CN102625715A - 无缝海藻酸盐胶囊 - Google Patents

无缝海藻酸盐胶囊 Download PDF

Info

Publication number
CN102625715A
CN102625715A CN2010800406890A CN201080040689A CN102625715A CN 102625715 A CN102625715 A CN 102625715A CN 2010800406890 A CN2010800406890 A CN 2010800406890A CN 201080040689 A CN201080040689 A CN 201080040689A CN 102625715 A CN102625715 A CN 102625715A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alginate
oil
capsule
weight
coagulation bath
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800406890A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102625715B (zh
Inventor
O·加塞罗德
C·K·拉森
P·O·安德森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
International Nutrition And Health Usa Ltd
Original Assignee
FMC Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FMC Corp filed Critical FMC Corp
Publication of CN102625715A publication Critical patent/CN102625715A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102625715B publication Critical patent/CN102625715B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B01J13/046—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying combined with gelification or coagulation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
    • B01J13/206—Hardening; drying

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

本发明涉及一种干燥的无缝胶囊，包含封装有填充材料的海藻酸盐壳膜，其中：(i)所述海藻酸盐壳膜包含一种多价金属离子海藻酸盐，具有：(a)基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，和(b)使用Brookfield LV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，以单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液计其20℃下的粘度为35至80cps；(ii)所述海藻酸盐壳膜封装了以所述填充材料重量计至少50％的量的油；(iii)所述干燥的无缝胶囊在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中具有小于12分钟的崩解时间；和(iv)所述干燥的无缝胶囊具有至少7kg的干断裂应力。本发明还涉及制备和使用所述干燥的无缝胶囊的方法。

Description

无缝海藻酸盐胶囊
发明领域
本申请涉及干燥包含封装有填充材料的海藻酸盐壳膜的无缝胶囊，以及其制备和使用方法。
发明背景
WO 03/084516中描述的无缝海藻酸盐胶囊具有多种理想的特性。在壳膜中含有相对高含量的G单元的无缝海藻酸盐胶囊与在壳膜中含有相对高含量的M单元的胶囊相比提供了坚固的胶囊。然而，壳膜中具有高G海藻酸盐含量的无缝海藻酸盐胶囊被发现在胃环境中不能够快速地崩解，同时，一般来说，高M海藻酸盐制备的凝胶与高G海藻酸盐制备的凝胶相比一般具有差的机械强度。更进一步的，增加壳膜中高M含量海藻酸盐的浓度可能将导致不受欢迎的处理粘度的增加并引起了困难的工艺条件，同时，减少这种海藻酸盐的分子量可能将导致不被期望的胶囊的进一步脆弱(已经很脆弱了)，哪怕胶囊是高度浓缩的。
因此，期望开发一种无缝海藻酸盐胶囊，其具有期望的胶囊强度和在胃环境中的崩解曲线，同时解决与胶囊制备相关的生产困难的问题。发明人在其它变量中测试了许多不同M含量、分子量和浓度的海藻酸盐，并出乎意料地发现了一种合适的方法提供了具有意料不到的强度和胃环境中的崩解的胶囊。
发明简述
本发明包含一种干燥的无缝胶囊，包含一种封装有填充材料的海藻酸盐壳膜，其中：(i)所述海藻酸盐壳膜包含一种多价金属离子海藻酸盐，具有：(a)基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，和(b)在20℃下，单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液中使用BrookfieldLV粘度计在转速60rmp和1#锭测量，，粘度为35至80cps；(ii)所述海藻酸盐壳膜封装了以所述填充材料重量计至少50％的量的油；(iii)所述干燥的无缝胶囊在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中具有小于12分钟的崩解时间；和(iv)所述干燥的无缝胶囊具有至少7kg的干断裂应力。本发明还涉及制备和使用所述干燥的无缝胶囊的方法。
申请人令人惊讶地发现本发明的胶囊(同时具有在肠缓冲液中的快速崩解时间和高的断裂应力)能够通过仔细控制生产环境(例如凝胶浴中的处理粘度)和选择海藻酸盐的类型和其粘度的操作来得到。
附图简述
附图1显示了制备时凝胶浴中不含NaCl的胶囊的崩解时间。
附图2显示了制备时凝胶浴含有0.1M NaCl的胶囊的崩解时间。
附图3显示了湿胶囊的断裂强度。
附图4显示了干胶囊的断裂强度。
发明详述
海藻酸盐是由褐藻(Phaeophyceae sp.)等衍生而来的直链的、无支链的化学聚合物，包含(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)残基。海藻酸盐不是无规则的共聚物，而是由类似和交替的残基嵌段组成，例如MMMM、GGGG和GMGM，它们一般可以用来形成海藻酸或其盐。
本发明所述的干燥的无缝胶囊具有包含海藻酸盐的海藻酸盐壳膜。所述海藻酸盐用于制备这样的胶囊，其具有：(a)基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，和(b)在20℃下的3.5％的水溶液中使用Brookfield LV粘度计转速60rmp和1#锭测量，粘度为35至80cps。
更特别的，基于海藻酸盐中M和G的重量含量，海藻酸盐中M的平均含量可以为51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％或62％。基于海藻酸盐中M和G的重量含量，M的含量还可以在从53％至59％的范围内。
本发明的具有M含量的海藻酸盐代表性的从多种能够生产海藻酸盐的海藻中获得的。海藻中的M含量可以非常依赖于收获它们时的生活周期、植物特异性等。一般认为生产本发明的具有M含量的海藻酸盐的海藻包括淡黑巨海藻(Lessonia nigrescens)(50-62％M)、巨藻(Macrocystis pyrifera)(约60％M)、大昆布(Ecklonia maxima)和阔叶巨藻(Laminaria saccharina)。如果所有混合的海藻酸盐的M含量都为基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，使用具有不同M含量的海藻酸盐的混合物以也在本发明的范围内。海藻酸盐中M含量的平均值典型地通过1H-NMR进行检测。海藻酸盐可以典型地通过例如标准的工业化提取工艺从海藻中提取，例如一种水提工艺，包括酸预处理，然后是碱抽提。这样的常规技术在此引用作为参考。
其次，因为本发明具有平均M含量为50-62％的提取的海藻酸盐典型的具有高分子量，并且因此具有高粘度，例如1％的水溶液中为200-1,000cps，所述海藻酸盐必须被降解以获得用BrookfieldLV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，在3.5％的水溶液中20℃下从35至80cps的粘度。所述降解典型地通过对褐藻酸的常规加热处理工艺来完成。这些常规工艺在此引用作为参考。如果所有海藻酸盐的最终粘度在从35至80cps范围内，可以使用在此测量具有35-80cps范围外的不同粘度的海藻酸盐。
本发明所述干燥的无缝胶囊被期望在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中具有小于12分钟的崩解时间，并且具有至少7kg的干断裂应力。更特别的，本发明所述干燥的无缝胶囊在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中可以具有小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟的崩解时间。更进一步的，本发明所述干燥的无缝胶囊可以具有至少10kg、12kg、至少15kg、至少16kg、至少17kg、至少18kg、至少19kg、至少20kg、至少21kg、至少22kg、至少23kg、至少24kg、至少25kg、至少26kg、至少27kg、至少28kg、或至少29kg的干断裂应力。断裂应力使用SMS质构分析仪与平放的胶囊(不是竖着的)比较测量。
在此使用的所述肠缓冲液为根据USP28，第2040章，第2858页的模拟肠缓冲液，除了没有使用胰液素。更明确的，所述肠缓冲液是将136.0g KH2PO4(Merck，Lot A585477)溶于5L去离子水中，加入含有61.6ml 5N NaOH的10L去离子水，调节pH至6.8，并稀释至最终体积为20L而制成的。所述崩解的测量如实施例中所描述，以及USP28第2040章包括关于“延迟释放(肠包衣)片剂”的章节(在此引用做为参考)中所描述。
目前主张的同时具有在不含有胰液素的模拟肠缓冲液中的快速崩解时间，以及高的断裂应力的胶囊并不是所期望的，因为具有主张的M含量和年度的海藻酸盐预计将会制成很弱的胶囊，这将不适于大多数制药学的、保健品的和兽医的应用。
本发明所述干燥的无缝胶囊封装了以所述填充材料重量计至少50％的量的油。所述油本身可以为活性成分，例如一种食品或一种药品、保健品、兽医活性成分，或其可以为食品或活性成分例如药品、保健品、兽医活性剂的载体。当所述油用作食品或活性成分例如药品、保健品、兽医活性剂的载体时，所述食品或活性成分例如药品、保健品、兽医活性剂可以溶解在油中或分散在油中。可以溶解或分散在油中的药学活性成分的实例包括所有用于治疗各种心血管和代谢疾病的活性组分，例如他汀类。其它可以溶解在油中的药物包括安瑞那韦、安普那韦、贝沙罗汀、骨化三醇、氯苯吩嗪、环孢霉素A、地高辛、屈大麻酚、度他雄胺、依托泊苷、异维A酸、洛匹那韦、伊曲康唑、氯雷他定、硝苯地平、尼莫地平、苯巴比妥、黄体酮、利培酮、利托那韦、沙奎那韦、西罗莫司、维A酸和丙戊酸。
所述油可以选自任意的油、或油的组合，其以被封装的形式所用，例如，用于制药、兽医、保健品和食品工业。合适的油包括，但不限于，来源于海洋或非海洋资源，包括鱼、动物、植物、微生物或其提取物的油；来源于合成或其它方法、或化合物的油或其配方；或是脂肪酸、酯、盐或其衍生物的油。所述油包括三甘油酸酯植物油，通常认为是长链三甘油酸酯例如蓖麻油、玉米油、棉花籽油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油和氢化植物油；中链三甘油酸酯例如那些衍生自椰子油或棕榈籽油(palm seed oil)、单甘油酸酯、二甘油酸酯和三甘油酸酯。除混合的甘油酸酯外，还有其它的油，例如的丙二醇酯，例如辛/癸酸丙二醇的混合二酯、饱和的椰油和棕榈仁油衍生的辛酸、亚油酸、琥珀酸或癸酸脂肪酸甘油酯或丙二醇酯，以及脂肪酸和脂肪醇，例如癸酸或辛酸和甘油，之间形成的酯。也可以使用大蒜油。其它在本发明范围内的油是那些包括自然成为乳化剂的。一种这样的油是大豆油，其含有卵磷脂。卵磷脂在食品制造中用作高脂肪和油产品中的乳化剂。本发明范围中优选的油是那些液态的、或那些可以在例如20至95℃范围内制成液体的。
脂肪酸、盐、酯或其衍生物的油在本发明中是有用的，并由于其有益的健康效果，例如降低心血管疾病危险因素和用于多种代谢疾病的治疗，普遍成为了大商业兴趣对象。含有omega-3-脂肪酸、盐、酯或其衍生物的油在本发明中使用。具有这些脂肪酸、盐、酯或其衍生物的油的实例包括天然的或浓缩形式的海洋油(例如鱼油)。这些海洋油含有重要的omega-3聚不饱和脂肪酸，例如(全-Z omega-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)和(全-Z omega-3)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)，其可以以不同的含量包含于本发明的油中。本发明中有用的这样的油的一个实例含有至少80％重量的omega-3-脂肪酸、盐或其衍生物，其中EPA和DHA以全部脂肪酸含量的至少75％重量的量存在。看，例如US 5,502,077。任意来源的以任意DHA/EPA比例任意含有DHA和EPA的油可以用于本发明。更进一步的，任意蔬菜、动物、鱼或微生物或合成来源的饱和的、不饱和的、单不饱和的、多不饱和的脂肪、油、游离脂肪酸、酯化脂肪酸可以用于本发明。
油以填充材料的至少50％重量的量存在于胶囊的填充材料中，更特别的，填充材料的至少60％重量、填充材料的至少70％重量、填充材料的至少80％重量、填充材料的至少90％重量和填充材料的至少95％重量。
所述填充材料中的油也可以在乳液中，例如油包水乳液，水包油乳液或水包油包水乳液。
药物可以悬浮在油中，其中药物包括那些来自这些种类的：胃肠药物、抗炎药物例如非甾体抗炎药、抗菌药、治疗疼痛的药物、治疗代谢疾病例如肥胖、糖尿病和风湿性关节炎的药物。
本发明还涉及制备包含封装有填充材料的海藻酸盐壳膜的无缝海藻酸盐胶囊的方法，包含步骤：(a)准备包含油、水、乳化剂、和水溶性多价金属盐或酸的至少一种的乳液，其中油以油、水、乳化剂、水溶性多价金属盐和酸的至少50％的量存在；(b)将一部分乳液加入到水性凝胶浴中，其包含单价金属离子海藻酸盐，单价金属离子海藻酸盐具有：(i)基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，和(ii)使用Brookfield LV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，以单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液计其20℃下的粘度为35至80cps；其中所述凝胶浴包含的所述海藻酸盐的量为所述凝胶浴重量的3-4％，因此，封装所述一部分所述乳液在所述海藻酸盐壳膜中，并且任选地(c)通过除去水干燥得到的胶囊。
本发明存在于凝胶浴中的海藻酸盐是典型的溶解在凝胶浴中的海藻酸盐，例如海藻酸钠。当含有多价金属盐或酸的乳液加入到凝胶浴中，所述海藻酸盐膜壳(例如海藻酸钙)就形成了。
确定凝胶浴中海藻酸盐的量以提供本发明的胶囊的制备中控制处理粘度的关键。申请人确定为了制备本发明的胶囊，凝胶浴中使用的海藻酸盐的量为凝胶浴重量的3-4％，更特别的，凝胶浴重量的3.25％-3.75％。更特别的，所述凝胶浴中含有的海藻酸盐可以为凝胶浴重量的3.5％。凝胶浴的处理粘度典型地用Brookfield LV粘度计测定，使用适合目标范围的锭和转速。
申请人确定凝胶浴中海藻酸盐的量和种类是控制处理粘度的关键，而如果要成功制备胶囊，所述处理粘度必须小心控制。正如实施例中所陈述的，使用本发明的海藻酸盐时，当凝胶浴中本发明的海藻酸盐的量在3-4wt％的范围之外时，处理粘度会过低和过高。过低和过高的处理粘度导致在一些情况下完全不能制备胶囊，在其它情况下，制备得到具有许多缺点的胶囊，其不适于制药业、兽医和保健品的应用。
另外，海藻酸盐浴中胶囊片段的搅动与海藻酸盐的粘度与能够成功制备胶囊相关。具有需要太强烈搅动的粘度的海藻酸盐将使乳液片段变形或被破坏，而具有需要太轻柔搅动的粘度的海藻酸盐将导致胶囊片段暂时或永久地保持互相附着。在第一种情况下，胶囊片段断裂的地方形成壳上的洞，导致胶囊泄漏。在第二种情况下，将产生含有双倍剂量的双重或孪生胶囊，并因此将需要将其从一批中分离出来并丢弃。端对端的孪生胶囊可能在凝胶阶段幸存，然后在随后的过程中分离，乳液将污染其它胶囊。本发明的海藻酸盐的粘度使得凝胶浴中的搅拌是合适的，其不会导致在上文中描述的问题。发明人观察到，凝胶浴的粘度在30cp以下和100cp以上时如果使用标准的搅动技术(例如搅拌、振动、或板上连续流(continuous flow over baffles))令人遗憾地带来了更多上述的问题。
所述凝胶浴可以进一步含有至少一种单价盐。所述单价盐可以为氯化钠和氯化钾中的至少一种。特别的，所述单价盐可以是氯化钠。所述单价盐可以在凝胶浴中以凝胶浴重量的从0.1-0.5％的量存在，更特别的，为凝胶浴重量的0.3％的量。
在本发明的方法中，当多价金属盐例如氯化钙与凝胶浴中的海藻酸盐(例如海藻酸钠)反应，就产生了氯化钠。通常，单价金属盐的存在正常干扰了凝胶多价金属盐和海藻酸盐之间的反应，并且这可能对得到的凝胶性质具有负面的影响。如果所述单价盐没有在最初加入到海藻酸盐溶液中，单价盐的浓度在最初将实际上为零，并在过程中显著增加，特别是如果选择了连续的生产模式。这将导致最初制备的胶囊与同批次稍后制备的胶囊相比不同的胶囊质量。令人惊讶地发现，在凝胶浴中加入单价盐提供了一种优选的方法以在连续的胶囊制备过程中提供稳定的单价盐水平，保证了湿和干的状态下一致的胶囊质量。
凝胶浴或单独的浴也可以含有添加剂成分，包括，但不限于染料、着色剂、增塑剂、乳液去稳定剂、密度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、固体、崩解剂、消泡剂和其它化合物。可以使用的增塑剂的实例包括甘油、非结晶山梨醇例如Polysorb 85/70/00(Roquette)、专用山梨醇(sorbitol special)、麦芽糖醇和聚乙二醇、丙二醇、或增塑剂的组合。
在一个具体实施方式中，所述无缝海藻酸盐胶囊的壳膜包括甘油和一种非结晶增塑剂，其中非结晶增塑剂与甘油的重量比例在约1∶1和约8∶1之间。在另一个具体实施方式中，比例在约2∶1和约6∶1之间。仍是在另一个具体实施方式中，比例在约2∶1和约4∶1之间。更特别的，比例可以为约1∶1、约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、或约8∶1。包含的甘油可以为壳膜的约6％(wt/wt)到约22％(wt/wt)之间，而包含的非结晶增塑剂可以为壳膜的约6％(wt/wt)到约54％(wt/wt)之间。更特别的，壳膜中的甘油可以为重量的约14％而非结晶增塑剂可以为约36％。
术语“非结晶增塑剂”是指减少胶囊壳膜其中或其上的增塑剂物质风化或重结晶的化合物或组合物。甘油被排除在非结晶增塑剂的定义之外。所述非结晶增塑剂可以包含或本质上由糖醇和脱水糖醇组成。所述非结晶增塑剂可以为“非结晶山梨醇”，其为山梨醇和脱水山梨醇(anhydrized sorbitol)的混合物。
POLYSORB
Figure BPA00001562799400071
85/70/00(Roquette，Lestrem，France)是一种适合的非结晶山梨醇。
POLYSORB
Figure BPA00001562799400072
85/70/00是35-45％(wt/wt)的山梨醇和24-28％(wt/wt)的1，4-脱水山梨醇的溶液，1，4-脱水山梨醇是通过山梨醇部分分子内脱水得到的。
POLYSORB
Figure BPA00001562799400073
85/70/00具有大约83％的固含量。Sorbitol Special Polyol Solution(SPI Pharma，Wilmington，Delaware，USA)也是一种适合的非结晶山梨醇。在另一个具体实施方式中，所述非结晶增塑剂可以包括麦芽糖醇、果糖醇、或聚乙二醇。
WO 03/084516公开了典型的工艺条件和可以用于本发明的其它组分的实施例，而这些公开在此全部引用作为参考。
在本发明全文中合适的乳化剂是同时具有亲水基团和亲脂基团的化合物，其HLB值在1至19的范围内。这些具有1至19范围内HLB值的乳化剂的实例包括，但不限于，甘油脂肪酸酯，单甘油酯乳酸酯，卵磷脂，聚甘油聚蓖麻酸酯，脂肪酸脱水山梨醇酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇、琥珀酸单甘油酯、硬脂酰二乳酸钙，柠檬酸单甘油酯、二乙酰基酒石酸单甘油酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯、以及其它乳化剂。乳化剂还可以包括一些特殊材料，例如，如一般知道的，烟灰(油包水乳液稳定剂)或硅石粉(水包油乳液稳定剂)。本发明优选的乳化剂选自聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(以商品名TWEEN 40销售)，聚甘油聚蓖麻酸酯(以PGPR90为名称和商标销售，Danisco，Copenhagen，Denmark)，硬脂酰-2-乳酸钙，(以VERVK为名称和商标销售，American Ingredients Company，Kansas City，MO，USA)，脱水山梨醇单油酸酯(以SPAN 80为名称和商标销售，Aldrich Chemical Milwaukee，WI，USA)，及其混合物。更优选的乳化剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚甘油聚蓖麻酸酯、或其混合物。
本发明的油的乳液、乳化剂和水含有水溶性多价金属盐或酸中的至少一种。适合本申请使用的所述水溶性多价金属盐或酸包括任何可以在水中分离成游离离子的无机的或有机的盐，其中离子可以与海藻酸盐形成凝胶。适合的盐包括，但不限于钙、锶、钡、铝、镁、锌的盐、其它盐、及其混合物。优选的盐为氯化钙，以含水或无水的形式。增加油和水的乳液中的盐含量，在形成胶囊时特别增加多糖凝胶膜的厚度。油和水的乳液中的盐，应至少以足以充分形成包裹部分油和水乳液的海藻酸盐壳膜的量存在。更合适的，在本发明的范围内，油和水的乳液中存在的盐的量最多为乳液的25重量％，更优选为乳液的2％-15重量％。
在本发明的第一个具体实施方式中，乳液是水包油乳液。所述乳液可以通过在水中溶解一种多价金属盐(如上面所讨论的)，例如氯化钙二水合物和至少一种乳化剂(如上面所讨论的)，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯而制备。得到的溶液接着被均质，在此期间，可以慢慢地加入所述油以形成高粘度的水包油乳液。水包油乳液中存在的油的合适的量为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至98％重量，更合适的，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的85％重量至95％重量。
在本发明的第二个具体实施方式中，乳液是油包水乳液。所述乳液可以通过向油中加入一种水溶性多价金属盐(如上面所讨论的)和至少一种乳化剂(如上面所讨论的)，例如聚甘油聚蓖麻酸酯的水溶液而制备，在此期间，所述混合物可以被均质以得到油包水乳液。油包水乳液中存在的油的合适的量为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的65％重量至85％重量，更合适的，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至80％重量。如前所述，大豆油含有天然存在的乳化剂卵磷脂。大豆油的油包水乳液可以在足够长的一段时间内稳定，这样乳液就可以被封装而不含有另外的乳化剂。
在本发明的第三个具体实施方式中，乳液是水包油包水乳液。水包油包水乳液提供了一种封装不仅是一种油、或一种油溶性物质，还有水溶性物质、或水溶性活性成分的方法。因此，包含有溶于水中的水溶性物质的溶液的内相可以被加入包含一种油(如上面所讨论的)和一种乳化剂(如上面所讨论的)，例如聚甘油聚蓖麻酸酯的中间相中，在此期间，所述混合物可以被均质以形成油包水乳液。这样得到的油包水乳液可以随后被加入到含有一种水溶性多价金属盐(如上面所讨论的)和一种乳化剂(如上面所讨论的)，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯的水溶液的外相中，在此期间，所述混合物可以被均质以形成高粘度的水包油包水乳液。所述水包油包水乳液中存在的油的合适的量为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的60％重量至90％重量，更合适的，为油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的70％重量至80％重量。
在本发明的文中优选的乳液为上述第一种实施方式中的水包油乳液。如果需要干燥状态的胶囊，在升高的温度和高空气流动下，例如在30℃和0.5-5m/s下，在水包油乳液被封装前从其中除去水的干燥步骤可以从封装步骤中消除大量的水，由此提供了相对干燥状态的胶囊。单独的胶囊的干燥步骤的时间长短可以因此被缩短。另外，为了给缩短胶囊干燥步骤的时长提供帮助，如果需要，可以用水可混溶的溶剂，例如C1-C4碳链长度的直链或支链醇，例如乙醇，代替乳液中的一部分水。
本发明的所述无缝胶囊还可以含有除油以外的封装材料。这些额外的封装材料可以为任意油或水溶性的药物、营养品和兽医用活性物质。因此，这些额外的封装材料可以溶解或分散在油中。
本发明的胶囊可以具有任意的形状，例如球形、卵形、圆柱形或长椭圆形。它们可以为干燥的状态，可以根据其预期的用途具有多种胶囊直径，例如胶囊的直径可以相对小些或稍微大些，并且在0.5毫米到35毫米的范围内，其中海藻酸盐壳膜一般具有40μm至500μm范围的厚度。本发明的胶囊的凝胶膜的厚度可以在0.3毫米到4毫米的范围内。
一经干燥，胶囊的填充材料中可以含有少于5％、少于3％或在0％-0.5％之间的量的水。典型的，一经干燥，乳液不再存在于填充材料中，或其可以以维持其结构的脱水乳液的形式被找到。
在胶囊形成以后，但是在干燥以前，所述胶囊可以进一步经增塑剂溶液处理，增塑剂溶液为例如甘油、非结晶山梨醇，例如Polysorb 85/70/00(Roquette)、特殊山梨醇、麦芽糖醇和聚乙二醇、丙二醇、丙二醇，单独或联合使用。
本发明的所有具体实施方式包括那些其中干燥的无缝胶囊中的填充材料，以及在制备无缝海藻酸盐胶囊过程中使用的乳液，不包括marmelo粘液。
本发明包括那些无缝凝胶，其中本发明的海藻酸盐只是壳膜中的凝胶形成组分。
本发明现在通过参照以下实施例进行更详细的描述，但是应该这样理解，本发明并不解释为限制于此。除非另外指出，所有部分、百分比、比例等是基于重量的。
实施例
实施例1-用不同M含量的海藻酸盐制备的胶囊-对崩解时间的影响
在该实施例中使用的海藻酸盐分离自北方海带(Laminaria hyperborean)的茎(FM＝未分析，但是典型的为0.25-0.35)、北方海带的叶(FM＝0.47)、以及叶巨藻(FM＝0.57)。所述海藻酸盐溶液是通过简单地将海藻酸盐溶解为5％浓度的溶液，除巨藻海藻酸盐样品外，需要降解其分子量以降低粘度。溶解海藻酸盐制备8.3％的溶液，并在保持85-90℃3小时。在稀释为5％浓度后，用布氏粘度计的RV锭2在20rpm下测量22℃的粘度为106cP(这近似于使用Brookfield LV粘度计#1锭60rpm时38-40cps)。使用红外干燥机(Mettler Toledo HR73)测量干燥物质含量至4.05％。准备含有0.15％NaCl的不同海藻酸盐的凝胶浴装置(见附图2)。所述海藻酸盐溶液置于缓慢搅拌的罐中，约10 l/min的连续流以从罐上向下环状循环，开流(瀑布)向下回到罐子中。温度范围为22-26℃。在进一步溶解60g聚山梨醇酯40之前，将210g氯化钙二水合物溶解于300g水中制备预制乳液。搅拌时，缓慢加入3900g鱼油。
胶囊制备中使用了以下装置：
Figure BPA00001562799400111
胶囊是这样制备的，将预制乳液泵过内联搅拌器，得到用RVT-DV-III粘度计的Helipath spindle T-E-spindle no.95在10rpm和25℃测得约60,000至90,000cps的粘度。从这里，乳液被挤压通过8.5mm宽的喷嘴，并用带有0.102mm尼龙线的旋转圆盘切成片段，含有海藻酸盐溶液的瀑布就被装入到海藻酸盐罐中。这些胶囊的目标填充质量为1000mg。在20分钟的停留时间之后，所述胶囊被重新获得，并用水快速漂洗。所述胶囊接着置于水中3小时，胶囊和水的重量比为约1∶4，之后在含有15％山梨醇失水山梨醇溶液(Sorbitol Special，SPI)的增塑剂溶液中有30分钟的停留时间，胶囊与增塑剂的重量比为约1∶4。在这以后，胶囊在环境条件下在工作台上风干。
Figure BPA00001562799400112
Figure BPA00001562799400121
所述胶囊的断裂应力在Stable Microsystems(稳定微系统)的质构分析仪上使用平板探头测量。期望断裂应力会随着海藻酸盐M含量的增加而显著地降低。然而，正如前述的表格中所呈现的，具有所要求的M含量的干燥的胶囊的断裂应力与在本发明范围外的具有较低M含量的干燥的胶囊相比出乎意料地非常高。
所述胶囊使用转篮崩解仪B检测崩解时间，每个转篮含有3个隔断和盘。9个胶囊在37℃770ml含有至使pH为3的HCl和0.1M的NaCl的模拟胃液中预处理后，所述胶囊被放置在那里。根据USP模拟肠液制备模拟肠液，但不含有胰液素。详细的，所述溶液是将136.0g KH2PO4(Merck，Lot A585477)溶于5L去离子水中，加入含有61.6ml 5N NaOH的10L去离子水，调节pH至6.8，并稀释至最终体积为20L而制成的。所述崩解时间记录为从胶囊加入到模拟肠液中开始。特别的，在由使pH为3的HCl和使总离子强度为0.1M的NaCl组成的模拟胃液中预处理20分钟后，在USP模拟肠液中测定崩解时间。
附图1显示了不同M含量的海藻酸盐制备的胶囊的崩解时间。明显地，不同海藻酸盐类型之间具有显著的区别，显示了高M/G比海藻酸盐制备的胶囊比低M/G比海藻酸盐制备的胶囊崩解得更快。在较弱的酸溶液和盐溶液中预处理后也观察到了区别，同样，在短时间的预处理后，显示了高M/G比海藻酸盐胶囊变为比高G海藻酸盐稍快一点的胶囊。当凝胶浴中加入了NaCl时，崩解时间整体上进一步减少了，这在附图2中可以看出。特别的，在附图2中，在USP模拟肠液中的崩解时间是在由使pH为3的HCl和使总离子强度为0.1M的NaCl组成的模拟胃液中预处理20分钟后测定的。凝胶溶液的粘度(106mPas)对大剂量工艺来说太高，因此需要改进海藻酸盐浴的组成。
实施例2：比较实施例-用具有比本发明更低粘度的海藻酸盐制备的海藻酸盐胶囊给出了具有不被接受的低的湿断裂应力和干燥过程中高的破损发生率的胶囊。
本实施例中的胶囊按照实施例1制备，并具有以下不同：所述预制乳液采用3250g鳕鱼肝油加入到成分为250g去离子水、175g CaCl2*2H2O和25g聚山梨醇酯40的水相中制成。所述海藻酸盐浴采用两种海藻酸盐样品的组合制成。将525g RENO 7029(54％M含量)和225g RENO 7030(53％M含量)和45gNaCl溶于去离子水中得到15,000g的总重量。使用2M的NaOH溶液将溶液的pH调节至7。得到的溶液具有5％的总海藻酸盐浓度和61.6cP的粘度。所述两种海藻酸盐产品的特征在于都来自于淡黑巨海藻的提取物，RENO 7029(54％M含量)1％的溶液具有2.5cP的粘度，而RENO 7030(53％o M含量)1％的溶液具有14.6cP的粘度。两种海藻酸盐3.5％的水溶液的粘度在60rpm和使用#1锭时估计为33cps。所述胶囊用水过夜清洗，并在15％的甘油溶液中塑化25分钟。所述胶囊被放置在工作台上在室温条件下风干。在干燥过程中，大约42％的胶囊破裂，标志着平均分子量太低以致于胶囊壳的完整性不能接受的低。在凝胶化后，检测的湿胶囊的平均断裂应力(n＝3)为406g，非常低。因此，本实施例显示了当采用检测为分别具有54％和53％M含量以及33cps粘度的海藻酸盐制备胶囊时发生了什么。
实施例3：本发明的具有高机械强度的胶囊和可接受的低处理粘度的处方
本实施例中的胶囊按照实施例2制备，并具有以下不同。所述海藻酸盐浴采用两种海藻酸盐样品的组合制成。将225g RENO 7035(50％M)和300gRENO 7036(53％M)和45g NaCl溶于去离子水中得到15,000g的总重量。得到的溶液具有3.5％的总海藻酸盐浓度和在60rpm和使用#1锭时测量时69cP的粘度(在3.5％的水溶液中使用60rpm和#1锭测量大约为76cP)。所述两种海藻酸盐产品的特征在于都来自于淡黑巨海藻的提取物，RENO 7035的1％溶液具有4.6cP的粘度，而RENO 7036的1％溶液具有9.7cP的粘度。在清洗时，胶囊与水的重量比为约1∶3。所述增塑剂溶液含有10％的甘油。在干燥过程中没有发现胶囊破裂，并且检测的平均湿断裂应力(n＝4)为1914g，而平均干断裂应力(n＝4)为32034g。
实施例4：凝胶浴中海藻酸盐浓度的影响。
本实施例中的胶囊是采用从淡黑巨海藻(例如相对于M和G的重量含量具有50-62％的平均M含量)中分离的海藻酸盐的混合物制成的，具有的最终粘度在3.5％的水溶液中使用#1锭在60rpm下测量为大约57cP。所述乳液是在将2g聚山梨醇脂40溶解之前，将7g氯化钙二水合物溶于10g水中制得的。使用Ultra Turrax时分批加入130g鱼油，直至形成乳液。测量乳液的粘度为95,000cP。
所述乳液被装入一个连接到喷嘴的塑料口袋里。片段是这样制备的，挤压口袋并且人工用解剖刀切断大约1g的片段。所述片段被放入范围从2％至5％的不同海藻酸盐浓度的凝胶浴中。所有凝胶浴含有0.3％的NaCl。凝胶时间为大约20分钟。在此之后胶囊在水中清洗3小时。
所述膜的厚度随着凝胶浴中海藻酸盐浓度的增加而增加。在前的实验显示，壳中海藻酸盐的含量取决于钙的释放，该含量在所有凝胶浴生产的胶囊中都将是相等的。假设所有胶囊中海藻酸盐的含量是一致的，而壳的厚度不同，因此壳的体积不同，增塑剂溶液的浓度将被调节以达到最终胶囊中海藻酸盐与增塑剂的比例相同的目标。
  膜厚(mm)   1.35   1.2   1.1   1   0.9
  增塑剂溶液中甘油浓度(％)   8.1   9.2   10   11   12.2
在钢丝网表面干燥约24小时之前，所述胶囊在增塑剂溶液中处理25分钟。在干燥的第1个小时里，胶囊被翻面。
湿的和干的胶囊的断裂应力是在配备有相似盘的SMS纹理分析仪上测量的。胶囊的断裂应力是评价的平躺的，而不是竖着直立的胶囊。由于这里的胶囊是手工切断的，这导致切割面不是很理想，并且由此在胶囊壳上有弱点，因此总的来说断裂应力更低。然而，这种倾向仍然是非常重要的。
对于湿胶囊来说，有明显的倾向断裂应力随着海藻酸盐浴中浓度成比例的增加。参见附图3。在此，高的断裂应力是需要的，这归因于处理过程中更低的破坏胶囊的风险。另一方面，为了维持可以接受的低的处理粘度，凝胶浴中能加入多少海藻酸盐是有限制的。
对于干的胶囊来说，断裂应力对凝胶浴中海藻酸盐浓度的依赖要小一些(很可能是因为在所有情况下最后壳中含有大概相同量的海藻酸盐和甘油)，但是仍然存在证据显示断裂应力随着凝胶浴中海藻酸盐浓度的增加而稍微有所增加。附图4。
表4：胶囊制备前凝胶浴的粘度。使用布氏LV粘度计，锭2和60rpm测量。
Figure BPA00001562799400151
申请人确定了本发明的海藻酸盐的处理粘度在30cP以下和100cP以上时不收欢迎地导致了很大的生产问题，例如此文中上面所提到的，并且如上表所示，本发明凝胶浴中海藻酸盐的量应该在凝胶浴重量的3％和4％之间，以处理这些工艺问题。
本实施例证明本发明的干燥的海藻酸盐无缝胶囊表现出可接受的强度和可接受的制备过程中的处理粘度。
虽然本发明详细描述并其中涉及特定的具体实施方式，在此基础上作出不超出其精神和范围的多种的变化和改进对本领域技术人员是显而易见的。

Claims (16)

1.一种干燥无缝胶囊，包含封装有填充材料的海藻酸盐壳膜，其中：
(i)所述海藻酸盐壳膜包含一种多价金属离子海藻酸盐，具有：(a)基于M和G的重量含量，M的平均含量为50％-62％，和(b)使用Brookfield LV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，以单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液计其20℃下的粘度为35至80cps；
(ii)所述海藻酸盐壳膜封装了以所述填充材料重量计至少50％的量的油；
(iii)所述干燥的无缝胶囊在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中具有小于12分钟的崩解时间；和
(iv)所述干燥无缝胶囊具有至少7kg的干断裂应力。
2.权利要求1的干燥无缝胶囊，具有至少20kg的干断裂应力。
3.权利要求1的干燥无缝胶囊，所述干燥无缝胶囊在用pH为3的0.1M的NaCl和HCl溶液在37℃下预处理20分钟后，在肠缓冲液中具有小于10分钟的崩解时间。
4.权利要求1的干燥无缝胶囊，其中所述海藻酸盐具有基于M和G的重量含量从53％至59％的M含量。
5.权利要求1的干燥无缝胶囊，其中所述填充材料包含一种油，油为药品、保健品或兽医活性成分，或药品、保健品或兽医活性成分的载体。
6.权利要求5的干燥无缝胶囊，其中所述油是药品、保健品或兽医活性成分。
7.权利要求6的干燥无缝胶囊，所述油包含omega-3-脂肪酸、盐、酯或其衍生物。
8.权利要求1的干燥无缝胶囊，其中所述胶囊的制备步骤包括：
(a)制备乳液，包含油、水、一种乳化剂、和至少一种水溶性多价金属盐或酸，其中所述油以油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的至少50％重量存在；
(b)将一部分所述乳液加入到水性凝胶浴中，其包含单价金属离子海藻酸盐，单价金属离子海藻酸盐具有：(i)平均M的含量为50％-62％和(ii)使用BrookfieldLV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，以单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液计其20℃下的粘度为35至80cps；其中所述凝胶浴包含的所述海藻酸盐的量为所述凝胶浴重量的3-4％，从而，封装所述一部分所述乳液在所述海藻酸盐壳膜中；和
(c)干燥得到的胶囊。
9.一种制备包含封装有填充材料的海藻酸盐壳膜无缝海藻酸盐胶囊的方法，包括步骤：
(a)制备乳液，包含油、水、一种乳化剂、和至少一种水溶性多价金属盐或酸，其中所述油以油、水、乳化剂和水溶性多价金属盐和酸的至少50％重量存在；
(b)将一部分所述乳液加入到水性凝胶浴中，其包含单价金属离子海藻酸盐，单价金属离子海藻酸盐具有：(i)平均M的含量为50％-62％和(ii)使用BrookfieldLV粘度计转速60rmp和1#锭测量时，以单价金属海藻酸盐3.5％的水溶液计其20℃下的粘度为35至80cps；其中所述凝胶浴包含的所述海藻酸盐的量为所述凝胶浴重量的3-4％，从而，封装所述一部分所述乳液在所述海藻酸盐壳膜中；和任选地
(c)通过除去水干燥得到的胶囊。
10.权利要求9的方法，其中海藻酸盐以所述凝胶浴重量的3.25％-3.75％的量存在。
11.权利要求10的方法，其中海藻酸盐以所述凝胶浴重量的3.5％的量存在。
12.权利要求9的方法，所述凝胶浴进一步包含一种单价盐。
13.权利要求12的方法，其中所述单价盐包含氯化钠或氯化钾。
14.权利要求13的方法，其中所述单价盐为氯化钠。
15.权利要求12的方法，其中所述单价盐以所述凝胶浴重量的0.1-0.5％的量存在。
16.权利要求15的方法，其中所述单价盐以所述凝胶浴重量的0.3％的量存在。
CN201080040689.0A 2009-09-10 2010-09-02 无缝海藻酸盐胶囊 Active CN102625715B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24126309P 2009-09-10 2009-09-10
US24126609P 2009-09-10 2009-09-10
US61/241,266 2009-09-10
US61/241,263 2009-09-10
PCT/US2010/047652 WO2011031617A2 (en) 2009-09-10 2010-09-02 Seamless alginate capsules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102625715A true CN102625715A (zh) 2012-08-01
CN102625715B CN102625715B (zh) 2014-06-11

Family

ID=43647961

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080040690.3A Active CN102596251B (zh) 2009-09-10 2010-09-02 高强度无缝海藻酸盐胶囊
CN201080040689.0A Active CN102625715B (zh) 2009-09-10 2010-09-02 无缝海藻酸盐胶囊

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080040690.3A Active CN102596251B (zh) 2009-09-10 2010-09-02 高强度无缝海藻酸盐胶囊

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9895672B2 (zh)
EP (2) EP2475395B1 (zh)
JP (2) JP5696149B2 (zh)
KR (2) KR101760534B1 (zh)
CN (2) CN102596251B (zh)
BR (2) BR112012005453B1 (zh)
ES (1) ES2716984T3 (zh)
IL (2) IL218564A (zh)
TR (1) TR201904204T4 (zh)
WO (2) WO2011031617A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103736201A (zh) * 2013-12-31 2014-04-23 原子高科股份有限公司 一种放射性粒子链

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5869745B2 (ja) 2006-02-03 2016-02-24 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー ２５−ヒドロキシビタミンｄ２及び２５−ヒドロキシビタミンｄ３によるビタミンｄ不足及び欠乏の治療
EP3659608A1 (en) 2006-06-21 2020-06-03 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Therapy using vitamin d repletion agent and vitamin d hormone replacement agent
ES2956794T3 (es) 2007-04-25 2023-12-28 Eirgen Pharma Ltd Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D
CN104257667B (zh) 2007-04-25 2019-06-04 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物
EP3335712A1 (en) 2007-04-25 2018-06-20 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
US8283338B2 (en) * 2007-11-30 2012-10-09 Kao Corporation GIP secretion inhibitor
CN102046812A (zh) 2008-04-02 2011-05-04 赛特克罗公司 用于维生素d缺乏症和相关障碍的方法、组合物、用途和试剂盒
US8338389B2 (en) 2009-06-17 2012-12-25 Kao Corporation Agent for preventing or ameliorating obesity
KR102125424B1 (ko) 2010-03-29 2020-06-22 사이토크로마 인코포레이티드 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물
JP6273261B2 (ja) 2012-04-30 2018-01-31 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除剤組成物送達ビヒクル
CN103146036B (zh) * 2013-03-02 2015-05-27 福建农林大学 一种食品包装用高强度高抗菌性海藻酸钠膜及其制备方法
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
WO2014192566A1 (ja) * 2013-05-26 2014-12-04 三粧化研株式会社 魚卵状カプセル体、その製造法およびその製造装置
EP3046567A1 (en) * 2013-09-19 2016-07-27 Beta-Cell N.V. Method for the treatment of diabetes mellitus
FR3013233B1 (fr) * 2013-11-19 2016-01-01 Capsum Procede de preparation de capsules comprenant un coeur liquide et une coque externe
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
WO2016106315A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Fmc Corporation Enteric film coating compositions, method of coating, and coated forms
BR112018069727A2 (pt) 2016-03-28 2019-02-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd métodos de tratamento com vitamina d
US20180021237A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Hans P.I. Claesson Adhesive materials and sequestered curing agents used to produce them
CN106675057B (zh) * 2017-03-02 2019-04-02 重庆交通大学 硬壳海藻酸钙油囊的制备方法
US10865160B2 (en) * 2017-09-12 2020-12-15 Pratian, Llc Nutrient-containing porous biodegradable bead
EP3788884A1 (de) * 2019-09-05 2021-03-10 Delica AG Kompostierbare kapsel sowie deren herstellung und verwendung
CN111743848A (zh) * 2020-06-28 2020-10-09 西安文理学院 一种含鹿茸的抗衰老面膜及其制备方法
KR102419202B1 (ko) 2022-04-18 2022-07-08 나인건설 주식회사 시공성을 개선한 건축물의 보강장치 및 이의 시공 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1655769A (zh) * 2002-04-04 2005-08-17 Fmc生物聚合物联合股份有限公司 多糖胶囊及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1015251A (en) 1963-03-12 1965-12-31 Glaxo Lab Ltd Aqueous pharmaceutical compositions in capsule form
US4520142A (en) * 1984-02-17 1985-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol application of encapsulated materials
JPS6121070A (ja) 1984-07-11 1986-01-29 Q P Corp 魚卵様食品の製法
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
FR2645439B1 (fr) * 1989-04-07 1991-06-21 Oreal Procede de preparation de capsules d'alginate(s) particulierement adaptees a un usage cosmetique, appareil pour sa mise en oeuvre et composition cosmetique contenant lesdites capsules
KR930006431B1 (ko) * 1990-10-11 1993-07-16 재단법인 한국화학연구소 약물의 미세캡슐화 방법
EP0573978B1 (en) 1992-06-12 1999-04-21 Kao Corporation Bath additive composition comprising surfactant-containing seamless capsules and method for producing the capsules.
JP3879941B2 (ja) * 1995-07-13 2007-02-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シームレスソフトカプセル
IL118376A0 (en) * 1996-05-22 1996-09-12 Univ Ben Gurion Polysaccharide sponges for cell culture and transplantation
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
JP3238350B2 (ja) 1997-05-27 2001-12-10 三粧化研株式会社 可食性パール状カプセルおよびその製造法
KR100219918B1 (ko) * 1997-07-03 1999-09-01 김윤 대장선택적 약물전달용 조성물
GB2327074B (en) 1997-07-07 2001-09-12 Norsk Hydro As Improvements in or relating to capsules
JPH1176369A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Sansho Iyaku Kk 腸溶性軟カプセル
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
CA2450211C (en) * 2001-06-28 2011-03-22 Morishita Jintan Co., Ltd. Capsules containing vital cells or tissues
DE10164110A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-10 Dragoco Gerberding Co Ag Mononuklear gefüllte Mikrokapseln
US7887838B2 (en) 2002-01-18 2011-02-15 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin film and method and apparatus for producing same
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
EP1426045B1 (de) * 2002-12-05 2006-09-27 Symrise GmbH & Co. KG Nahtlose gefüllte Kapseln
JP2004262774A (ja) * 2003-02-20 2004-09-24 Freunt Ind Co Ltd シームレスカプセル
US20050019294A1 (en) 2003-04-14 2005-01-27 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible alginate films and soft capsules made therefrom
CN1791388A (zh) 2003-04-14 2006-06-21 Fmc有限公司 均质热可逆的藻酸盐膜及由其制备的软胶囊
US7816341B2 (en) * 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
MXPA05011026A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Fmc Corp Pelicula de gel termo-reversible homogenea que contiene carragenano kappa-2 y capsulas blandas hechas a partir de la misma.
CL2004000794A1 (es) 2003-04-14 2005-05-06 Fmc Corp Pelicula de gel que comprende una cantidad formadora de kappa-2 carragenano, opcionalmente un plastificante, un segundo formador de pelicula, agente de relleno y un controlador de ph, procedimiento para prepararla, capsulas blandas que la incluyen, s
EP1732680B1 (en) * 2004-02-17 2008-07-30 Symrise GmbH & Co. KG Coated sherical seamless filled capsules
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
WO2006136196A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 V. Mane Fils Gellan seamless breakable capsule and process for manufacturing thereof
JP5372525B2 (ja) * 2006-03-03 2013-12-18 エフ エム シー コーポレーション カプセルの製造方法および該製造方法により製造されるカプセル
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1655769A (zh) * 2002-04-04 2005-08-17 Fmc生物聚合物联合股份有限公司 多糖胶囊及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103736201A (zh) * 2013-12-31 2014-04-23 原子高科股份有限公司 一种放射性粒子链
CN103736201B (zh) * 2013-12-31 2016-01-20 原子高科股份有限公司 一种放射性粒子链

Also Published As

Publication number Publication date
KR101900505B1 (ko) 2018-09-19
BR112012005452B1 (pt) 2021-05-11
IL218564A (en) 2017-05-29
CN102596251A (zh) 2012-07-18
EP2475395A2 (en) 2012-07-18
WO2011031621A8 (en) 2012-04-19
JP5696150B2 (ja) 2015-04-08
JP5696149B2 (ja) 2015-04-08
JP2013504574A (ja) 2013-02-07
WO2011031617A2 (en) 2011-03-17
BR112012005453A2 (pt) 2016-04-12
US20110059165A1 (en) 2011-03-10
BR112012005453B1 (pt) 2019-09-24
US9895672B2 (en) 2018-02-20
EP2475394A2 (en) 2012-07-18
KR101760534B1 (ko) 2017-07-21
EP2475395A4 (en) 2015-12-23
KR20120064108A (ko) 2012-06-18
JP2013504573A (ja) 2013-02-07
IL218562A0 (en) 2012-05-31
WO2011031621A2 (en) 2011-03-17
WO2011031617A3 (en) 2011-07-28
US20110059166A1 (en) 2011-03-10
IL218564A0 (en) 2012-05-31
EP2475394A4 (en) 2015-08-19
US8980312B2 (en) 2015-03-17
TR201904204T4 (tr) 2019-04-22
EP2475394B1 (en) 2019-03-20
EP2475395B1 (en) 2019-11-13
CN102596251B (zh) 2014-06-11
KR20120070582A (ko) 2012-06-29
CN102625715B (zh) 2014-06-11
WO2011031621A3 (en) 2011-08-04
BR112012005452A2 (pt) 2016-04-12
ES2716984T3 (es) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102625715B (zh) 无缝海藻酸盐胶囊
US7972620B2 (en) Polysaccharide capsules and methods of preparation
Lupo et al. Characterization of alginate beads with encapsulated cocoa extract to prepare functional food: Comparison of two gelation mechanisms
KR101993942B1 (ko) 심리스 캡슐 및 그의 제조 방법
JP2006526057A (ja) 均一で熱可逆性の低粘度ポリマンナンガムフィルム及びそれからつくったソフトカプセル
Wissam et al. Encapsulation of flaxseed oil extract in alginate-salep system by ionic gelation
EP3332775A1 (en) Enteric capsule
CN113332257A (zh) 软胶囊囊壳和软胶囊
CN102170790A (zh) 制备蛋白质微粒的方法
Jin et al. Producing mixed-soy protein adsorption layers on alginate microgels to controlled-release β-carotene
Yang et al. Alginate-based gel beads with bigel structures: Preparation, characterization and bioactive encapsulation
Lopedota et al. From oil to microparticulate by prilling technique: Production of polynucleate alginate beads loading Serenoa Repens oil as intestinal delivery systems
JP2018108958A (ja) シームレスカプセル
WO2008077402A1 (en) Microcapsules
CN118284404A (zh) 包含明胶的组合物、明胶膜和胶囊
JP2016008173A (ja) 放出制御型ソフトカプセル剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20181114

Address after: Delaware

Patentee after: DuPont Nutrition USA Co.,Ltd.

Address before: American Pennsylvania

Patentee before: FMC Corp.

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: Delaware, USA

Patentee after: International Nutrition and Health USA Ltd.

Country or region after: U.S.A.

Address before: Delaware, USA

Patentee before: DuPont Nutrition USA Co.,Ltd.

Country or region before: U.S.A.