |
| US3576758A (en) * | 1966-10-17 | 1971-04-27 | Ncr Co | Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds |
| US3594327A (en) * | 1969-03-28 | 1971-07-20 | Ncr Co | Process for making minute capsules and capsule product |
| US3819838A (en) * | 1970-08-04 | 1974-06-25 | Bush Boake Allen Ltd | Encapsulated flavoring composition |
| US3749799A (en) * | 1972-02-04 | 1973-07-31 | Hoffmann La Roche | Stable dry vitamin a preparations |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5176413A (ja) * | 1974-12-25 | 1976-07-02 | Toyo Jozo Kk | Hifukuzainoseizoho |
| JPS52125615A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Method of making powdered products |
| US4389419A (en) * | 1980-11-10 | 1983-06-21 | Damon Corporation | Vitamin encapsulation |
| US4501726A (en) * | 1981-11-12 | 1985-02-26 | Schroeder Ulf | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4749620A (en) * | 1984-02-15 | 1988-06-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Encapsulated active material system |
| FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| DE3509333A1 (de) * | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| US4908233A (en) * | 1985-05-08 | 1990-03-13 | Lion Corporation | Production of microcapsules by simple coacervation |
| ATE106242T1 (de) * | 1986-08-28 | 1994-06-15 | Enzacor Pty Ltd | Mikrogranuläre zubereitung zur verabreichung biologisch aktiver stoffe in den eingeweideregionen von tieren. |
| FR2608456B1 (fr) * | 1986-12-18 | 1993-06-18 | Mero Rousselot Satia | Microcapsules a base de gelatine et de polysaccharides et leur procede d'obtention |
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| IL88961A (en) * | 1988-01-29 | 1992-07-15 | Basf Ag | Stable mixtures containing oxidation-sensitive compounds |
-
1991
- 1991-02-07 KR KR1019910002092A patent/KR930006431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 EP EP91309337A patent/EP0480729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 US US07/775,698 patent/US5362424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-10 DE DE69107767T patent/DE69107767T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-11 JP JP3290453A patent/JP2523069B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-02 US US08/285,024 patent/US5508041A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69107767T2 (de) | 1995-07-13 |
| KR930006431B1 (ko) | 1993-07-16 |
| EP0480729A1 (en) | 1992-04-15 |
| US5362424A (en) | 1994-11-08 |
| JPH07145045A (ja) | 1995-06-06 |
| KR920007622A (ko) | 1992-05-27 |
| US5508041A (en) | 1996-04-16 |
| EP0480729B1 (en) | 1995-03-01 |
| DE69107767D1 (de) | 1995-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2523069B2 (ja) | 経口投与用薬物の微細カプセル化方法 | |
| RU2139046C1 (ru) | Микрокапсулы, способ изготовления и их применение | |
| US7687071B1 (en) | Nanoparticulate core shell systems and the use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparation | |
| JP3604381B2 (ja) | 微粒子の調製 | |
| FI97275B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mikro- ja/tai nanopartikkeleita sisältävän yhtenäisen, kiinteän ja huokoisen muodon valmistamiseksi | |
| JP3688731B2 (ja) | ナノカプセル含有薬剤組成物 | |
| KR101007865B1 (ko) | 키토산 및 피틴산을 포함하는 서방성 키토산 캡슐 | |
| JP4234803B2 (ja) | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 | |
| JP2000511941A (ja) | 関節間隙および身体間隙における持効性麻酔 | |
| Jain et al. | Novel drug delivery systems: an overview | |
| JP6738500B2 (ja) | 水難溶性薬物が内封されたタンパク質粒子およびその調製方法 | |
| Lee et al. | Microencapsulation of lipid nanoparticles containing lipophilic drug | |
| CN108498455A (zh) | 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法 | |
| Aute et al. | Novel approach in gastro retentive drug delivery system: Floating microspheres | |
| CA1200492A (en) | Medicinal composition and method of making same | |
| CN114504564B (zh) | 桉柠蒎肠溶微囊及其制备方法 | |
| CN102058533A (zh) | 一种脂质体微囊剂的制备方法及其应用 | |
| JP3442866B2 (ja) | 難水溶性薬物含有徐放性製剤 | |
| Manosroi et al. | Micro encapsulation of human insulin DEAE-dextran complex and the complex in liposomes by the emulsion non-solvent addition method | |
| Vasava et al. | A review article on: Microsphere | |
| Samad et al. | 20 Microsphere | |
| JPH0761936B2 (ja) | 磁性体含有製剤 | |
| Gajbhiye et al. | Novel carriers for controlled site specific delivery of anti-inflammatory agents | |
| Shete | Microspheres as a Unique Drug Carrier for Controlled Drug Delivery: A Review | |
| CN1579546A (zh) | 胰岛素固体粒子及其制备方法和该固体粒子在制备治疗糖尿病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |