KR20120064108A - 고강도의 이음매 없는 알기네이트 캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 갖는 이음없는 알기네이트 캡슐에 관한 것으로, 필름은 알기네이트, 비결정성 가소제 및 글리세롤을 포함하고, 필름에서 글리세롤에 대한 비결정성 가소제의 중량비는 약 1:1 내지 약 8:1이다. 본 발명은 또한 이음없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 캡슐에 관한 것이다. 캡슐은 우수한 파단 강도를 갖고 충전 재료의 산화에 저항성이 있다.

Description

고강도의 이음매 없는 알기네이트 캡슐{HIGH STRENGTH SEAMLESS ALGINATE CAPSULES}

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 필름을 포함하는 건조된 이음매 없는 캡슐 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

캡슐은 인간 및 동물에게 약물 및 영양분을 투여하는데 널리 이용된다. 캡슐은 또한 용이한 적용을 위해 식물 비료, 염색제, 식품 재료 또는 식품 보충제 및 화장품 성분의 저장고로 작용하는 것과 같은 상이한 용도를 가지고 있다. 알기네이트는 캡슐 제조 공정에서 형성될 수 있기 때문에 캡슐의 필름 부분용으로 편리한 재료이다.

다양한 바람직한 특성을 갖는 이음매 없는 알기네이트 캡슐이 WO 03/084516에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,385,737호(Shigeno et al.)는 계면활성제를 함유하는 이음매 없는 캡슐을 기재한다. 미국 특허 제5,942,266호(Okamura et al.)는 식용 진주 캡슐 및 그 생산방법을 기재한다. 미국 특허 제 4,702,921호에서 Ueda는 어란과 유사한 식용 제품 제조방법을 기재한다.

은 WO 99/02252에서 캡슐의 개선 또는 캡슐에 관해 기재한다. Lee et al.은 EP 0480729에서 제어된 경구 약물 전달 시스템을 위한 마이크로 캡슐화를 기재한다.

그러나 특히 약물 및 영양분의 전달에 유리하도록 캡슐은 단단하고, 건조하며, 안정성이 있고, 원치 않는 분해에 저항성이 있으며, 적합한 전달을 통해 내용물을 빠르게 배출할 수 있고, 미적으로 즐거움을 줄 수 있어야 한다.

본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 포함하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 캡슐 제조방법에 관한 것이다.

한 실시형태에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 포함하고, 필름은 알기네이트, 글리세롤 및 비결정성 가소제를 포함하며, 비결정성 가소제의 글리세롤에 대한 중량비는 약 1:1 내지 약 8:1이다.

한 실시형태에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 산화 민감성 충전 재료의 산화에 저항성이 있고, 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 포함하며, 필름은 알기네이트, 글리세롤 및 비결정성 가소제를 포함한다.

다른 실시형태에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 포함하고, 필름은 알기네이트, 글리세롤 및 비결정성 가소제를 포함하며, 글리세롤은 필름의 약 6%(wt/wt) 내지 약 22%(wt/wt)를 포함하고, 비결정성 가소제는 필름의 약 6%(wt/wt) 내지 약 54%(wt/wt)를 포함한다.

또 다른 실시형태에서 본 발명은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 필름을 포함하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 방법을 포함하고, 방법은 a) 오일, 물, 선택적으로 유화제, 및 수용성 다가 금속 염 및 산 중 적어도 하나를 포함하는 에멀전을 수득하거나 제조하는 단계로서, 오일은 에멀전의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 단계; b) 에멀전을 부분으로 나누는 단계; c) 한 부분 이상의 에멀전을 알기네이트를 포함하는 수성의 젤화 용액에 첨가하여 하나 이상의 습윤 캡슐을 제조하는 단계: d) 하나 이상의 습윤 캡슐을 세정 용액으로 세정하여 하나 이상의 세정된 습윤 캡슐을 제조하는 단계; e) 하나 이상의 세정된 습윤 캡슐을 (ⅰ) 약 6%(wt/wt) 내지 약 2%(wt/wt)의 글리세롤 및 (ⅱ) 약 2%(wt/wt) 내지 약 18%(wt/wt)의 비결정성 가소제 용액을 포함하는 가소화 용액과 접촉시켜 하나 이상의 가소화된 습윤 캡슐을 제조하는 단계; 및 f) 하나 이상의 가소화된 습윤 캡슐을 건조시키는 단계를 포함한다. 이와 관련하여 비결정성 가소제는 약 70% 내지 85%의 고체를 갖는 비결정성 소르비톨 용액이 될 수 있다.

다른 실시형태에서 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 포함한다.

“알기네이트"란 용어는 (l-4)-연결된 β-D-마누론산(M) 및 α-L-글루론산(G) 잔기를 포함하는 선상의 분기되지 않은 중합체를 의미한다. 알기네이트는 갈조류(패오피시애(Phaeophyceae)군) 및 다른 소스에서 발견된다. 알기네이트는 임의의 공중합체가 아니고 유사하고 교차하는 잔기의 블록, 예를 들어 MMMM, GGGG 및 GMGM으로 이루어져 있고, 일반적으로 알긴산 또는 그 염의 형태가 유용하다. 패오피시애 조류로부터 온 알기네이트는 M의 비가 다양하고 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens, 53 내지 60% M), 라미나리아 디지타타(Laminaria digitata, 약 59% M), 마크로시스티스 피리페라(Macrocystis pyrifera, 약 60% M), 에클로니아 막시마(Ecklonia maxima) 및 라미나리아 사카리나(Laminaria saccharina)를 포함한다.

“캡슐”이라는 용어는 내용물(충전 재료) 및 표면(필름)을 갖는, 동봉된 구조를 의미한다. 실질적으로 건조되면 필름은 충전 재료를 제한한다. 몇몇 다른 조건하에서, 필름은 충전 재료가 빠져나가게 할 수 있다. 바람직하게는, 필름은 포유류의 소장에서 발견되는 조건하에서 분해된다. 완성된 캡슐은 상대 습도 30% 미만인 실온에서 하루 동안 과량 또는 등량의 가스에 노출된 후에 실질적으로 건조된다. 건조시킨다는 것은 실질적으로 건조시킨다는 것을 의미한다. 캡슐은 실질적으로 건조되지 않거나 실질적으로 수성 용액과 접촉하면 “습윤해진다”.

“비결정성 가소제”라는 용어는 캡슐 필름 내 또는 캡슐 필름 상의, 가소제 물질의 블루밍(blooming)이나 재결정화를 감소시키는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 글리세롤은 비결정성 가소제의 정의에서 배제된다. 비결정성 가소제는 근본적으로 당 알코올 및 탈수 당 알코올의 혼합물을 포함하거나, 혼합물로 이루어질 수 있다. 한 구현예에서 비결정성 가소제는 소르비톨 및 탈수 당 알코올의 혼합물이다.

“비결정성 소르비톨”이라는 용어는 소르비톨 및 무수화된 소르비톨을 갖는 혼합물을 의미한다. 무수화된 소르비톨은 1,4-소르비탄 및 만니톨을 갖는다. POLYSORB(등록상표) 85/70/00(프랑스 레스트렘 소재 로케트사(Roquette))은 적합한 비결정성 소르비톨이다. POLYSORB 85/70/00은 약 83%의 고체 함량을 갖는다. 소르비톨 스페셜 폴리올 용액(Sorbitol Special Polyol Solution; 등록상표, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재 스피 파마사(SPI Pharma)) 또한 적합한 비결정성 소르비톨이다. 소르비톨 스페셜 폴리올 용액은 소르비톨, 소르비톨 무수물 및 만니톨을 포함하는 76%가 고체인 수성 용액이다.

본 발명의 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 산화 민감성 충전 재료의 저비율 산화, 캡슐의 높은 파단 강도, 캡슐 필름의 고탄성 및 습한 환경에서 캡슐의 안정성을 포함하는 바람직한 특성들의 놀라운 조합을 갖는다. 특성들을 이와 같이 조합하는 것은 기대되지 않았는데, 이는 캡슐 조성을 변화시키는 것이 그러한 이질적인 다른 특성들을 향상시킨다는 것이 알려져 있지 않았기 때문이다.

본 발명의 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 비결정성 가소제 대 글리세롤의 비(S/G 비)를 약 1:1 내지 8:1(중량), 바람직하게는 약 2:1 내지 6:1, 보다 바람직하게는 약 3:1로 가질 수 있다. 한 구현예에서 본 발명의 이음매 없는 알기네이트 캡슐은 비결정성 소르비톨 대 글리세롤(즉, S/G 비)의 비를 약 1:1 내지 약 8:1로 갖는다. 다른 구현예에서 S/G 비는 약 2:1 내지 약 6:1이다. 또 다른 구현예에서 S/G 비는 약 1:1 내지 약 4:1이다. 또 다른 구현예에서 S/G 비는 약 4:1 내지 약 9:1이다. 바람직한 구현예에서 S/G 비는 약 2:1 내지 4:1이다. 보다 구체적으로 S/G 비는 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1 또는 약 9:1일 수 있다. 한 구현예에서 S/G 비는 약 3:1이다.

이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 70 중량%까지 전체 가소제를 가질 수 있다. 한 구현예에서 전체 가소제는 필름 중량의 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만 또는 30% 미만이다. 한 구현예에서 전체 가소제는 필름 중량의 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상이다. 한 구현예에서 전체 가소제는 필름 중량의 45% 내지 55%이다.

이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 6%(wt/wt)의 글리세롤 내지 약 22%(wt/wt)의 글리세롤을 가질 수 있다. 한 구현예에서, 이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 10% 내지 약 18%의 글리세롤을 갖는다. 한 구현예에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 12% 내지 16%의 글리세롤을 갖는다. 다른 구현예에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 14%의 글리세롤을 갖는다. 한 구현예에서 필름의 글리세롤 함량은 17%를 초과하지 않는다.

이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 6%(wt/wt)의 비결정성 가소제 내지 약 54%(wt/wt)의 비결정성 가소제를 가질 수 있다. 한 구현예에서 이음매 없는 알기네이트 캡슐의 필름은 약 6%(wt/wt)의 비결정성 소르비톨 내지 약 54% 비결정성 소르비톨을 갖는다. 한 구현예에서 필름은 약 28% 내지 46%의 비결정성 소르비톨을 갖는다. 다른 구현예에서 필름은 약 32% 내지 42%의 비결정성 소르비톨을 갖는다. 다른 구현예에서 필름은 34% 내지 38%의 비결정성 소르비톨을 갖는다. 바람직한 구현예에서 필름은 약 36%의 비결정성 소르비톨을 갖는다.

한 구현예에서 비결정성 가소제는 말티톨, 프럭토즈, 프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 글리콜 단독 또는 다른 가소제와의 조합일 수 있다.

한 구현예에서 본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 M 및 G 함량의 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량을 갖는 알기네이트를 포함하는 알기네이트 각막(shell membrane)을 갖는다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 평균 M 함량은 M 및 G 함량의 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 또는 62 중량%일 수 있다. M 함량은 또한 M 및 G 함량의 53 중량% 내지 59 중량%의 범위에 있을 수 있다.

본 발명의 M 함량을 갖는 알기네이트는 일반적으로 다양한 알기네이트를 생산하는 해조류로부터 수득된다. 해조류에서 M 함량은 회수 시 그들의 생활 주기, 식물 특이성 등에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로 본 발명에 적합한 M 함량을 갖는 알기네이트를 생산한다고 여겨지는 해조류는 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens, 50 내지 62% M), 라미나리아 디지타타(Laminaria digitata , 약 59% M), 마크로시스티스 피리페라(Macrocystis pyrifera , 약 60% M), 에클로니아 막시마(Ecklonia maxima ) 및 라미나리아 사카리나(Laminaria saccharina)를 포함한다. 블렌드에서 모든 알기네이트의 M 함량이 53 내지 62% M의 평균 M 함량 또는 50 내지 62% M의 평균 M 함량을 갖는다면 다양한 M 함량을 갖는 알기네이트 블렌드를 사용하는 것 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 알기네이트에서 평균 M 함량은 일반적으로 ¹H-NMR에 의해 측정된다. 알기네이트는 일반적으로 알칼리 추출이 이어지는 산 전처리를 포함하는 수성 공정과 같은 표준의 상업적인 추출 공정을 사용하여 해조류로부터 추출될 수 있다. 그러한 종래 기술은 본 명세서에 참조로 포함된다.

50 내지 62% M의 M 함량을 갖는 본 발명의 추출된 알기네이트는 일반적으로 높은 분자량과 1% 용액에서 200 내지 1,000cps와 같은 높은 점성을 갖기 때문에, 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계(Brookfield LV viscometer)를 사용하여 20℃, 3.5% 용액에서 측정하였을 때 알기네이트가 분해되어 35 내지 80cps의 평균 점성을 수득하게 된다. 분해는 일반적으로 알긴산의 종래 열 처리 공정에 의해 이루어진다. 이러한 종래 공정은 본 명세서에 참조로 포함된다. 모든 알기네이트의 평균 점성이 이 범위 내에 있다면, 본 명세서에서 측정된 35 내지 80cps 범주 밖의 다양한 점성을 갖는 알기네이트를 사용하는 것이 가능하다. 알기네이트에 대한 점성 측정은 알긴산 나트륨와 같은 알기네이트 1가 금속 이온 염에 대해 수행된다.

본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 바람직하게는 37℃에서 pH 3인 0.1M NaOH 및 산(HCl) 용액에서 20분 동안 전처리 후에 장 완충용액에서 12분 미만의 분해 시간 및 10kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 보다 구체적으로 본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 pH 3인 수성 산에서 20분의 전처리 후에 장 완충용액에서 10분 미만, 8분 미만 또는 6분 미만의 분해 시간을 갖는다. 나아가 본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 12kg, 15kg 이상, 16kg 이상, 17kg 이상, 18kg 이상, 19kg 이상, 20kg 이상, 21kg 이상, 22kg 이상, 23kg 이상, 24kg 이상, 25kg 이상, 26kg 이상, 27kg 이상, 28kg 이상 또는 29kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다. 파단력 강도는 (말단이 아니라) 평평하게 놓인 캡슐과 평행한 판을 갖춘 SMS 질감 분석기를 사용하여 측정된다. 장 완충용액은 판크레아틴이 사용되지 않는다는 것을 제외하고 USP 28, <2040> 챕터, 2858 쪽을 기초로 한 모조 장 완충용액이다. 보다 구체적으로 장 완충용액은 5L의 탈이온수에 136.0g KH₂P0₄(Merck, Lot A585477)를 용해시키고, 10L 탈이온수에 61.6㎖ 5N NaOH을 첨가하여 pH를 6.8로 조정하여 20L의 최종 부피로 희석하여 제조된다. 분해 측정은 ‘서방(장용) 정제’에 대한 챕터를 포함하여 USP 28, <2040> 챕터에 기재된 대로이다(본 명세서에 참조로 포함).

한 구현예에서 건조된 이음매 없는 캡슐은 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 필름을 포함하고, ⅰ) 알기네이트 각막은 다음을 갖는 다가 금속 이온 알기네이트를 포함한다: (a) M 및 G 함량의 중량을 기초로 한 50 중량% 내지 62 중량%의 평균 M 함량 및 (b) 60rpm 및 스핀들 #1로 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 20℃, 3.5% 수용액에서 1가 금속 이온 알기네이트로 측정하였을 때 35 내지 80cps인 점성이고; (ⅱ) 알기네이트 각막이 충전 재료의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 오일을 캡슐화하며; (ⅲ) 건조된 이음매 없는 캡슐은 37℃에서 pH 3인 0.1M의 NaCl 및 산(HCl) 용액에서 20분 동안 전처리 후에 (상기와 같은) 장 완충용액에서 12분 미만의 분해 시간을 갖고; (ⅳ) 건조된 이음매 없는 캡슐은 7kg 이상의 건조 파단력 강도를 갖는다.

본 발명의 건조된 이음매 없는 캡슐은 충전 재료의 50 중량% 이상의 양인 오일을 캡슐화한다. 오일 자체는 식품이나 약물, 기능 식품, 수의 활성 성분과 같은 활성 성분일 수 있거나, 식품이나 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 식품이나 활성 성분용 담체일 수 있다. 오일은 예를 들어 약물, 기능 식품 및 식품 산업에서의 용도로 캡슐화된 형태로 유용성을 갖는, 임의의 오일 또는 오일의 조합으로부터 선택될 수 있다. 적합한 오일은 다중불포화 오일을 포함하는 포화 오일; 어류, 동물, 식물, 미생물 또는 그 추출물로부터 유래된 오일; 합성 또는 다른 수단에 의해 유래된 화합물 또는 그의 제형; 또는 지방산, 또는 그의 에스테르 또는 유도체인 오일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 범주 내에 있는 다른 오일은 자연적으로 존재하는 유화제를 포함하는 것들이다. 하나의 그러한 오일은 레시틴을 포함하는 대두유이다. 레시틴은 지방 및 오일이 많은 산물에서 유화제로서 식품 제조에 사용된다. 본 발명의 범주 내에 있는 바람직한 오일은 액체이거나, 예를 들어 20℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서 액체로 제조될 수 있다.

오일은 예를 들어 약물, 수의, 기능 식품 및 식품 산업에서의 용도로 캡슐화된 형태로 유용성을 갖는 임의의 오일 또는 오일의 조합으로부터 선택될 수 있다. 적합한 오일은 어류, 동물, 식물, 미생물 또는 그의 추출물을 포함하는 수산 및 비수산 소스로부터 유래된 오일; 합성 또는 다른 수단에 의해 유래된 화합물 또는 그 제형인 오일; 또는 지방산 또는 그의 에스테르, 염 또는 유도체인 오일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러한 오일은 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 홍화유, 참기름, 대두유, 경화 대두유 및 경화 식물성 오일과 같이 통상 장쇄 트리글리세라이드(long chain triglyceride)으로 알려진 트리글리세라이드 식물성 오일; 야자유나 팜시드유(palm seed oil), 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로부터 유래된 것들과 같은 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride)을 포함한다. 복합 글리세라이드와 더불어 폴리프로필렌 글리콜의 카프릴/카프르 산의 복합 디에스테르, 프로필렌 글리콜의 포화 야자유 및 팜핵유(palm kernel oil) 유래의 카프릴, 리놀레, 숙신 또는 카프르 지방산 글리세린의 에스테르 및 카프르 또는 카프릴 산 및 글리세롤 사이에 형성된 에스테르와 같은 지방산 및 지방 알코올 사이에 형성된 에스테르와 같은 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 다른 오일이 있다. 지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체인 오일은 본 발명에 유용하고, 유익한 건강상의 효과, 예를 들어 심혈관 질환의 위험 인자 감소 및 다양한 대사 질환의 치료의 결과로서 현재 큰 상업적 관심을 갖는 주제이다. 오메가-3-지방산, 또는 그의 염, 에스테르 또는 유도체가 본 발명에 사용될 수 있다. 지방산, 또는 그의 염, 에스테르, 또는 유도체를 포함하는 오일의 예는 원래의 또는 농축된 형태의 수산 오일(어유) 및 해조류에 의해 합성된 복합 오일을 포함한다. 그러한 수산 또는 해조류 오일은 (전부-Z 오메가-3)-5, 8, 11, 14, 17-아이코사펜타엔산(EPA) 및 (전부-Z 오메가-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-도코사헥사엔산(DHA)과 같은 중요한 오메가-3 다중불포화 지방산을 포함하고, 이는 본 발명의 오일에 다양한 비로 포함될 수 있다. 본 발명에 유용한 그러한 오일의 하나의 예는 80 중량% 이상의 오메가-3-지방산(ω-3-지방산), 염 또는 그 유도체를 함유하고, DHA 및 EPA가 전체 지방산 함량의 75 중량% 이상의 양으로 존재한다(예를 들어 US 5,502,077 참조). 임의의 DHA/EPA 비인 임의의 소스로부터 DHA 및 EPA를 포함하는 임의의 오일이 본 발명에 사용될 수 있다.

오일 자체는 식품이나 약물, 기능 식품, 수의 활성 성분과 같은 활성 성분일 수 있거나, 식품 또는 약물, 기능 식품 또는 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 활성 성분의 담체일 수 있다. 오일이 식품이나 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 활성 성분의 담체로 사용될 때 식품 또는 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제와 같은 활성 성분이 오일에 용해되거나 오일에 분산될 수 있다.

오일에서 용해되거나 분산될 수 있는 약물 활성 성분의 예는 스타틴과 같이 다양한 심혈관 및 대사 질환을 치료하는데 유용한 모든 활성 성분을 포함한다. 오일에 가용성인 다른 약물은 암프레나비르, 아제네라제, 벡사로틴, 칼시트롤, 클로파지민, 시클로스포린 A, 디곡신, 드루나비놀, 두타스테라이드, 에토포시드, 이소트레타노인, 로피나비르, 이트라코나졸, 로라티딘, 니페디핀, 니모디핀, 페노바르비톨, 프로게스테론, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 시롤리무스, 트레티노인 및 발프로산을 포함한다. 오일에 현탁될 수 있는 약물은 위장관 약물, 비스테로이드성 항염증 약물과 같은 항염증 약물, 항균제, 통증 치료에 사용되는 약물, 비만, 당뇨병 및 류마티스성 관절염과 같은 대사 질환 치료에 사용되는 약물의 군으로부터의 것들을 포함한다.

오일은 충전 재료의 50 중량% 이상, 보다 구체적으로 충전 재료의 60 중량% 이상, 충전 재료의 70 중량% 이상, 충전 재료의 80 중량% 이상, 충전 재료의 90 중량% 이상, 충전 재료의 95 중량% 이상의 양으로 캡슐의 충전 재료에 존재한다.

충전 재료 내의 오일은 유중수(w/o) 에멀전, 수중유(o/w) 에멀전 또는 수중유중수(w/o/w) 에멀전과 같은 에멀전 내에 있을 수 있다.

겔화 배스에서 알기네이트의 양은 본 발명의 캡슐 제조에서 가공 점성의 키 컨트롤을 제공하기 위해 측정된다. 본 발명자들은 본 발명의 캡슐을 제조하기 위해 그것을 측정하였다. 겔화 배스에 사용되는 알기네이트의 양은 겔화 배스의 3 내지 4 중량%, 보다 구체적으로 3.25 중량% 내지 3.75 중량%이다. 보다 구체적으로 알기네이트는 겔화 배스의 3.5 중량%의 양으로 겔화 배스에 포함될 수 있다. 겔화 배스의 가공 점성은 일반적으로 표적 범위에 대한 적절한 스핀들과 속도로 브룩필드 LV 점도계에 의해 측정된다.

본 발명자들은 겔화 배스에서 알기네이트의 양 및 형태가 가공 점성의 키 콘트롤이고, 가공 점성은 캡슐이 성공적으로 제조되려면 주의깊게 제어되어야만 한다는 것을 알아내었다.

더불어, 알기네이트 배스에서 캡슐 절편의 교반 및 알기네이트 점성은 캡슐을 제조하는 것과 관련되어 있다. 매우 격렬한 교반을 필요로 하는 점성을 갖는 알기네이트는 에멀전 절편 및 형성되는 캡슐을 변형하거나 파괴할 것이고, 반면에 매우 적은 교반을 필요로 하는 점성을 갖는 알기네이트는 일시적이거나 영구적으로 서로 부착되어 있는 캡슐 절편을 제조할 것이다. 첫 번째 예에서, 외피의 구멍은 캡슐 절편이 부서져 형성되고, 그 결과 누수 캡슐이 제조된다. 두 번째 예에서 이중 또는 한 쌍의 캡슐은 2배의 양을 포함하여 제조되므로, 배치로부터 분리되어 버려질 필요가 있을 것이다. 한쪽 끝과 다른 쪽 끝을 잇는 한쌍의 캡슐은 겔화 단계를 견디고 이후의 공정에서 부서져 에멀전으로 다른 캡슐을 오염시킬 수 있다. 본 발명의 알기네이트의 점성은 겔화 배스에서 적절한 교반이 이루어질 수 있게 하여, 본 명세서에 기재된 문제를 일으키지 않는다. 본 발명자들은 30cP 미만 및 100cP 이상의 겔화 배스 점성이 표준 교반 기술(섞기, 진동 또는 배플 너머로의 연속적 흐름)이 사용될 때 바람직하지 않게 상기한 더 많은 문제를 제공하는 것을 관찰하였다.

겔화 배스는 하나 이상의 1가 염을 포함한다. 1가 염은 하나 이상의 염화나트륨 및 염화칼륨일 수 있다. 구체적으로 1가 염은 염화나트륨일 수 있다. 1가 염은 겔화 배스의 0.1 내지 0.5 중량%의 양, 보다 구체적으로 겔화 배스의 0.3 중량%의 양으로 겔화 배스에 존재할 수 있다.

겔화 배스에서 1가 염의 첨가는 또한 칼슘이 알기네이트와 반응할 때 겔화 배스에서 1가 염의 수준을 제어하는 바람직한 수단을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이 농도 제어는 제조된 캡슐의 특성에 중요한 제어를 제공한다.

본 발명의 공정에서, 겔화 배스에서 염화칼슘과 같은 다가 염이 알긴산 나트륨과 반응할 때 염화나트륨이 발생한다. 일반적으로 1가 염의 존재는 겔화 다가 염과 알기네이트 사이의 반응을 방해하고, 이는 제조된 젤 특성에 영향을 미칠 수 있다. 만약 1가 염이 초기에 알기네이트 용액에 첨가되지 않으면 1가 염의 농도는 캡슐 형성의 시작 시 기본적으로 0이고, 공정 중에 특히 연속적인 생산 모드가 선택되면 상당히 증가할 것이다. 이 변화는 캡슐의 품질에 변화를 가져올 것이다. 겔화 배스에 1가 염을 첨가하는 것은 연속적인 캡슐 생산 동안 안정적인 범주의 1가 염을 생산하므로, 습하고 건조한 상태 모두에서 캡슐의 일관된 품질을 보장한다.

겔화 배스는 또한 염료, 염색제, 가소제, 에멀전 불안정화제, 밀도 조절제, 방부제, 항산화제, 고체, 붕해제, 소포제 및 다른 성분을 포함하는 (이에 한정되지는 않는) 추가적인 성분을 포함할 수 있다.

WO 03/084516은 본 발명에 사용될 수 있는 일반적인 공정 조건 및 다른 성분의 예를 기재하고, 그러한 문헌은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 문맥에서 안정적인 유화제는 친수성 기 및 친유성 기를 모두 갖는 화합물이고, HLB 값은 1 내지 19의 범위에 있다. 1 내지 19의 범위에서 HLB 값을 갖는 그러한 유화제의 예는 글리세린 지방산 에스테르, 모노글리세라이드의 락트산 에스테르, 레시틴, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 지방산의 소르비탄 에스테르, 모노글리세라이드의 숙신산 에스테르, 칼슘 스테아로일 디락테이트, 모노글리세라이드의 시트르산 에스테르, 모노글리세라이드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방산의 수크로스 에스테르 및 다른 유화제를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 유화제는 또한 예를 들어 일반적으로 알려진 그을음(w/o 에멀전 안정화제) 또는 실리카 분말(o/w 에멀전 안정화제)과 같은 몇몇 미립자 재료를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 유화제는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(TWEEN 40이란 명칭으로 판매), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(PGPR 90이라는 명칭과 상표로 판매, 덴마크 코펜하겐 소재 다니스코사(Danisco)), 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트(VERV K라는 명칭과 상표로 판매, 미국 미주리주 캔사스 시티 소재 어메리칸 인그레디언츠 컴패니(American Ingredients Company)), 소르비탄 모노올리에이트(SPAN 80라는 명칭과 상표로 판매, 미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical)) 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 유화제는 폴리옥시에틸렌(20), 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트 또는 그 혼합물이다.

본 발명의 오일 및 물의 에멀전은 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 또는 산을 포함한다. 본 발명의 용도로 적합한 수용성 다가 금속 염 또는 산은 물에서 자유 이온 상태로 분리될 수 있어, 이온이 알기네이트와 겔을 형성할 수 있는 임의의 무기 또는 유기 염 또는 산을 포함한다. 적합한 염은 칼슘, 스트론튬, 바륨, 알루미늄, 마그네슘, 아연의 염, 다른 염 및 그 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 수화 또는 무수 형태의 염화칼슘이다. 오일 및 물 에멀전에서 염 함량을 증가시키는 것은 특히 캡슐이 형성될 때 다당류 겔 막의 두께를 증가시킨다. 오일 및 물 에멀전에서 염은 적어도 오일 및 물 에멀전 부분을 둘러싸는 알기네이트 각막을 알맞게 형성하기에 충분한 겔 형성량으로 존재한다. 바람직하게는 본 발명의 범주 내에서 염은 에멀전의 25 중량%까지, 보다 바람직하게는 2 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 구현예에서, 에멀전은 o/w 에멀전이다. 에멀전은 물에서 (상기와 같은) 다가 금속 염, 예를 들어 염화칼슘 이수화물 및 하나 이상의 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트를 물에 용해시켜 제조될 수 있다. 제조된 용액은 오일이 천천히 첨가되어, 점성이 높은 o/w 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안 균질화될 수 있다. 에멀전은 50 이상, 60 이상, 70 이상, 80 이상 또는 90 중량% 이상의 오일을 가질 수 있다. o/w 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 98 중량%이고, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 85 중량% 내지 95 중량%의 양이다.

본 발명의 다른 구현예에서 에멀전은 w/o 에멀전이다. 에멀전은 (상기와 같은) 다가 금속 염의 수용액 및 하나 이상의 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트를, 혼합물이 균질화되어 w/o 에멀전을 제공할 수 있는 시간 동안 (상기와 같은) 오일에 첨가하여 제조된다. w/o 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 65 중량% 내지 85 중량%의 양이고, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 상기한 바와 같이 대두유는 자연적으로 존재하는 유화제 레시틴을 포함한다. 대두유의 w/o 에멀전은 에멀전이 추가적인 유화제의 함유 없이 캡슐화될 수 있도록 충분히 오랜 시간 동안 안정화될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서 에멀전은 w/o/w 에멀전이다. w/o/w 에멀전은 오일이나 지용성 물질 뿐만 아니라 수용성 물질 또는 수용성 활성 성분을 캡슐화하기 위한 수단을 제공한다. 따라서, 물에 수용성 물질의 용액을 포함하는 내 상(inner phase)이, 혼합물이 균질화되어 w/o 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안 (상기와 같은) 오일 및 (상기와 같은) 유화제, 예를 들어 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트를 포함하는 중간 상(middle phase)으로 첨가될 수 있다. 그렇게 형성된 w/o 에멀전은 혼합물이 균질화되어 높은 점성의 w/o/w 에멀전을 형성할 수 있는 시간 동안, (상기와 같은) 1가 또는 다가 금속 염 및 유화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 수용액을 포함하는 외 상(outer phase)에 첨가될 수 있다. w/o/w 에멀전에 존재하는 바람직한 오일의 양은 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 60 중량% 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 오일, 물, 유화제 및 수용성 다가 금속 염 및 산의 70 중량% 내지 80 중량%의 양이다.

본 발명의 문맥에서 바람직한 에멀전은 상기와 같은 o/w 에멀전이다. 만약 건조 형태의 캡슐을 원한다면 캡슐화 전에 o/w 용액으로부터 물을 제거하기 위해 고온 및 높은 기류, 예를 들어 약 30℃ 및 0.5 내지 5m/s에서 건조하는 공정이 캡슐화 단계로부터 많은 양의 물을 제거하여 비교적 건조한 형태로 캡슐을 제공할 수 있다. 따라서 개별 캡슐 건조 단계의 시간이 단축될 수 있다. 원한다면 추가로, 캡슐 건조 단계의 시간을 단축시키기 위한 보조물로 에멀전 내의 약간의 물이 물과 혼화될 수 있는 용제, 예를 들어 C₁-C₄ 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 예를 들어 에탄올로 치환될 수 있다.

본 발명의 이음매 없는 캡슐은 또한 오일 외에 캡슐화된 재료를 포함할 수 있다. 이 추가의 캡슐화된 재료는 임의의 오일 또는 수용성 약물, 기능 식품 또는 수의 활성 성분일 수 있다. 그러므로 그러한 추가의 캡슐화된 재료는 오일에서 용해되거나 그 안에서 분산될 수 있다.

본 발명의 캡슐은 구, 타원, 원통 또는 직사각형과 같은 임의의 모양을 취할 수 있다. 그들은 건조 형태일 수 있고, 원하는 용도에 따라 다양한 캡슐 직경을 가질 수 있다; 예를 들어 캡슐 직경은 비교적 작거나 다소 클 수 있고 0.5mm 내지 35mm일 수 있고, 알기네이트 필름은 일반적으로 40㎛ 내지 500㎛ 범위의 두께를 갖는다.

건조되면 캡슐은 5 미만, 3 미만 또는 0 내지 0.5 중량%의 양으로 충전 재료에 물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 건조되면 에멀전은 더 이상 충전 재료에 존재하지 않거나 그 구조를 유지하는 탈수된 에멀전의 형태로 발견될 수 있다.

겔화되어 선택적으로 세척된 습윤 캡슐은 글리세롤 및 비결정성 소르비톨과 같은 비결정성 가소제의 혼합물을 갖는 가소제로 추가로 가공된다.

본 발명의 모든 구현예는 충전 재료 뿐만 아니라 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 공정에 사용되는 에멀전, 겔화 용액 및 가소제 용액을 포함하나 마멜로 점액은 포함하지 않는다.

본 발명은 이제부터 다음의 실시예를 참조하여 보다 상세히 기재되나, 발명이 그에 한정된대로 해석되는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 달리 표시되지 않으면 모든 부, 퍼센트, 비율 등은 중량이다.

실시예

실시예 1. 가소제 배스 제형

캡슐은 다음과 같은 가소화 용액에서 상이한 가소제 제형을 사용하여 제조된다.

o/w 에멀전이 US 2005/0106233에 따라 또는 다음과 같이 제조된다. 전체 습윤 공정 동안 용액에 질소가 살포되고, 질소 대기하에서 보관되어 저산소 수준을 만들어 유지한다. 수상은 먼저 물에 EDTA를 (약 0.1M로) 용해시키고 염화칼슘 이수화물(7g/10㎖ 용액)을 첨가하여 제조된다. 그리고나서 폴리소르베이트 40(0.8g)을 첨가하고 용액을 20분 동안 섞는다. 수성 용액으로 K85EE^®(Pronova BioPharma, Lysaker, Norway)로부터 온 농축된 ω-3 지방산 에틸 에스테르)가 약 30분에 걸쳐 천천히 섞어서 첨가되었다. 에멀전은 약 80000 내지 100000cP의 에멀전 점성을 내기에 충분한 속도로 인라인 믹서를 통해 펌프되었다. 에멀전은 노즐을 통해 분출되어 약 1.1g의 절편이 0.1mm의 가는 와이어로 형성되었다. 제조된 균일한 절편은 알기네이트 겔화 용액 배스로 옮겨졌다.

이 실시예에서 에멀전의 수상에서, 염화칼슘 염으로부터 온 칼슘 이온은 배스 용액에서 주변의 알긴산 나트륨와 반응하여 에멀전 절편 주위에 칼슘 알기네이트의 겔을 형성한다. 이 겔은 변형될 수 있고 캡슐 필름을 구성하며, 또한 캡슐 외피 또는 각막이라 일컬어진다.

습윤 캡슐이 약 20℃에서 대략 4시간 동안 정제수로 옮겨진 후 균일한 절편이 약 20℃에서 대략 20분 동안 겔화 배스에 보관되었다. 그리고나서 세척된 캡슐은 약 20℃에서 25분 동안 표 Ⅰ에 따라 가소제 수성 용액으로 옮겨졌다. 캡슐은 실험실 규모로 제조되었고 배치는 7개의 서브 배치로 나뉘었다. 각각의 서브 배치는 상이한 가소제 용액으로 가소화되었다.

[표 Ⅰ]

알기네이트 캡슐은 3 단계 공정으로 건조되었다: a) 밑에서부터 캡슐을 잡고 있는 건조 메쉬를 피딩하는 2개의 3600m³/hr 블로워를 사용하여 초기 집중 건조가 수행되었고; b) 캡슐 중량이 1300mg 미만으로 떨어졌을 때 블로워를 멈추고 오버헤드 팬을 켰으며; c) 25분 후에 팬을 멈추고 완전히 건조시키는 동안 건조 메쉬 위에 캡슐을 두었다.

건조 후에 몇몇 캡슐은 산화 측정을 위해 보존되었다. 다른 캡슐은 열린 용기, 25℃ 및 60% RH인 클라이밋 캐비넷(climate cabinet)에서 눈금이 매겨진 길이의 시간 동안 정치되었다.

1, 2, 4 및 8일 후에 캡슐은 클라이밋 캐비넷으로부터 회수되어 수분 흡수 및 파단 강도 또는 탄성이 분석되었다.

4% 글리세롤 및 12.5% POLYSORB 85/70/00 배스에서 가소화된 캡슐로부터의 캡슐 필름의 분석은 35% 칼슘 알기네이트, 14% 글리세롤 36% POLYSORB 고체(즉, 소르비톨, 소르비탄 등) 및 15% 물(모두 중량)의 조성을 제공하였다.

실시예 2. 충전 재료의 산화

충전 재료의 산화는 필름 조성과 상이할 수 있다. 일반적으로 캡슐을 제조하기 위한 몇몇 공정 단계는 최종 캡슐에서 저산소 수준을 달성하기 위해 산소 없는 대기하에서 수행되어야 한다. 건조 공정의 제어는 건조 단계 동안 활성의 약물 성분의 산화를 피하기 위해 중요하다.

글리세롤은 매우 좋은 가소화제로 알려져 있어, 건조 조건에서 매우 유연한 캡슐을 제공한다. 그러나 가소제로서 글리세롤만 갖는 알기네이트 캡슐은 높은 산소 투과성을 가질 수 있다. 비결정성 소르비톨은 덜 효과적인 가소화제여서 높은 수준의 비결정성 소르비톨로 제조된 캡슐은 건조 조건하에서 부러지는 경향이 있다.

캡슐은 실시예 1과 같이 제조된다. 캡슐을 건조한 후에, 25℃ 및 60% RH인 열린 용기에서 2주 보관한 후에 아니시딘 값(AnV) 및 페록사이드 값(PV)을 측정함으로써 산화가 측정된다. TOTOX는 식: TOTOX = AnV + 2PV에 따라 1차(페록사이드/하이드로페록사이드) 및 2차(아니시딘) 산화 모두의 척도이다. TOTOX 측정을 위해 유럽 약전 방법이 적합하다.

25℃ 및 60% RH인 열린 용기에서 2주 저장으로부터 기대되는 산화 결과는 다음과 같다. 가소제로 글리세롤만 갖는 캡슐은 30 중반으로 TOTOX 값에 증가가 있을 것으로 기대된다. 캡슐은 8:1 내지 1:1의 POLYSORB/글리세롤 비를 갖는 가소제 배스에서 제조되어, 약 10 미만, 바람직하게는 약 8 미만의 TOTOX 값에 증가가 있을 것으로 기대된다. 약 3:1 내지 8:1의 POLYSORB/글리세롤 비를 사용하여 제조된 캡슐은 약 5 미만의 TOTOX 값에 증가를 가질 것으로 기대된다.

그러므로 가소제 제형은 캡슐 필름의 산소 투과성에 영향을 미친다. 글리세롤과 비교적 중간 정도인 양의 비결정성 소르비톨의 첨가는 산화를 감소시킨다. 작용 기작에 제한 없이, 비결정성 소르비톨이 글리세롤보다 습기를 덜 흡수하기 때문에 산소 투과성은 알기네이트 필름의 물 함량과 관련될 수 있다.

실시예 3. 캡슐 외피의 수분 흡수

알기네이트 캡슐 필름에서 수분 흡수의 시간 경과는 25℃ 및 60% 상대습도(RH)인 열린 용기에서 저장 시 상승하였다. 수분 흡수의 정확한 분석은 중량 증가를 측정하는 것이고, 이는 캡슐 필름 및 캡슐 자체에서 측정될 수 있다. 수분 수준은 또한 수분 분석기를 사용하여 측정될 수 있지만 글리세롤(글리세린) 증발 및/또는 높은 온도에서의 분해로 인해 약간의 불확실성을 초래하였다.

필름 두께 증가는 수분 흡수를 알아내는 다른 방법이다.

캡슐 중량은 열린 용기에서 저장 후에 증가하였다. 0 내지 1일 사이에 얻어진 모든 캡슐의 중량은 실질적으로 초기 증가 후에 안정되었다. 가소제로서 고비율의 비결정성 소르비톨은 일반적으로 캡슐 중량을 더 낮게 하였다. 가소제로서 글리세롤 단독으로 제조된 캡슐은 중간 중량을 가졌다.

캡슐 필름의 절대 중량의 시간 경과가 측정되었다. 필름으로부터 나온 결과는 전체 캡슐에서의 결과와 유사했지만 값의 변동이 덜했다.

캡슐 필름에서 정규 수득(normalized gain)의 시간 경과가 측정되었다. 이 측정에 의해서 필름은 1일에 글리세롤 필름에 대해 약 7% 내지 3.1 비결정성 소르비톨/글리세롤(S/G) 필름에 대해 약 20%, 8일에 글리세롤 필름에 대해 약 11% 내지 3.1 S/G 필름에 대해 20%가 얻어졌다.

높은 글리세롤 수준으로 인해, AC-7(10% 글리세롤) 캡슐에서 저장 시 글리세롤 누수가 나타났다. 측정 전에 이들 캡슐로부터 캡슐 표면에서 약간의 글리세롤이 닦였다. 게다가 약간의 캡슐 재료가 외피로부터 누수되었다. 이들 인자는 중량 분석 및 필름 두께 분석을 왜곡시킨다.

실시예 4. 필름 두께 및 건물 함량( dry matter content )

알기네이트 캡슐의 필름의 두께는 보정된 광학 현미경으로 측정되었다. 안정성 시험 기간 동안 필름 두께 변화가 측정되었다. 필름 두께는 일반적으로 소르비톨 함량이 증가함에 따라 증가하였다. 필름 두께는 0일부터 1일까지 대부분의 캡슐에서 증가하였고 일반적으로 1일 후에 안정되었다.

필름 건물 함량의 시간 경과는 실시예 3에서와 같이 캡슐 저장에 대해 측정되었다. 건물 함량은 모든 캡슐에서 0일부터 1일까지 감소하였고 1일 후에 실질적으로 안정되었다. 예를 들어 AC 1 캡슐은 0일에 약 79% 건물에서 1일에 약 70%로 감소했고 AC 6 캡슐은 0일에 약 90%에서 1일에 약 81%로 감소하였다.

그러므로 캡슐 필름은 시험된 안정성 세팅에서 수분을 빨리 가져갔다. 증가된 가소제 수준은 필름 두께 및 필름 중량을 증가시켰다. 가장 높은 수준의 소르비톨을 갖는 제형은 % 상 가장 낮게 흡수하였다. AC 5 및 AC 6에서 수분 흡수는 다른 캡슐에 비해 낮았다. 이들 시료는 8일 저장 후에 80% 초과의 필름 건물 함량을 가졌다. AC 4 캡슐은 8일 저장 후에 대략 80%의 필름 건물 함량을 가졌다. 다른 4개의 제형은 약 75%의 필름 건물 함량을 가졌다.

실시예 5. 캡슐 파단 강도 및 탄성

캡슐의 파단 강도 및 탄성의 시간 경과는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)인 열린 용기에서 눈금이 매겨진 시간 기간 동안 시작 시, 건조 조건(0일) 및 저장 시에 평가되었다.

캡슐 파단 강도 및 탄성은 평행 플레이트를 사용한 SMS 질감 분석기를 사용하여 가장 잘 측정되었다. 캡슐 파단 강도는 평평하고 말단에 세워지지 않은 캡슐로 평가되었다. 캡슐 부러짐은 비결정성 소르비톨이 높은 수준의 가소제로 사용되었을 때만 증가하였고, 캡슐은 건조 조건하에서 저장되었다.

캡슐은 실시예 1에서와 같이 제조되었다. 캡슐은 25℃ 및 60% RH인 열린 트레이에서 캡슐 베드층 캡슐의 단일 또는 이중층을 포함하는 방식으로 배양되었다. 1, 2, 4 및 8일 후에 캡슐은 클라이밋 캐비넷으로부터 회수되어 수분 흡수 및 파단 강도 또는 탄성이 분석되었다.

파단 강도는 8일 동안 저장 공정에 걸쳐 평가되었다. 대부분의 캡슐 제형은 시간에 걸쳐 실질적으로 안정한 파단 강도를 가졌다. AC 4, AC 5 및 AC 6은 0일 내지 2일에 걸쳐 강도가 조금 감소했고, AC 1 및 AC 2는 동일한 시간 기간에 걸쳐 파단 강도가 약간 감소했다.

탄성 변화가 측정되었다. 탄성은 캡슐 0.5mm를 압축하는데 필요한 힘(변형력)이다. 그러므로 더 높은 값은 더 단단하고 탄력이 덜한 캡슐을 나타낸다. 모든 캡슐 제형은 0일 내지 1일에 탄성이 증가했으나, 글리세롤 캡슐 AC 7은 가장 적은 퍼센트 수득을 나타내었다.

실시예 6. 부러짐

부러짐은 낙하 시험으로 평가되었다. 표 Ⅱ는 시작 조건에서 낙하 시험 결과(철제 통으로의 1.5m 자유 낙하 후 10 캡슐 중 손상되지 않고 견뎌낸 캡슐의 수)를 나타내고 시작 조건은 대략 30% RH 및 23℃였다. 이들 조건은 상대적으로 건조하다고 여겨지는 “건조 조건”을 나타낸다.

[표 Ⅱ]

건조 조건에서 낙하 시험은 가소제 배스 제형 사이의 상이함을 분명히 보여준다. 배스에 높은 수준의 글리세롤을 갖는 제형은 낙하 시험을 견뎌낸 반면 저수준의 글리세롤을 갖는 제형은 더 쉽게 부서졌다.

실시예 7. 핵 전환( core conversion )

이 실시예에서 본 발명자들은 가소제 제형이 에멀전에서 단일 오일 상으로의 전환에 어떻게 영향을 미치는지 평가했다. 에멀전은 건조시 안정한 에멀전에서 액체 오일 상으로 분명하게 전환되었다. 몇몇 변수가 전환 공정에 영향을 미쳤고, 가소제 제형은 이들 중 하나이다. 핵 전환을 평가하기 위해 캡슐이 열리도록 잘라서 시각적으로 검사하였다.

캡슐은 실시예 1에 따라 제조되었다. 1, 2, 4 및 8일 후에 캡슐은 클라이밋 캐비넷에서 회수되어 핵 전환에 대해 분석되었다.

결과는 표 Ⅲ에 나타내고, 이는 측정 시간에 전환되지 않은 핵의 퍼센트를 나타낸다.

[표 Ⅲ]

그러므로 전환 및 가소제 제형의 정도 사이에 분명한 상관성이 있다. 증가된 수준의 비결정성 소르비톨과 감소된 수준의 글리세롤은 더 느린 전환 및 더 낮은 정도로의 전환을 가져온다. 이들 조건하에서 AC 5 및 AC 6는 생산 후 및 저장시 모두 캡슐 내에서 전환되지 않은 에멀전일 가능성이 높다.

실시예 8. 충전 재료의 산화

충전 재료의 산화는 필름 조성과 상이할 수 있다. 일반적으로 몇몇 공정 단계는 최종 캡슐에서 저산소 수준을 달성하기 위해 산소없는 대기하에서 작동되어야 한다. 건조 공정의 제어는 건조 단계 동안 활성 약물 성분의 산화를 피하기 위해 중요하다. 나아가 닫힌 용기에서 글리세롤을 유일한 가소제로 갖는 알기네이트 캡슐의 안정성은 산화에 있어서 상대적으로 낮고, 유일한 가소제로서 비결정성 소르비톨의 사용은 저탄성을 갖는 알기네이트 캡슐을 제조한다.

글리세롤은 매우 좋은 가소제로 알려져 있고 건조 조건에서 매우 유연한 캡슐을 제공한다. 그러나 글리세롤만을 가소제로 갖는 알기네이트 캡슐은 높은 산소 투과성을 가질 수 있다. 비결정성 소르비톨은 덜 효과적인 가소화제여서, 낮은 필름 산소 투과성을 보장한다. 그러나 소르비톨 캡슐은 건조 조건에서 부러지는 경향이 있다(낙하 시험 섹션 참조).

캡슐은 실시예 1에서와 같이 제조되었다. 캡슐을 건조한 후에, 산화는 25℃ 및 60% RH인 열린 용기에서 2주 저장 후에 아니시딘 값(AnV) 및 페록사이드 값(PV)을 측정하여 알아내었다. TOTOX는 식: TOTOX = AnV + 2 PV에 따라 1차(페록사이드/하이드로페록사이드) 및 2차(아니시딘) 측정 모두의 척도이다. TOTOX는 유럽 약전의 방법에 따라서 측정될 수 있다.

산화 결과는 표 Ⅳ에 나타낸다.

[표 Ⅳ]

그러므로 표 Ⅳ로부터 가소제 제형은 캡슐 필름 산소 투과성 및 충전 재료 오일의 산화에 강력한 영향을 미친다. 글리세롤을 갖는 비교적 중간 정도 양의 비결정성 소르비톨은 산화를 감소시킨다. 높은 수준의 글리세롤은 산화 수준을 더 높인다. 비결정성 소르비톨은 산화를 제한하는 점에서 좋은 가소제이다. 소르비톨을 갖는 모든 캡슐은 소르비톨 없이 글리세롤을 갖는 캡슐보다 훨씬 더 낮은 산화 비율을 갖는다(표 Ⅳ 참조). 작용 기작에 제한없이 소르비톨은 글리세롤 만큼 많은 수분을 가져가지 않기 때문에 산소 투과성은 알기네이트 필름의 물 함량과 관련될 수 있다. 시험된 제형 중 AC 4, AC 5 및 AC 6는 특히 수용가능한 산소 투과 특성을 갖는다.

명확한 이해를 목적으로, 설명 및 실시예의 방법에 의해 이제 어느 정도 상세하게 본 발명을 충분히 기재하였으므로, 본 발명의 범주 또는 그로부터의 임의의 특정 구현예에 영향을 미치지 않고 광범위한 등가의 범위, 제형 및 다른 변수 내에서 본 발명을 변형 및 변화시킴으로써 동일한 것이 수행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이며, 그러한 변형 또는 변화는 청구항의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 본 발명이 관계된 당업자의 기술 수준을 나타내며, 각각의 개별 문헌, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 포함된다.

Claims (22)

1. 충전 재료를 캡슐화하는 필름을 포함하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐로서, 상기 필름이 알기네이트, 글리세롤 및 비결정성 가소제를 포함하고, 글리세롤에 대한 비결정성 가소제의 중량비가 약 1:1 내지 약 8:1인 캡슐.
2. 청구항 1에 있어서,
   중량비가 약 2:1 내지 약 5:1인 캡슐.
3. 청구항 1에 있어서,
   중량비가 약 3:1인 캡슐.
4. 청구항 1에 있어서,
   글리세롤이 필름의 약 6%(wt/wt) 내지 약 22%(wt/wt)로 포함되거나, 비결정성 가소제가 필름의 약 6%(wt/wt) 내지 약 54%(wt/wt)로 포함되는 필름.
5. 청구항 1에 있어서,
   글리세롤이 필름의 약 18 중량% 미만으로 포함되는 필름.
6. 청구항 1에 있어서,
   글리세롤이 필름의 16 중량% 미만으로 포함되는 캡슐.
7. 청구항 1에 있어서,
   글리세롤이 필름의 약 14 중량%로 포함되는 캡슐.
8. 청구항 4에 있어서,
   비결정성 가소제가 비결정성 소르비톨인 캡슐.
9. 청구항 8에 있어서,
   비결정성 소르비톨이 필름 중량의 약 36%인 캡슐.
10. 청구항 1에 있어서,
    필름이 80 중량% 초과의 건물 함량을 갖는 캡슐.
11. 청구항 1에 있어서,
    알기네이트가 M 알기네이트 및 G 알기네이트를 포함하고, M 알기네이트는 M 및 G 알기네이트의 약 50 중량% 내지 약 62 중량%인 캡슐.
12. 청구항 1에 있어서,
    충전 재료가 하나 이상의 불포화 오일을 포함하는 캡슐.
13. 청구항 12에 있어서,
    캡슐의 충전 재료가 25℃/60% RH의 열린 용기에서 2주 저장마다 8 TOTOX 유니트 미만의 산화 비율 증가를 갖는 캡슐.
14. 청구항 12에 있어서,
    산화 재료가 50%(wt/wt) 이상의 오일인 캡슐.
15. 청구항 12에 있어서,
    충전 재료가 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제 또는 그를 위한 담체를 추가로 포함하는 캡슐.
16. 청구항 12에 있어서,
    오일이 ω-3 지방산, 트리글리세라이드, 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는 캡슐.
17. 다음을 포함하는, 충전 재료를 캡슐화하는 알기네이트 필름을 포함하는 이음매 없는 알기네이트 캡슐을 제조하는 방법:
    a) 오일, 물, 선택적으로 유화제 및 하나 이상의 수용성 다가 금속 염 및 산을 포함하는 에멀전을 제조하는 단계로서, 오일은 에멀전의 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 단계;
    b) 에멀전을 부분으로 나누는 단계;
    c) 한 부분 이상의 에멀전을 알기네이트를 포함하는 수성의 겔화 용액으로 첨가하여 하나 이상의 습윤 캡슐을 형성하는 단계;
    d) 하나 이상의 습윤 캡슐을 세척 용액으로 세척하여 하나 이상의 세척된 습윤 캡슐을 형성하는 단계;
    e) 하나 이상의 세척된 습윤 캡슐을 (ⅰ) 약 2%(wt/wt) 내지 약 18%(wt/wt)의 비결정성 소르비톨 및 (ⅱ) 약 6%(wt/wt) 내지 약 3%(wt/wt)의 글리세롤을 포함하는 가소화제 용액과 접촉시켜 하나 이상의 가소화된 습윤 캡슐을 형성하는 단계; 및
    f) 하나 이상의 가소화된 습윤 캡슐을 건조시키는 단계.
18. 청구항 17에 있어서,
    가소화제 용액이 약 7%(wt/wt) 내지 약 15%(wt/wt)의 비결정성 소르비톨 또는 약 5%(wt/wt) 내지 약 3%(wt/wt)의 글리세롤을 포함하는 방법.
19. 청구항 17에 있어서,
    가소화제 용액이 약 13%(wt/wt)의 비결정성 소르비톨 및 약 4%(wt/wt)의 글리세롤을 포함하는 방법.
20. 청구항 17에 있어서,
    알기네이트가 약 50%(wt/wt) 내지 약 62%(wt/wt)의 평균 M 함량을 갖는 방법.
21. 청구항 17의 방법에 의해 제조된 이음매 없는 알기네이트 캡슐.
22. 청구항 21에 있어서,
    충전 재료가 약물, 기능 식품 또는 수의 활성제 또는 그를 위한 담체를 포함하는 캡슐.