CN1791388A - 均质热可逆的藻酸盐膜及由其制备的软胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及均质热可逆的凝胶膜及其制备方法，所述凝胶膜包含成膜量的水溶性热可逆藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种。本发明还涉及包含凝胶膜的软胶囊和固体剂型，以及它们的制备方法。

Description

均质热可逆的藻酸盐膜及由其制备的软胶囊

相关申请

本申请要求登记于2003年4月14日的美国临时申请60/462617的权益。

发明领域

本发明涉及均质热可逆的凝胶膜及其制备方法，其中所述凝胶膜包含成膜量的水溶性热可逆藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种。本发明还涉及包含凝胶膜的软胶囊和固体剂型，以及它们的制备方法。

发明背景

明胶曾长期用来形成膜，这些膜用于制备膜和软胶囊。明胶是源自骨胶原的水解蛋白质，所述骨胶原一般通过在加压下用水煮动物骨头和软骨得到。但是从商业角度看，使用明胶存在几个缺陷。例如，对于那些无法使用或不愿意使用源自动物的胶囊的人，和最近那些担心牛海绵状脑病(BSE)或者“疯牛病”的人，明胶的动物来源常常将它排除在这些人的使用范围之外。

为此，学术界和工业界多年来一直在试图开发明胶的替代品，最好能利用现有的众多机械和工艺，如旋转模具，从明胶替代品制备软胶囊。

例如，日本公开专利申请Kokai 61-10508A介绍了由至少包含角叉胶和多元醇的多糖组合物制备的胶囊。角叉胶可整体或部分与其他多糖一起使用，如罗望子树胶、果胶、明胶、藻酸盐、琼脂、帚叉藻胶、纤维素衍生物、刺槐豆胶和瓜耳胶。多元醇包括山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丁二醇和甘油。软胶囊用凹冲压模制备。

日本公开专利申请Kokai 63-164858介绍了多糖和多元醇外加/不外加碱性物质的混合物。据称适用于该发明的多糖包括天然多糖，如角叉胶、藻酸、藻酸衍生物、琼脂、刺槐豆胶、瓜耳胶、罗望子多糖、果胶、黄原胶、葡多聚甘露糖、甲壳质、普鲁兰多糖和环糊精。据介绍，多糖与多元醇、糖醇、单糖、二糖和低聚糖中至少一个的浓水溶液混合。所得混合物据称可用来形成软胶囊的外壳。该申请提供了三个实施例，用来制备软胶囊外壳，所述外壳包含该发明混合物和明胶组成的双层，以及该发明混合物和明胶组成的单层。没有提到

具体的藻酸盐。

美国专利5089307介绍了可加热密封的可食用膜，该膜包含至少一个膜层，膜层包含作为主组分的水溶性多糖，以及多元醇和水。据称，所述膜可用作干燥食品、油性食品等的密封和包装材料。据说有用的多糖包括藻酸及其盐(如钠盐)；帚叉藻胶；角叉胶，如κ-、ι-和λ-角叉胶；琼脂；果胶，如高甲氧基和低甲氧基果胶；树胶，如罗望子胶、黄原胶、瓜耳胶、刺云实胶、刺槐豆胶；普鲁兰多糖；甲壳质衍生物，如壳聚糖；淀粉，如小麦、玉米和马铃薯淀粉；糊精；可食用水溶性纤维素衍生物，如羧甲基纤维素；上述物质的混合物。多元醇与多糖的重量比宜为1∶5-1∶1，多糖的含量不低于活性组分总量的50％。

美国专利6331205介绍了用来制备仅含角叉胶，宜为ι角叉胶，作为胶凝剂的软胶囊或硬胶囊的粘性水成组合物。该专利介绍了ι-、λ-、μ-和υ-角叉胶。介绍了多羟基类增塑剂，例如甘油、山梨糖醇、麦芽糖糊精、右旋糖、甘露醇、木糖醇、聚氧乙二醇400-6000、天然甘油酯和半合成品及其衍生物。软胶囊据说通过适当变化“Scherer”方法得到。没有对藻酸盐的介绍。

美国专利6214376介绍了用包含水溶性亲水胶体层的组合物制备的无明胶胶囊，所述水溶性亲水胶体层包含κ角叉胶和增塑剂形成的凝胶膜。据称无明胶软胶囊是用κ角叉胶作为主要成胶聚合物(至少占形成热可逆性凝胶或帮助形成热可逆性凝胶的树胶重量的50％)制成的。可加入诸如麦芽糖糊精这样的水解淀粉，用以提高固体含量，帮助热密封，防止胶凝盐引起雾化。没有对藻酸盐的介绍。

美国专利6340473介绍了用水合温度约低于90℃的改性淀粉和ι角叉胶来制备软胶囊，采用的是旋转模包封设备。改性淀粉与ι角叉胶的重量比据说是形成让人满意的膜的关键。具体地，改性淀粉与ι角叉胶的重量比据说是1.5∶1。据称，该专利发明人发现ι角叉胶单独无法生成可接受的膜，改性淀粉单独也无法生成可用于包封的可接受的膜。该专利所作的解释是，ι角叉胶起弹性增进剂的作用，让没有弹性的改性淀粉膜具有弹性。

众所周知，某些固体含量高、水分少的成膜组合物包含(例如)水胶体，形成高粘性溶液，使水合膜难以形成。本发明提供了一种方法，用这种高粘性溶液形成固体含量高、水分少的膜。

此外，许多人曾经尝试用固体含量高、水分少的膜，如水胶体制备软胶囊。但是，这些制备软胶囊的努力都遇到了上述问题。也就是说，水胶体已知能形成高粘性溶液，这种溶液难以在常规软胶囊制备方法中充分水合形成膜。因此，本发明方法允许用这种膜制备软胶囊。

发明概述

作为第一种实施方式，本发明涉及均质热可逆的凝胶膜，所述凝胶膜包含成膜量的水溶性热可逆藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种。

作为第二种实施方式，本发明涉及制备本发明凝胶膜的方法，包括如下步骤：(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对硅酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选的脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(2)冷却熔融组合物至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，形成凝胶膜。

作为第三种实施方式，本发明涉及包含胶囊壁和包封物质的软胶囊及其制备方法，其中胶囊壁包含本发明的凝胶膜。所述方法包括如下步骤：(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；(2)直接由熔融组合物制备软胶囊，或使熔融组合物冷却至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，然后制备软胶囊。

作为第四种实施方式，本发明涉及包含为本发明的均质热可逆的凝胶膜所包封的填充物质的固体形式；例如硬胶囊。

附图简述

图1是用Stephan处理器和挤塑机实施本发明方法的示意图。

图2是用图3所示流体混合设备与挤塑机实施本发明方法的示意图。示意图显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。

图3是流体混合设备部分剖开的侧视图，所述设备用来使可用于本发明方法的第一和第二流体与蒸气混合。

图4是图2示意图的另一种形式，显示膜从挤塑机出来，正进入包封设备。

图5是用图3所示流体混合设备、冷却鼓和包封设备实施本发明的方法的示意图。

发明详述

由褐藻(Phaeophyceae sp.)等衍生而来的藻酸盐是无支链的直链化学聚合物，包含(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)残基。藻酸盐不是无规共聚物，而是由交替出现的类似残基嵌段组成，例如MMMM、GGGG和GMGM，它们一般可用来形成藻酸或藻酸盐。

可在本发明中用来形成均质热可逆凝胶膜的藻酸盐包括藻酸的一价盐，如藻酸钠和藻酸钾，以及藻酸盐，如藻酸丙二醇酯。本发明所用藻酸盐的定义包括所有这样的酯形式。可用于本发明的藻酸酯的其他例子包括藻酸镁和藻酸3-乙醇胺。上面及此处所述所有藻酸盐都可单独使用，也可与本发明的其他藻酸盐组合使用，所述其他藻酸盐可包括少量其他阳离子，只要它们不对凝胶的形成或凝胶膜的均匀度造成不利影响，如下面将要详细讨论的。

通常认为在钙离子存在下，某些藻酸盐，如藻酸钠产生热不可逆凝胶。令本发明者意外的是，研究发现本发明的这些藻酸盐能产生具有显著膜强度的均质热可逆凝胶膜。此外，通常认为某些藻酸盐，如藻酸丙二醇酯不会发生胶凝。同样令本发明者意外的是，研究发现藻酸丙二醇酯能产生具有显著膜强度的均质热可逆凝胶膜。

藻酸盐在本发明中以成膜量使用(例如可增加凝胶膜的膜强度的量)，它区别于痕量低粘性多聚甘露糖/瓜耳胶，后者不能增强膜的性质。因此，举例来说，在本发明的凝胶膜中，成膜量的藻酸盐是能够增加整个膜的膜强度的量。根据应用，这种成膜量通常至少为0.25重量％(基于干凝胶膜)，宜为0.5-90重量％，更宜为0.5-50重量％，更宜为0.25-25重量％(基于干凝胶膜)。

已知藻酸盐与可以接触到的多价阳离子(离子)，如钙离子反应并交联。这种交联会对藻酸盐凝胶膜的膜形成和热可逆性造成不利影响，具体取决于所用多价阳离子；例如，镁离子不会对藻酸盐凝胶膜的热可逆性造成不利影响。因此，重要的一点是，藻酸盐中会对藻酸盐膜的膜形成和热可逆性造成不利影响的这些多价阳离子的含量低于一定程度，以免对藻酸盐体系中膜的形成或热可逆性造成破坏。这种多价阳离子(例如钙离子)的用量通常不高于5.0重量％，更宜少于2.0重量％，更宜少于1.0重量％(基于凝胶膜中藻酸盐的干重)，但具体用量可视其他组分、藻酸盐类型和来源的影响，以及螯合剂的使用情况等而发生变化。可以加入足量的螯合剂，以最大程度降低上述有不利影响的多价阳离子，如钙的溶解性(和残余的活性)。

本发明的凝胶膜是均质热可逆的膜。这里所用“均质膜”是指这样的膜，用肉眼观察时，膜是均匀的，不含块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒，不存在不溶性颗粒的不均匀分布等。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用的“均质”的定义。

本发明的凝胶膜是均质热可逆的凝胶膜。它们可浇铸，作为浇铸膜具有广泛应用，或者用于后续处理。

这里所用“热可逆的膜”是指这样的膜，它具有熔化温度。这里所用熔化温度是指凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。

这里所用词组“凝胶膜”是指由结构化藻酸盐形成的薄膜。形成凝胶的组合物其特征为胶凝温度，熔融的凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支撑结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并通过干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆的凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。

适用于制备本发明胶囊的均质热可逆的凝胶膜可任选包含增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少一种。加入凝胶膜中的组分及其加入量可根据藻酸盐凝胶膜的所需用途而变化。

这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、加溶油和聚亚烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。增塑剂的用量可根据凝胶膜的目标用途和其所需弹性变化。例如，如果需要弹性更高的凝胶膜，例如用来制备软胶囊的膜，这种增塑剂的用量一般占干膜中包括水在内的所有组分的至少5重量％，更好至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。对于其他应用，例如对膜的弹性要求较低的硬胶囊，增塑剂的含量可以占干膜中所有组分重量的0-20重量％。本发明的凝胶膜也可以不含任何增塑剂。

可用于本发明的第二成膜剂的例子包括淀粉、淀粉水解产物(hydrozylate)、淀粉衍生物、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中至少一种。水胶体的例子包括以下物质中的至少一种：κ角叉胶、κ-2角叉胶、ι角叉胶、多聚甘露糖胶如刺槐豆胶或瓜耳胶(包括低粘性瓜耳胶)、普鲁兰多糖(pullulan)；吉兰糖(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖(gellan))；右旋糖苷；果胶和它们未经充分改性的形式以及它们的组合。这里所用κ-2角叉胶所具有的3：6-无水半乳糖-2-硫酸酯(3：6AG-2S)与3：6-无水半乳糖(3：6AG)含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶所具有的3：6AG-2S与3：6AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶所具有的3：6AG-2S与3：6AG含量的摩尔比少于κ-2角叉胶。例如，来自κ角叉胶常用海藻源耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)的κ角叉胶所具有的3：6AG-2S与3：6AG含量的摩尔比约小于10％；来自ι角叉胶常用海藻源刺麒麟菜(Eucheuma Spinosum)的ι角叉胶所具有的3：6AG-2S与3：6AG含量的摩尔比约大于85％。κ角叉胶、κ-2角叉胶和ι角叉胶在结构和功能上彼此不同。如果需要，将ι、κ或κ-2角叉胶用作第二成膜剂时，在分子量减少的角叉胶占溶液总重1.5％的0.10摩尔氯化钠溶液中，这种角叉胶在75℃下的粘度为19cps或更小，更宜小于10cps。此粘度测定可用BrookfieldLVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc.)粘度计进行，采用#1锭子，转速为60rpm，转6圈后测定粘度。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。应当注意，某些第二成膜剂，如角叉胶，可以包含对角叉胶和/或藻酸盐的凝胶性质和膜强度有正面影响和负面影响的阳离子。这种有益阳离子包括钾离子、镁离子和铵离子。这些阳离子可存在于角叉胶当中，也可从其他有机或无机源加入。这些有益阳离子的含量可占凝胶膜中藻酸盐干重(包括水)的20％以下。此含量可根据体系中的组分和所需熔化和密封温度而变化。

其他阳离子，如钙(上面曾提到)、铝和铬离子可与藻酸盐发生不利交联，和/或对角叉胶的稳定性有不利影响，应当使其含量保持最低，如低于干凝胶膜中藻酸盐干重(包括水)的5％，低于2％，低于1％。藻酸盐可以是凝胶膜中的唯一成膜剂。如果本发明凝胶膜包含第二成膜剂，则藻酸盐的含量可占干凝胶膜中成膜剂总量的至少10重量％，至少40重量％，至少60重量％，或至少80重量％。

干膜是有控制地去除浇铸膜中的水后留下的膜。进行处理的成分的组合，如藻酸盐和任选淀粉、多元醇、水，在本发明所述优选处理条件下进行分散、水合、增溶和任选脱气。所得均匀物料以所需固体含量(形成目标终产物所需的)进行浇铸或成形。浇铸体系通过重力或受控的力成形，然后要么立即进一步加工(如制成软胶囊)，或者用各种方法进一步加工浇铸物，有控制地均匀除水，直至达到所需含水量。有控制地从浇铸体系中除水可进一步使均质膜组分强化/校整，形成更紧密的结构，这可进一步增强膜的特性。所除去的水限于未结合在藻酸盐和任何其他组分的分子表面上的水分。如果初始浇铸膜经浓缩/脱水工艺中所采用的各种干燥方法处理后重量不再减轻时，则表明形成了干燥膜。含水量降低到恒量后，膜以及任选的其内容物(如包埋、被覆或夹带在其中等)的稳定性也可增加，因为该过程同时降低了水的活性。

增量剂的例子包括微晶纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解产物、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure Cote^TM B760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-Dent^TM B890和Pure-Set^TM B965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscantine，Iowa)，以及C AraTex^TM 75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物(hydrozylate)的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般地，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜为这样的衍生物，即侧链用亲水或憎水基团进行改性，形成侧链之间存在强相互作用的更为复杂的结构。

本发明中增量剂的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少为干膜的20％，更宜为至少30％。

注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以具有多重功能。也就是说，除了用作增量剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作增溶剂和第二成膜剂，根据其用途，例如用于形成软胶囊，它们的用量通常占干凝胶膜重量的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。

用于本发明的pH控制剂的例子包括碱如氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。pH控制剂可用来提高凝胶膜的稳定性。对于某些包含第二成膜剂的组合物，可以选择pH控制剂作为有益阳离子源，如钾或铵。pH控制剂的用量占干膜的0-4重量％，更宜为0-2重量％。

研究发现，本发明干凝胶膜(例如至少含80％的固体)的断裂力强度为(例如)至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig测定。此外，测量表明，本发明干燥膜的断裂力强度超过7000和8000g。

研究发现，本发明凝胶膜的固体含量占凝胶膜中所有组分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，干凝胶膜中仍有多达15％，10％，5％的水强烈地与固体结合。

本发明凝胶膜也可包含着色剂和调味剂，如糖、玉米糖浆、果糖、蔗糖等，而不管是否存在其他组分，如增塑剂、增量剂、第二成膜剂等。本发明凝胶膜的一种实施方式包含本文所述藻酸盐、调味剂和水，组成高固体含量体系，例如固体含量超过50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。

用于软胶囊的干膜的厚度通常在0.5-3.0mm之间，更宜在0.8-1.2mm之间。

本发明凝胶膜可以包含非热可逆性的树胶。但是，为了不对本发明凝胶膜的均质性和热可逆性造成不利影响，这种非热可逆性的树胶的含量应当少于藻酸盐重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。这种非热可逆性树胶的例子包括交联和部分交联的树胶，如钙固化(例如交联)果胶或藻酸盐。若不存在二价阳离子，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们精制程度稍差的形式可考虑作为热可逆性树胶。

本发明的膜通常用这样的工艺制备，该工艺采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和足够长的停留时间的设备，以得到均质熔融组合物，冷却后形成凝胶。这通常是在设备中通过对组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气来完成的。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、普通射流锅炉、挤塑机和图3所示流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机和普通射流锅炉很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或排气室中的至少一个。可完成这些功能中任何一项的设备的例子是挤塑机。也可将挤出的熔融物送入成膜或成形设备(例如展涂箱，如用在胶囊成型机中)，以利于均匀浇铸连续膜，或者将挤出的熔融物送进模具，以便从熔融物输送设备直接形成膜。必须注意，在限制流动/凝胶结构开始形成之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)输送软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜成形过程在浇铸辊或其他成膜点上，如挤塑机(限制性流动，成膜设备)或模具上开始进行。可以用其他处理方法(如预热卸料/活塞样头(discharge/plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融的物料通过上面提到的输送软管。其他绝热可以帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。此外，可将进料软管装入位于胶囊机上的热控熔融物进料(浇铸)箱中，要么直接装入箱中，要么任选对进料箱进行改造，用一个围住/盖住上半部的套，以帮助在持续的形成胶囊膜的过程中，保持进料箱中熔融物的温度、减少水分损失并保证在箱中均匀(在中心)注料。应当理解，可以用其他方法保持熔融物温度，以形成胶囊膜。这包括但不限于通过模具/孔将熔融物挤成膜，然后可直接将膜送入形成胶囊的设备，保存在可维持适当的膜状态(以形成胶囊)的温度下直到需要利用时，或者干燥到所需含水量、固体含量和结构水平，直到需要利用。这种干燥膜具有在其整个凝胶膜基体中再吸收水分的性质(可通过任何方法引入水)，可根据需要，例如在制备软胶囊或其他固体剂型的时候再水合。在膜中引入水分，直到达到所需含水量和强度/结构性质，这样就可以将膜送入胶囊机，制备软胶囊。

这里所用“流体混合设备”是指图3中的设备。图3所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。

流体混合设备10包含第一室20，室中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，蒸气2离开室20的喷嘴的端部24，安置在喷嘴端部24上的喷嘴阀门或主干26。促动器30与第一室20相连，用以控制第一流体(蒸气)2在喷嘴端部24的出口速率或出口压力。促动器30可以是Fisher Controls U.S.A.生产的类型。

流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如图3所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面内，在径向上彼此相望，最好是对于混合设备10的中心锭子完全相对(即相差180°)。第二室40构成了总体上呈圆筒形的混合室52，它接着构成沿混合室52轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进气端54开始，到室52的出口端56为止。促动器30可使进气端54上的喷嘴阀门26在固定位置和不固定位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流动速率。

第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进气端54。第二进口42和第三进口44沿径向分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后从混合室52出来。接下来，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤塑机。

接下来参见图4，用流体混合设备10制备膜和胶囊的系统100包含用来制备和供应膜9的制膜单元60和形成胶囊89的胶囊机80。制膜单元60包括：流体混合物设备10；第一流体供应设备62，用来向流体混合设备10供应第一流体4；第二流体供应设备64，用来向流体混合设备10供应第二流体6；混合浆液供应通道70，由流体混合设备10向成形设备供应熔融物或混合浆液8；任选的使流体与混合物供应通道70相连的挤塑机73，用以将混合物8挤塑成膜9；形成胶囊89的胶囊机80；将填有内容物的胶囊90送到下一过程，如干燥或包装工序的传送带90。挤塑机73可以是Wenger或Clextrel生产的类型。

胶囊机80可以是R.P.Scherer Technologies(Paradise Valley，Nevada)生产的那种传统旋转模胶囊机。如图4所示，胶囊机80包含胶囊产品存储罐82，用来放置将要进行包封的胶囊产品81。胶囊产品81可包含液态、半液态或粉末药物、维生素、营养补充物、颜料球、色料、农用活性物质和预定量食品添加剂。胶囊机80可与一个或多个辊77、77’和78、78’相连，这样就可以将膜9、9’拉到胶囊机80中。将膜9送到加热块86和辊模88之间。靠真空作用将膜9上的某些部分拉到旋转模88表面形成的凹穴中。在真空作用下，一定量的胶囊产品81被送入膜9中形成的“小隔间”。模88、88’的进一步转动使旋转模88、88’产生啮合，从而将膜9、9’密封在一起。装有内容物的胶囊89掉到箱子87、87’中，然后放到传送带90上，送去干燥和包装。

接下来参见图5，胶囊制备系统100a类似于图4所示，其中相同的标号表示相同的部件。但在图5中，制膜单元60a包括任选展涂箱72和任选的冷却鼓或浇铸鼓74，代替图4所示系统中的挤塑机73。系统100a包括流体混合设备10和混合物供应通道70，将混合浆料8导出流体混合设备，送到展涂箱72。展涂箱72将混合物8展开到浇铸鼓74上。随着混合物8的冷却，膜9在浇铸鼓74上形成。此后，将膜9送到胶囊机80。膜9’宜用第二个制膜单元(未示出)通过与膜9相同的制备方式形成。

流体混合设备10适合制备用于成膜的混合物，特别是用来制备可食胶囊或条状物的可食膜。一般将不相容的膜组分放在不同的流体进气蒸气中，在流体混合设备的混合室52内，这些不相容的组分在蒸气注射界面上立即碰到一起。虽然图3示出了蒸气、第一和第二流体的三个进口，但也可以再提供一个或多个进口，供一个或多个其他流体使用。流体混合设备10的室20、40和其他部件宜由高级不锈钢制造。

作为本发明的另一个方面，熔融物不一定要在步骤(1)中达到均质。也就是说，当采用混合器、泵和/或排气室等其他设备时，可在将熔融组合物送入泵、混合器或排气室中的至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，因为只要熔融物在胶凝之前达到均质即可。

由于研究已经显示，本发明凝胶膜的干膜强度达到(例如)至少2500克，它们非常适合制备软胶囊。因此，本发明也涉及由本发明的均质热可逆的藻酸盐凝胶膜制备的软胶囊，以及制备这种软胶囊的方法。

用本发明大藻酸盐凝胶膜制备软胶囊的方法包括使用任何常规包封设备，例如传统旋转模设备或凹冲压模。例如，一旦形成本发明的熔融物，可将其浇铸到鼓上，冷却，然后送入旋转包封模之间，此时再次加热膜，完成充填、密封和切割任务。对此传统工艺的较好介绍，可参见WO 98/42294。或者，作为本发明相对于传统软胶囊制备方法的一个优点，可用上述高剪切力设备让熔融物充分水合，边冷却边将它涂布到鼓上，然后送入传统包封设备，完成充填、密封和切割任务。这种连续操作方法可省去对已经充分胶凝和冷却的膜再次加热的步骤。上述旋转模方法可用来制备本发明具有任何所需形状的软胶囊。

熔融组合物冷却形成本发明的半胶凝或完全胶凝的膜后，这种膜含水量小于制备软胶囊之前膜中所有组分总重的50重量％，小于25重量％，小于15重量％。

软胶囊的填充物质可以是广泛用于上述旋转模方法的任何物质，包括药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品等，并且可以是液体(包括乳浊液)、悬浮液、分散体等。

本发明还涉及包含由本发明均质热可逆的凝胶膜包封的填充物质的固体剂型。所述固体剂型的一种类型是硬胶囊。这里所用的硬胶囊是指(例如)医药工业常用的那些固体剂型。在医药工业上，先形成两半外壳，将通常为粉末形式的填充物质放到壳中，将两个半壳合到一起，形成硬胶囊。制备这种硬胶囊的方法通常涉及的步骤是，将金属针或棒浸入本发明的熔融组合物，在针周围形成凝胶膜，干燥凝胶膜，然后将它们从针上取下。这些过程是工业上熟知的硬胶囊制备方法。硬胶囊的填充物质可以是常用于这种剂型的任何填充物质。一般地，填充物质可以是液体，也可以是固体，如粉末。填充物质可以是药物成分、农用成分、营养成分、兽用成分、食物、化妆品等。

固体剂型也可用已知技术包封粉末、片、囊片、微胶囊或胶囊。例如，用本发明的凝胶膜包封硬胶囊可以增强产品的密封安全性/防破坏能力。

也可用凝胶膜改变剂型的溶出度分布。例如，本发明的凝胶膜中可加入能制得下列固体剂型的组分，这种剂型具有即释、肠释或缓释的能力。“即释”、“缓释”和“肠释”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。

下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不受限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都就重量而言。

实施例

除非另有说明，下面的过程是用来制备和测定实施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室用混合设备，可对将在实验室中浇铸成膜的制剂进行适当的高剪切混合、加热和脱气。Stephan UMC5处理机的合适批量处理规模是1500g。

这样制备淀粉的水分散体：将任何所需的盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。PureCote^ B760淀粉可购自Grain Processing Corporation，Muscantine，Iowa。在Stephan UMC5处理机中制备水胶体混合物：预混合增塑剂直至均匀，分批加入预混合的干燥水胶体，每次加入后以200rpm的速度搅拌约30秒。用Sorbitol Special和甘油作增塑剂。Sorbitol Special是山梨糖醇与山梨糖醇酐的水溶液，固体含量为76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生产。

在无水水胶体混合物中加入淀粉分散体，以300rpm的速度搅拌5分钟。机械搅拌速度增加到2100rpm，在搅拌下将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。

在真空和目标温度下的保持时间结束后，将样品倒入经过预热的广口1夸脱Mason玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF粘度计测定热样品的粘度。

取出小部分样品，冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，看样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能填充用探头戳出的凹痕时的温度。

接下来，用带有模口间隙可调定元件的刮板得出3mm宽的间隙，将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有PAM(卵磷脂)，便于膜材料的移动。盖上涂有凝胶的金属板，以防浇铸膜中的水分散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜的过程中不需要冷藏。在40℃鼓风炉中干燥涂层板，制备干燥的膜条。膜在40℃干燥2小时，直到平均固体含量约为60％。如果膜在40℃干燥过夜，则一般得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，一般在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过配制的固体的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用TextureAnalyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。

除非另有说明，Maltrin M100购自Grain Processing Corporation，PureCote B760购自Grain Processing Corporation，Sorbitol Special购自SPIPolyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。

实施例1

表I列出了用藻酸钠和低粘度瓜耳胶Edicol ULV 50(从Indian GumIndustries Ltd.购得)的混合物制备的凝胶膜的组成和性质。Protanal^LFR5/60，Protanal^LF20/40和Protanal^SF120RB是购自FMC公司(Phi ladelphia，PA)的藻酸钠。

                            表I

	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3
				组分(g)
水	836.3	836.3	836.3
				LFR5/60	40.5	0	0
LF20/40	0	40.5	0
				SF120RB	0	0	30
瓜耳胶ULV 50	49.5	49.5	45
				淀粉B760	220.8	220.8	220.8
M100	0	0	15.0
				山梨糖醇SP	264.4	264.4	264.4
甘油	88.2	88.2	88.2
				总重(g)	1500.0	1500.0	1500.0
温度(℃*)	90	94	93
				粘度(mPas*)	31650	＞50000	＞50000
胶凝温度，℃	50	RT	RT
				熔化温度，℃	70-71	95	87
PH	5.6	5.5	5.6
				浇铸膜
固体含量(估计)	40％	40％	40％
				BF(g)	＜40	102	110
干膜(2小时，40℃)
				固体含量(估计)	60％	64％	67％
BF(g)	617	1250	1126
				干膜(16小时，40℃)
固体含量(估计)	80％	80％	94％
				平均膜厚(mm)	0.53	0.89	0.51
BF(g)	4780	7701	10850
				*熔融物在浇铸之前的温度和粘度

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。提高藻酸钠的分子量对整个膜的结构有利，可提高膜强度(实施例1-1、1-2和1-3)。上表所列熔融温度是通过油浴加热凝胶膜测得的。加热之后，凝胶膜发生软化，可以搅动。冷却时，在室温以上的温度形成凝胶。

实施例2

采用两种藻酸钾：KAHG是从海带(Laminaria hyperborean)提取的藻酸的钾盐，含有较高水平古罗糖醛酸(G)单元；KAHM是从横条雷松藻(Lessoniatrabeculata)提取的藻酸的钾盐，含有较高水平甘露糖醛酸(M)单元。用1％水溶液在25℃测定时，KAHG和KAHM的粘度分别是5cps和12cps。

与藻酸根结合的钾阳离子有利于引发κ角叉胶和/或κ-2角叉胶与藻酸盐结构化，形成均质浇铸&固化膜。κ角叉胶是从Kappaphycus alverezii(耳突麒麟藻(Eucheuma cottonii))碱处理的澄清提取物。所用水胶体中的二价阳离子含量均较低，如表II所示。

         表II：水胶体中阳离子的含量

实验	KAHG	KAHM	κCgn
				粘度
Mg％	0.07	0.12	0.09
				Ca％	0	0	0.06
K％	15.73	16.01	2.60
				Na％	0.63	0.59	5.45

表III列出了用藻酸钾和其他成膜剂，如κ角叉胶和低粘度瓜耳胶EdicolULV 50(从Indian Gum Industries Ltd.购得)的混合物形成的膜的组成和特性。

                 表III  用低粘度瓜耳胶、藻酸钾和角叉胶制备的膜

	实施例2-1	实施例2-2	实施例2-3	实施例2-4	实施例2-5	实施例2-6
							组分(g)
水	836.3	836.3	836.3	836.3	836.3	836.3
							KAHG	60	60	40.5	10.5	0	0
KAHM	0	0	0	0	60.0	10.5
							κCgn	30.0	30.0	0	30.0	30.0	30.0
瓜耳胶	0	0	49.5	49.5	0	49.5
							淀粉B760	220.8	220.8	220.8	220.8	220.8	220.8

山梨糖醇SP	264.4	264.4	264.4	264.4	264.4	264.4
							甘油	88.2	88.2	88.2	88.2	88.2	88.2
总重(g)	1500.0	1500.0	1500.0	1500.0	1500.0	1500.0
							温度(℃*)	90	90	88	90	93	92
粘度(mPas*)	26500	28650	24800	28250	42650	31250
							胶凝温度，℃	42	41	50-51	53	39	55
熔化温度，℃	60-65	62-67	60-61	70-74	60-63	65-69
							pH	7.6	7.2	6.3	5.6	7.4	5.9
浇铸膜
							固体含量(估计)	40％	40％	40％	40％	38％	41％
BF(g)	＜40	＜40	＜40	188	＜40	185
							干膜(2小时，40℃)
固体含量(估计)	66％	62％	63％	64％	62％	66％
							BF(g)	370	248	445	1811	502	1265
干膜(16小时，40℃)
							固体含量(估计)	81％	79％	85％	80％	77％	80％
平均膜厚(mm)	0.83	0.76	0.56	0.60	0.56	0.59
							BF(g)	3826	4253	4144	7960	6918	8301
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。结果表明，藻酸钾(不管是较高水平的甘露糖醛酸还是较高水平古罗糖醛酸，或二者的组合)与κ角叉胶和瓜耳胶结合后，能形成有利的相互作用。进一步改变藻酸盐与第二成膜剂的重量比，改变工艺条件，同样可用来浇铸高固体含量(＞80％)熔融物，成形，就此冷却成凝胶膜，也可进一步加工。

实施例3

表IV列出了用藻酸丙二醇酯和κ角叉胶制备的膜的组成和性质。Protanal^酯BV4830是藻酸丙二醇酯(购自FMC公司(Philadelphia，PA))。HEC是羟乙基纤维素。κ角叉胶如上面实施例2所述。以含1.5％κ角叉胶固体的0.10M氯化钠溶液在75℃测定时，κ角叉胶的粘度约为10-15mPas。

          表IV  基于藻酸丙二醇酯混合物的组合物

	实施例3-1	实施例3-2	实施例3-3
				组分(gms)
水	840.3	836.3	840.3
				BV4830	91.2	49.5	66.0
HEC	1.9
				κCgn	24	40.5	54.0
柠檬酸钾	2.9
				淀粉B760	207.8	220.8	207.8
山梨糖醇SP	264.4	264.4	248.8
				甘油	88.2	88.2	83
温度(℃*)	91	87	89
				粘度(mPa-s*)	24800	6550	12500
pH	4.2	3.8	3.9
				胶凝温度，℃	59	42-43	43-44
熔化温度，℃	72-75	54-63	62-64
				浇铸膜
固体含量(估计)	45％	38％	36％
				BF(g)	136	89	113
干膜(16小时，40℃)
				固体含量(估计)	87％	79.8	86.6
平均膜厚(mm)	0.72	0.68	0.79
				BF(g)	8838	5244	7638

*熔融物在浇铸之前的温度和粘度

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。

表V列出了用κ-2角叉胶与藻酸丙二醇酯和藻酸钾组合制备膜的组成和膜性质。κ-2角叉胶是从杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata的混合物，主要为单倍体(配子体)植物碱加工的澄清提取物。它也包含约10-20％(总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。κ-2角叉胶提取物在使用时可以是完全澄清、部分澄清或不澄清的。以含1.5％κ-2角叉胶固体的0.10M氯化钠溶液在75℃测定时，κ-2角叉胶的粘度约为36mPas。

               表V  用κ-2角叉胶制备的藻酸盐膜

	实施例3-4	实施例3-5
			组分(gms)
水	834.7	834.7
			κ-2Cgn	40.5	54.0
KAHG	31.5	36
			BV4830	18.0	36.0
M-100	227.3	227.3
			山梨糖醇SP	272.2	272.2
甘油	90.8	90.8
			温度(℃*)	87	84
粘度(mPas*)	4250	1050
			固体含量	40	37
熔化温度，℃	77-78	74-79
			胶凝温度，℃	54	52
PH	4.8	5.5
			浇铸膜(估计40％固体)
BF(g)	142	168
			干膜(估计80％固体，16小时，40℃)
平均膜厚(mm)	0.67	0.48
			BF(g)	3409	4004

*熔融物在浇铸之前的温度和粘度

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。在实施例3-4中，钾阳离子由藻酸钾提供。在角叉胶能形成其凝胶膜结构的温度下，钾阳离子可促进角叉胶双螺旋结构的形成。在实施例3-5中，强度增加而加工粘度下降的原因是藻酸丙二醇酯的含量较高。

表VI列出了由低粘度瓜耳胶Edicol ULV 50与藻酸丙二醇酯和其他水胶体形成的组合物和凝胶膜。Protanal^酯BV4830和Protanal^酯SLF3是藻酸丙二醇酯，可分别购自FMC公司(Philadelphia，PA)和Kibum。SLF-3的分子量小于BV-4830。HEC是羟乙基纤维素。

               表VI  用藻酸丙二醇酯和瓜耳胶制备的膜

	实施例3-6	实施例3-7	实施例3-8	实施例3-9
					组分(g)
水	840.3	840.3	840.3	836.3
					BV4830	0	0	91.2	12.0
SLF-3	114	85.5	0	0
					HEC	2.4	1.8	1.9	0
κCgn	0	0	24	40.5
					瓜耳胶ULV 50	0	30	0	37.5
淀粉B760	207.8	207.8	207.8	220.8
					M-100	0	0	0	0
柠檬酸钠	3.6	2.7	0	0
					柠檬酸钾	0	0	2.9	0
KCl	0	0	2.4	0
					山梨糖醇SP	248.8	248.8	248.8	264.4
甘油	83	83.0	83.0	88.2
					温度(℃*)	91	87	90	90
粘度(mPas*)	3250	16500	25000	23100
					胶凝温度，℃	34-35	34-38	43-46	46
熔化温度，℃	58-60	62-64	56-62	60-68
					pH	4.4	4.5	4.3	4.6
浇铸膜
					固体含量(估计)	39％	41％	45％	41.5％
BF(g)	＜40	＜40	231	147
					干膜(2小时，40℃)
固体含量(估计)	74％	65％	55％	60％
					BF(g)	1877	355	842	592
干膜(16小时，40℃)
					固体含量(估计)	85％	77％	78％	80％
平均膜厚(mm)	0.67	0.60	0.75	0.62
					BF(g)	4677	3317	9599	7214

*熔融物在浇铸之前的温度和粘度

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。

实施例4

以下实施例说明了用图3所示流体混合设备制备的膜。在这些实施例中，部分A和部分B在室温下从各自的储存容器作为两股独立的物流4、6用泵送入两个不同的入口42、44，从这两个入口可将物流注射到流体混合设备10中。两股独立的物流4、6在流体混合设备10的混合区52中的蒸气界面上会合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流体混合设备10并与蒸气2混合。蒸气2以120psi的压力进入混合区。所得熔融物或混合浆料8从流体混合设备10的出口56流出。将混合物8倒到光滑表面上，刮涂成均质膜9。

为测定混合物8的粘度，从出口56收集约500ml混合物8的样品，倒入罐中。在95℃测定此样品的温度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度计测定粘度。采用合适的速度和锭子组合，这样可取读数。将标度上的读数转换为动态粘度(cP)。

为测定膜强度和固体含量，从出口56收集熔融物8，用间隙设定为3mm的刮板浇铸到不锈钢板上。收集初始膜9或“新鲜膜”。将几份新鲜膜9放入40℃鼓风式烘箱，使新鲜膜9部分干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini FilmTest Rig测定新鲜膜条和干燥膜条的断裂力。测定新鲜膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通过它们的差确定固体百分含量。

为测定胶凝温度，从混合设备10的出口56收集一部分熔融物8，转移至试管，试管的一半是空的。将玻璃温度计插入熔融物8。在室温条件下让材料8冷却。每冷却一度后，将温度计从材料8中取出。当观察到材料8的表面上有一个小的暂时的凹痕，记录此温度。将温度计重新插入材料8，让材料进一步冷却。每冷却一度就将温度计取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不会再被填满。记录形成永久性凹痕时的温度。所报告的胶凝温度是记录的两个温度的范围。

                            表VII  包含PGA的混合物

实施例号	4-1	4-2	4-3	4-4	4-5
						A部分(％)
组分(g)
						角叉胶Bκ-2	2.7	3.2	3.2	4.0	0.0
角叉胶Aκ	0.0	0.0	0.0	0.0	4.0
						PGA	3.3	3.9	3.9	4.9	4.9
甘油	22.4	26.5	26.5	33.5	33.5
						B部分(％)
KOH	0.0	0.0	0.1	0.0	0.0
						K2CO3	0.0	0.0	0.0	0.3	0.3
淀粉	13.9	16.4	16.4	20.7	20.7
						水	57.8	50.0	49.9	36.6	36.6
						混合室温度(℃)	108	107	108	107	108
出口温度(℃)	102	102	102	101	102
						粘度cP(95℃)	5500	4650	2200	12400	9400
pH	4.1	4.2	8.7	6.3	6.8
						％固体	42	50	50	65	65
胶凝温度(℃)	35-40	未测	未测	58-66	63-71
						湿膜强度(克)	60	117	3874	337	822
干膜强度(克)	2408	3069	4335	4561	4795

虽然有些制剂的强度大于其他制剂，但所有上面的制剂都显示出足够的干膜强度，可用于软胶囊的制备。表VII显示，成膜剂可以与水胶体，如角叉胶和PGA混合。此外，可加入盐来改变膜的性质，如强度、胶凝温度和pH。

下面的表VIII和IX进一步描述了本实施例中所述组分。

                         表VIII  对组分的描述

名称	商品名	供应商	描述
				藻酸丙二醇酯(PGA)	Protanal BV 4830	FMC BioPolymer
甘油		CallahanChemical	99.70％
				淀粉	Pure-Cote B790	Grain ProcessingCorporation

                        表IX  对角叉胶的描述

标记	角叉胶类型	描述	供应商
				角叉胶A	κ	从耳突麒麟菜的碱处理的澄清κ-角叉胶提取物，二价含量低	FMC公司
角叉胶B	κ-2	从杉藻和Sarcothalia crispata主要为单倍体(配子体)植物混合物的碱加工的澄清低二价提取物，这种提取物常称为“κ-2角叉胶”。也包含约10-20％(总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。确定为κ角叉胶和ι角叉胶以约1∶0至3.0∶1的比例形成的天然无规嵌段共聚物，与单独的κ和ι角叉胶天然聚合物以相同比例混合而成的混合物相比，它具有明显不同的功能。	FMC公司

如上面所述和证明的，根据本发明方法制备的膜可用以前制备明胶胶囊的常规胶囊制造设备。本发明制成的水胶体膜产生的废物少，并且比明胶基膜更容易加工处理。

虽然已经参考具体实施方式详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不背离本发明精神和范围的前提下，可以做出各种变化和改进。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.均质热可逆的凝胶膜，它包含成膜量的水溶性热可逆藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种。

2.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述第二成膜剂选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶；ι角叉胶、κ-2角叉胶、多聚甘露糖胶、普鲁兰多糖、吉兰糖、果胶、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中的至少一种，所述增塑剂是至少一种多元醇。

3.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述藻酸盐是藻酸钠、藻酸钾或藻酸铵。

4.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述藻酸盐是选自藻酸丙二醇酯或所述藻酸盐中的至少一种或它们的组合。

5.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述第二成膜剂是κ角叉胶、κ-2角叉胶、ι角叉胶、多聚甘露糖胶、果胶和它们未完全改性的形式中的至少一种，以及它们的组合。

6.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐的含量至少为凝胶膜中成膜剂总量的10％。

7.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐是藻酸钠、藻酸钾或藻酸丙二醇酯，所述膜还包含羟乙基纤维素、淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、柠檬酸钠、山梨糖醇、甘油或水中的至少一种。

8.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少2500g的断裂力。

9.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少4000g的断裂力。

10.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少5000g的断裂力。

11.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少6000g的断裂力。

12.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜总量的50％。

13.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的60％。

14.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的70％。

15.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的80％。

16.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的90％。

17.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、增溶油和聚亚烷基二醇中至少一种；第二成膜剂是选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、多聚甘露糖胶、果胶、右旋糖苷、普鲁兰多糖、吉兰糖、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚中至少一种；所述增量剂选自微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解产物中至少一种；所述多价阳离子选自钙、镁、铝和铬中至少一种。

18.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐是凝胶膜中的唯一成膜剂。

19.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述凝胶膜包含选自κ角叉胶、κ-2角叉胶和ι角叉胶中至少一种的第二成膜剂。

20.软胶囊，包含胶囊壁和被包封物质，其特征在于，所述胶囊壁包含权利要求1-19中任何一项所述的膜。

21.如权利要求20所述软胶囊，其特征在于，胶囊壳的固体含量至少为50％。

22.如权利要求20所述软胶囊，其特征在于，所述包封物质是选自药物、维生素、营养补充物、颜料球、色料、农用成分、化妆品、调味品或食物中至少一种。

23.制备如权利要求1-19中任一项所述的凝胶膜的方法，它包括如下步骤：

(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；

(2)使所述熔融组合物冷却至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，形成凝胶膜。

24.如权利要求23所述方法，其特征在于，将所述熔融组合物直接送到混合器、泵或排气室中的至少一个中。

25.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、挤塑机、Stephan处理机、射流锅炉或流体混合设备。

26.制备权利要求20所述软胶囊的方法，所述软胶囊包含权利要求1-19中任一项所述凝胶膜，所述方法包括如下步骤：

(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；

(2)直接由熔融组合物制备软胶囊，或使熔融组合物冷却至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，然后制备软胶囊。

27.如权利要求26所述方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、挤塑机、Stephan处理机、射流锅炉或流体混合设备。

28.如权利要求26所述方法，其特征在于，将所述熔融组合物直接送到混合器、泵或排气室中的至少一个当中。

29.固体剂型，包含由权利要求1-19中任一项所述均质热可逆的凝胶膜所包封的填充物质。

30.如权利要求29所述固体剂型，其特征在于，所述填充物质是粉末、片、囊剂、微胶囊或胶囊。

31.如权利要求29所述固体剂型，其特征在于，所述固体剂型是硬胶囊。

32.如权利要求1所述的膜，所述膜的多价阳离子量不超过凝胶膜中藻酸盐的干重的5.0％，其特征在于所述多价阳离子不是镁。

33.如权利要求32所述的膜，其特征在于，所述膜的多价阳离子量不超过凝胶膜中藻酸盐的干重的2.0％，且所述多价阳离子不是镁。

34.包含胶囊壁和包封物质的软胶囊，其特征在于，所述胶囊壁包含权利要求32-33中任一项所述的膜。

35.如权利要求1所述均质热可逆的凝胶膜，其特征在于，所述凝胶膜不含增塑剂。

36.均质热可逆的凝胶膜，它由成膜量的水溶性热可逆藻酸盐、调味品和水组成。

37.如权利要求36所述凝胶膜，其特征在于，所述调味品是玉米糖浆。

38.包含胶囊壁和包封物质的软胶囊，其特征在于，所述胶囊壁包含权利要求35-37中任一项所述凝胶膜。

Claims (34)

1.均质热可逆的凝胶膜，它包含成膜量的水溶性热可逆藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种。

2.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述第二成膜剂选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶；ι角叉胶、κ-2角叉胶、多聚甘露糖胶、普鲁兰多糖、吉兰糖、果胶、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚中的至少一种，所述增塑剂是至少一种多元醇。

3.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述藻酸盐是藻酸钠、藻酸钾或藻酸铵。

4.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述藻酸盐是选自藻酸丙二醇酯或所述藻酸盐中的至少一种或它们的组合。

5.如权利要求1所述凝胶膜，其特征在于，所述第二成膜剂是κ角叉胶、κ-2角叉胶、ι角叉胶、多聚甘露糖胶、果胶和它们未完全改性的形式中的至少一种，以及它们的组合。

6.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐的含量至少为凝胶膜中成膜剂总量的10％。

7.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐是藻酸钠、藻酸钾或藻酸丙二醇酯，所述膜还包含羟乙基纤维素、淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、柠檬酸钠、山梨糖醇、甘油或水中的至少一种。

8.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少2500g的断裂力。

9.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少4000g的断裂力。

10.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少5000g的断裂力。

11.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少6000g的断裂力。

12.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜总量的50％。

13.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的60％。

14.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的70％。

15.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的80％。

16.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固体含量至少为凝胶膜重量的90％。

17.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、增溶油和聚亚烷基二醇中至少一种；第二成膜剂是选自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、多聚甘露糖胶、果胶、右旋糖苷、普鲁兰多糖、吉兰糖、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚中至少一种；所述增量剂选自微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解产物中至少一种；所述多价阳离子选自钙、镁、铝和铬中至少一种。

18.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸盐是凝胶膜中的唯一成膜剂。

19.如权利要求1所述的膜，其特征在于，所述凝胶膜包含选自κ角叉胶、κ-2角叉胶和ι角叉胶中至少一种的第二成膜剂。

20.软胶囊，包含胶囊壁和被包封物质，其特征在于，所述胶囊壁包含权利要求1-19中任何一项所述的膜。

21.如权利要求20所述软胶囊，其特征在于，胶囊壳的固体含量至少为50％。

22.如权利要求20所述软胶囊，其特征在于，所述包封物质是选自药物、维生素、营养补充物、颜料球、色料、农用成分、化妆品、调味品或食物中至少一种。

23.制备如权利要求1-19中任一项所述的凝胶膜的方法，它包括如下步骤：

(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中的至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；

(2)使所述熔融组合物冷却至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，形成凝胶膜。

24.如权利要求23所述方法，其特征在于，将所述熔融组合物直接送到混合器、泵或排气室中的至少一个中。

25.如权利要求23所述方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、挤塑机、Stephan处理机、射流锅炉或流体混合设备。

26.制备权利要求20所述软胶囊的方法，所述软胶囊包含权利要求1-19中任一项所述凝胶膜，所述方法包括如下步骤：

(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对所述藻酸盐，以及增塑剂、第二成膜剂、增量剂和pH控制剂中至少任选一种的组合物进行加热、水合、混合、增溶和任选脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于熔融组合物的溶解温度；

(2)直接由熔融组合物制备软胶囊，或使熔融组合物冷却至等于或低于熔融组合物的胶凝温度，然后制备软胶囊。

27.如权利要求26所述方法，其特征在于，所述设备是Ross混合器、挤塑机、Stephan处理机、射流锅炉或流体混合设备。

28.如权利要求26所述方法，其特征在于，将所述熔融组合物直接送到混合器、泵或排气室中的至少一个当中。

29.固体剂型，包含由权利要求1-19中任一项所述均质热可逆的凝胶膜所包封的填充物质。

30.如权利要求29所述固体剂型，其特征在于，所述填充物质是粉末、片、囊剂、微胶囊或胶囊。

31.如权利要求29所述固体剂型，其特征在于，所述固体剂型是硬胶囊。

32.如权利要求1所述的膜，所述膜的多价阳离子量不超过凝胶膜中藻酸盐的干重的5.0％，其特征在于所述多价阳离子不是镁。

33.如权利要求32所述的膜，其特征在于，所述膜的多价阳离子量不超过凝胶膜中藻酸盐的干重的2.0％，且所述多价阳离子不是镁。

34.包含胶囊壁和包封物质的软胶囊，其特征在于，所述胶囊壁包含权利要求32-33中任一项所述的膜。

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