KR101760534B1

KR101760534B1 - 이음매 없는 알기네이트 캡슐

Info

Publication number: KR101760534B1
Application number: KR1020127009102A
Authority: KR
Inventors: 올라브 가세로드; 크리스티안 클레인 라르센; 페데르 오스카 안데르센
Original assignee: 에프엠씨 코포레이션
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2017-07-21
Also published as: JP2013504573A; WO2011031621A8; US20110059165A1; IL218564A; IL218564A0; KR20120064108A; BR112012005452A2; WO2011031621A3; TR201904204T4; US8980312B2; CN102625715B; US9895672B2; EP2475394A2; WO2011031617A2; CN102596251B; BR112012005452B1; JP2013504574A; JP5696149B2; CN102596251A; JP5696150B2

Abstract

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인을 포함하는 건조된 이음매 없는 캡슐에 관한 것으로서, (ⅰ) 알기네이트 쉘 멤브레인이 (a) M 및 G 함량의 중량을 기초로 하여 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (b) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 1가 금속 이온 알기네이트로 측정하였을 때 35 내지 80cps의 점성을 갖는 다가 금속 이온 알기네이트를 포함하고; (ⅱ) 알기네이트 쉘 멤브레인이 충전 재료의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 오일을 캡슐화하고; (ⅲ) 건조된 이음매 없는 캡슐이 37℃, pH 3인 0.1M NaCl 및 HCl 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 12분 미만의 붕해 시간을 가지며; (ⅳ) 건조된 이음매 없는 캡슐은 7kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 본 발명은 또한 그러한 건조된 이음매 없는 캡슐 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

이음매 없는 알기네이트 캡슐{SEAMLESS ALGINATE CAPSULES}

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인(shell membrane)을 포함하는 건조된 이음매 없는 알기네이트 캡슐, 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.

다양한, 원하는 특징을 갖는 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 WO 03/084516에 기재되어 있다. 비교적 많은 양의 G 블록을 갖는 쉘 멤브레인에서 알기네이트를 갖는 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 비교적 많은 양의 M 블록을 갖는 쉘 멤브레인에서 알기네이트를 갖는 캡슐에 비하면 강한 캡슐을 제공한다. 그러나 쉘 멤브레인에 높은 G 알기네이트 함량을 갖는 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 위장 환경에서 빨리 붕해되지 않는 것으로 밝혀졌고 일반적으로 높은 M 알기네이트로 제조된 겔은 높은 G 알기네이트로 제조된 겔에 비해 좋지 않은 기계적 강도를 갖는다. 나아가 쉘 멤브레인에서 높은 M 함량을 갖는 알기네이트의 농도를 증가시키는 것은 공정 점성을 수용할 수 없게 증가시켜 매우 어려운 가공 조건을 생성시킬 것으로 예상되는 반면, 그러한 알기네이트의 분자량을 감소시키는 것은 원치 않게 고농도에서까지 (이미 매우 약한) 캡슐을 더욱 약화시키게 될 것으로 예상된다.

그러므로 위장 환경에서 원하는 캡슐 강도 및 붕해 프로파일을 갖으면서 캡슐 제조와 관련된 가공상의 어려움을 해결하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 다른 변수 중에서 다양한 M 함량, 분자량 및 농도를 갖는 수많은 알기네이트를 시험하여 예상치 못한 강도를 갖고 및 위장관 환경에서 붕해되는 캡슐을 제공하는 적합한 공정을 예상치 못하게 발견하였다.

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인을 포함하는 건조된 이음매 없는 캡슐을 포함하고, (ⅰ) 알기네이트 쉘 멤브레인이 (a) M 및 G 함량의 중량을 기초로 하여 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (b) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계(Brookfield LV Viscometer)를 사용하여 20℃, 3.5%의 수용액에서 1가 금속 이온 알기네이트로 측정되었을 때, 35 내지 80cps의 점성을 갖는 다가 금속 이온 알기네이트를 포함하고; (ⅱ) 알기네이트 쉘 멤브레인은 충전 재료의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 오일을 캡슐화하고; (ⅲ) 건조된 이음매 없는 캡슐은 37℃, pH 3인 0.1M NaCl 및 HCl 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 12분 미만의 붕해 시간을 가지며; (ⅳ) 건조된 이음매 없는 캡슐은 7kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 본 발명은 또한 그러한 건조된 이음매 없는 캡슐을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 (장 완충용액에서 빠른 붕해 시간 및 높은 파단력 강도를 모두 갖는) 본 발명의 캡슐이 놀랍게도 공정 조건을 주의깊게 제어하고(예, 겔화 배스에서 공정 점성) 알기네이트 형 및 그 점성의 조작 모두를 선별함으로써 얻어질 수 있음을 발견하였다.

도 1은 겔화 배스에서 NaCl 없이 제조된 캡슐의 붕해 시간을 나타낸다.
도 2는 0.1M NaCl을 갖는 겔화 배스로 제조된 캡슐의 붕해 시간을 나타낸다.
도 3은 습윤 캡슐의 파단 강도를 나타낸다.
도 4는 건조 캡슐의 파단 강도를 나타낸다.

특히 갈조류(패오피시애 종)로부터 온 알기네이트는 (l-4)-연결된 β-D-마누론산 (M) 및 α-L-글루론산 (G) 잔기를 포함하는 선상의 분기되지 않은 화학적 중합체이다. 알기네이트는 임의의 공중합체가 아니라 유사하고 교차하는 잔기의 블록, 예를 들어, MMMM, GGGG 및 GMGM으로 이루어져 있고, 일반적으로 알긴산 또는 그 염의 형태로 유용하다.

본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 알기네이트를 포함하는 알기네이트 쉘 멤브레인을 갖는다. 캡슐을 제조하는데 사용되는 알기네이트는 (a) M 및 G 함량의 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (b) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5%의 수용액에서 측정되었을 때 35 내지 80cps의 점성을 갖는다.

보다 구체적으로 알기네이트에서 M 및 G 함량(중량) 중 알기네이트의 평균 M 함량은 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61% 또는 62%일 수 있다. M 함량은 또한 알기네이트에서 M 및 G 함량의 53 중량% 내지 59 중량%의 범위에 있을 수 있다.

본 발명의 M 함량을 갖는 알기네이트는 일반적으로 다양한 알기네이트 생산 해조류로부터 수득된다. 해조류에서 M 함량은 회수 시 그들의 생활 주기, 식물 특이성 등에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로 본 발명에 적합한 M 함량을 갖는 알기네이트를 생산한다고 여겨지는 해조류는 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens, 50 내지 62% M), 라미나리아 디지타타(Laminaria digitata, 약 59% M), 마크로시스티스 피리페라(Macrocystis pyrifera, 약 60% M), 에클로니아 막시마(Ecklonia maxima) 및 라미나리아 사카리나(Laminaria saccharina)를 포함한다. 블렌드에서 모든 알기네이트의 M 함량이 모든 알기네이트에서 M 및 G 함량의 50 내지 62%의 평균 M 함량을 갖는다면 다양한 M 함량을 갖는 알지네이트 블렌드를 사용하는 것 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 알기네이트에서 평균 M 함량은 일반적으로 ¹H-NMR에 의해 측정된다. 알기네이트는 일반적으로 알칼리 추출이 이어지는 산 전처리를 포함하는 수성 과정과 같은 표준 상업 추출 과정을 사용하여 해조류로부터 추출될 수 있다. 그러한 종래 기술은 본 명세서에 참조로 포함된다.

다음으로 50 내지 62%M의 평균 M 함량을 갖는 본 발명의 추출된 알기네이트는 일반적으로 높은 분자량과 1% 용액에서 200 내지 1,000cps와 같은 높은 점성을 갖기 때문에, 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 측정되었을 때 알기네이트가 붕해되어 35 내지 80cps의 평균 점성을 수득해야 한다. 붕해는 일반적으로 알긴산의 종래 열 처리 공정에 의해 이루어진다. 이러한 종래 공정은 본 명세서에 참조로 포함된다. 모든 알기네이트의 제조된 점성이 35 내지 80cps의 범위 내에 있다면 본 명세서에서 측정된 35 내지 80cps 범주 밖의 다양한 점성을 갖는 알기네이트를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 바람직하게는 37℃, pH 3인 0.1M NaOH 및 HCl 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 12분 미만의 붕해 시간 및 7kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 보다 구체적으로 본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 37℃, pH 3인 0.1M NaCl 및 HCl의 용액에서 20분 동안 전처리한 후에 장 완충용액에서 10분 미만, 8분 미만 또는 6분 미만의 붕해 시간을 갖는다. 나아가 본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 10kg 이상, 12kg 이상, 15kg 이상, 16kg 이상, 17kg 이상, 18kg 이상, 19kg 이상, 20kg 이상, 21kg 이상, 22kg 이상, 23kg 이상, 24kg 이상, 25kg 이상, 26kg 이상, 27kg 이상, 28kg 이상 또는 29kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 파단력 강도는 (세로로 서 있는 것이 아니라) 평평하게 놓인 캡슐과 평행한 판을 갖춘 SMS 질감 분석기를 사용하여 측정된다.

본 명세서에 사용된 장 완충용액은 판크레아틴이 사용되지 않는다는 것을 제외하고 USP 28, <2040> 챕터, 2858 쪽을 기초로 한 모조 장 완충용액이다. 보다 구체적으로 장 완충용액은 5L의 탈이온수에 136.0g KH₂P0₄(머크사(Merck), Lot A585477)를 용해시키고, 10L 탈이온수에 61.6㎖ 5N NaOH을 첨가하여 pH를 6.8로 조정하여 20L의 최종 부피로 희석하여 제조된다. 붕해 측정은 서방(장용) 정제에 대한 챕터를 포함하여, USP 28, <2040> 챕터에 기재된 대로이다(본 명세서에 참조로 포함).

판크레아틴이 없는 모사 장 완충용액에서 빠른 붕해시간 및 높은 파단력 강도를 모두 갖는 본 발명의 청구된 캡슐은 청구된 M 함량 및 점성을 갖는 알기네이트가 매우 약한 캡슐을 제조하여 많은 약물, 기능 식품 및 수의 적용에 적합하지 않을 것으로 예상되었기 때문에 기대되지 않았다.

본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은, 50 중량% 이상인 양의 충전 재료로 오일을 캡슐화한다. 오일 자체는 식품이나 약물, 기능 식품, 수의 활성 성분과 같은 활성 성분일 수 있거나, 식품이나 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 식품이나 활성 성분용 담체일 수 있다. 오일이 식품, 또는 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 활성 성분용 담체로 사용되면, 식품 또는 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 활성 성분은 오일에 용해되거나 오일에 분산될 수 있다. 오일에 용해되거나 분산될 수 있는 약물 활성 성분의 예는 스타틴과 같이 다양한 심혈관 및 대사 질환을 치료하는데 유용한 모든 활성 성분을 포함한다. 오일에 가용성인 다른 약물은 암프레나비르, 아제네라제, 벡사로틴, 칼시트롤, 클로파지민, 시클로스포린 A, 디곡신, 드루나비놀, 두타스테라이드, 에토포시드, 이소트레타노인, 로피나비르, 이트라코나졸, 로라티딘, 니페디핀, 니모디핀, 페노바르비톨, 프로게스테론, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 시롤리무스, 트레티노인 및 발프로산을 포함한다.

오일은 임의의 오일 또는 오일의 조합으로부터 선택될 수 있고 캡슐화된 형태, 예를 들어 약물, 수의, 기능 식품 및 식품 산업에서의 용도로 유용성을 가질 수 있다. 적합한 오일은 어류, 동물, 식물, 미생물 또는 그의 추출물을 포함하는 수산 및 비수산 소스로부터 유래된 오일; 합성 또는 다른 수단에 의해 유래된 화합물 또는 그 제형인 오일; 또는 지방산, 에스테르, 염 또는 그 유도체인 오일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러한 오일은 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 홍화유, 참기름, 대두유, 경화 대두유 및 경화 식물성 오일과 같이 통상 장쇄 트리글리세라이드(long chain triglyceride)으로 알려진 트리글리세라이드 식물성 오일; 야자유나 팜시드유(palm seed oil), 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로부터 유래된 것들과 같은 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride)를 포함한다. 복합 글리세라이드와 더불어 폴리프로필렌 글리콜의 카프릴/카프르 산의 복합 디에스테르, 프로필렌 글리콜의 포화 야자유 및 팜핵유(palm kernel oil) 유래의 카프릴, 리놀레, 숙신 또는 카프르 지방산 글리세린의 에스테르 및 카프르 또는 카프릴 산 및 글리세롤 사이에 형성된 에스테르와 같은 지방산 및 지방 알코올 사이에 형성된 에스테르와 같은 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 다른 오일이 있다. 마늘 오일 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 다른 오일은 자연적으로 존재하는 유화제를 포함하는 것들이다. 그러한 오일 중 하나는 레시틴을 포함하는 대두유이다. 레시틴은 지방 및 오일이 많은 산물에서 유화제로서 식품 제조에 사용된다. 본 발명의 범주 내의 바람직한 오일은 액체이거나 예를 들어 20℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서 액체로 제조될 수 있다.

지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체인 오일이 본 발명에 유용하고, 유익한 건강상의 효과, 예를 들어 심혈관계 질환의 위험 인자 감소 및 다양한 대사 질환 치료의 결과로서 현재 큰 상업적 관심을 갖는 주제이다. 오메가-3-지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체가 본 발명에 사용될 수 있다. 지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체를 포함하는 오일의 예는 원래의 또는 농축된 형태의 수산 오일(어유)을 포함한다. 그러한 수산 오일은 (전부-Z 오메가-3)-5, 8, 11, 14, 17-아이코사펜타엔산(EPA) 및 (전부-Z 오메가-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-도코사헥사엔산(DHA)과 같은 중요한 오메가-3 다중불포화 지방산을 포함하고, 이는 본 발명의 오일에 다양한 비로 포함될 수 있다. 본 발명에 유용한 그러한 오일 중 하나의 예는 80 중량% 이상의 오메가-3-지방산(ω-3-지방산), 염 또는 그 유도체를 함유하고, EPA 및 DHA가 전체 지방산 함량의 75 중량% 이상의 양으로 존재한다(예를 들어 US 5,502,077 참조). 임의의 소스로부터 임의의 DHA/EPA 비로 DHA 및 EPA를 포함하는 임의의 오일이 본 발명에 사용될 수 있다. 나아가, 식물, 동물, 어류 또는 미생물로부터 유래하거나 합성인 임의의 포화, 불포화, 단일불포화 또는 다중불포화 지방, 오일, 자유 지방산, 에스테르화된 지방산이 본 발명에 사용될 수 있다.

오일은 충전 재료의 50 중량% 이상, 보다 구체적으로 충전 재료의 60 중량% 이상, 충전 재료의 70 중량% 이상, 충전 재료의 80 중량% 이상, 충전 재료의 90 중량% 이상 및 충전 재료의 95 중량% 이상의 양으로 캡슐의 충전 재료에 존재한다.

충전 재료에서 오일은 또한 유중수(w/o) 에멀전, 수중유(o/w) 에멀전 또는 수중유중수(w/o/w) 에멀전과 같은 에멀전 내에 존재할 수 있다.

약물은 위장관 약물, 비스테로이드성 항염증 약물과 같은 항염증 약물, 항균제, 통증 치료에 사용되는 약물, 비만, 당뇨병 및 류마티스성 관절염과 같은 대사 질환 치료에 사용되는 약물의 군으로부터 온 것들을 포함한다.

본 발명은 또한 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인을 포함하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이고, 방법은 a) 오일, 물, 유화제 및 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 및 산을 포함하는 에멀전을 제조하는 단계로서, 오일은 오일, 물, 유화제, 수용성 다가 금속 염 및 산의 50% 중량 이상의 양으로 존재하는 단계; b) (ⅰ) M 및 G 함량의 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (ⅱ) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 용액에서 측정되었을 때, 35 내지 80cps의 점성을 갖는 1가 금속 알기네이트를 포함하는 수성 겔화 배스에 상기 에멀전 부분을 첨가하는 단계로서, 상기 겔화 배스가 겔화 배스의 3 내지 4 중량%의 양으로 알기네이트를 포함하고, 그렇게 함으로써 알기네이트 쉘 멤브레인에서 에멀전 부분을 캡슐화하는 단계; 및 선택적으로 (c) 물을 제거함으로써 제조된 캡슐을 건조시키는 단계.

겔화 배스에 존재하는 본 발명의 알기네이트는 일반적으로 알긴산 나트륨과 같이 겔화 배스에 용해되는 알기네이트이다. 다가 금속 염 또는 산을 포함하는 에멀전이 겔화 배스에 첨가될 때, 알기네이트 쉘 멤브레인(예, 알긴산 칼슘)이 형성된다.

겔화 배스에서 알기네이트의 양은 본 발명의 캡슐의 제조에서 공정 점성의 키 컨트롤을 제공하기 위해 측정되었다. 본 발명자들은 본 발명의 캡슐을 제조하기 위해 겔화 배스에서 사용되는 알기네이트의 양이 겔화 배스의 3 내지 4 중량%, 보다 구체적으로 겔화 배스의 3.25 중량% 내지 3.75 중량%임을 알아내었다. 보다 구체적으로 알기네이트는 겔화 배스의 3.5 중량%의 양으로 겔화 배스에 포함될 수 있다. 겔화 배스의 공정 점성은 일반적으로 표적 범위에 적합한 스핀들 및 속도로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 측정될 수 있다.

본 발명자들은 겔화 배스에서 알기네이트의 양 및 형태는 공정 점성의 키 컨트롤이고, 만약 캡슐이 성공적으로 제조되려면 공정 점성이 주의깊게 제어되어야만 한다는 것을 알아내었다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 알기네이트를 사용할 때, 본 발명의 알기네이트가 겔화 배스에서 3 내지 4 중량%의 범위 밖의 양으로 사용되면 공정 점성은 너무 낮고 너무 높다. 너무 낮고 너무 높은 공정 점성은 어떤 경우에는 캡슐을 전혀 제조할 수 없거나, 다른 경우에는 약물, 수의 및 기능 식품의 적용에 적합하지 않은 수많은 결함을 갖는 캡슐을 제조하는 결과를 초래한다.

더불어, 알기네이트 배스에서 캡슐 절편의 교반 및 알기네이트의 점성은 성공적으로 캡슐을 제조할 수 있는 것과 관련되어 있다. 매우 격렬한 교반을 필요로 하는 점성을 갖는 알기네이트는 에멀전 절편을 변형시키거나 파괴할 것이고, 반면에 매우 적은 교반을 필요로 하는 점성을 갖는 알기네이트는 일시적이거나 영구적으로 서로 부착되어 있는 캡슐 절편을 제조할 것이다. 첫 번째 예에서, 캡슐 절편이 부서져 외피의 구멍이 형성되고, 그 결과 누수 캡슐이 제조된다. 두 번째 예에서 이중 또는 한 쌍의 캡슐은 2배의 양을 포함하여 제조되므로, 배치로부터 분리되어 버려질 필요가 있을 것이다. 한쪽 끝과 다른 쪽 끝을 잇는 한쌍의 캡슐은 겔화 단계를 견디고 이후의 공정에서 부서져 에멀전으로 다른 캡슐을 오염시킬 수 있다. 본 발명의 알기네이트의 점성은 겔화 배스에서 적절한 교반이 이루어질 수 있게 하여, 본 명세서에 기재된 문제를 일으키지 않는다. 본 발명자들은 30cps 미만 및 100cps 초과의 겔화 배스 점성이 표준 교반 기술(섞기, 진동 또는 배플 너머로의 연속적 흐름)이 사용될 때 바람직하지 않게 상기한 더 많은 문제를 제공하는 것을 관찰하였다.

겔화 배스는 하나 이상의 1가 염을 추가로 포함할 수 있다. 1가 염은 하나 이상의 염화나트륨 및 염화칼륨일 수 있다. 구체적으로 1가 염은 염화나트륨일 수 있다. 1가 염은 겔화 배스의 0.1 내지 0.5 중량%의 양, 보다 구체적으로 겔화 배스의 0.3 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재할 수 있다.

본 발명의 공정에서, 겔화 배스에서 염화칼슘과 같은 다가 염이 알기네이트(예, 알긴산 나트륨)와 반응할 때 염화나트륨이 발생된다. 일반적으로 1가 염의 존재는 겔화 다가 염 및 알기네이트 사이의 반응을 방해하고, 이는 제조된 겔 특성에 영향을 미칠 수 있다. 만약 1가 염이 초기에 알기네이트 용액에 첨가되지 않으면 1가 염의 농도는 시작 시 기본적으로 0이고, 공정 중에 특히 연속적인 생산 모드가 선택되면 상당히 증가할 것이다. 이는 배치에서 나중에 제조된 캡슐과 비교할 때 먼저 제조된 캡슐의 상이한 캡슐 품질을 초래할 것이다. 겔화 배스에 1가 염을 첨가하는 것은 놀랍게도 연속적인 캡슐 생산 동안 안정적인 수준의 1가 염을 생산하는 바람직한 수단을 제공하여 습윤하고 건조한 상태 모두에서 캡슐의 일관된 품질을 보장한다는 것을 발견하였다.

겔화 배스 또는 별도의 배스는 또한 염료, 염색제, 가소제, 에멀전 불안정화제, 밀도 조절제, 방부제, 항산화제, 고체, 붕해제, 소포제 및 다른 성분을 포함하나 이에 한정되지는 않는 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 가소제의 예는 글리세롤, 폴리소르브 85/70/00(POLYSORB(등록상표) 85/70/00, 로퀘트사(Roquette))와 같은 비결정성 소르비톨, 소르비톨 스페셜, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 가소제의 조합을 포함한다.

한 구현예에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐의 쉘 멤브레인은 글리세롤 및 비결정성 가소제를 포함하고, 글리세롤 대 비결정성 가소제의 비는 약 1:1 내지 약 8:1이다. 다른 구현예에서 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 또 다른 구현예에서 비는 약 2:1 내지 4:1이다. 보다 구체적으로 비는 약 1:1 내지 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1 또는 약 8:1일 수 있다. 글리세롤은 쉘 멤브레인의 약 6%(wt/wt) 내지 약 22%(wt/wt)를 포함할 수 있고 비결정성 가소제는 쉘 멤브레인의 약 6%(wt/wt) 내지 약 54%(wt/wt)를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 쉘 멤브레인에서 글리세롤은 약 14%일 수 있고, 비결정성 가소제는 약 36 중량%일 수 있다.

비결정성 가소제라는 용어는 캡슐 쉘 멤브레인 내 또는 캡슐 쉘 멤브레인 상의 가소제 물질의 블루밍(blooming)이나 재결정화를 감소시키는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 글리세롤은 비결정성 가소제의 정의에서 배제된다. 비결정성 가소제는 근본적으로 당 알코올 및 탈수 당 알코올의 혼합물을 포함하거나, 혼합물로 이루어질 수 있다. 비결정성 가소제는 “비결정성 소르비톨”일 수 있고, 이는 소르비톨 및 무수화된 소르비톨의 혼합물이다. 폴리소르브 85/70/00(프랑스 레스트렘 소재의 로퀘트사)는 적합한 비결정성 소르비톨이다. 폴리소르브 85/70/00는 35 내지 45%(wt/wt) 소르비톨 및 소르비톨의 부분적인 내부 탈수로 수득된 24 내지 48% 1,4-소르비탄(wt/wt)의 수성 용액이다. 폴리소르브는 약 83%의 고체 함량을 갖는다. 소르비톨 스페셜 폴리올 솔루션(Sorbitol Special Polyol Solution, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 스피 파마사(SPI Pharma)) 또한 적합한 비결정성 소르비톨이다. 다른 구현예에서 비결정성 가소제는 말티톨, 프럭토즈 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. WO 03/084516은 본 발명에 사용될 수 있는 일반적인 공정 조건 및 다른 성분의 예를 기재하고, 그러한 문헌은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 문맥에서 안정적인 유화제는 친수성 기 및 친유성 기를 모두 갖는 화합물이고, HLB 값은 1 내지 19의 범위에 있다. 1 내지 19의 범위에서 HLB 값을 갖는 그러한 유화제의 예는 글리세린 지방산 에스테르, 모노글리세라이드의 락트산 에스테르, 레시틴, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트 및 폴리옥시에틸렌(25) 글리세롤 트리올리에이트와 같은 지방산의 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄, 모노글리세라이드의 숙신산 에스테르, 칼슘 스테아로일 디락테이트, 모노글리세라이드의 시트르산 에스테르, 모노글리세라이드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방산의 수크로스 에스테르 및 다른 유화제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 유화제는 또한 예를 들어 일반적으로 알려진 그을음(w/o 에멀전 안정화제) 또는 실리카 분말(o/w 에멀전 안정화제)과 같은 몇몇 미립자 재료를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 유화제는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈 40(TWEEN 40)이란 명칭으로 판매), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(피지피알 90(PGPR 90)이라는 명칭과 상표로 판매, 덴마크 코펜하겐 소재의 다니스코사(Danisco)), 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트(버브 케이(VERV K)라는 명칭과 상표로 판매, 미국 미주리주 캔사스 시티 소재 어메리칸 인그레디언츠 컴패니(American Ingredients Company)), 소르비탄 모노올리에이트(스판 80(SPAN 80)이라는 이름과 명칭으로 판매, 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical)) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 유화제는 폴리옥시에틸렌(20), 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트 또는 그 혼합물이다.

본 발명의 오일, 유화제 및 물의 에멀전은 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 또는 산을 포함한다. 본 발명의 용도로 적합한 수용성 다가 금속 염 또는 산은 물에서 자유 이온 상태로 분리될 수 있어, 이온이 알기네이트와 겔을 형성할 수 있는 임의의 무기 또는 유기 염 또는 산을 포함한다. 적합한 염은 칼슘, 스트론튬, 바륨, 알루미늄, 마그네슘, 아연의 염, 다른 염 및 그 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 수화 또는 무수 형태의 염화칼슘이다. 오일 및 물 에멀전에서 염 함량을 증가시키는 것은 특히 캡슐이 형성될 때 다당류 겔 막의 두께를 증가시킨다. 오일 및 물 에멀전에서 염은 적어도 오일 및 물 에멀전 부분을 둘러싸는 알기네이트 쉘 멤브레인을 알맞게 형성하기에 충분한 겔 형성량으로 존재한다. 바람직하게는 본 발명의 범주 내에서 염은 에멀전의 25 중량%까지, 보다 바람직하게는 에멀전의 2 중량% 내지 15 중량%의 양으로 o/w 에멀전에 존재한다.

본 발명의 첫번째 구현예에서, 에멀전은 o/w 에멀전이다. 에멀전은 물에서 (상기와 같은) 다가 금속 염, 예를 들어 염화칼슘 이수화물 및 하나 이상의 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트를 물에 용해시켜 제조될 수 있다. 제조된 용액은 오일이 천천히 첨가되어, 점성이 높은 o/w 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안 균질화될 수 있다. o/w 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 98 중량%이고, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 85 중량% 내지 95 중량%의 양이다.

본 발명의 두번째 구현예에서 에멀전은 w/o 에멀전이다. 에멀전은 (상기와 같은) 다가 금속 염의 수용액 및 하나 이상의 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트를, 혼합물이 균질화되어 w/o 에멀전을 제공할 수 있는 시간 동안 (상기와 같은) 오일에 첨가하여 제조된다. w/o 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 65 중량% 내지 85 중량%의 양이고, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 상기한 바와 같이 대두유는 자연적으로 존재하는 유화제 레시틴을 포함한다. 대두유의 w/o 에멀전은 추가적인 유화제의 함유 없이 캡슐화될 수 있도록 충분히 오랜 시간 동안 안정화될 수 있다.

본 발명의 세번째 구현예에서 에멀전은 w/o/w 에멀전이다. w/o/w 에멀전은 오일이나 지용성 물질 뿐만 아니라 수용성 물질 또는 수용성 활성 성분을 캡슐화하기 위한 수단을 제공한다. 따라서, 물에서 수용성 물질의 용액을 포함하는 내 상(inner phase)이, 혼합물이 균질화되어 w/o 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안 (상기와 같은) 오일 및 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트를 포함하는 중간 상(middle phase)으로 첨가될 수 있다. 그렇게 형성된 w/o 에멀전은 혼합물이 균질화되어 높은 점성의 w/o/w 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안 (상기와 같은) 다가 금속 염 및 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트의 수용액을 포함하는 외 상(outer phase)에 첨가될 수 있다. w/o/w 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 60 중량% 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 80 중량%의 양이다.

본 발명의 문맥에서 바람직한 에멀전은 첫번째 구현예에서 상기한 바와 같은 o/w 에멀전이다. 만약 건조 형태의 캡슐을 원한다면, 캡슐화 전에 o/w 용액으로부터 물을 제거하기 위해 고온 및 높은 기류, 예를 들어 약 30℃ 및 0.5 내지 5m/s에서 건조시키는 공정이 캡슐화 단계로부터 많은 양의 물을 제거하여 비교적 건조한 형태로 캡슐을 제공할 수 있다. 따라서 개별 캡슐 건조 단계의 시간이 단축될 수 있다. 원한다면 추가로, 캡슐 건조 단계의 시간을 단축시키기 위한 보조물로 에멀전 내의 약간의 물이 물과 혼화될 수 있는 용제, 예를 들어 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 예를 들어 에탄올로 치환될 수 있다.

본 발명의 이음매 없는 캡슐은 또한 오일 외에 캡슐화된 재료를 포함할 수 있다. 이 추가의 캡슐화된 재료는 임의의 오일 또는 수용성 약물, 기능 식품 또는 수의 활성 성분일 수 있다. 그러므로 그러한 추가의 캡슐화된 재료는 오일에서 용해되거나 그 안에서 분산될 수 있다.

본 발명의 캡슐은 구, 타원, 원통 또는 직사각형과 같은 임의의 모양을 취할 수 있다. 그들은 건조 형태일 수 있고, 원하는 용도에 따라 다양한 캡슐 직경을 가질 수 있다; 예를 들어 캡슐 직경은 비교적 작거나 다소 클 수 있고 0.5mm 내지 35mm일 수 있으며, 알기네이트 쉘 멤브레인은 일반적으로 40㎛ 내지 500㎛ 범위의 두께를 갖는다. 본 발명의 캡슐의 겔막의 두께는 0.3mm 내지 4mm 범위에 있을 수 있다.

건조되면 캡슐은 5 미만, 3 미만 또는 0 내지 0.5 중량%의 양으로 충전 재료에 물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 건조되면 에멀전은 더 이상 충전 재료에 존재하지 않거나 그 구조를 유지하는 탈수된 에멀전의 형태로 발견될 수 있다.

캡슐 형성 후, 건조 전에 캡슐은 글리세롤과 같은 가소제 용액, 폴리소르브 85/70/00(Roquette), 소르비톨 스페셜, 말티톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비결정성 소르비톨, 프로필렌 글리콜이 단독 또는 조합으로 추가로 가공될 수 있다.

본 발명의 모든 구현예는 건조된 이음매 없는 캡슐에서 충전 재료 뿐만 아니라 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 공정에 사용되는 에멀전을 포함하나 마멜로 점액은 포함하지 않는다.

본 발명은 본 발명의 알기네이트가 쉘 멤브레인에서 유일한 겔 형성 성분인 이음매 없는 캡슐을 포함한다.

본 발명은 이제부터 다음의 실시예를 참조하여 보다 상세히 기재되나, 본 발명이 그에 한정된대로 해석되는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 달리 표시되지 않으면 모든 부, 퍼센트, 비율 등은 중량이다.

실시예

실시예 1: 상이한 M 함량을 갖는 알기네이트로 제조된 캡슐-붕해 시간에 대한 영향

본 실시예에서 사용된 알기네이트는 라미나리아 히퍼보레아(Laminaria hyperborea) 줄기(F_M = 분석되지 않았으나 일반적으로 0.25 내지 0.35), 라미나리아 히퍼보레아 잎((F_M = 0.47) 및 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens, F_M = 0.57)로부터 분리되었다. 알기네이트 용액은 공정 점성을 낮추기 위해 분자량 저하를 필요로 하는 레소니아 알기네이트 시료를 제외하고 단순히 붕해에 필요한 알기네이트를 5% 농도로 용해시켜 제조되었다. 알기네이트는 용해되어 8.3% 용액을 제조하고 3 시간 동안 85 내지 90℃로 유지되었다. 5% 농도로 희석한 후에 점성은 20rpm, RV 스핀들 2로 22℃에서의 브룩필드 LV 점도계 상에서 106cps로 측정되었다(이는 60rpm, 스핀들 #1, 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 측정하면 대략 38 내지 40cps이다). 건물 함량은 적외선 건조기(메틀러 톨레도 HR73(Mettler Toledo HR73))를 사용하여 4.05%로 측정되었다. 겔 배스 세트는 0.15 NaCl을 포함하는 상이한 알기네이트용으로 제조되었다(도 2 참조). 알기네이트 용액은 천천히 교반되는 탱크에서 유지되었고, 약 10 ℓ/min의 연속적인 흐름이 탱크로부터 고리 모양으로 상승하고 가파르게 하강하여 재순환되었다. 온도는 22 내지 26℃ 범위였다. 추가로 60g의 폴리소르베이트 40(Polysorbate 40)을 용해시키기 전에 210g의 염화칼슘 이수화물을 300g의 물에 용해시킴으로써 전 에멀전이 제조되었다. 교반 시 3,900g의 어유가 천천히 첨가되었다.

다음의 장비가 캡슐 생산에 사용되었다.

타입	모델	제조사
균질기	인라인 혼합기(Inline mixer), 랩 유니트 LR4(Lab unit LR4)	실버슨(Silverson)
노즐 및 홀더	주문 제작	니스코/FMC(Nisco/FMC)
에멀전 펌프	모뇨 펌프(Moyno pump), 네모 NM011(Nemo NM011)	네츠슈(Netzsch)
펌프용 주파수 변환기	DFE23-02	에모트론(Emotron)
에멀전 탱크	5 L	-
오버헤드 교반기	IKA RW 16 베이직(IKA RW 16 basic)	IKA
앵커 교반기	R1333	IKA
겔화 버켓	40 L
추를 갖는 절삭 끈	0.102mm 라인, 0.9g 중량. 10 cm 절삭 팔 길이(cutting arm length)
절삭 모터	유로스타(Eurostar), 유로-ST P CV(Euro-ST P CV)	IKA
겔화 배스 펌프	로베 펌프(Lobe pump), OL 범위 1/0004	존슨(Johnson)
겔화 배스 펌프용 주파수 변환기	DFE23-04	에모트론

인라인 혼합기를 통해 전 에멀전을 펌프에 의해 제조하여 10rpm 및 25℃의 헬리패스 스핀들(Helipath spindle) T-E-스핀들 넘버 95인 RVT-DV-III 점도계로 측정하여 약 60,000 내지 90,000cps의 점성을 달성하였다. 그로부터 8.5mm 와이드 노즐을 통해 에멀전이 압출성형되어, 낙수에 알기네이트 용액을 갖고 2개의 0.102mm 나일론 선을 갖는 회전 디스크를 사용하여 절편으로 절삭되어 알기네이트 탱크로 공급되었다. 이들 캡슐의 표적 충전 중량은 1000mg이었다. 약 20분의 체류시간 후에 캡슐은 회수되어 빠르게 물 세척 되었다. 그리고나서 캡슐은 약 1:4의 캡슐 대 물의 중량비로 3 시간 동안 물에 유지된 후, 약 1:4의 캡슐 대 가소제의 중량비로 15%의 소르비톨 소르비탄 용액(소르비톨 스페셜, 스피사(SPI))을 포함하는 가소제 용액에서 30분의 체류시간이 이어졌다. 이후에 캡슐은 벤치상의 대기 조건에서 공기 건조되었다.

	라미나리아 히퍼보레아 줄기	라미나리아 히퍼보레아 잎, F_M=0.47	레소니아 니그레센스, F_M=0.57
파단 강도, 습윤	5.4	3.3	3.0
파단 강도, 건조	26.9	27.8	26.1

캡슐의 파단 강도는 평평한 프로브를 사용하여 스테이블 마이크로시스템즈사(Stable Microsystems)의 질감 분석기로 측정하였다. 알기네이트의 M 함량이 증가함에 따라 파단 강도가 상당히 감소할 것으로 기대되었다. 그러나 바로 앞의 표에 제시된 바와 같이 청구된 M 함량을 갖는 건조 캡슐의 파단 강도는 예기치 못하게 매우 높아, 본 발명의 범주 밖의 더 적은 M 함량을 갖는 건조 캡슐과 비슷하였다.

캡슐은, 각각의 바스켓이 3개의 칸 및 디스크를 포함하는 바스켓 붕해 장치 B를 사용하여 붕해 시간이 시험되었다. 캡슐은, 37℃에서 HCl을 pH 3으로, NaCl을 0.1M로 포함하는 770㎖의 모델 위장 용액에서 9개 캡슐을 전처리한 후에 그 위치에 두었다. 모사 장 유체는 USP 모사 장 유체(Simulated Intestinal Fluid)를 따르나, 판크레아틴이 없이 제조되었다. 상세하게, 용액은 136.0g KH₂P0₄(Merck, Lot A585477)를 5L의 탈이온수에 용해시키고, 61.6㎖ 5N NaOH를 10L 탈이온수에 첨가하며, pH를 6.8로 조정하고 최종 부피 20L로 희석하여 제조되었다. 붕해시간은 캡슐이 모사 장 유체에 첨가되는 시간부터 기록되었다. 구체적으로 USP 모사 장 유체에서 붕해 시간은 HCl이 pH 3으로 NaCl이 0.1M의 총 이온 강도로 이루어진 모사 위장 유체에서 20분의 전처리 후에 측정되었다.

도 1은 상이한 M 함량을 갖는 알기네이트로 제조된 캡슐의 붕해 시간을 나타낸다. 명백하게, 상이한 알기네이트 형 사이에 분명한 차이가 있는데, 더 높은 M/G 비로 제조된 캡슐이 더 낮은 M/G 비를 갖는 알기네이트로 제조된 캡슐보다 더 빠르게 붕해됨을 나타낸다. 또한 더 약한 산성 용액 및 염 용액에서 전처리한 후에 차이가 관찰되었으나, 더 짧은 전처리 시간에서도 관찰되었는데, 이는 높은 M/G 비의 알기네이트 캡슐이 높은 G 알기네이트보다 더 빨리 더 약한 캡슐로 전환됨을 표시한다. NaCl을 겔화 배스로 첨가하면 전체 붕해 시간이 추가로 감소되었고 이는 도 2에 나타내었다. 구체적으로 도 2에서 USP Simulated Intestinal Fluid에서의 붕해시간은 HCl이 pH 3으로, NaCl이 0.1M의 총 이온 강도로 이루어진 모사 위장 유체에서 20분의 전처리 후에 측정되었다. 겔화 용액의 점성(106mPas)은 더 큰 규모의 공정에는 너무 높아, 알기네이트 배스 조성에 변경이 필요했다.

실시예 2: 비교예 - 본 발명보다 더 낮은 점성을 갖는 알기네이트로 제조된 캡슐은 수용불가하게 낮은 습윤 파단 강도, 및 건조하는 동안 높은 파단 발생을 갖는 캡슐을 제조한다.

본 실시예에서, 캡슐은 다음의 변이를 갖고 실시예 1에서와 같이 제조되었다: 전 에멀전은 3250g 대구 간유를 사용하여 제조되어 250g 탈이온수, 175g CaCl₂·2H₂O 및 25g 폴리소르베이트 40의 조성을 갖는 수상(aqueous phase)으로 첨가되었다. 알기네이트 배스는 두 개의 알기네이트 시료의 조합을 사용하여 제조되었다. 525g의 레노 7029(RENO 7029, 54% M 함량) 및 225g의 레노 7030(53% M 함량) 및 45g의 NaCl이 15,000g의 총중량으로 탈이온수에 용해되었다. 용액의 pH는 2M NaOH 용액을 사용하여 7로 조정되었다. 제조된 용액은 5%의 총 알기네이트 농도 및 61.6cps의 점성을 가졌다. 2개의 알기네이트 산물은 모두 L.니그레센스 해조류로부터 추출되어, 레노 7029(54% M 함량)는 1% 용액에서 2.5cps의 점성 그리고 레노 7030(53% M 함량)은 1% 용액에서 14.6cps의 점성을 갖는 것을 특징으로 한다. 3.5% 수용액에서 두 개의 알기네이트의 점성은 60rpm 및 스핀들 #1에서 33cps로 측정될 것이다. 캡슐은 밤새 물에서 세척되고 15% 글리세린 용액에서 25분 동안 가소화되었다. 대기 조건에서 공기 건조를 위해 캡슐을 벤치에 두었다. 건조 공정 동안 약 42%의 캡슐이 파손되었는데, 이는 평균 분자량이 너무 낮아 캡슐 외피의 온전성이 수용불가하게 낮음을 표시한다. 겔화 후 습윤 캡슐의 평균 파단 강도(n=3)는 406g으로 측정되었는데, 이는 매우 낮다. 그러므로 이 실시예는 캡슐이 각각 54% 및 53%의 M 함량 및 33cps의 점성을 갖는 시험된 알기네이트로부터 제조될 때 어떤 일이 일어나는지를 입증한다.

실시예 3: 높은 기계적 강도 및 수용가능하게 낮은 공정 점성을 나타내는 본 발명의 제형

본 실시예에서 캡슐은 다음의 변이를 갖고 실시예 2에서와 같이 제조되었다. 알기네이트 배스는 두 개의 알기네이트 시료의 조합을 사용하여 제조되었다. 225g의 레노 7035(50% M) 및 300g의 레노 7036(53% M) 및 45g의 NaCl이 탈이온수에 15,000g의 총중량으로 용해되었다. 제조된 용액은 3.5%의 총 알기네이트 농도 및 60rpm으로 스핀들 #1을 사용하여 측정되었을 때 69cps의 점성을 가졌다(60rpm으로 스핀들 #1을 사용하여 3.5% 수용액에서 측정되었을 때 대략 76cps). 두 개의 알기네이트 산물은 모두 L.니그레센스 해조류로부터 추출되었고, 레노 7035가 1% 용액에서 4.6cps의 점성을 갖고 레노 7036이 1% 용액에서 9.7cps의 점성을 갖는 것이 특징이다. 세척하는 동안 캡슐 대 물의 중량비는 약 1:3이다. 가소제 용액은 10% 글리세린을 포함하였다. 건조하는 동안 캡슐 파손이 보이지 않았고 평균 습윤 파단 강도(n=4)는 1,914g으로 측정되었고, 평균 건조 파단 강도(n=4)는 32,034g으로 측정되었다.

실시예 4: 겔화 배스에서 알기네이트 농도의 영향

이 실시예에서 캡슐은 L. 니그레센스(예, M 및 G 함량의 50 내지 62 중량%의 평균 M 함량을 갖는)로부터 분리된 알기네이트의 블렌드로 제조되고, 이는 60rpm으로 스핀들 #1을 사용하여 3.5% 수용액에서 측정되었을 때 대략 57cps의 최종 점성을 갖는다. 에멀전은 2g의 폴리소르베이트 40을 추가로 용해시키기 전에 7g의 염화칼슘 이수화물을 10g의 물에 용해시켜 제조되었다. 울트라 투락스(Ultra Turrax)를 사용하는 동안 에멀전이 형성될 때까지 130g의 어유가 부분적으로 첨가되었다. 에멀전의 점성은 95,000cps로 측정되었다.

에멀전은 노즐에 부착된 플라스틱 백에 충전되었다. 절편은 백을 짜내고 메스를 사용하여 약 1g의 절편을 수동으로 절삭하여 제조되었다. 절편은 2% 내지 5%의 상이한 알기네이트 농도의 겔화 배스에 놓였다. 모든 배스는 0.3% NaCl을 포함하였다. 겔화 시간은 약 20분이었다. 이후에 캡슐이 3시간 동안 물에서 세척되었다.

배스에서 알기네이트 농도가 증가함에 따라 외피 두께가 증가하였다. 이전의 실험은 외피에서 알기네이트의 총량이 칼슘 배출에 달려있음을 나타내고, 이는 모든 배스에서 유래한 캡슐에 대해 동일하다. 모든 캡슐에서 변함없는 알기네이트 양 및 상이한 외피 두께 및 외피 부피를 감안하여, 가소제 용액의 농도는 최종 캡슐에서 동일한 알기네이트 대 가소제 비를 표적으로 하여 조정되었다.

필름 두께(mm)	1.35	1.2	1.1	1	0.9
가소화 용액에서 글리세롤 농도(%)	8.1	9.2	10	11	12.2

캡슐은 약 24시간 동안 강철 메쉬 표면에서 건조하기 전에 가소제 용액에서 25분 동안 처리되었다. 첫번째 건조 시간 내에 캡슐이 변하였다.

습윤 및 건조 캡슐의 파단 강도가 평행한 플레이트를 갖춘 SMS 질감 분석기에서 측정되었다. 캡슐 파단 강도는 세로로 서 있지 않고 평평하게 놓여있는 캡슐로 평가되었다. 캡슐이 수동 절삭으로 제조되었기 때문에 절삭 표면에 결함 및 캡슐 외피에 약한 지점을 초래하여 전체 파단 강도는 더 낮았다. 그러나 추세는 여전히 중요했다.

습윤 캡슐에 있어 분명한 추세가 있어, 그에 따라 파단 강도는 알기네이트 배스의 농도에 비례하여 증가하였다(도 3 참조). 여기에서 높은 파단 강도는 가공 동안 캡슐이 부러질 위험이 더 낮기 때문에 바람직하다. 반면에, 수용가능하게 낮은 공정 점성을 유지하기 위해 얼마나 많은 알기네이트가 배스에 첨가될 수 있는지에 대한 한계가 있었다.

건조 캡슐에 있어, 파단 강도는 배스에서의 알기네이트 농도에 대해 의존이 덜했지만(대략 동량의 알기네이트 및 글리세린을 포함하는 모든 경우에 최종 외피 때문일 것으로 예상됨) 배스에서 알기네이트 농도가 증가함에 따라 파단 강도가 다소 증가했다는 증거가 여전히 존재한다(도 4 참조).

캡슐 제조 전의 겔화 배스의 점성. 스핀들 2 및 60rpm, 브룩필드 LV 점도계로 측정됨

알기네이트 양	2%	3%	3.5%	4%	5%
mPa·s	20	37.5	52.5	75	145

본 발명자들은 30cps 이하 및 100cps 이상인 본 발명의 알기네이트에 대한 공정 점성이 원치 않게 상기한 바와 같이 중요한 제조 문제를 초래함을 알아내었고, 바로 위의 표가 입증하듯 이러한 가공 문제를 극복하기 위해서는 겔화 배스에서 본 발명의 알기네이트의 양은 겔화 배스의 3 중량% 내지 4 중량%이어야 한다.

본 실시예는 본 발명의 건조된 알기네이트의 이음매 없는 캡슐이 제조 동안 수용가능한 강도 및 공정 점성 모두를 나타냄을 입증한다.

본 발명이 그 특정 구현예를 참조하여 상세히 기재되었지만, 그 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인(shell membrane)을 포함하는 건조된 이음매 없는 캡슐로서,
(ⅰ) 알기네이트 쉘 멤브레인이 (a) M 및 G 함량의 중량을 기준으로 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (b) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계(Brookfield LV Viscometer)를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 1가 금속 이온 알기네이트로 측정되었을 때, 35 내지 80cps의 점성을 갖는 다가 금속 이온 알기네이트를 포함하고;
(ⅱ) 알기네이트 쉘 멤브레인이 충전 재료의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 오일을 캡슐화하고;
(ⅲ) 건조된 이음매 없는 캡슐이 37℃, pH 3인 0.1M NaCl 및 HCl 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 12분 미만의 붕해 시간을 가지며;
(ⅳ) 건조된 이음매 없는 캡슐이 7kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제1항에 있어서,
20kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제1항에 있어서,
37℃, pH 3인 0.1M NaCl 및 HCl 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 10분 미만의 붕해 시간을 갖는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제1항에 있어서,
알기네이트가 M 및 G 함량의 중량을 기준으로 53 중량% 내지 59 중량%의 M 함량을 갖는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제1항에 있어서,
충전 재료가 약물, 기능 식품 또는 수의(veterinary) 활성제, 또는 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제용 담체인 오일을 포함하는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제5항에 있어서,
오일이 약물, 기능 식품 또는 수의 활성 성분인, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제6항에 있어서,
오일이 오메가-3 지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체를 포함하는, 건조된 이음매 없는 캡슐.
제1항에 있어서,
캡슐이 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 건조된 이음매 없는 캡슐:
(a) 오일, 물, 유화제 및 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 또는 산을 포함하는 에멀전을 제조하는 단계로서, 상기 오일이 오일, 물, 유화제, 수용성 다가 금속 염 및 산의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 단계;
(b) (ⅰ) 50% 내지 62%의 평균 M 함량 및 (ⅱ) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 측정되었을 때, 35 내지 80cps의 점성을 갖는 1가 금속 이온 알기네이트를 포함하는 수성 겔화 배스에 상기 에멀전 부분을 첨가하는 단계로서, 상기 겔화 배스가 겔화 배스의 3 내지 4 중량%의 양으로 알기네이트를 포함하여 알기네이트 쉘 멤브레인에서 상기 에멀전 부분을 캡슐화하는 단계; 및
(c) 제조된 캡슐을 건조시키는 단계.
다음 단계를 포함하는, 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 쉘 멤브레인을 포함하는, 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 방법:
(a) 오일, 물, 유화제 및 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 또는 산을 포함하는 에멀전을 제조하는 단계로서, 상기 오일이 오일, 물, 유화제, 수용성 다가 금속 염 및 산의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 단계;
(b) (ⅰ) 50% 내지 62%의 평균 M 함량 및 (ⅱ) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 측정되었을 때, 35 내지 80cps의 점성을 갖는 1가 금속 이온 알기네이트를 포함하는 수성 겔화 배스에 상기 에멀전 부분을 첨가하는 단계로서, 상기 겔화 배스가 겔화 배스의 3 내지 4 중량%의 양으로 알기네이트를 포함하여 알기네이트 쉘 멤브레인에서 상기 에멀전 부분을 캡슐화하는 단계; 및
(c) 제조된 캡슐을 물을 제거함으로써 건조하거나 건조하지 않는 단계.
제9항에 있어서,
알기네이트가 겔화 배스의 3.25 중량% 내지 3.75 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재하는, 방법.
제10항에 있어서,
알기네이트가 겔화 배스의 3.5 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재하는, 방법.
제9항에 있어서,
겔화 배스가 1가 염을 추가로 포함하는, 방법.
제12항에 있어서,
1가 염이 염화나트륨 또는 염화칼륨을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서,
1가 염이 염화나트륨인, 방법.
제12항에 있어서,
1가 염이 겔화 배스의 0.1 내지 0.5 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재하는, 방법.
제15항에 있어서,
1가 염이 겔화 배스의 0.3 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재하는, 방법.