CN102596251B

CN102596251B - 高强度无缝海藻酸盐胶囊

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Publication number: CN102596251B
Application number: CN201080040690.3A
Authority: CN
Inventors: O·加塞德罗; C·K·拉森; P·O·安德森
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: International Nutrition And Health Usa Ltd
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2030-09-02
Also published as: EP2475394A2; JP2013504574A; IL218564A0; CN102625715B; WO2011031621A3; WO2011031621A2; CN102625715A; CN102596251A; ES2716984T3; US20110059165A1; KR20120064108A; KR101900505B1; EP2475395A4; BR112012005452A2; BR112012005453A2; US20110059166A1; IL218562A0; KR20120070582A; US9895672B2; EP2475395B1

Abstract

本发明涉及一种具有用于包封填充材料的膜的无缝海藻酸盐胶囊，其中膜包含海藻酸盐、非结晶增塑剂和甘油，并且其中膜中非结晶增塑剂与甘油的重量比为约1∶1至约8∶1。本发明还涉及一种制备无缝海藻酸盐胶囊的方法以及由此方法制备的胶囊。该胶囊具有良好的断裂强度和抵抗填充材料氧化的性能。

Description

高强度无缝海藻酸盐胶囊

技术领域

本发明涉及一种包含用于包封填充材料的海藻酸盐膜的干无缝胶囊及其制备方法和用途。

背景技术

胶囊广泛用于向人和动物给予药物和营养物。胶囊也有不同的用途，如作为植物肥料、着色剂、食品原料或食品补充剂、以及化妆品原料的贮器，以便于应用。海藻酸盐因其在胶囊制备过程中能被成形，而成为胶囊膜成分的合适材料。

具有各种理想特性的无缝海藻酸盐胶囊记载于WO 03/084516。Shigeno等人的US专利No.5,385,737公开了包含表面活性剂的无缝胶囊。Okamura等人的US专利No.5,942,266公开了一种可食用珍珠样胶囊及其制备方法。Ueda等人的US专利No.4,702,921公开了一种制备鱼卵样可食用产品的方法。Gaserod等人在WO 99/02252中公开了在胶囊中或涉及其的改进。Lee等人在EP 0480729中公开了用于控制口服药物释放系统的微型包囊方法。

特别对于药物和营养制品的递送，然而，胶囊的优势应该是坚固、干燥、稳定、耐受不想要的降解，在适合的递送后能迅速释放其内容物，而且美观。

发明简述

本发明一般涉及一种包含用于包封填充材料的膜的无缝海藻酸盐胶囊。本发明还涉及制备该胶囊的方法。

在一个方面，无缝海藻酸盐胶囊包含用于包封填充材料的膜，其中膜包含海藻酸盐、甘油、和非结晶增塑剂，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比在约1∶1至约8∶1之间。

在一个方面，无缝海藻酸盐胶囊使氧化敏感填充材料能抵抗氧化，包含用于包封填充材料的膜，其中膜包含海藻酸盐、甘油、和非结晶增塑剂。

在另一个方面，无缝海藻酸盐胶囊包含用于包封填充材料的膜，其中膜包含海藻酸盐、甘油、和非结晶增塑剂，其中包含甘油为膜的约6％(wt/wt)至约22％(wt/wt)，包含非结晶增塑剂为膜的约6％(wt/wt)至约54％(wt/wt)。

在另一个方面，本发明包括一种制备包含用于包封填充材料的膜的无缝海藻酸盐胶囊的方法，包括：a)获得或制备一种乳剂，其包含油、水、可选含有乳化剂，且至少有一种水溶性的多价金属盐和酸，其中油的量至少为50％乳剂重量；b)将乳剂分成几份；c)将至少一份乳剂加入到包含海藻酸盐的水凝胶溶液中，以形成至少一个湿胶囊；d)用洗液冲洗至少一个湿胶囊，以形成至少一个洗净的湿胶囊；e)将至少一个洗净的湿胶囊与增塑剂溶液接触，该溶液包含(i)约6％(wt/wt)至约2％(wt/wt)的甘油和(ii)约2％(wt/wt)至约18％(wt/wt)的非结晶增塑剂溶液，以形成至少一个塑化的湿胶囊；和f)干燥至少一个塑化的湿胶囊。在这方面，非结晶增塑剂可以为非结晶的山梨醇溶液，含有约70％-85％的固体。

在另一个方面，本发明包括一种按上述方法制备的无缝海藻酸盐胶囊。

发明内容

术语“海藻酸盐”是指一种直链无分支的聚合物，包含(1-4)键合的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)残基。海藻酸盐在褐藻(纲，褐藻科(Phaeophyceae))和其他来源中被发现。海藻酸盐不是无规共聚物，而由类似的和交替的残基组构成，例如，MMMM，GGGG，和GMGM，一般以海藻酸或其盐的形式应用。来自褐藻科海藻的海藻酸盐在M的比例上有所不同，包括淡黑巨海藻(Lessonianigrescens)(53-60％M)，掌状海带(Laminaria digitata)(约59％M)，巨藻(Macrocystis pyrifera)(约60％M)，昆布极大藻(Ecklonia maxima)，和阔叶巨藻(Laminaria saccharina)。

术语“胶囊”是指一种具有内容物(填充材料)和表面(膜)的封装结构。当基本上干燥时，膜约束填充材料。在一些其他条件下，膜可以允许填充材料释放。优选地，膜在基于哺乳动物小肠的条件下解体。在30％或更少的相对湿度和室温下暴露于过量空气一天后，或相当条件下，最终的胶囊基本上干燥。干燥是指基本上干燥。当胶囊没有基本上干燥或基本上与水溶液接触时，是“湿”的。

术语“非结晶增塑剂”是指一种化合物或成分，能减少在胶囊膜中或之上的增塑剂物质起霜(blooming)或重结晶。甘油被排除在非结晶增塑剂的定义之外。非结晶增塑剂可以包括或基本上由糖醇和脱氢糖醇的混合物组成。在一个实施方案中，非结晶增塑剂为山梨醇和脱氢糖醇的混合物。

术语“非结晶山梨酵”是指含有山梨醇和脱水山梨醇的混合物。脱水山梨醇有1，4-去水山梨糖和甘露醇。POLYSORB

85/70/00(Roquette，Lestrem，法国)是一种合适的非结晶山梨醇。POLYSORB

85/70/00为35-45％(wt/wt)山梨醇和24-28％(wt/wt)通过山梨醇部分内脱水得到的1，4-去水山梨糖的水溶液。POLYSORB

85/70/00有大约83％的固体含量。Sorbitol Special Polyol Solution(山梨醇特殊多元醇溶液)(SPI Pharma，Wilmington，特拉华州，美国)也是一种合适的非结晶山梨醇。Sorbitol Special Polyol Solution为76％包含山梨醇、山梨醇酐和甘露醇的固体的水溶液。

本发明的无缝海藻酸盐胶囊具有使人惊奇的理想特性组合，包括使氧化敏感填充材料具有低氧化率，胶囊的断裂强度高，胶囊膜的弹性高，胶囊在潮湿的环境中稳定。这种特性组合是预料不到的，因为改变胶囊组分不会知道能改善如此不同的其他特性。

本发明的无缝海藻酸盐胶囊可以具有按重量计算为约1∶1至8∶1的非结晶增塑剂与甘油之比(定义为S/G比)，优选约2∶1至6∶1，更优选约3∶1。在一个实施方案中，本发明的无缝海藻酸盐胶囊具有约1∶1至约8∶1的非结晶山梨醇与甘油之比(即，S/G比)。在另一个实施方案中，S/G比为约2∶1至约6∶1。在另一个实施方案中，S/G比为约1∶1至约4∶1。在又一个实施方案中，S/G比为约4∶1至约9∶1。在优选的实施方案中，S/G比为约2∶1至4∶1。更具体地，S/G比可以为约1∶1，约2∶1，约3∶1，约4∶1，约5∶1，约6∶1，约7∶1，约8∶1，或约9∶1。在一个实施方案中，S/G比为约3∶1。

无缝海藻酸盐胶囊的膜可以含有最多约70％重量的总增塑剂。在一个实施方案中，总的增塑剂为低于膜重量的60％，低于55％，低于50％，低于45％，低于40％，低于35％，或低于30％。在一个实施方案中，总的增塑剂为高于膜重量的约25％，高于30％，高于35％，高于40％，高于45％，或高于50％。在一个实施方案中，总的增塑剂为膜重量的约45％至55％。

无缝海藻酸盐胶囊的膜可以含有约6％(wt/wt)的甘油至约22％(wt/wt)的甘油。在一个实施方案中，无缝海藻酸盐胶囊的膜含有约10％至18％的甘油。在一个实施方案中无缝海藻酸盐胶囊的膜含有12％至16％的甘油。在另一种实施方案中，无缝海藻酸盐胶囊的膜含有约14％的甘油。在一个实施方案中，膜中甘油的含量不超过17％。

无缝海藻酸盐胶囊的膜可以含有约6％(wt/wt)的非结晶增塑剂至约54％(wt/wt)的非结晶增塑剂。在一个实施方案中，无缝海藻酸盐胶囊的膜含有约6％(wt/wt)的非结晶山梨醇至约54％(wt/wt)的非结晶山梨醇。在一个实施方案中，膜含有约28％至46％的非结晶山梨醇。在另一个实施方案中，膜含有约32％至42％的非结晶山梨醇。在另一个实施方案中，膜含有34％至38％的非结晶山梨醇。在优选的实施方案中，膜含有约36％的非结晶山梨醇。

在一个实施方案中，非结晶增塑剂可以为麦芽糖醇、果糖、丙二醇或聚乙二醇，单独或与其他增塑剂组合。

在一个实施方案中，本发明的干无缝胶囊具有海藻酸盐壳膜，其包含具有平均M含量为M和G总含量的50％-62％重量的海藻酸盐。更优选地，海藻酸盐的平均M含量，按M和G总含量的重量计算，可以为51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％或62％。M的含量也可以在M和G总含量的53％到59％重量的范围内。

本发明具有M含量的海藻酸盐通常从各种海藻酸盐生产海藻中获得。海藻中M的含量根据其在收获季节时的生命周期、植物特异性等而有所差异。一般认为能生产具有适合本发明M含量的海藻酸盐的海藻包括，淡黑巨海藻(Lessonia nigrescens)(50-62％M)，掌状海带(Laminaria digitata)(约59％M)，巨藻(Macrocytis pyrifera)(约60％M)，昆布极大藻(Ecklonia maxima)和阔叶巨藻(Laminaria saccharina)。用具有各种M含量的海藻酸盐混合，使得混合物中所有海藻酸盐的M含量具有53-62％M的平均M含量或50-62％M的平均M含量，也包括在本发明的保护范围之内。海藻酸盐中的平均M含量通常由¹H-NMR测定。海藻酸盐通常可以从海藻中提取，使用例如，标准的商业提取工艺，如包括酸预处理、然后碱提取的水溶液过程。这种常规技术在此作为参考引入本发明。

由于本发明提取的藻酸盐具有50-62％M的M含量，通常具有高分子量，因此其具有高粘度如在1％溶液中为200-1,000cps，海藻酸盐必须降解以达到平均粘度为35至80cps，使用BrookfieldLV粘度计以60rpm和(spindle)#1锭子在20℃测量3.5％溶液。降解通常是由海藻酸的常规热处理过程来完成。这些常规工艺在此作为参考引入本发明。使用各种粘度在照此方法测量为35-80cps范围之外的海藻酸盐以达到所有应用在此范围内的海藻酸盐的平均粘度，也是可能的。对海藻酸盐的粘度测量，以海藻酸盐的一价金属离子盐，如海藻酸钠进行。

本发明的干无缝胶囊期望具有的崩解时间小于12min，经在pH3的0.1M NaCl和酸(HCl)溶液和37℃预处理20min后在肠道缓冲液中测量，以及干燥破裂力强度至少为10kg。更优选地，本发明的干无缝胶囊的崩解时间小于10min，小于8min，或小于6min，在pH 3的酸溶液中预处理20min后在肠道缓冲液中测量。此外，本发明的干无缝胶囊有至少12kg，至少15kg，至少16kg，至少17kg，至少18kg，至少19kg，至少20kg，至少21kg，至少22kg，至少23kg，至少24kg，至少25kg，至少26kg，至少27kg，至少28kg，或至少29kg的干燥破裂力强度。破裂力强度使用SMS质构分析仪测量，其配备了供胶囊平放(不在其末端)的平行板。肠道缓冲液为根据USP 28版，<2040>章，2858页配制的模拟肠道缓冲液，除了不使用胰酶。更具体地说，肠道缓冲液是溶解136.0g KH₂PO₄(Merck，LotA585477)于5L去离子水中，加61.6ml 5NNaOH于10L去离子水中，调节pH至6.8并稀释到最终体积为20L来制得。崩解时限测量记载于USP 28版，<2040>章，包括“缓释(肠溶包衣)片”的有关章节(在此作为参考引入本发明)。

在一个实施方案中，干无缝胶囊包含用于包封填充材料的海藻酸盐膜，其中：(i)所述海藻酸盐壳膜包含多价金属离子海藻酸盐，其具有：(a)平均M含量为按M和G含量的重量计算的50％-62％重量，(b)粘度为35至80cps，当作为一价金属离子海藻酸盐时测量，使用Brookfield LV粘度计以60rpm和#1锭子在20℃测量3.5％溶液；(ii)所述海藻酸盐壳膜包封的油的量至少为50％所述填充材料的重量；(iii)所述干无缝胶囊的崩解时间小于12分钟，经0.1MNaCl和酸(HCl)溶液在pH 3和37℃预处理20分钟后在肠道缓冲液中测量；(iv)所述干无缝胶囊的干燥破裂力强度至少为7kg。

本发明的干无缝胶囊包封的油的量至少为50％所述填充材料的重量。油本身可以是活性成分，如食品或药物、营养制品、兽药活性成分，或者也可以是食品或活性成分如药物、营养制品或兽药活性剂的载体。油可以选自任何油，或油的组合，只要其被认为可用于包囊形式，例如，用于药物、兽药、营养制品和食品工业。适合的油包括，但不限于，饱和油脂，不饱和油脂，包括多不饱和油脂，从鱼、动物、植物、微生物中衍生得到的油脂，或其提取物；油也可以是通过合成或其他方法衍生得到的化合物，或其配方；或油也可以是脂肪酸、酯或其衍生物。本发明保护范围内的其他油，包括天然存在的乳化剂。其中的一种油是豆油，其中含有卵磷脂。卵磷脂在食品制造中用作高脂肪和油产品中的乳化剂。本发明保护范围内的优选油为液体，或可在一定范围温度内，例如20℃至95℃，被制成液体。

油可选自任何油，或油的组合，只要其被认为可用于包囊形式，例如，用于药物、兽药、营养制品和食品工业。适合的油包括，但不限于，从海洋和非海洋资源包括鱼、动物、植物、微生物中衍生得到的油脂，或其提取物；油也可以是通过合成或其他方法衍生得到的化合物，或其配方；或油也可以是脂肪酸、酯、盐或其衍生物。这些油包括甘油三酯植物油，通常知道的有长链甘油三酯，例如蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，红花油，芝麻油，大豆油，氢化大豆油和氢化植物油；中链甘油三酯，例如衍生自椰子油或棕榈籽油，甘油一酯，甘油二酯和甘油三酯。以及其他油类的混合甘油酯，例如丙二醇的酯，如丙二醇辛酸/癸酸的混合二酯，饱和椰子和棕榈籽仁油-衍生的辛酸、亚油酸、琥珀酸或癸酸的脂肪酸甘油或丙二醇酯，以及脂肪酸和脂肪醇形成的酯，例如癸酸或辛酸和甘油形成的酯。油是本发明所用的脂肪酸、盐、酯或其衍生物，以及目前大量商业相关的物质，因其具备有益的保健作用，例如，减少心血管疾病的危险因素和治疗各种代谢紊乱。油包含可用于本发明的欧米加(omega)-3-脂肪酸、盐、酯或其衍生物。油的实例包含如脂肪酸、盐、酯或其衍生物，包括以天然或浓缩形式存在的海洋油类(如，鱼油)以及由藻类合成的复合油。这些海洋或藻类油包含重要的欧米加-3多不饱和脂肪酸，例如(全-Z欧米加-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)和(全-Z欧米加-3)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)，可以不同的比例包含在本发明的油中。这些用于本发明的油的实例包含至少80％重量的欧米加-3-脂肪酸(ω-3-脂肪酸)、盐或其衍生物，其中EPA和DHA存在的量为至少75％重量的总脂肪酸含量。参见，例如，US 5,502,077。所有含有任何来源的DHA和EPA以及任意DHA/EPA比例的油均可用于本发明。

油本身可以是活性成分，例如食品或药物、营养制品、兽药活性成分，或者也可以是食品或活性成分如药物、营养制品或兽药活性剂的载体。当油用作食品或活性成分如药物、营养制品或兽药活性剂的载体时，该食品或活性成分如药物、营养制品或兽药活性剂可溶解在油中或分散在油中。

可溶解或分散在油中的药物活性成分的实例包括所有用于治疗各种心血管疾病和代谢状况的活性成分，例如他汀类。可溶解在油中的其他药物包括安普那韦，agenerase，贝沙罗汀，骨化三醇，氯法齐明，环孢素A，地高辛，屈大麻酚(drunabinol)，度他雄胺，依托泊苷，异维甲酸(isotretanoin)，洛匹那韦，伊曲康唑，氯雷他定(loratidine)，硝苯地平，尼莫地平，苯巴比妥，黄体酮，利培酮，利托那韦，沙奎那韦，西罗莫司，维甲酸和丙戊酸。可混悬在油中的药物包括胃肠药、抗炎药类，如非甾体类抗炎药，抗微生物药，用于治疗疼痛的药物，用于治疗代谢紊乱如肥胖、糖尿病和类风湿性关节炎的药物。

存在于胶囊的填充材料中的油的量为至少50％填充材料的重量，更优选地，至少60％填充材料的重量，至少70％填充材料的重量，至少80％填充材料的重量，至少90％填充材料的重量，或至少95％填充材料的重量。

填充材料中的油也可以在乳剂内，例如油包水型乳剂，水包油型乳剂或水/油/水型乳剂中。

确定凝胶浴中海藻酸盐的量成为在本发明胶囊制备的过程中粘度的关键控制因素。为制备本发明的胶囊，申请人确定凝胶浴中使用的海藻酸盐的量为凝胶浴的3-4％重量，更优选地，3.25％-3.75％重量。更优选地，包含在凝胶浴中的海藻酸盐的量为3.5％凝胶浴重量。凝胶浴的过程中粘度通常由具有适合目标范围的锭子和速度的Brookfield LV粘度计测定。

申请人已经确定凝胶浴中海藻酸盐的量和类型为过程中粘度的关键控制因素，如果要成功地制备胶囊，必须仔细控制过程中粘度。

此外，海藻酸盐浴中胶囊片段的搅拌和海藻酸盐的粘度也与胶囊制备有关。海藻酸盐具有需要大力搅拌的粘性时，将会使乳剂片段和成型胶囊变形或破坏，而当海藻酸盐具有需要很少搅拌的粘性时，将会导致胶囊片段停留并暂时或永久地互相粘附。在第一种情况中，在胶囊片段裂开处形成胶囊壳上的孔，导致胶囊泄漏。在第二种情况中，制备了双重或双胞胶囊，含有双重剂量单元，因此需要从批中分离并丢弃。端对端(End-to-end)双胞胶囊可在胶凝步骤中保存但在之后的过程中裂开，将乳剂污染到其他胶囊。本发明海藻酸盐的粘度，使得在凝胶浴中能进行合适的搅拌，不会导致上面描述的问题。发明人观察到，凝胶浴的粘度低于30cP和高于100cP，当进行普通搅拌工艺(如搅拌，振动，或连续流过挡板)时非期望地出现更多的以上所述问题。

凝胶浴还可以包含至少一种单价盐。单价盐可以是氯化钠和氯化钾中至少一种。优选地，单价盐可以是氯化钠。单价盐可以在凝胶浴中的量为0.1-0.5％凝胶浴的重量，更优选地，量为0.3％凝胶浴的重量。

在凝胶浴中加入单价盐也被发现提供了一种控制凝胶浴中单价盐浓度的优选方法，由于钙与海藻酸盐反应。浓度控制是产生的胶囊性能的重要控制因素。

在本发明的制备过程中，当多价盐如氯化钙与凝胶浴中的海藻酸钠反应时，生成氯化钠。一般来说，单价盐的存在干扰凝胶多价盐和海藻酸盐的反应，这对产生的凝胶性能有影响。如果开始时单价盐不添加到海藻酸盐溶液，单价盐的浓度在胶囊形成的起始阶段会基本上为零，并将在制备过程中显著增加，特别是如果选择连续生产方式。在制备过程中，这种变化将导致胶囊性质的改变。加入单价盐到凝胶浴中使得在连续胶囊制备过程中具有稳定的单价盐浓度，从而保证在湿和干的状态下胶囊具有一致的性质。

凝胶浴还可以包含其他组分，包括但不限于，染料，着色剂，增塑剂；乳化去稳定剂(emulsion destabilizers)，密度调节剂，防腐剂，抗氧化剂，固化剂，崩解剂，消泡剂和其他组分。

WO 03/084516公开了典型的工艺条件，可以用于本发明的其他组分的实例及其所述公开内容，其全文作为参考在此引入本发明

适合本发明内容的乳化剂为同时具有亲水基团和亲油基团的化合物，其HLB值在1到19的范围内。这种HLB值在1到19的范围内乳化剂的实例包括但不限于，甘油脂肪酸酯，单乳酸甘油酯，卵磷脂，聚甘油聚蓖麻油酸酯，山梨醇脂肪酸酯，单琥珀酸甘油酯，硬脂酰钙二乳酸酯，单柠檬酸甘油酯，双乙酰酒石酸单甘油酯，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸蔗糖酯，和其他乳化剂。乳化剂也可以包括一些颗粒材料，例如，公知的炭黑(soot)(油包水型乳化稳定剂)或二氧化硅粉(水包油型乳化稳定剂)。本发明的优选乳化剂选自聚氧乙烯(20)山梨醇单棕榈酸酯(商品名为吐温40)，聚甘油聚蓖麻油酸酯(商品名和商标为PGPR 90，Danisco公司，哥本哈根，丹麦)，硬脂酰钙-2-乳酸酯(商品名和商标为VERV K，American Ingredients公司，堪萨斯城，密苏里州，美国)，山梨醇单油酸酯(商品名和商标为司盘80，Aldrich Chemical公司，密尔沃基，威斯康辛州，美国)，及其混合物。更优选的乳化剂为聚氧乙烯(20)山梨醇单棕榈酸酯，聚甘油聚蓖麻油酸酯，或其混合物。

本发明水和油的乳剂中含有至少一种水溶性多价金属盐或酸。适用于本发明的水溶性多价金属盐或酸包括任何无机或有机盐或酸，其能够在水中分离成自由离子态，其中离子能够与海藻酸盐形成凝胶。合适的盐类包括但不限于，钙、锶、钡、铝、镁、锌的盐，或其他盐，及其混合物。优选的盐为氯化钙，以水合或无水形式。增加油和水乳剂中盐的含量，尤其是，能在胶囊形成时增加多糖凝胶膜的厚度。油和水乳剂中的盐以至少为凝胶形成量的存在，该量足以充分形成包裹油和水乳剂部分的海藻酸盐壳膜。优选地，在本发明的保护范围内，油和水乳剂中的盐的量最多为25％乳剂重量，更优选为乳剂的2％重量至15％重量。

在本发明的一个实施方案中，乳剂为水包油乳剂。乳剂可以通过将多价金属盐(如上所述)，例如二水氯化钙，和至少一种乳化剂(如上所述)，例如聚氧乙烯(20)山梨醇单棕榈酸酯，溶解在水中来制备。得到的溶液然后可以匀化，在此期间可缓慢加入油，以形成高粘度的水包油乳剂。乳剂可以含有至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，或至少90％重量的油。水包油乳剂中油的优选量为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至98％重量，更优选地，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的85％重量至95％重量。

在本发明的另一个实施方案中，乳剂为油包水乳剂。乳剂可以通过将水溶性多价金属盐(如上所述)和至少一种乳化剂(如上所述)，例如聚甘油聚蓖麻油酸酯，加入到油(如上所述)中来制备，在此期间混合物可以被匀化，得到油包水乳剂。油包水乳剂中油的优选量为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的65％重量至85％重量，更优选地，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至80％重量。如之上所述，大豆油含有天然存在的乳化剂卵磷脂。大豆油的油包水乳剂可以稳定足够长的一段时间，以便在不包含其他乳化剂的情况下包封乳剂。

在本发明的又一实施方案中，乳剂为水/油/水型乳剂。该水/油/水型乳剂能提供一种包封方式，不仅适用于油，或油溶性物质，也适用于水溶性物质，或水溶性活性成分。相应地，包含水溶性物质的水溶液的内部相可以加入到包含油(如上所述)和乳化剂(如上所述)，例如，聚甘油聚蓖麻油酸酯的中间相，在此期间混合物可以被匀化，得到油包水型乳剂。由此形成的油包水型乳剂，然后可以加入到包含单价或多价金属盐(如上所述)的水溶液和乳化剂(如上所述)，例如，聚氧乙烯(20)山梨醇单月桂酸酯的外部相，在此期间混合物可以被匀化，得到高粘度的水/油/水型乳剂。水/油/水型乳剂中油的量优选为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的60％重量至90％重量，更优选地，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至80％重量。

在本发明内容中的优选乳剂为如上所述的水包油型乳剂。干燥过程为升温和高气流，例如，约30℃和0.5-5m/s，以在水包油型乳剂包封之前除去其中的水，可以排除大部分的水进入包封步骤，从而使胶囊为相对干燥的形式，如果需要胶囊为干燥形式。单独的胶囊-干燥步骤的长度因此也可缩短。此外，如果需要作为缩短胶囊-干燥步骤长度的辅助，乳剂中的一些水可以用与水互溶的溶剂取代，例如酒精的C1-C4的直链或支碳长度的醇，如乙醇。

本发明的无缝胶囊还可以包含除油以外的其他包封材料。这些附加的包封材料可以是任何油或水溶性的药品、营养制品、或兽药活性成分。因此，这些附加的包封材料可以溶解在油中或分散其中。

本发明的胶囊可采取任何形状如球形，椭圆形，圆柱形或长椭圆形。它们可以根据预期用途具有不同胶囊直径的干燥形式；例如，胶囊直径可以相对较小或更大一些，在0.5毫米至35毫米的范围内，其中海藻酸盐膜一般具有范围在40μm至500μm的厚度。

经过干燥，胶囊在填充材料中包含水的量少于5％，少于3％，或介于0％-0.5％，按重量计算。通常情况下，经过干燥，乳剂不再存在于填充材料中，或可能以保持其结构的脱水乳剂形式存在。

胶凝和可选的冲洗胶囊可以进一步通过增塑剂来处理，其为甘油和非结晶增塑剂，如非结晶山梨醇的混合物。

本发明的所有实施例包含干无缝胶囊中的填充材料，以及乳剂，凝胶溶液，和制备无缝海藻酸盐胶囊过程中使用的增塑剂溶液，不包含榅桲(marmelo)粘液。

本发明更详细的描述参照下面的实施例，但应理解为对本发明的解释，而不作为限制范围。除另有注明外，所有的部分、百分比、比例和类似参数按重量计算。

实施例

实施例1.增塑剂浴配方

使用如下塑化溶液中的不同增塑剂配方来制备胶囊。

根据US 2005/0106233或以下方法制备水包油型乳剂。在整个湿性过程中，溶液中充氮并保持在氮气环境下以产生和维持低氧浓度。水相由此制备，首先将EDTA溶于水(至约0.1M)，然后加入脱水氯化钙(7克/10毫升溶液)。然后加入吐温40(0.8克)并搅拌溶液20分钟。K85EE的(浓缩ω-3脂肪酸乙酯，购自Pronova BioPharma，Lysaker，挪威)在约30分钟的缓慢搅拌过程中，加入到水溶液中形成乳剂。乳剂通过在线搅拌机(inlinemixer)以足够产生约80000到100000cP的速度泵出。乳剂通过喷嘴挤出并形成具有0.1毫米细丝的约1.1克的片段。由此产生的均匀片段转移到海藻酸钠凝胶溶液浴中。

在本实施例中，来自乳剂水相中氯化钙盐的钙离子与周围的海藻酸钠在浴液中反应，在乳剂片段周围形成海藻酸钙凝胶。该凝胶，可以被修饰，形成胶囊膜，也被称为胶囊壳或壳膜。

均匀片段保持在凝胶浴中在约20℃下约20分钟，然后湿胶囊转移到纯化水中保持在约20℃下约4小时。洗过的胶囊然后转移到根据表I配制的增塑剂水溶液中，保持在约20℃下25分钟。胶囊以实验室规模制备，每个批次分成7个分批次。每个分批次以不同的增塑剂溶液塑化。

表I.胶囊配方

海藻酸盐胶囊在三个步骤中干燥：a)起始的强干燥使用两个3600米³/小时的鼓风机，从置放胶囊的干燥筛网下方吹风；b)当胶囊重量低于1300毫克时，关闭鼓风机，打开顶上的风扇；c)25分钟后，关闭风扇，胶囊在筛网上直到完全干燥。

干燥后，留取少许胶囊进行氧化测量。其余胶囊在敞开的容器中以25℃和60％RH的条件，放置在恒温湿箱(climate cabinets)中递进长度的时间。

第1，2，4和8天之后，胶囊从恒温湿箱中取回并分析吸湿性和断裂强度或弹性。分析在4％甘油和12.5％Polysorb

85/70/00浴中塑化胶囊的胶囊膜，得出其组成为35％海藻酸钙，14％甘油，36％Polysorb固体(即，山梨醇，去水山梨糖，及类似物)，15％的水，均按重量计算。

实施例2-预试.填充材料的氧化

填充材料的氧化因膜的组成而有差异。在一般情况下，一些制备胶囊的工艺步骤需要在不含氧的环境下进行，以使得成品胶囊中的氧含量低。干燥过程的控制，对于避免干燥步骤中活性药物成分氧化是至关重要的。

甘油被认为是一种很好的增塑剂，能在干燥条件下获得非常柔韧的胶囊。然而，仅用甘油作为增塑剂的海藻酸盐胶囊具有高的透氧性。非结晶山梨醇是一种不太有效的增塑剂，因此在其高浓度下制备的胶囊易于在干燥条件下变脆。

按照实施例1制备胶囊。干燥胶囊以后，通过确定茴香胺的值(AnV)和过氧化物的值(PV)来测量氧化程度，在敞开的容器中以25℃和60％RH储存2周后。TOTOX为包括主要(过氧化物/氢过氧化物)和次要(茴香胺)氧化的量度，根据公式：TOTOX＝AnV+2PV。欧洲药典的TOTOX测量方法对此适用。

在敞开的容器中以25℃和60％RH储存2周后，预期的氧化结果如下所述。仅用甘油作为增塑剂的胶囊，预期其TOTOX增加值为35左右。在Polysorb/甘油比为8∶1至1∶1的增塑剂浴中制备的胶囊，预期其TOTOX增加值少于约10，优选少于约8。使用Polysorb/甘油比为约3∶1至8∶1制备的胶囊，预期其TOTOX增加值少于约5。

因此，增塑剂配方影响胶囊膜的透氧性。加入比较适量的非结晶山梨醇和甘油能减少氧化。不作为作用机制的限制，透氧性可能与海藻酸盐膜的含水量有关，因为非结晶山梨醇的吸湿性小于甘油。

实施例3.胶囊壳吸湿性

海藻酸盐胶囊膜吸湿性的时间进程在25℃和60％相对湿度(RH)下储存于敞开的容器中评估。

吸湿性的精确分析通过测量重量的增加，可以测量胶囊膜和胶囊本身。水分含量也可以通过使用水分测定仪进行测量，但甘油(丙三醇)蒸发和/或高温下的分解会带来误差。

膜厚度的增加是伴随吸湿性的另一种情况。

胶囊的重量在敞开的容器中储存后增加。所有的胶囊在0至1天内重量增加，并在起始增长后基本上稳定下来。高比例的非结晶山梨醇作为增塑剂通常会导致胶囊重量更低。仅用甘油作为增塑剂的胶囊具有中间的重量。

胶囊膜绝对重量的时间进程被测量。来自膜的结果与来自整个胶囊的结果相似，但有较小的差异。

胶囊膜重量的归一化增重的时间进程被测量。通过测量，在第1天，甘油膜增重约7％，3.1非结晶山梨醇/甘油(S/G)膜增重约20％，在第8天，甘油膜增重约11％，3.1S/G膜增重20％。

由于高甘油浓度，储存后甘油的流失发生在AC-7(10％甘油)胶囊。胶囊表面的部分甘油，在测量这些胶囊之前清除。此外，一些胶囊材料从壳中泄出。这些因素干扰了重量分析和膜厚度分析。

实施例4.胶囊膜的厚度和干物质含量

海藻酸盐胶囊膜厚度通过校准光学显微镜测量。稳定性试验期间的膜厚度变化被测定。膜厚度通常随着山梨醇含量的增加而增加。大多数胶囊的膜厚度在第0天至第1天增加，在第1天之后逐渐稳定。

按照实施例3条件贮存胶囊，测量其膜干物质含量的时间进程。所有胶囊的干物质含量在第0天至第1天下降，在第1天之后基本上稳定。例如，AC 1胶囊的干物质从第0天的约79％下降到第1天的约70％，AC 6胶囊的干物质从第0天的约90％下降到第1天的约81％。

因此，在稳定性的设定试验时胶囊膜迅速吸收水分。增塑剂浓度的增加导致了膜厚度和膜重量的增加。具有最高山梨醇浓度的配方吸湿性最低，按百分比计算。AC 5和AC 6胶囊的吸湿性相对于其他胶囊更低。这些样品的膜干物质含量在贮存8天后为80％以上。AC 4胶囊的膜干物质含量在贮存8天后为约80％。其他四个配方的膜干物质含量为约75％。

实施例5.胶囊断裂强度和弹性

胶囊断裂强度和弹性的时间进程被评估，起始为干燥环境(第0天)，然后贮存在敞开的容器中以25℃和60％相对湿度(RH)的条件下递进长度的时间。

胶囊断裂强度和弹性，最好通过SMS质构分析仪采用平行板进行测量。将胶囊平放，而不是以末端竖放，测量胶囊断裂强度。仅当非结晶山梨醇以高浓度作为增塑剂和胶囊贮存在干燥条件下时，胶囊脆性增加。

按照实施例1制备胶囊。胶囊以25℃和60％RH的条件放置在开放托盘上，放置方式为将其排放为由单层或双层胶囊组成的胶囊床层。第1，2，4，8天后，胶囊从恒温湿箱中取回并分析吸湿性和断裂强度或弹性。

贮存8天的过程后评估断裂强度。大多数胶囊配方经过此期间后，仍具有基本上稳定的断裂强度。AC 4，AC 5，AC 6胶囊在第0天至第2天的过程中强度有少许降低，AC 1和AC 2胶囊在同样的期间内断裂强度轻微增加。

弹性的变化被测量。弹性定义为将胶囊压缩0.5毫米所需的力(变形力)。因此，该值较高表示胶囊更硬，缺乏弹性。所有胶囊配方在第0天至第1天内弹性增加，虽然甘油胶囊AC 7，表现出最少的百分比增幅。

实施例6.脆性

脆性通过跌落试验来评估。表II显示了约30％RH和23℃起始条件下的跌落试验结果(10粒胶囊从1.5米落入钢桶内，保持无损伤的胶囊数目)。这些条件视为相对干燥，并代表“干燥条件”。

表II.跌落试验结果

在干燥条件下的跌落试验清楚地表明增塑剂浴配方之间的差异。浴中甘油浓度较高的配方在跌落试验中合格数多，而甘油浓度非常低的配方更容易破碎。AC 6胶囊出现脆壳。

实施例7.核芯转变

在本实施例中，申请人评估了增塑剂配方如何影响乳剂转变为单一的油相。乳剂在干燥后，从稳定的乳剂明显转变为液态油相。一些参数影响该转变过程，增塑剂配方是其中之一。为评价核芯转变，胶囊被切开并进行视检。

根据实施例1制备胶囊。第1，2，4和8天后，胶囊从恒温湿箱中取回并分析核芯转变。

结果显示在表III，这表示在测量的时候还未转变的核心的百分比。

表III.乳剂转变的程度

因此，在转变程度和增塑剂配方之间具有明确的相关性。增加非结晶山梨醇浓度和减少甘油浓度，将导致转变减慢和转变的程度较低。在该情况下，AC 5和AC 6胶囊在制备后和储存时，胶囊内的乳剂有很大可能未转变。

实施例8.填充材料的氧化

填充材料的氧化因膜的组成而有差异。在一般情况下，一些工艺步骤需要在不含氧的环境下进行，以使得成品胶囊中的氧含量低。干燥过程的控制，对于避免干燥步骤中活性药物成分氧化是至关重要的。此外，已经证明，以甘油作为唯一增塑剂的海藻酸盐胶囊在密闭容器中的稳定性，氧化较低，而以非结晶山梨醇作为唯一增塑剂所制得的海藻酸盐胶囊弹性低。

甘油被认为是一种很好的增塑剂，能在干燥条件下获得非常柔韧的胶囊。然而，仅用甘油作为增塑剂的海藻酸盐胶囊具有高的透氧性。非结晶山梨醇是一种不太有效的增塑剂，并保证较低的膜透氧性。然而，山梨醇胶囊易于在干燥条件下变脆(参见跌落试验部分)。

氧化结果显示在表IV。

表IV.胶囊填充材料的氧化

因此，根据表IV，增塑剂配方对胶囊膜透氧性和与此相关的填充材料油的氧化有强的影响。恰好比较合适的非结晶山梨醇与甘油的量能减少氧化。较高浓度的甘油会导致较高的氧化水平。非结晶山梨醇在限制氧化方面是一种好的增塑剂。所有含有山梨醇的胶囊比含有甘油而不含山梨醇的胶囊，氧化率要低得多。参见表IV。不作为作用机制的限制，透氧性可能与海藻酸盐膜的含水量有关，因为山梨醇吸收水分不如甘油多。在测试的配方中，AC 4，AC 5，AC 6胶囊具有特别能接受的透氧性能。

现在在某些细节上通过具体说明和实施例的方式全面描述本发明，对于本领域普通技术人员以下将是显而易见地等同实施本发明，即通过在更宽和相同范围的条件、配方和其他参数方面进行修改或改变，但未影响本发明的保护范围或其任何具体实施例，以及这种修改或改变预期包含在附加权利要求的保护范围内。在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均表示了本发明有关领域技术人员的技术水平，并在此作为参考引入，如同每个各自的出版物、专利或专利申请被特别或单独地表示作为参考引入。

Claims

1.一种包含用于包封填充材料的膜的无缝海藻酸盐胶囊，其中膜包含海藻酸盐、甘油、和非结晶增塑剂，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比为1：1至8：1，其中膜按重量计干物质的含量大于80％。

2.根据权利要求1所述的胶囊，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比为2：1至6：1。

3.根据权利要求1所述的胶囊，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比为3：1。

4.根据权利要求1所述的胶囊，其中包含甘油为膜的6％wt/wt至22％wt/wt，或包含非结晶增塑剂为膜的6％wt/wt至54％wt/wt。

5.根据权利要求1所述的胶囊，其中包含甘油按重量计为膜的小于18％。

6.根据权利要求1所述的胶囊，其中包含甘油按重量计为膜的小于16％。

7.根据权利要求1所述的胶囊，其中甘油按重量计为膜的14％。

8.根据权利要求4所述的胶囊，其中非结晶增塑剂为非结晶山梨醇。

9.根据权利要求8所述的胶囊，其中非结晶山梨醇为36％的膜重量。

10.根据权利要求1所述的胶囊，其中海藻酸盐包含M海藻酸盐和G海藻酸盐，其中M海藻酸盐为50％至62％的M和G海藻酸盐总重量。

11.根据权利要求1所述的胶囊，其中填充材料包含至少一种不饱和油。

12.根据权利要求11所述的胶囊，其中胶囊内填充材料在以25℃/60％RH贮存于敞开的容器中，每两个星期的氧化率小于8TOTOX单位增量。

13.根据权利要求11所述的胶囊，其中填充材料为至少50％wt/wt的油。

14.根据权利要求11所述的胶囊，其中填充材料还包含药物，营养制品，或载体。

15.根据权利要求14所述的胶囊，其中所述药物是兽药活性剂。

16.根据权利要求11所述的胶囊，其中油包括ω-3脂肪酸或其盐或酯，以及甘油三酯。

17.一种制备包含用于包封填充材料的海藻酸盐膜的无缝海藻酸盐胶囊的方法，其包括以下步骤：

a）获得或制备一种乳剂，其包含油和水、可选含有乳化剂，且至少有一种水溶性的多价金属盐或酸，其中油的量至少为50％乳剂重量；

b）将乳剂分成几份；

c）将至少一份乳剂加入到包含海藻酸盐的水凝胶溶液中，以形成至少一个湿胶囊；

d）用洗液冲洗至少一个湿胶囊，以形成至少一个洗净的湿胶囊；

e）将至少一个洗净的湿胶囊与增塑剂溶液接触，该溶液包含（i）2％wt/wt至18％wt/wt的非结晶山梨醇和（ii）6％wt/wt至3％wt/wt的甘油，以形成至少一个塑化的湿胶囊；和

f）干燥至少一个塑化的湿胶囊，

其中膜按重量计干物质的含量大于80％。

18.根据权利要求17所述的方法，其中增塑剂溶液包含7％wt/wt至15％wt/wt的非结晶山梨醇，或5％wt/wt至3％wt/wt的甘油。

19.根据权利要求17所述的方法，其中增塑剂溶液包含13％wt/wt的非结晶山梨醇和4％wt/wt的甘油。

20.根据权利要求17所述的方法，其中海藻酸盐具有50％wt/wt至62％wt/wt的平均M含量。

21.一种根据权利要求17的方法制备的无缝海藻酸盐胶囊。

22.根据权利要求21所述的胶囊，其中填充材料包含药物，营养制品，或载体。

23.如权利要求22所述的胶囊，其中所述药物是兽药活性剂。