BR112012005453B1

BR112012005453B1 - Cápsula sem costura, e, método para preparar uma cápsula de alginato sem costura

Info

Publication number: BR112012005453B1
Application number: BR112012005453-8A
Authority: BR
Inventors: Olav Gaserod; Christian Klein Larsen; Peder Oscar Andersen
Original assignee: DuPont Nutrition USA, Inc.
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2019-09-24
Also published as: KR101900505B1; US20110059166A1; WO2011031617A2; EP2475394A2; BR112012005452A2; EP2475395A4; KR101760534B1; CN102625715A; IL218564A0; CN102625715B; EP2475394B1; WO2011031621A8; WO2011031621A2; ES2716984T3; EP2475394A4; EP2475395A2; WO2011031617A3; US20110059165A1; TR201904204T4; CN102596251B

Abstract

cápsula sem costura, e, método para preparar uma cápsula de alginato sem costura. a presente invenção diz respeito a uma cápsula sem costura seca compreendendo uma membrana de invólucro de alginato que encapsula material de enchimento, em que: (i) a dita membrana de invólucro de alginato compreende um alginato de íon metálico polivalente tendo: (a) um teor de m médio de 50 %-62 % em peso com base no peso do teor de me g, e (b) uma viscosidade de 35 a 80 cps quando medida como um alginato de íon metálico monovalente em uma solução de água de 3,5 % a 20° c usando um viscosímetro brookfield lv a 60 rpm e eixo #1; (i i) a dita membrana de invólucro de alginato encapsula um óleo presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do dito material de enchimento; (iii) a dita cápsula sem costura seca tem um tempo de desintegração de menos que 12 minutos em um tampão intestinal depois de pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de naci 0,1 m e hci, ph de 3, a 37 c; e (iv) a dita cápsula sem costura seca tem uma resistência a quebra seca de pelo menos 7 kg. a presente invenção também diz respeito a métodos de produzir e usar tais cápsulas sem costura secas.

Description

“CÁPSULA SEM COSTURA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UMA CÁPSULA DE ALGINATO SEM COSTURA”

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção diz respeito a cápsulas sem costura secas compreendendo uma membrana de invólucro de alginato que encapsula um material de enchimento, e métodos de fabricação e seu uso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] Cápsulas de alginato sem costura com uma variedade de características desejáveis são descritas em WO 03/084516. Cápsulas de alginato sem costura com um alginato na membrana do invólucro possuindo uma quantidade relativamente alta de blocos G fornecem cápsulas fortes quando comparadas com cápsulas com um alginato na membrana do invólucro possuindo uma quantidade relativamente alta de blocos M. Entretanto, observou-se que cápsulas de alginato sem costura com um alto teor de alginato G na membrana do invólucro não têm desintegração rápida em ambiente gástrico e, no geral, géis feitos de alginatos com alto M no geral têm uma resistência mecânica baixa, comparadas com géis feitos de alginatos com alto G. Além disso, é de se esperar que um aumento na concentração de um alginato com um alto teor de M na membrana do invólucro aumente inaceitavelmente a viscosidade do processo e crie condições de processamento muito difíceis, enquanto é de se esperar que uma diminuição do peso molecular de um alginato como esse resulte indesejavelmente em enfraquecimento adicional das cápsulas (já muito fracas) mesmo em altas concentrações.

[0003] Deseja-se, portanto, desenvolver uma cápsula de alginato sem costura que tenha o perfil de resistência e desintegração da cápsula desejada em ambiente gástrico, resolvendo ao mesmo tempo as dificuldades do processamento associadas com a fabricação de cápsula. Os inventores testaram numerosos alginatos variando o teor de M, peso molecular e concentração, entre outras variáveis, e observaram inesperadamente que um processo adequado provê cápsulas com resistência e desintegração inesperadas no ambiente gastrintestinal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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2/22 [0004] A invenção compreende uma cápsula sem costura seca compreendendo uma membrana de invólucro de alginato que encapsula um material de enchimento, em que: (i) a dita membrana de invólucro de alginato compreende um alginato de íon metálico polivalente tendo: (a) um teor de M médio de 50 %-62 % em peso com base no peso do teor de M e G, e (b) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida como um alginato de íon metálico monovalente em uma solução de água de 3,5 % a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1; (ii) a dita membrana de invólucro de alginato encapsula um óleo presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do dito material de enchimento; (iii) a dita cápsula sem costura seca tem um tempo de desintegração de menos que 12 minutos em um tampão intestinal depois de pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de NaCI 0,1 M e HCI, pH de 3, a 37 °C; e (iv) a dita cápsula sem costura seca tem uma resistência a quebra seca de pelo menos 7 Kg. A presente invenção também diz respeito a métodos de produzir e usar tais cápsulas sem costura secas.

[0005] Requerentes observaram surpreendentemente que as cápsulas da presente invenção (tanto com um tempo de desintegração rápido em tampão intestinal quanto uma alta resistência a quebra) podería ser obtida pelo controle criterioso das condições do processo (por exemplo, viscosidades do processo no banho geleificante) e seleção tanto do tipo de alginato quanto da manipulação de sua viscosidade.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS [0006] A figura 1 ilustra o tempo de desintegração de cápsulas preparadas sem NaCI no banho geleificante.

[0007] A figura 2 ilustra o tempo de desintegração de cápsulas preparadas com o banho geleificante com NaCI 0,1 M.

[0008] A figura 3 ilustra a resistência a quebra de cápsulas molhadas.

[0009] A figura 4 ilustra a resistência a quebra de cápsulas secas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0010] Alginatos, derivados inter alia de algas marinhas marrons (Phaeophyceae sp.) são polímeros químicos não ramificados lineares, contendo resíduos do ácido βPetição 870190001665, de 07/01/2019, pág. 11/35

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D-manurônico (M) (1-4)-ligado e ácido α-L-gulurônico (G). Alginatos são copolímeros não aleatórios, mas consistem em blocos de resíduos similares e alternados, por exemplo, MMMM, GGGG e GMGM, e são no geral usados na forma de ácido algínico ou seus sais.

[0011] A cápsula sem costura seca da presente invenção tem uma membrana de invólucro de alginato compreendendo alginato. O alginato usado para preparar as cápsulas tem: (a) um teor de M médio de 50 %-62 % em peso do teor de M e G, e (b) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida em uma solução de água de 3,5 % a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1.

[0012] Mais particularmente, o teor de M médio do alginato, em peso do teor de M e G no alginato, pode ser 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 % ou 62 %. O teor de M pode também ser na faixa de 53 % a 59 % em peso do teor de M e G no alginato.

[0013] Alginato com um teor de M da presente invenção é tipicamente obtido de uma variedade de alginatos que produzem algas marinhas. O teor de M em algas marinhas pode variar dependendo de seu ciclo de vida na colheita, especificidade da planta, etc. Algas marinhas no geral consideradas como produtoras de alginato com um teor de M da presente invenção incluem Lessonia nigrescens (50-62 %M), Laminaria digitata (cerca de 59 % M), Macrocystis pyrifera (cerca de 60 % M), Ecklonia maxima e Laminaria saccharina. Está também no escopo da presente invenção usar uma mistura de alginatos com vários teores de M desde que o teor de M de todos alginatos na mistura tenha um teor de M médio de 50-62 % M em peso do teor de M e G em todo o alginato. O teor de M médio em alginato é tipicamente determinado por NMR ¹H. O alginato pode tipicamente ser extraído da alga marinha usando, por exemplo, processos de extração comerciais padrões tal como um processo aquoso incluindo um pré-tratamento ácido seguido por uma extração alcalina. Técnicas convencionais como essas estão incorporadas aqui pela referência.

[0014] Em seguida, uma vez que os alginatos extraídos da presente invenção com um teor de M médio de 50-62 % M tipicamente tem um alto peso molecular e,

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4/22 assim, uma alta viscosidade tal como 200-1.000 cps em uma solução de água de 1 %, o alginato deve então ser degradado para obter uma viscosidade de 35 a 80 cps quando medida em uma solução de água de 3,5 % a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1. A degradação é tipicamente feita por processos de tratamento térmico convencionais do ácido algínico. Esses processos convencionais são incorporados aqui pela referência. É possível usar alginatos com viscosidades variando for a do escopo de 35-80 cps conforme medido aqui desde que a viscosidade resultante de todos os alginatos usados seja na faixa de 35 a 80 cps.

[0015] As cápsulas sem costura secas da presente invenção desejavelmente têm um tempo de desintegração de menos que 12 minutos em um intestino depois do pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de NaCI 0,1 M e HCI, pH de 3, a 37 °C e uma resistência a quebra seca de pelo menos 7 Kg. Mais particularmente, a cápsula sem costura seca da presente invenção pode ter um tempo de desintegração de menos que 10 minutos, menos que 8 minutos, menos que 6 minutos, em um tampão intestinal depois do pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de NaCI 0,1 M e HCI, pH de 3, a 37 °C. Além disso, a cápsula sem costura seca da presente invenção pode ter uma resistência a quebra seca de pelo menos 10 Kg, 12 Kg, pelo menos 15 Kg, pelo menos 16 Kg, pelo menos 17 Kg, pelo menos 18, Kg, pelo menos 19 Kg, pelo menos 20 Kg, pelo menos 21 Kg, pelo menos 22 Kg, pelo menos 23 Kg, pelo menos 24 Kg, pelo menos 25 Kg, pelo menos 26 Kg, pelo menos 27 Kg, pelo menos 28 Kg, ou pelo menos 29 Kg. A resistência a quebra é medida usando um analisador de textura SMS ajustado com placas paralelas com as cápsulas predispostas planas (não nas suas extremidades).

[0016] O tampão intestinal, conforme usado aqui, é um tampão intestinal simulado com base em USP 28, capítulo <2040>, página 2858, exceto pancreatina não é usada. Mais especificamente, o tampão intestinal é feito dissolvendo KH2PO4 136,0 g (Merck, Lot A585477) em 5 L de água deionizada, adicionando 61,6 mL NaOH 5 N em 10 L de água deionizada, ajustando o pH a 6,8 e diluindo a um volume final de 20 L. A medição de desintegração é conforme descrito nos exemplos e em USP 28, capítulo <2040>, incluindo o capítulo a cerca de 'comprimidos de

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5/22 liberação atrasada' (revestido entérico) (incorporado aqui pela referência).

[0017] As cápsulas atualmente reivindicadas tanto com o tempo de desintegração rápido em tampão intestinal simulado sem pancreatina quanto uma alta resistência a quebra não foram esperadas em virtude de se esperar que alginatos com o teor de M e viscosidade reivindicados produzam cápsulas muito fracas que não seriam adequadas para muitas aplicações farmacêuticas, nutracêuticas e veterinárias.

[0018] As cápsulas sem costura secas da presente invenção encapsulam um óleo em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do material de enchimento. O óleo por si mesmo pode ser um ingrediente ativo tal como um alimento ou um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico, veterinário ou ele pode ser um carreador para um alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário. Quando o óleo é usado como um carreador para um alimento ou um ingrediente ativo tais como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário, o alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário pode ser dissolvido em o óleo ou disperso no óleo. Exemplos de ingredientes ativos farmacêuticos que podem ser dissolvidos ou dispersos no óleo incluem todos os ingredientes ativos usados para tratar várias condições cardiovasculares e metabólicas tais como estatinas. Outros medicamentos que podem ser solubilizados no óleo incluem amprenavir, agenerase, bexaroteno, calcitrol, clofazimina, ciclosporina A, digoxina, drunabinol, dutasterida, etoposídeo, isotretanoína, lopinavir, itraconazol, loratidina, nifedipina, nimodipina, fenobarbitol, progesterona, risperidona, ritonavir, saquinavir, sirolimus, tretinoína e ácido valpróico.

[0019] O óleo pode ser selecionado de qualquer óleo, ou combinação de óleos, que encontram utilidade em uma forma encapsulada, por exemplo, para uso nas indústrias farmacêuticas, veterinárias, nutracêuticas, e de alimento. Óleos adequados incluem, sem limitação, óleos derivados de fontes marinhas e não marinhas incluindo peixe, animais, plantas, micro-organismos, ou extratos destes; óleos que são derivados de compostos químicos meios sintéticos ou outros meios,

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6/22 ou suas formulações; ou óleos que são ácidos graxos, ésteres, sais ou seus derivados. Tais óleos incluem óleos vegetais triglicerídeos, comumente conhecidos como triglicerídeos de cadeia longa tal como óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo sésamo, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado e óleos vegetais hidrogenados; triglicerídeos de cadeia média tal como aqueles derivados de óleo de coco ou óleo de palmeira, monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos Além dos glicerídeos misturados existem outros óleos tais como ésteres de propileno glicol tais como diésteres misturados de ácidos caprílico/cáprico de propileno glicol, ésteres de ácidos graxos caprílico, linoléico, succínico ou cáprico derivados de óleo de coco e semente de palmeira saturados e glicerina ou propileno glicol e ésteres formados entre ácidos graxos alcoóis graxos tais como ésteres formados entre ácido cáprico ou caprílico e glicerol. Óleo gárlico pode também ser usado. Outros óleos no escopo da presente invenção são aqueles que incluem emulsificantes de ocorrência natural. Um óleo como esse é óleo de soja, que contém lecitina. Lecitina é usada em fabricação de alimento como um emulsificante em produtos altos em gorduras e óleos. Óleos preferidos no escopo da presente invenção são aqueles que são um líquido, ou que podem ser produzidos em um líquido a uma temperatura na faixa, por exemplo, de 20 °C a 95 °C.

[0020] Óleos que são ácidos graxos, sais, ésteres ou seus derivados são usados na presente invenção e são geralmente o objeto de maior interesse comercial em decorrência de seus efeitos benéficos para saúde, por exemplo, em redução de fatores risco para doença cardiovascular e no tratamento de vários distúrbios metabólicos. Óleos contendo omega-3-ácidos graxos, sais, ésteres ou seus derivados podem ser usados na presente invenção. Exemplos de óleos contendo tais ácidos graxos, sais, ésteres ou seus derivados incluem óleos marinhos (por exemplo, óleos de peixe) que são na forma bruta ou concentrada. Tais óleos marinhos contêm importantes ácidos graxos poli-insaturados de omega-3 tal como ácido 5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenóico (todos-Z omega-3) (EPA) e ácido 4, 7, 10, 13, 16, 19-docosaexaenóico (todos-Z omega-3) (DHA) que podem estar contidos em

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7/22 razões variadas no óleo da presente invenção. Um exemplo de um óleo como esse que é usado na presente invenção contém pelo menos 80 % em peso de ácidos graxos omega-3, sais ou seus derivados, em que o EPA e DHA estão presentes em uma quantidade de pelo menos 75 % em peso do teor de ácido graxo total. Vide, por exemplo, US 5.502.077. Qualquer óleo contendo DHA e EPA de qualquer fonte em qualquer razão DHA/EPA pode ser usado na presente invenção. Além disso, qualquer ácido graxo sem gordura, óleo, saturado, insaturado, monoinsaturado ou poli-insaturado, ácido graxo esterificado das fontes tipo vegetais, animais, peixe, ou micro-organismos ou sintéticas pode ser usado na presente invenção.

[0021] O óleo está presente no material de enchimento das cápsulas em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do material de enchimento, mais particularmente, pelo menos 60 % em peso do material de enchimento, pelo menos 70 % em peso do material de enchimento, pelo menos 80 % em peso do material de enchimento, pelo menos 90 % em peso do material de enchimento, e pelo menos 95 % em peso do material de enchimento.

[0022] O óleo no material de enchimento pode também ser em uma emulsão tal como uma emulsão de água em óleo, emulsão de óleo em água ou água em óleo em emulsão de água.

[0023] Medicamentos podem ser suspensos no óleo, cujos medicamentos incluem aqueles das classes de medicamentos gastrintestinais, medicamentos antiinflamatórios tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, medicamentos antimicrobianos, medicamentos usados no tratamento de dor, medicamentos usados para tratar distúrbios metabólicos tais como obesidade, diabetes e artrite reumatóide.

[0024] A presente invenção também diz respeito a um método de fabricar uma cápsula de alginato sem costura compreendendo uma membrana de invólucro de alginato que encapsula um material de enchimento, em que o método compreende as etapas de: (a) preparar uma emulsão compreendendo óleo, água, um emulsificante, e pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água ou um ácido, em que o óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em

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8/22 peso do óleo, água, emulsificante, sal e ácido de metal polivalente solúvel em água;

(b) adicionar porções da emulsão a um banho geleificante aquoso compreendido de um alginato de íon metálico monovalente tendo (i) um teor de M médio de 50 %-62 % em peso do teor de M e G, e (ii) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida em um 3,5 % > solução de água a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1; em que o dito banho geleificante compreende o dito alginato em uma quantidade de 3-4 %> em peso do dito banho geleificante, encapsulando por meio deste as ditas porções da dita emulsão na dita membrana de invólucro de alginato, e opcionalmente (c) secar as cápsulas resultantes removendo a água.

[0025] O alginato da invenção que está presente no banho geleificante é tipicamente um alginato que é dissolvido no banho geleificante tal como alginato de sódio. Quando a emulsão contendo o sal metálico polivalente ou ácido é adicionada ao banho geleificante, a membrana de invólucro de alginato (por exemplo, alginato de cálcio) é formada.

[0026] A quantidade do alginato no banho geleificante foi determinada para fornecer um controle chave das viscosidades do processo na preparação das cápsulas da presente invenção. Os requerentes determinaram que, a fim de fabricar as cápsulas da presente invenção, a quantidade do alginato usada no banho geleificante é de 3-4 % em peso do banho geleificante, mais particularmente, 3,25 %-3,75 % em peso do banho geleificante. Mais particularmente, o alginato pode estar contido no banho geleificante em uma quantidade de 3,5 % em peso do banho geleificante. As viscosidades do processo do banho geleificante são tipicamente determinadas por um viscosímetro Brookfield LV com eixos e velocidades apropriados para a faixa visada.

[0027] Os requerentes determinaram que a quantidade e tipo do alginato no banho geleificante é um controle chave da viscosidade do processo e que viscosidade do processo deve ser cuidadosamente controlada se as cápsulas forem para ser preparadas com sucesso. Conforme apresentado nos exemplos, durante o uso do alginato da presente invenção, viscosidades do processo são muito baixas e muito altas quando o alginato da presente invenção é usado em uma quantidade

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9/22 fora da faixa de 3-4 % em peso no banho geleificante. Viscosidades do processo que são muito baixas e muito altas resultam em alguns casos na incapacidade para produzir cápsulas em todos e, em outros casos, na fabricação de cápsulas com numerosos defeitos que não são adequados para aplicações farmacêuticas, veterinárias e nutracêuticas.

[0028] Além do mais, a agitação dos fragmentos da cápsula no banho de alginato e a viscosidade do alginato são conectadas por ser capazes de fabricar cápsulas com sucesso. Alginatos com viscosidades que exigem agitação que é muito vigorosa deformarão ou destruirão os fragmentos da emulsão, enquanto alginatos com viscosidades que exigem muito pouca agitação resultarão em fragmentos da cápsula que permanecem anexados uns nos outros, tanto temporariamente quanto permanentemente. No primeiro exemplo, um furo no invólucro é formado onde os fragmentos da cápsula se separam, resultando em cápsulas com vazamento. No segundo exemplo, cápsulas duplas ou gêmeas serão criadas, contendo uma dose dupla e, portanto, precisarão ser separadas do lote e descartadas. Cápsulas gêmeas de extremidade a extremidade podem sobreviver à etapa de geleificação e quebra posterior no processo, contaminando as outras cápsulas com a emulsão. A viscosidade do alginato da presente invenção permite que agitações apropriadas sejam empregadas no banho geleificante que não causa os problemas descritos aqui a seguir. Os inventores observaram que viscosidades do banho geleificante abaixo de 30 cP e acima de 100 cP indesejavelmente fornecem mais dos problemas descritos anteriormente quando técnicas de agitação padrão (tais como agitação, vibração, ou fluxo contínuo sobre os refletores) são empregadas.

[0029] O banho geleificante pode adicionalmente conter pelo menos um sal monovalente. O sal monovalente pode ser pelo menos um de cloreto de sódio e cloreto de potássio. Particularmente, o sal monovalente pode ser cloreto de sódio. O sal monovalente pode estar presente no banho geleificante em uma quantidade de 0,1-0,5 % em peso do banho geleificante, mais particularmente, em uma quantidade de 0,3 % em peso do banho geleificante.

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10/22 [0030] No processo da presente invenção, quando um sal polivalente tal como cloreto de cálcio reage com o alginato (por exemplo, alginato de sódio) no banho geleificante, cloreto de sódio é gerado. No geral, a presença de sais monovalentes normalmente interfere com a reação entre o sal polivalente geleificante e o alginato e isto pode ter um impacto negativo nas propriedades de gel resultante. Se o sal monovalente não for adicionado à solução de alginato inicialmente, a concentração de sais monovalentes será praticamente zero no início e significativamente maior durante o processo, em particular, se um modo de produção contínuo for escolhido. Isto resultará em qualidades da cápsula diferentes das cápsulas produzidas primeiro comparadas com as cápsulas produzidas posteriormente no lote, surpreendentemente observou-se que a adição de um sal monovalente no banho geleificante fornece um meio preferido de prover um nível estável de sais monovalentes durante a produção de cápsula contínua, garantindo qualidades consistentes das cápsulas tanto no estado molhado quanto seco.

[0031] O banho geleificante ou um banho separado pode também conter componentes adicionais incluindo, sem limitação, agentes corantes, colorantes, plastificantes, desestabilizadores de emulsão, ajustadores de densidade, conservantes, antioxidantes, sólidos, desintegrantes, antiespumantes e outros componentes. Exemplos de plastificante que pode ser usado incluem glicerol, sorbitol não cristalizante tal como Polysorb 85/70/00 (Roquette), sorbitol especial, maltitol e polietileno glicóis, propileno glicol, ou combinações de plastificantes.

[0032] Em uma modalidade, a membrana do invólucro da cápsula de alginato sem costura compreende glicerol e um plastificante não cristalizante, em que a razão em peso do plastificante não cristalizante para glicerol é entre cerca de 1:1 e cerca de 8:1. Em uma outra modalidade, a razão é entre cerca de 2:1 e cerca de 6:1. Ainda em uma outra modalidade, a razão é entre cerca de 2:1 e 4:1. Mais especificamente, a razão pode ser cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1, cerca de 5:1, cerca de 6:1, cerca de 7:1, ou cerca de 8:1. O glicerol pode compreender entre cerca de 6 % (p/p) e cerca de 22 % (p/p) da membrana do invólucro e o plastificante não cristalizante pode compreender entre cerca de 6 %

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11/22 (p/p) e cerca de 54 % (p/p) da membrana do invólucro. Mais particularmente, o glicerol na membrana do invólucro pode ser cerca de 14 % e o plastificante não cristalizante pode ser cerca de 36 % em peso.

[0033] Pelos termos plastificante não cristalizante deve-se entender um composto ou composição que diminui a florescência ou recristalização da substância plastificante interna ou externamente na membrana do invólucro da cápsula. Glicerol é excluído da definição de plastificante não cristalizante. O plastificante não cristalizante pode compreender ou consistir essencialmente em uma mistura de álcool(s) de açúcar e alcoóis deidro açúcar. O plastificante não cristalizante pode ser sorbitol não cristalizante, que é uma mistura de sorbitol e sorbitol anidrizado. POLISORB® 85/70/00 (Roquette, Lestrem, France) é um sorbitol não cristalizante adequado. POLISORB® 85/70/00 é uma solução aquosa de 35-45 % (p/p) de sorbitol e 24-28 % 1,4-sorbitanos (p/p) obtidos através de uma desidratação interna parcial de sorbitol. POLISORB® 85/70/00 tem cerca de 83 % de teor de sólidos. Sorbitol Special Poliol Solution® (SPI Pharma, Wilmington, Delaware, USA) é também um sorbitol não cristalizante adequado. Em uma modalidade, o plastificante não cristalizante pode incluir maltilol, frutose, ou polioxietileno glicóis.

[0034] WO 03/084516 revela condições do processo e exemplos típicos dos outros componentes que podem ser usados na presente invenção e tal revelação está incorporada aqui pela referência na sua íntegra.

[0035] Emulsificantes adequados no contexto da presente invenção são compostos químicos tanto com um grupo hidrofílico quanto grupo lipofílico em que o valor de HLB é na faixa de 1 a 19. Exemplos de tais emulsificantes com valores de HLB na faixa de 1 a 19 incluem, sem limitação, ésteres do ácido graxo de glicerina, ésteres do ácido lático de monoglicerídeos, lecitinas, poliricinoleato de poliglicerol, ácidos de ésteres de sorbitano de ácidos graxos tal como mono-oleato de polioxietileno(20) sorbitano, mono-oleato de sorbitano e trioleato de polioxietileno(25) glicerol, polioxietileno(20) sorbitano, ésteres do ácido succínico de monoglicerídeos, estearoil dilactato de cálcio, ésteres do ácido cítrico de monoglicerídeos, ésteres ácido diacetil tartárico de monoglicerídeos, ésteres de polioxietileno de sorbitano de

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12/22 ácidos graxos, ésteres de sacarose de ácidos graxos, e outros emulsificantes. Agentes emulsificantes podem também incluir alguns materiais particulados, tal como, por exemplo, fuligem (estabilizador de emulsão de água em óleo) ou pó de sílica (emulsão de óleo em água estabilizador) da maneira no geral conhecido. Emulsificantes preferidos da presente invenção são selecionados do grupo de monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano (vendido com o nome TWEEN 40) poliricinoleato de poliglicerol (vendido com o nome e marca registrada de PGPR 90, por Danisco, Copenhagen, Dinamarca), lactato de cálcio -2-estearoíla (vendido com o nome e marca registrada de VERV K, por American Ingredients Company, Kansas City, MO, USA), mono-oleato de sorbitano (vendido com o nome e marca registrada de SPAN 80, por Aldrich Chemical, Milwaukee, Wl, USA), e suas misturas. Emulsificantes mais preferidos são monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, poliricinoleato de poliglicerol, ou suas misturas.

[0036] As emulsões de óleo, emulsificante e água da presente invenção contêm pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água ou um ácido. Um sal ou ácido metálico polivalente solúvel em água adequado para uso na presente invenção inclui qualquer sal ou ácido inorgânico ou orgânico que é capaz de dissociar em um estado iônico livre em água, onde os íons são capazes de formar um gel com o alginato. Sais adequados incluem, sem limitação, os sais de cálcio, estrôncio, bário, alumínio, magnésio, zinco, outros sais, e suas misturas. Um sal preferido é cloreto de cálcio, tanto em forma hidratada quanto anidra. Aumentando o teor de sal na emulsão de óleo e água, inter alia, aumenta a espessura da membrana de gel de polissacarídeo quando as cápsulas são formadas. O sal na emulsão de óleo e água está presente em pelo menos uma quantidade de formação de gel suficiente para formar adequadamente membranas do invólucro envolvendo porções de alginato da emulsão de óleo e água. Preferivelmente, no escopo da presente invenção, o sal está presente na emulsão de óleo e água em uma quantidade de até 25 % em peso da emulsão, mais preferivelmente, de 2 % em peso a 15 % em peso da emulsão.

[0037] Em uma primeira modalidade da presente invenção, a emulsão é uma

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13/22 emulsão de óleo em água. A emulsão pode ser preparada dissolvendo um sal metálico polivalente (conforme discutido anteriormente), por exemplo, di-idrato de cloreto de cálcio e pelo menos um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, em água. A solução resultante pode então ser homogeneizada durante o tempo no qual o óleo pode ser lentamente adicionado para formar uma emulsão de óleo em água altamente viscosa. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de óleo em água é em uma quantidade de 70 % em peso a 98 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 85 % em peso a 95 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água.

[0038] Em uma segunda modalidade da presente invenção, a emulsão é uma emulsão de água em óleo. A emulsão pode ser preparada adicionando uma solução de água de um sal metálico polivalente (conforme discutido anteriormente) e pelo menos um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, poliricinoleato de poliglicerol, em um óleo (conforme discutido anteriormente) durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para fornecer a emulsão de água em óleo. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de água em óleo é em uma quantidade de 65 % em peso a 85 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 70 % em peso a 80 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água. Conforme apresentado anteriormente, óleo de soja contém a lecitina de emulsificante de ocorrência natural. Emulsões de água em óleo de óleo de soja podem ser estáveis por um período de tempo longo o bastante de forma que a emulsão possa ser encapsulada sem inclusão de emulsificante adicional.

[0039] Em uma terceira modalidade da presente invenção, a emulsão é uma emulsão de água em óleo em água. Uma emulsão de água em óleo em água fornece um meio para encapsular não somente um óleo, ou uma substância solúvel em óleo, mas também uma substância solúvel em água, ou um ingrediente ativo

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14/22 solúvel em água. Dessa maneira, uma fase interna compreendida de uma solução de uma substância solúvel em água em água pode ser adicionada a uma fase intermediária compreendida de um óleo (conforme discutido anteriormente) e um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, poliricinoleato de poliglicerol, durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para formar uma emulsão de água em óleo. A emulsão de água em óleo assim formada pode então ser adicionada a uma fase externa compreendida de uma solução de água de um sal metálico polivalente (conforme discutido anteriormente) e um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para formar uma emulsão de água em óleo em água altamente viscosa. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de água em óleo em água é em uma quantidade de 60 % em peso a 90 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 70 % em peso a 80 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água.

[0040] Uma emulsão preferida no contexto da presente invenção é uma emulsão de óleo em água conforme discutido anteriormente na primeira modalidade. Um processo de secagem a uma temperatura elevada e fluxo de ar alto, por exemplo, a cerca de 30 °C e 0,5-5 m/s, para remover água da emulsão de óleo em água antes da sua encapsulação pode eliminar uma grande porção de água da etapa de encapsulação, fornecendo por meio disso uma cápsula em uma forma relativamente seca, se for desejar-se uma cápsula em forma seca. O comprimento de uma etapa de secagem da cápsula separada pode, portanto, ser diminuído. Adicionalmente, caso queira um auxílio para diminuir a duração de uma etapa de secagem da cápsula, parte da água na emulsão pode ser substituída com um solvente miscível em água, por exemplo, um álcool de comprimento C1-C4 de carbono, reto ou ramificado, por exemplo, etanol.

[0041] As cápsulas sem costura da presente invenção podem também conter materiais encapsulados sem ser o óleo. Esses materiais encapsulados adicionais

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15/22 podem ser quaisquer ingredientes ativos farmacêuticos, nutracêuticos e veterinários solúveis em óleo ou água. Assim, tais materiais encapsulados adicionais podem ser dissolvidos no óleo ou dispersos nele.

[0042] As cápsulas da presente invenção podem ter qualquer forma, tais como esférica, oval, cilíndrica ou oblonga. Elas podem ser em forma seca, podem ter diâmetros de cápsula variados dependendo do uso visado; por exemplo, o diâmetro da cápsula pode ser relativamente pequeno ou um pouco maior, e ser na faixa de 0,5 milímetro a 35 milímetros, onde a membrana de invólucro de alginato no geral tem uma espessura na faixa de 40 pm a 500 pm. A espessura membrana de gel das cápsulas da invenção pode ser na faixa de 0,3 milímetro a 4 milímetros.

[0043] Uma vez secas, as cápsulas podem conter água no material de enchimento em uma quantidade de menos que 5 %, menos que 3 %, ou entre 0 %0,5 %. Tipicamente, uma vez seca, a emulsão não está mais presente no material de enchimento, ou ela pode ser encontrada na forma de uma emulsão desidratada, mantendo sua estrutura.

[0044] Depois da formação da cápsula, mas antes da secagem, as cápsulas podem adicionalmente ser processadas com uma solução plastificante tal como glicerol, sorbitol não cristalizante tal como Polisorb 85/70/00 (Roquette), sorbitol especial, maltitol e polietileno glicóis, propileno glicol, propileno glicol, sozinho ou em combinação.

[0045] Todas as modalidades da presente invenção incluem aquelas onde o material de enchimento na cápsula sem costura seca, bem como a emulsão usada no processo de fabricar as cápsulas de alginato sem costura, não contêm mucilagem de marmelo.

[0046] A presente invenção inclui aquelas cápsulas sem costura em que o alginato da presente invenção é somente o componente de formação de gel na membrana do invólucro.

[0047] A presente invenção é agora descrita com mais detalhes pela referência aos exemplos seguintes, mas deve-se entender que a invenção não deve ser interpretada como limitada esses. A menos que de outra forma aqui indicada, todas

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16/22 as partes, porcentagens, razões e similares são em peso.

[0048] EXEMPLOS [0049] Exemplo 1 - Cápsulas fabricadas de alginato com teor de M diferente influência nos tempos de desintegração.

[0050] Os alginatos usados neste exemplo foram isolados de troncos de Laminaria hyperborea (Fm = não analisado, mas tipicamente 0,25-0,35), folhas de Laminaria hyperborea (Fm =0,47), e Lessonia nigrescens (Fm =0,57). As soluções de alginato foram produzidas simplesmente dissolvendo o alginato a uma concentração de 5 %, exceto para a amostra de alginato de Lessonia que exigiu degradação no peso molecular para abaixar a viscosidade do processo. O alginato foi dissolvido para preparar uma solução de 8,3 %, e mantido a 85-90 °C por 3 horas. Depois de uma diluição a uma concentração de 5 % a viscosidade mediu 106 cP a 22 °C medido com RV eixo 2 a 20 rpm em um viscosímetro Brookfield (isto é aproximadamente 38-40 cps quando medido usando um viscosímetro Brookfield LV, eixo #1 a 60 rpm). O teor da matéria seca foi medido usando um secador infravermelho (Mettler Toledo HR73) a 4,05 %. Um conjunto de banhos de gel foi preparado para os diferentes alginatos contendo NaCI 0,15 % (vide Figura 2). As soluções de alginato foram mentidas em um tanque lentamente agitado, e um fluxo contínuo de cerca de 10 1/minuto foi recirculado para cima até o tanque e rapidamente para baixo, fluxo aberto (queda de água) para baixo de volta no tanque, a temperatura variou de 22-26 °C. Uma pré-emulsão foi preparada dissolvendo 210 g de di-idrato de cloreto de cálcio em 300 g de água antes de dissolver adicionalmente 60 g de Polisorbato 40. Durante a agitação, 3.900 g de óleo de peixe foram adicionados lentamente.

[0051] O equipamento seguinte foi usado em produção de cápsula:

Tipo	Modelo	Fabricante
Homogeneizador	misturador em linha, Lab unit LR4	Silverson
Bocal e recipiente	Feito sob medida	Nisco/FMC

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Bomba de emulsão	Bomba Moyno, Nemo NM011	Netzsch
Tanque de emulsão	5 L	-
Inversor de frequência para bomba	DFE23-02	Emotron
Agitador suspenso	IKARW 16 básico	IKA
Agitador de âncora	R1333	IKA
Balde de geleificante	40 L
Fio de corte com peso	linha 0,102 mm, peso 0,9 g, comprimento do braço de corte 10 cm
Motor do cortador	Eurostar, Euro-ST P CV	IKA
Bomba de banho geleificante	Bomba de lóbulo, OL faixa 1/0004	Johnson
Inversor de frequência para bomba de banho geleificante	DFE23-04	Emotron

[0052] Cápsulas foram produzidas para bombear a pré-emulsão através do misturador em linha, obtendo uma viscosidade de cerca de 60.000 a 90.000 cps, medida com um Viscosímetro RVT-DV-III, com um eixo Helipath T-E-eixo no. 95 a 10 rpm e 25 °C. Daí a emulsão foi extrudada através de um bico de 8,5 mm de largura e cortada em fragmentos usando um disco rotativo com duas linhas de náilon de 0,102 mm com solução de alginato na queda de água e eles foram alimentados no tanque de alginato. O peso de enchimento visado dessas cápsulas foi 1.000 mg. Depois de um tempo de residência de cerca de 20 minutos, as cápsulas foram recuperadas e receberam um banho de água rápido. As cápsulas foram então mantidas em água por 3 horas a uma razão em peso de cápsula para água de cerca de 1:4, seguido por um tempo de residência de 30 minutos em uma solução plastificante contendo 15 % de solução de Sorbitol sorbitano (Sorbitol Especial, SPI) em uma razão em peso de cápsula para plastificante de cerca de 1:4. Depois disto, as cápsulas foram secas no ar em condições ambientes em um banco.

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	tronco de L. hyperborea	folha de L. hyperborea Fm= 0,47	L. nigrescens, Fm= 0,57
Resistência a quebra, molhada	5,4	3,3	3,0
Resistência a quebra, seca	26,9	27,8	25,1

[0053] A resistência a quebra das cápsulas foi medida em um analisador de textura da Microsystems Stable usando uma sonda plana. Seria esperado que a resistência a quebra podería diminuir consideravelmente a medida que o teor de M do alginato aumentasse. Entretanto, conforme apresentado na tabela imediatamente anterior, a resistência a quebra das cápsulas secas com o teor de M reivindicado foi inesperadamente muito alta e comparável com as cápsulas secas com menor teor de M fora do escopo da presente invenção.

[0054] As cápsulas foram testadas com relação aos tempos de desintegração usando um aparelho de desintegração de cesta B, cada cesta contendo 3 compartimentos e discos. As cápsulas foram colocadas nesse lugar depois de um pré-tratamento de 9 cápsulas em 770 mL de uma solução gástrica de modelo contendo HCI a pH 3 e NaCI a 0,1 M a 37 °C. O fluido intestinal simulado foi produzido de acordo com o fluido intestinal simulado USP, mas sem pancreatina. Com detalhe, a solução foi produzida dissolvendo KH2PO4 136,0 g (Merck, Lot A585477) em 5 L de água deionizada, adicionando NaOH 61,6 mL 5 N em 10 L de água deionizada, ajustando o pH a 6,8 e diluindo a um volume final de 20 L. Os tempos de desintegração foram notados a partir do momento em que as cápsulas foram adicionadas ao fluido intestinal simulado. Especificamente, o tempo de desintegração em fluido intestinal simulado USP foi medido depois de 20 minutos de pré-tratamento em um fluido gástrico simulado composto de HCI a pH 3 e NaCI a uma intensidade iônica total de 0,1 M.

[0055] A figura 1 mostra os tempos de desintegração de cápsulas produzidas dos alginatos de diferentes teores de M. Claramente, existe uma diferença distinta

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19/22 entre os diferentes tipos de alginato, mostrando que cápsulas produzidas de alginato com alta razão de M/G desintegram mais rápido que cápsulas produzidas de alginato com baixa razão de M/G. As diferenças foram também observadas depois de pré-tratamento em soluções ácidas e solução de sal mais fraca, mas também de menores tempos de pré-tratamento, indicando que cápsulas de alginato com alta razão de M/G são transformadas em uma cápsula mais fraca mais rápido que os altos alginatos G. Quando se adiciona NaCI no banho geleificante, os tempos de desintegração geral são reduzidos ainda mais, o que é visto na figura 2. Especificamente, na figura 2, o tempo de desintegração em fluido intestinal simulado USP foi medido depois de um pré-tratamento de 20 minutos em um fluido gástrico simulado composto de HCI a pH 3 e NaCI a uma intensidade iônica total de 0,1 Μ. A viscosidade da solução geleificante (106 mPas) é muito alta para processos de grande escala, assim, modificação na composição do banho de alginato foi necessária.

[0056] Exemplo 2: Exemplo Comparativo - Cápsulas de alginato produzidas com alginato tendo viscosidade mais baixa que a invenção dá cápsulas com resistência a quebra molhada inaceitavelmente baixa e alta ocorrência de quebra durante a secagem.

[0057] As cápsulas neste exemplo foram produzidas como no Exemplo 1 com as seguintes variações: a pré-emulsão foi produzida usando 3.250 g de óleo de fígado de bacalhau, adicionado em uma fase aquosa com uma composição de 250 g de água deionizada, CaCÍ2*2H2O 175 g, e Polisorbato 40 25 g. O banho de alginato foi produzido usando uma combinação de duas amostras de alginato. 525 g de RENO 7029 (54 % de teor de M) e 225 g de RENO 7030 (53 % de teor de M), e 45 g de NaCI foram dissolvidos em água deionizada a um peso total de 15.000 g. O pH da solução foi ajustado a 7 usando uma solução de NaOH 2 Μ. A solução resultante teve uma concentração de alginato total de 5 % e uma viscosidade de 61,6 cP. Os dois produtos de alginato são ambos caracterizados por serem extraídos da alga marinha L. nigrescens, RENO 7029 (54 % de teor de M) teve uma viscosidade de

2,5 cP em uma solução de 1 %, e RENO 7030 (53 % do teor de M) teve uma

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20/22 viscosidade 14,6 cP em uma solução de 1 %. A viscosidade dos dois alginatos em uma solução de 3,5 % de água seria estimada a 33 cps a 60 rpm e eixo #1. As cápsulas foram lavadas em água por toda a noite e plastificadas por 25 minutos em uma solução de glicerina de 15 %. As cápsulas foram colocadas em um banco para secar ao ar em condições ambientes. Durante o processo de secagem, cerca de 42 % das cápsulas romperam, indicando que o peso molecular médio é tão baixo a ponto de a integridade do invólucro da cápsula ser inaceitavelmente baixa. A resistência a quebra média (n=3) de cápsulas molhadas após geleificação foi medida em 406 g, que é muito baixa. Portanto, este exemplo demonstra o que acontece quando as cápsulas são produzidas dos alginatos testados com teor de M de 54 % e 53 %, respectivamente, e uma viscosidade a 33 cps.

[0058] Exemplo 3: Uma formulação da presente invenção que dá cápsulas de alta resistência mecânica e viscosidade aceitavelmente baixa do processo [0059] As cápsulas neste exemplo foram produzidas como no Exemplo 2 com as seguintes variações. O banho de alginato foi produzido usando uma combinação de duas amostras de alginato. 225 g de RENO 7035 (50 % M) e 300 g de RENO 7036 (53 % M), e 45 g de NaCI foram dissolvidos em água deionizada a um peso total de 15.000 g. A solução resultante teve uma concentração de alginato total de 3,5 % e uma viscosidade de 69 cP quando medida a 60 rpm usando eixo #1 (aproximadamente 76 cP quando medida em uma solução de água de 3,5 % usando eixo #1 a 60 rpm). Os dois produtos de alginato são ambos caracterizados por serem extraídos de alga marinha L. nigrescens, RENO 7035 teve uma viscosidade de 4,6 cP em uma solução de 1 %, e RENO 7036 teve uma viscosidade de 9,7 cP em uma solução de 1 %. Durante lavagem, a razão em peso de cápsula para água foi cerca de 1:3. A solução plastificante conteve 10 % de glicerina. Não foi observada nenhuma ruptura da cápsula durante a secagem, e a resistência a quebra média molhada (n=4) foi medida a 1.914 g, e a resistência a quebra seca média (n=4) foi medida a 32,034 g.

[0060] Exemplo 4: Efeito de concentração de alginato no banho geleificante. [0061] As cápsulas neste exemplo foram produzidas com uma mistura de

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21/22 alginatos isolados de L. nigrescens (por exemplo, com um teor de M médio de 50-62 % em peso do teor de M e G), com uma viscosidade final de aproximadamente 57 cP quando medido em uma solução de água de 3,5 % usando eixo #1 a 60 rpm. A emulsão foi preparada dissolvendo 7 g de di-hidrato de cloreto de cálcio em 10 g de água antes dissolver adicionalmente 2 g de Polissorbato 40. 130 g de óleo de peixe foram adicionados nas porções durante o uso com o Ultra Turrax até a emulsão ser formada. A viscosidade da emulsão foi medida a 95.000 cP.

[0062] A emulsão foi cheia em um saco plástico anexado a um bico. Fragmentos foram produzidos apertando o saco e cortando manualmente cerca de 1 g de fragmentos usando um escalpelo. Os fragmentos foram deixados em banhos geleificantes de diferentes concentrações de alginato variando de 2 % a 5 %. Todos os banhos contiveram NaCI 0,3 %. O tempo de geleificação foi cerca de 20 minutos. Depois disto as cápsulas foram lavadas em água por 3 horas.

[0063] A espessura do invólucro aumentou com o aumento da concentração de alginato no banho. Experiência anterior mostrou que a quantidade de alginato total nos invólucros depende da liberação de cálcio, que seria igual para cápsulas provenientes de todos os banhos. Considerando a quantidade de alginato constante em todas as cápsulas e diferente espessura do invólucro e assim o volume do invólucro, as concentrações das soluções plastificantes foram ajustadas para visar a mesma razão alginato para plastificante nas cápsulas finais.

Espessura do filme	1,35	1,2	1,1	1	0,9
Concentração de glicerol em solução plastificante	8,1	9,2	10	11	12,2

[0064] As cápsulas foram tratadas na solução plastificante por 25 minutos, antes de secar em uma superfície de malha de aço por cerca de 24 horas. Na primeira hora de secagem, as cápsulas foram viradas.

[0065] A resistência a quebra das cápsulas molhadas e secas foi medida em um analisador de textura SMS ajustado com placas paralelas. A resistência a quebra da cápsula foi avaliada com cápsulas dispostas planas, não importando em qual extremidade. A resistência a quebra total foi mais baixa, uma vez que as cápsulas

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22/22 aqui foram produzidas com corte manual, levando a imperfeições na superfície de corte e assim levando a pontos de fraqueza no invólucro da cápsula. Entretanto, as tendências foram ainda significativamente importantes.

[0066] Para as cápsulas molhadas, houve uma clara tendência pela qual a resistência a quebra aumentou proporcional com a concentração no banho de alginato. Vide Figura 3. Uma alta resistência a quebra aqui é desejável em virtude de abaixar risco de cápsulas quebrarem durante o processamento. Por outro lado, houve um limite de até que quantidade o alginato podería ser adicionado ao banho para manter uma viscosidade aceitavelmente baixa do processo.

[0067] Para as cápsulas secas, a resistência a quebra foi menos dependente da concentração de alginato no banho (provavelmente em virtude do invólucro final em todos casos conter cerca da mesma quantidade de alginato e glicerina), mas ainda existe evidência de que a resistência a quebra aumentou um pouco com a maior concentração de alginato no banho. Vide Figura 4.

[0068] Tabela 4: Viscosidade do banho geleificante antes da preparação da cápsula. Medido por Viscosímetro Brookfield LV, eixo 2 e 60 rpm.

Quantidade de alginato	2%	3%	3,5 %	4%	5%
mPa's	20	37,5	52,5	75	145

[0069] Os requerentes determinaram que as viscosidades do processo para o alginato da invenção abaixo de 30 cP e acima de 100 cP indesejavelmente resultam em problemas de fabricação significativos, tal como mencionado aqui a seguir e, conforme a tabela imediatamente anterior demonstra, em que a quantidade do alginato da invenção no banho geleificante deve ser entre 3 % e 4 % em peso do banho geleificante a fim de superar esses problemas de processamento.

[0070] Este exemplo demonstra que a cápsula de alginato sem costura seca da presente invenção exibe tanto resistência quanto viscosidade do processo aceitáveis durante a fabricação.

[0071] Embora a invenção tenha sido descrita com detalhe e com referência às suas modalidades específicas, ficará aparente aos versados na técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas nela sem fugir do seu espírito e escopo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cápsula sem costura seca compreendendo uma membrana de invólucro de alginato encapsulando um material de enchimento, caracterizada pelo fato de que:

(i) a dita membrana de invólucro de alginato compreende um alginato de íon metálico polivalente tendo: (a) um teor de ácido β-D-manurônico médio de 50 %62 % em peso com base no peso do teor do ácido β-D-manurônico e teor de ácido α-L-gulurônico, e (b) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida como um alginato de íon metálico monovalente em uma solução de água de 3,5 % a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1; e (ii) a dita membrana de invólucro de alginato encapsula um óleo presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do dito material de enchimento.
2. Cápsula sem costura seca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito alginato tem um teor de M de 53 % a 59 % em peso com base no peso do teor de ácido β-D-manurônico e ácido a-L-gulurônico.
3. Cápsula sem costura seca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito material de enchimento compreende um óleo que é um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário ou um carreador para um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário.
4. Cápsula sem costura seca, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito óleo é um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário.
5. Cápsula sem costura seca, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito óleo compreende ácidos graxos omega-3, sais, ésteres ou derivados dos mesmos.
6. Cápsula sem costura seca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula é produzida por um processo compreendendo:

(a) preparar uma emulsão compreendendo óleo, água, um emulsificante, e pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água ou um ácido, em

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2/3 que o dito óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do dito óleo, água, emulsificante, sal e ácido de metal polivalente solúvel em água;

(b) adicionar porções da dita emulsão a um banho geleificante aquoso compreendido de um alginato de íon metálico monovalente tendo (i) um teor de ácido β-D-manurônico médio de 50 %-62 % e (ii) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida em uma solução de água 3,5 %> a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1; em que o dito banho geleificante compreende o dito alginato em uma quantidade de 3-4 % em peso do dito banho geleificante, encapsulando por meio deste as ditas porções da dita emulsão na dita membrana de invólucro de alginato; e (c) secar as cápsulas resultantes.
7. Método para preparar uma cápsula de alginato sem costura compreendendo uma membrana de invólucro de alginato encapsulando um material de enchimento, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) preparar uma emulsão compreendendo óleo, água, um emulsificante, e pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água ou um ácido, em que o dito óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 50 %> em peso do dito óleo, água, emulsificante, sal e ácido de metal polivalente solúvel em água;

(b) adicionar porções da dita emulsão a um banho geleificante aquoso compreendido de um alginato de íon metálico monovalente tendo (i) um teor de ácido β-D-manurônico médio de 50 %-62 % e (ii) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida em uma solução de 3,5 %> de água a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1; em que o dito banho geleificante compreende o dito alginato em uma quantidade de 3-4 % em peso do banho geleificante, encapsulando por meio deste as ditas porções da dita emulsão na dita membrana de invólucro de alginato, e opcionalmente (c) secar as cápsulas resultantes removendo a água.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o alginato está presente no dito banho geleificante em uma quantidade de 3,25 % a 3,75 % em peso do banho geleificante.

Petição 870190001665, de 07/01/2019, pág. 33/35

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9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o alginato está presente no dito banho geleificante em uma quantidade de 3,5 % em peso do banho geleificante.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito banho geleificante compreende adicionalmente um sal monovalente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito sal monovalente compreende cloreto de sódio ou cloreto de potássio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito sal monovalente é cloreto de sódio.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito sal monovalente está presente no dito banho geleificante em uma quantidade de 0,1-0,5 % em peso do banho geleificante.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito sal monovalente está presente no dito banho geleificante em uma quantidade de 0,3 % em peso do banho geleificante.