BR112012005452B1

BR112012005452B1 - cápsula de alginato sem costura, e, método para fabricar uma cápsula de alginato sem costura

Info

Publication number: BR112012005452B1
Application number: BR112012005452-0A
Authority: BR
Inventors: Olav Gaserod; Christian Klein Larsen; Peder Oscar Andersen
Original assignee: DuPont Nutrition USA, Inc.
Priority date: 2009-09-10
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2021-05-11
Also published as: US9895672B2; JP2013504574A; CN102625715A; EP2475395B1; CN102625715B; WO2011031617A2; IL218564A0; EP2475395A2; EP2475394A2; US20110059166A1; KR101760534B1; US20110059165A1; IL218564A; KR101900505B1; EP2475394A4; US8980312B2; WO2011031621A8; JP5696149B2; WO2011031617A3; BR112012005452A2

Abstract

CÁPSULA DE ALGINATO SEM COSTURA, E, MÉTODO PARA FABRICAR UMA CÁPSULA DE ALGINATO SEM COSTURA A invenção diz respeito a uma cápsula de alginato sem costura com um filme encapsulando um material de enchimento, em que o filme compreende alginato, plastificante não cristalizante e glicerol, e em que a razão em peso de plastificante não cristalizante para glicerol no filme é entre cerca de 1:1 e cerca de 8:1. A invenção também diz respeito a um método para fabricar as cápsulas de alginato sem costura e a cápsulas produzidas pelo método. As cápsulas têm excelente resistência à quebra e são resistentes a oxidação do material de enchimento.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A invenção diz respeito a cápsulas sem costura secas compreendendo um filme de alginato encapsulando um material de enchimento, e métodos de fabricação e seu uso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Cápsulas são amplamente usadas na administração de produtos farmacêuticos e nutricionais para humanos e animais. Cápsulas também têm usos divergentes, tal como servindo como reservatórios de fertilizante de planta para fácil aplicação, de colorantes, de materiais de alimento ou suplementos de alimento, e de ingredientes cosméticos. Alginato é um material conveniente para a parte do filme da cápsula em virtude de ele poder ser formado no processo de preparar a cápsula.

[0003] Cápsulas de alginato sem costura com uma variedade de características desejáveis são descritas em WO 03/084516. Patente US No. 5.385.737 de Shigeno et al. revela uma cápsula sem costuras contendo agente tensoativo. A patente US No. 5.942.266 de Okamura et al. revela um cápsula perolada comestível e método da sua produção. Ueda, na Patente US No. 4.702.921, revela um método para preparar produtos comestíveis tipo ova de peixe. Gaserod et al. revela melhorias nas cápsulas ou relacionadas com ela em WO 99/02252. Lee et al. revelam microencapsulação para sistema de distribuição de medicamento oral controlada em EP 0480729.

[0004] Particularmente, para distribuição de produtos farmacêuticos e nutracêuticos, entretanto, cápsulas vantajosamente devem ser firmes, secas, estáveis, resistentes a degradação indesejada, capazes de liberar rapidamente seus conteúdos mediante distribuição adequada, e esteticamente agradáveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A invenção diz respeito no geral a uma cápsula de alginato sem costura compreendendo um filme encapsulando um material de enchimento. A invenção também diz respeito a um método de preparar a cápsula.

[0006] Em um aspecto, a cápsula de alginato sem costura compreende um filme encapsulando um material de enchimento, em que o filme compreende alginato, glicerol, e um plastificante não cristalizante, em que a razão em peso do plastificante não cristalizante para glicerol é entre cerca de 1:1 e cerca de 8:1.

[0007] Em um aspecto, a cápsula de alginato sem costura é resistente a oxidação de um material de enchimento sensível a oxidação e compreende um filme encapsulando o material de enchimento, em que o filme compreende alginato, glicerol, e um plastificante não cristalizante.

[0008] Em um outro aspecto, a cápsula de alginato sem costura compreende um filme encapsulando um material de enchimento, em que o filme compreende alginato, glicerol, e plastificante não cristalizante e em que o glicerol compreende entre cerca de 6 % (p/p) e cerca de 22 % (p/p) do filme e o plastificante não cristalizante compreende entre cerca de 6 % (p/p) e cerca de 54 % (p/p) do filme.

[0009] Ainda em um outro aspecto, a invenção compreende um método de fabricar uma cápsula de alginato sem costura compreendendo um filme de alginato encapsulando um material de enchimento, compreendendo: a) obter ou preparar uma emulsão compreendendo óleo, água, opcionalmente um emulsificante, e pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água e um ácido, em que o óleo está presente em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso da emulsão; b) dividir a emulsão em porções; c) adicionar pelo menos uma porção da emulsão a uma solução geleificante aquosa compreendendo alginato para formar pelo menos uma cápsula molhada; d) lavar pelo menos uma cápsula molhada com uma solução de lavagem para formar pelo menos uma cápsula molhada lavada; e) colocar pelo menos uma cápsula molhada lavada em contato com uma solução plastificante compreendendo (i) entre cerca de 6 % (p/p) e cerca de 2 % (p/p) glicerol e (ii) entre cerca de 2 % (p/p) e cerca de 18 % (p/p) de uma solução plastificante não cristalizante, para formar pelo menos uma cápsula molhada plastificada; e f) secar pelo menos uma cápsula molhada plastificada. Com relação a isso, o plastificante não cristalizante pode ser uma solução não cristalizante de sorbitol com cerca de 70 % - 85 % de sólidos.

[0010] Em um outro aspecto, a invenção compreende uma cápsula de alginato sem costura preparada pelo método anterior.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO

[0011] Entende-se pelo termo "alginato" um polímero não ramificado linear contendo resíduos de ácido β-D-manur0nico (l-4)-ligado (M) e de ácido L-gulurônico (G). Alginatos são encontrados em algas marinhas marrons (classe, Phaeophyceae) e outras fontes. Alginatos são copolímeros não aleatórios, mas consistem em blocos de resíduos similares e alternados, por exemplo, MMMM, GGGG e GMGM, e são geralmente usados na forma de ácido algínico ou seus sais. Os alginatos de algas marinhas Phaeophyceae variam com a proporção de M e incluem Lessonia nigrescens (53-60 % M), Laminaria digitata (cerca de 59 % M), Macrocystis pyrifera (cerca de 60 % M), Ecklonia maxima, e Laminaria saccharina.

[0012] Entende-se pelo termo "cápsula" uma estrutura de encerrramento com conteúdos (material de enchimento) e superfície (filme). Quando substancialmente seco, o filme limita o material de enchimento. Em algumas outras condições, o filme pode permitir que o material de enchimento escape. Preferivelmente, o filme desintegra em condições encontradas no intestino delgado de mamífero. Uma cápsula acabada é substancialmente seca depois de exposição a um excesso de gás a uma umidade relativa de 30 % ou menos à temperatura ambiente por um dia, ou o equivalente. Dispositivo de secagem seca substancialmente. Uma cápsula é "molhada" quando não substancialmente seca, ou quando substancialmente em contato com um solução aquosa.

[0013] Entende-se pelos termos "plastificante não cristalizante" um composto ou composição que diminui florescência ou recristalização da substância plastificante internamente ou externamente ao filme da cápsula. Glicerol é excluído da definição de plastificante não cristalizante. O plastificante não cristalizante pode compreender ou consistir essencialmente em uma mistura de álcool(s) de açúcar e álcoois de açúcar deidro. Em uma modalidade, o plastificante não cristalizante é um mistura de sorbitol e álcoois de açúcar deidros.

[0014] Entende-se pelos termos "sorbitol não cristalizante" uma mistura com sorbitol e sorbitol anidrizado. Sorbitol anidrizado tem 1,4-sorbitans e manitols. POLYSORB® 85/70/00 (Roquette, Lestrem, França) é um sorbitol não cristalizante adequado. POLYSORB® 85/70/00 é uma solução aquosa de 35-45 % (p/p) sorbitol e 24-28 % 1,4-sorbitans (p/p) obtido através de um desidratação interna parcial de sorbitol. POLYSORB® 85/70/00 tem cerca de 83 % teor de sólidos. Sorbitol Special Polyol Solution® (SPI Pharma, Wilmington, Delaware, USA) é também um sorbitol não cristalizante adequado. Sorbitol Special Polyol Solution é uma solução aquosa de 76 % sólidos incluindo sorbitol, anidretos de sorbitol e manitol.

[0015] As cápsulas de alginato sem costura da invenção tgêm uma combinação surpreendente de recursos desejáveis, incluindo: ums baixa taxa de oxidação de material de enchimento sensível oxidação, alta resistência a quebra da cápsula, alta elasticidade do filme da cápsula, e estabilidade da cápsula em ambientes úmidos. Esta combinação de recursos é inesperada em virtude de não ser conhecido que alteração da composição da cápsula melhora tais outros recursos discrepantes.

[0016] A cápsula de alginato sem costura da invenção pode ter uma razão de plastificante não cristalizante para glicerol (denominada razão S/G) entre cerca de 1:1 e 8:1 em peso, preferivelmente entre cerca de 2:1 e 6: 1, e mais preferivelmente cerca de 3:1. Em uma modalidade, as cápsulas de alginato sem costura da invenção têm uma razão de sorbitol não cristalizante para glicerol (isto é, a razão S/G) entre cerca de 1:1 e cerca de 8:1. Em uma outra modalidade, a razão S/G é entre cerca de 2:1 e cerca de 6:1. Em também uma outra modalidade, a razão S/G é entre cerca de 1:1 e cerca de 4:1. Em ainda uma outra modalidade, a razão S/G é entre cerca de 4:1 e cerca de 9:1. Em uma modalidade preferida, a razão S/G é entre cerca de 2:1 e 4:1. Mais especificamente, a razão S/G pode ser cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1, cerca de 5:1, cerca de 6:1, cerca de 7:1, cerca de 8:1, ou cerca de 9:1. Em uma modalidade, a razão S/G é cerca de 3:1.

[0017] O filme de a cápsula de alginato sem costura pode ter até cerca de 70 % em peso total de plastificante. Em uma modalidade, o plastificante total é menos que 60 %, menos que 55 %, menos que 50 %, menos que 45 %, menos que 40 %, menos que 35 %, ou menos que 30 % do peso de filme. Em uma modalidade, o plastificante total é mais que cerca de 25 %, mais que 30 %, mais que 35 %, mais que 40 %, mais que 45 %, ou mais que 50 % do peso de filme. Em uma modalidade, o plastificante total é entre cerca de 45 % e 55 % do peso de filme.

[0018] O filme das cápsulas de alginato sem costura pode ter entre cerca de 6 % (p/p) de glicerol e cerca de 22 % (p/p) glicerol. Em uma modalidade, o filme das cápsulas de alginato sem costura tem entre cerca de 10 % e 18 % de glicerol. Em uma modalidade o filme das cápsulas de alginato sem costura tem entre 12 % e 16 % de glicerol. Em uma outra modalidade, o filme das cápsulas de alginato sem costura tem cerca de 14 % de glicerol. Em uma modalidade, o teor de glicerol do filme não excede 17 %.

[0019] O filme das cápsulas de alginato sem costura pode ter entre cerca de 6 % (p/p) do plastificante não cristalizante e cerca de 54 % (p/p) do plastificante não cristalizante. Em uma modalidade, o filme das cápsulas de alginato sem costura tem entre cerca de 6 % (p/p) de sorbitol não cristalizante e cerca de 54 % (p/p) de sorbitol não cristalizante. Em uma modalidade, o filme tem entre cerca de 28 % e 46 % de sorbitol não cristalizante. Em uma outra modalidade, o filme tem entre cerca de 32 % e 42 % de sorbitol não cristalizante. Em uma outra modalidade, o filme tem entre 34 % e 38 % de sorbitol não cristalizante. Em uma modalidade preferida, o filme tem cerca de 36 % de sorbitol não cristalizante.

[0020] Em uma modalidade, o plastificante não cristalizante pode ser maltitol, fructose, propileno glicol ou polioxietileno glicóis, sozinhos ou em combinação com outros plastificantes.

[0021] Em uma modalidade, a cápsula sem costura seca da presente invenção tem um membrana do invólucro de alginato contendo alginato com um teor de M médio de 50%-62% em peso do teor de M e G. Mais particularmente, o teor de M médio do alginato, em peso do teor de M e G, pode ser 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61% ou 62%. O teor de M pode também ser na faixa de 53% a 59% em peso do teor de M e G.

[0022] Alginato com um teor de M da presente invenção é tipicamente obtido de uma variedade de algas marinhas produtoras de alginato. O teor de M em algas marinhas pode variar dependendo de seu ciclo de vida na colheita, especificidade da planta, etc. Algas marinhas que são geralmente consideradas produtoras de alginato com um teor de M adequado para a presente invenção incluem Lessonia nigrescens (50-62 % M), Laminaria digitata (cerca de 59 % M), Macrocystis pyrifera (cerca de 60 % M), Ecklonia maxima e Laminaria saccharina. Está também dentro do escopo da presente invenção usar um mistura de alginatos com vários teores de M, desde que o teor de M de todos alginatos na mistura tenham um teor de M médio de 53-62 % M ou um teor de M médio de 50-62% M. O teor de M médio em alginato é tipicamente determinado por RMN-1H. O alginato pode tipicamente ser extraído da alga marinha usando, por exemplo, processos de extração comerciais padrões tal como um processo aquoso incluindo um pré-tratamento ácido seguido por uma extração alcalina. Tais técnicas convencionais são incorporadas aqui pela referência.

[0023] Em virtude de alginatos extraídos da presente invenção terem um teor de M de 50-62 % M tipicamente tem um alto peso molecular e, assim, um alta viscosidade tal como 200-1.000 cps em uma solução 1 %, o alginato tem que ser degradado para obter uma viscosidade média de 35 a 80 cps quando medida em uma solução 3,5 % a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1. A degradação é tipicamente feita por processos de tratamento térmico convencionais do ácido algínico. Esses processos convencionais são incorporados aqui pela referência. É possível usar alginatos com viscosidades variadas fora do escopo de 35-80 cps, medidas aqui, desde que a viscosidade média de todos alginatos usados esteja dentro desta faixa. As medições de viscosidade no alginato são feitas em um sal de íon metálico monovalente do alginato, ta como um alginato de sódio.

[0024] As cápsulas sem costura secas da presente invenção desejavelmente têm um tempo de desintegração de menos que 12 min em um tampão intestinal depois do pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de NaCl 0,1 M e ácido (HQ) a pH de 3 a 37 °C e um seco resistência a quebra de pelo menos 10 kg. Mais particularmente, a cápsula sem costura seca da presente invenção tem um tempo de desintegração de menos que 10 min, menos que 8 minutos, ou menos que 6 minutos, em um tampão intestinal depois do pré-tratamento de 20 minutos em ácido aquoso a pH de 3. Além disso, o cápsula sem costura seca da presente invenção tem um resistência a quebra a seco de pelo menos 12 kg, pelo menos 15 kg, pelo menos 16 kg, pelo menos 17 kg, pelo menos 18, kg, pelo menos 19 kg, pelo menos 20 kg, pelo menos 21 kg, pelo menos 22 kg, pelo menos 23 kg, pelo menos 24 kg, pelo menos 25 kg, pelo menos 26 kg, pelo menos 27 kg, pelo menos 28 kg, ou pelo menos 29 kg. O resistência a quebra é medida usando um analisador de textura SMS equipado com placas paralelas com as cápsulas dispostas planas (não nas suas extremidades). O tampão intestinal é um tampão intestinal simulado com base em USP 28, capítulo <2040>, página 2858, exceto que pancreatina não é usada. Mais especificamente, o tampão intestinal é feito dissolvendo 136,0 g de KH2PO4 (Merck, Lot A585477) em 5 L de água deionizada, adicionando 61,6 mL de NaOH 5N em 10 L água deionizada, ajustando o pH em 6,8 e diluindo até um volume final de 20 L. A medição da desintegração é como descrito em USP 28, capítulo <2040>, incluindo o capítulo a respeito de "Delayed-release (Enteric coated) tablets" (aqui incorporado pela referência).

[0025] Em uma modalidade, a cápsula sem costura seca compreende um filme de alginato encapsulando um material de enchimento, em que: (i) a dita membrana do invólucro de alginato compreende um alginato íon metálico polivalente com: (a) um teor de M médio de 50%-62% em peso com base no peso do teor de M e G, e (b) uma viscosidade de 35-80 cps quando medida como um alginato íon metálico monovalente em uma solução de água 3,5% a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV at 60 rpm e eixo #1; (ii) a dita membrana do invólucro de alginato encapsula um óleo presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso do dito material de enchimento; (iii) a dita cápsula sem costura seca tem um tempo de desintegração de menos que 12 minutos em um tampão intestinal (tal como supradescrito) depois do pré-tratamento por 20 minutos em uma solução de NaCl 0,1 M e ácido (HQ) a pH de 3 a 37 °C; e (iv) a dita cápsula sem costura seca tem uma resistência a quebra a seco de pelo menos 7kg.

[0026] As cápsulas sem costura secas da presente invenção encapsulam um óleo em uma quantidade de pelo menos 50% em peso do dito material de enchimento. O próprio óleo pode ser um ingrediente ativo tal como um alimento ou um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico, veterinário, ou pode ser um veiculo para um alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário. O óleo pode ser selecionado de qualquer óleo, ou combinação de óleos, que encontram utilidade em uma forma encapsulada, por exemplo, para uso nas indústrias farmacêutica, veterinária, nutracêutica e de alimentos. Óleos adequados incluem, sem limitação, óleos saturados, óleos insaturados incluindo óleos poli-insaturados; óleos derivados de peixe, animais, plantas, micro-organismos, ou extratos destes; óleos que são compostos químicos derivados por meios sintéticos ou outros meios, ou formulações destes; ou óleos que são ácidos graxos, ésteres, ou derivados destes. Outros óleos dentro do escopo da presente invenção são aqueles que incluem emulsificantes de ocorrêcia natural. Um tal óleo é óleo de soja, que contém lecitina. Lecitina é usada na fabricação de alimentos como um emulsificante em produtos altos em gorduras e óleos. Óleos preferidos dentro do escopo da presente invenção são aqueles que são um líquido, ou que pode se tornar líquido, a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 20 °C a 95 °C.

[0027] O óleo pode ser selecionado de qualquer óleo, ou combinação de óleos, que encontram utilidade em um forma encapsulada, por exemplo, para uso nas indústrias farmacêutica, veterinária, nutracêutica e de alimentos. Óleos adequados include, sem limitação, óleos derivados de fontes marinhas e não marinhas incluindo peixe, animais, plantas, micro-organismos, ou extratos dos mesmos; óleos que são compostos químicos derivados por meio sintético ou outros meios, ou formulações destes; ou óleos que são ácidos graxos, ésteres, sais ou derivados destes. Tais óleos incluem óleos vegetais triglicérides, normalmente conhecidos triglicérides de cadeia longa, tais como óleo de castor, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado e óleos vegetais hidrogenados; triglicérides de cadeia média tais como aqueles derivados de óleo de coco ou óleo de smente de palma, monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos. Além dos glicerídeos mistos que são outros óleos tais como ésteres de propileno glicol tais como diésteres mistos de ácidos caprílico/cáprico de propileno glicol, glicerina de ácidos graxos caprílico, lionélico, succínico ou cáprico derivados de óleo de coco e miolo de palma saturados e ésteres formados entre ácidos graxos e álcoois graxos, tais como ésteres formados entre ácido cáprico ou caprílico e glicerol. Óleos que são ácidos graxos, sais, ésteres ou derivados destes são usados na presente invenção e são atualmente o objeto de grande interesse comercial em decorrência de seus efeitos benéficos na saúde, por exemplo, na redção de fatores de risco para doença cardiovascular e no tratamento de várias desordens metabólicas. Óleos contendo ácidos graxos omega-3, sais, ésteres ou derivados deste podem ser usados na presente invenção. Exemplos de óleos contendo tais ácidos graxos, sais, ésteres, ou derivados deste incluem óleos marinhos (por exemplo, óleos de peixe) que são na forma bruta ou concentrada e óleos complexos sintetizados por algas. Tais óleos marinhos ou de algas contêm importantes ácidos graxos poli-insaturados omega-3 tais como ácido (todos-Z omega-3)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenóico (EPA) e ácido (todos-Z omega-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-docosaexaenpoico (DHA) que pode ser contido em razões variadas no óleo da presente invenção. Um exemplo de um óleo como este que é usado na presente invenção contém pelo menos 80% em peso de ácidos graxos omega-3 (ácidos graxos w-3), sais ou derivados destes, em que o EPA e DHA estão presentes em uma quantidade de pelo menos 75 % em peso do teor de ácido graxo total. Vide, por exemplo, US 5.502.077. Qualquer óleo contendo DHA e EPA de qualquer fonte em qualquer razão DHA/EPA pode ser usado na presente invenção.

[0028] O próprio óleo pode ser um ingrediente ativo tal como um alimento ou um ingrediente ativo farmacêutico, nutracêutico, veterinário ou pode ser um carreador para um alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário. Quando o óleo é usado como um carreador para um alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário, o alimento ou um ingrediente ativo tal como um agente ativo farmacêutico, nutracêutico ou veterinário pode ser dissolvido no óleo ou disperso no óleo.

[0029] Exemplos de ingredientes ativos farmacêuticos que podem ser dissolvidos ou dispersos no óleo incluem todos os ingredientes ativos usados para tratar várias condições cardiovasculares e metabólicas tais como estatinas. Outros medicamentos que podem ser solubilizados no óleo incluem amprenavir, agenerase, bexaroteno, calcitrol, clofazimina, ciclosporina A, digoxina, drunabinol, dutasterida, etoposídeo, isotretanoína, lopinavir, itraconazol, loratidina, nifedipina, nimodipina, fenobarbitol, progesterona, risperidona, ritonavir, saquinavir, sirolimus, tretinoína e ácido valpróico. Medicamentos que podem ser suspensos no óleo incluem aqueles das classes de medicamentos grastointestinais, medicamentos anti-inflamatórios tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, medicamentos antimicrobianos, medicamentos usados no tratamento de dor, medicamentos usados para tratar desordens metabólicas tais como obesidade, diabetes e artrite reumatóide.

[0030] O óleo está presente no material de enchimento das cápsulas em uma quantidade de pelo menos 50 % em peso do material de enchimento, mais particularmente, pelo menos 60 % em peso do material de enchimento, pelo menos 70 % em peso em peso do material de enchimento, pelo menos 80 % em peso material de enchimento, pelo menos 90 % em peso do material de enchimento, ou pelo menos 95 % em peso do material de enchimento.

[0031] O óleo no material de enchimento pode também ser em uma emulsão tal como uma emulsão água em óleo, emulsão óleo em água ou emulsão água em óleo em água.

[0032] A quantidade do alginato mo banho gelificante foi determinada para fornecer um controle chave das viscosidades do processo na preparação das cápsulas da presente invenção. Os requerentes determinaram que, a fim de produzir as cápsulas da presente invenção, a quantidade do alginato usada no banho gelificante é de 3-4 % em peso, mais particularmente, 3,25 %-3,75 % em peso, do banho gelificante. Mais particularmente, o alginato pode ser contido no banho gelificante em uma quantidade de 3,5 % em peso do banho gelificante. As viscosidades do processo do banho de gel são tipicamente determinadas por um viscosímetro Brookfield LV com eixos e velocidades apropriados para a faixa visada.

[0033] Os requerentes que determinaram a quantidade e tipo do alginato no banho geleificante é um controle chave da viscosidade do processo e que viscosidade do processo deve ser cuidadosamente controlada se as cápsulas forem para ser preparadas com sucesso.

[0034] Além do mais, a agitação dos fragmentos da cápsula no banho de alginato e a viscosidade do alginato são conectadas por ser capazes de fabricar cápsulas com sucesso. Alginatos com viscosidades que exigem agitação que é muito vigorosa deformarão ou destruirão os fragmentos da emulsão, enquanto alginatos com viscosidades que exigem muito pouca agitação resultarão em fragmentos da cápsula que permanecem anexados uns nos outros, tanto temporariamente quanto permanentemente. No primeiro exemplo, um furo no invólucro é formado onde os fragmentos da cápsula se separam, resultando em cápsulas com vazamento. No segundo exemplo, cápsulas duplas ou gêmeas serão criadas, contendo uma dose dupla e, portanto, precisarão ser separadas do lote e descartadas. Cápsulas gêmeas de extremidade a extremidade podem sobreviver à etapa de geleificação e quebra posterior no processo, contaminando as outras cápsulas com a emulsão. A viscosidade do alginato da presente invenção permite que agitações apropriadas sejam empregadas no banho geleificante que não causa os problemas descritos aqui a seguir. Os inventores observaram que viscosidades do banho geleificante abaixo de 30 cP e acima de 100 cP indesejavelmente fornecem mais dos problemas descritos anteriormente quando técnicas de agitação padrão (tais como agitação, vibração, ou fluxo contínuo sobre os refletores) são empregadas.

[0035] O banho geleificante pode adicionalmente conter pelo menos um sal monovalente. O sal monovalente pode ser pelo menos um de cloreto de sódio e cloreto de potássio. Particularmente, o sal monovalente pode ser cloreto de sódio. O sal monovalente pode estar presente no banho geleificante em uma quantidade de 0,1-0,5 % em peso do banho geleificante, mais particularmente, em uma quantidade de 0,3 % em peso do banho geleificante.

[0036] Observou-se também que a adição de um sal monovalente no banho gelificante fornece um meio preferido de controlar o nível do sal monovalente no banho gelificante, já que o cálcio reage com o alginato. Este controle da concentração fornece controle importante das propriedades das cápsulas resultantes.

[0037] No processo da presente invenção, quando um sal polivalente tal como cloreto de cálcio reage com o alginato de sódio no banho gelificante, cloreto de sódio é gerado. Geralmente, a presença de sais monovalentes interfere na reação entre o sal poilivalente gelificante e o alginato e isto pode ter um impacto nas propriedades do gel resultante. Se o sal monovalente não for adicionado na solução de alginato inicialmente, a concentração de sais monovalentes será essencialmente zero no início da formação da cápsula e aumentará singificativamente durante o processo, especialmente se fore escolhido um processo de produção contínuo. Esta mudança resultará em variação na qualidade da cápsula durante o curso do processo. A adição de um sal monovalente ao banho gelificante fornece um nível estável de sais monovalentes durante produção de cápsula contínua, garantindo assim qualidades das cápsulas consistenstes tanto no estaqdo molhado quanto seco.

[0038] O banho gelificante pode também conter componentes adicionais de forma a incluir, sem limitações, corantes, colorantes, plastificantes; desestabilizadores de emulsão, ajustadores de densidade, conservantes, antioxidantes, sólidos, disintegrantes, agentes antiespumantes e outros componentes.

[0039] WO 03/084516 revela condições do processo e exemplos típicos dos outros componentes que podem ser usados na presente invenção e tal revelação está incorporada aqui pela referência na sua íntegra.

[0040] Emulsificantes adequados no contexto da presente invenção são compostos químicos tanto com um grupo hidrofílico quanto grupo lipofílico em que o valor de HLB é na faixa de 1 a 19. Exemplos de tais emulsificantes com valores de HLB na faixa de 1 a 19 incluem, sem limitação, ésteres do ácido graxo de glicerina, ésteres do ácido lático de monoglicerídeos, lecitinas, poliricinoleato de poliglicerol, ácidos de ésteres de sorbitano de ácidos graxos, ésteres do ácido succínico de monoglicerídeos, estearoil dilactato de cálcio, ésteres do ácido cítrico de monoglicerídeos, ésteres de ácido diacetil tartárico de monoglicerídeos, ésteres de polioxietileno de sorbitano de ácidos graxos, ésteres de sacarose de ácidos graxos, e outros emulsificantes. Agentes emulsificantes podem também incluir alguns materiais particulados, tal como, por exemplo, fuligem (estabilizador de emulsão de água em óleo) ou pó de sílica (emulsão de óleo em água estabilizador) da maneira no geral conhecido. Emulsificantes preferidos da presente invenção são selecionados do grupo de monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano (vendido com o nome TWEEN 40) poliricinoleato de poliglicerol (vendido com o nome e marca registrada de PGPR 90, por Danisco, Copenhagen, Dinamarca), lactato de cálcio -2- estearoíla (vendido com o nome e marca registrada de VERV K, por American Ingredients Company, Kansas City, MO, USA), mono-oleato de sorbitano (vendido com o nome e marca registrada de SPAN 80, por Aldrich Chemical, Milwaukee, WI, USA), e suas misturas. Emulsificantes mais preferidos são monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, poliricinoleato de poliglicerol, ou suas misturas.

[0041] As emulsões de óleo e água da presente invenção contêm pelo menos um de um sal metálico polivalente solúvel em água ou um ácido. Um sal ou ácido metálico polivalente solúvel em água adequado para uso na presente invenção inclui qualquer sal ou ácido inorgânico ou orgânico que é capaz de dissociar em um estado iônico livre em água, onde os íons são capazes de formar um gel com o alginato. Sais adequados incluem, sem limitação, os sais de cálcio, estrôncio, bário, alumínio, magnésio, zinco, outros sais, e suas misturas. Um sal preferido é cloreto de cálcio, tanto em forma hidratada quanto anidra. Aumentando o teor de sal na emulsão de óleo e água, inter alia, aumenta a espessura da membrana de gel de polissacarídeo quando as cápsulas são formadas. O sal na emulsão de óleo e água está presente em pelo menos uma quantidade de formação de gel suficiente para formar adequadamente membranas do invólucro envolvendo porções de alginato da emulsão de óleo e água. Preferivelmente, no escopo da presente invenção, o sal está presente na emulsão de óleo e água em uma quantidade de até 25 % em peso da emulsão, mais preferivelmente, de 2 % em peso a 15 % em peso da emulsão.

[0042] Em uma modalidade da presente invenção, a emulsão é uma emulsão de óleo em água. A emulsão pode ser preparada dissolvendo um sal metálico polivalente (conforme discutido anteriormente), por exemplo, di-hidrato de cloreto de cálcio e pelo menos um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, em água. A solução resultante pode então ser homogeneizada durante o tempo no qual o óleo pode ser lentamente adicionado para formar uma emulsão de óleo em água altamente viscosa. A emulsão pode ter pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 80 %, ou pelo menos 90 % do óleo em peso. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de óleo em água é em uma quantidade de 70 % em peso a 98 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 85 % em peso a 95 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água.

[0043] Em uma outra modalidade da presente invenção, a emulsão é uma emulsão de água em óleo. A emulsão pode ser preparada adicionando uma solução de água de um sal metálico polivalente (conforme discutido anteriormente) e pelo menos um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, poliricinoleato de poliglicerol, em um óleo (conforme discutido anteriormente) durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para fornecer a emulsão de água em óleo. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de água em óleo é em uma quantidade de 65 % em peso a 85 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 70 % em peso a 80 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água. Conforme apresentado anteriormente, óleo de soja contém a lecitina de emulsificante de ocorrência natural. Emulsões de água em óleo de óleo de soja podem ser estáveis por um período de tempo longo o bastante de forma que a emulsão possa ser encapsulada sem inclusão de emulsificante adicional.

[0044] Em também uma outra modalidade da presente invenção, a emulsão é uma emulsão de água em óleo em água. Uma emulsão de água em óleo em água fornece um meio para encapsular não somente um óleo, ou uma substância solúvel em óleo, mas também uma substância solúvel em água, ou um ingrediente ativo solúvel em água. Dessa maneira, uma fase interna compreendida de uma solução de uma substância solúvel em água em água pode ser adicionada a uma fase intermediária compreendida de um óleo (conforme discutido anteriormente) e um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, poliricinoleato de poliglicerol, durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para formar uma emulsão de água em óleo. A emulsão de água em óleo assim formada pode então ser adicionada a uma fase externa compreendida de uma solução de água de um sal metálico monovalente ou polivalente (conforme discutido anteriormente) e um emulsificante (conforme discutido anteriormente), por exemplo, monopalmitato de polioxietileno(20) sorbitano, durante o tempo no qual a mistura pode ser homogeneizada para formar uma emulsão de água em óleo em água altamente viscosa. Uma quantidade preferível de óleo presente na emulsão de água em óleo em água é em uma quantidade de 60 % em peso a 90 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água, mais preferivelmente, em uma quantidade de 70 % em peso a 80 % em peso do óleo, água, emulsificante e sal e ácido de metal polivalente solúvel em água.

[0045] Uma emulsão preferida no contexto da presente invenção é uma emulsão de óleo em água conforme discutido anteriormente na primeira modalidade. Um processo de secagem a uma temperatura elevada e fluxo de ar alto, por exemplo, a cerca de 30 °C e 0,5-5 m/s, para remover água da emulsão de óleo em água antes da sua encapsulação pode eliminar uma grande porção de água da etapa de encapsulação, fornecendo por meio disso uma cápsula em uma forma relativamente seca, se for desejar-se uma cápsula em forma seca. O comprimento de uma etapa de secagem da cápsula separada pode, portanto, ser diminuído. Adicionalmente, caso queira um auxílio para diminuir a duração de uma etapa de secagem da cápsula, parte da água na emulsão pode ser substituída com um solvente miscível em água, por exemplo, um álcool de comprimento C1-C4 de carbono, reto ou ramificado, por exemplo, etanol.

[0046] As cápsulas sem costura da presente invenção podem também conter materiais encapsulados sem ser o óleo. Esses materiais encapsulados adicionais podem ser quaisquer ingredientes ativos farmacêuticos, nutracêuticos e veterinários solúveis em óleo ou água. Assim, tais materiais encapsulados adicionais podem ser dissolvidos no óleo ou dispersos nele.

[0047] As cápsulas da presente invenção podem ter qualquer forma, tais como esférica, oval, cilíndrica ou oblonga. Elas podem ser em forma seca, podem ter diâmetros de cápsula variados dependendo do uso visado; por exemplo, o diâmetro da cápsula pode ser relativamente pequeno ou um pouco maior, e ser na faixa de 0,5 milímetro a 35 milímetros, onde o filme de alginato no geral tem uma espessura na faixa de 40 μm a 500 μm.

[0048] Uma vez secas, as cápsulas podem conter água no material de enchimento em uma quantidade de menos que 5 %, menos que 3 %, ou entre 0 %- 0,5 % em peso. Tipicamente, uma vez seca, a emulsão não está mais presente no material de enchimento, ou ela pode ser encontrada na forma de uma emulsão desidratada, mantendo sua estrutura.

[0049] As cápsulas molhadas geleificadas e opcionalmente lavadas são adicionalmente processadas com um plastificante com uma mistura de glicerol e um plastificante não cristalizante, tal como sorbitol não cristalizante.

[0050] Todas as modalidades da presente invenção incluem aquelas onde o material de enchimento na cápsula sem costura seca, bem como a emulsão, solução geleificante e solução de plastificante usados no processo de fabricar as cápsulas de alginato sem costura, não contêm mucilagem de marmelo.

[0051] A presente invenção é agora descrita com mais detalhes pela referência aos exemplos seguintes, mas deve-se entender que a invenção não deve ser interpretada como limitada esses. A menos que de outra forma aqui indicada, todas as partes, porcentagens, razões e similares são em peso.

EXEMPLOS Exemplo 1. Formulações de banho plastificante.

[0052] Cápsulas foram preparadas usando diferentes formulações plastificantes na solução plastificante da maneira a seguir.

[0053] Uma emulsão óleo em água foi preparada de acordo com US 2005/0106233 ou como a seguir. Durante todo o processo molhado, as soluções foram espargidas com nitrogênio e mantidas em uma atmosfera de nitrogênio para produzir e manter baixos níveis de oxigênio. Uma fase aquosa foi preparada primeiramente dissolvendo EDTA em água (a cerca de 0,1 M) e então adicionando cloreto de cálcio desidratado (7 g/ 10 mL de solução). Então, polissorbato 40 (0,8 g) foi adicionado e a solução agitada por 20 minutos. À solução aquosa, K85EE® (éster etílico do ácido graxo w concentrado 3 de Pronova BioPharma, Lysaker, Norway) foi adicionado com agitação lenta no curso de cerca de 30 minutos para formar a emulsão. a emulsão foi bombeada através de um misturador em linha a uma velocidade suficiente para produzir uma viscosidade da emulsão de cerca de 80.000 a 100.000 cP. A emulsão foi extrudada através de um bico e a de cerca de 1,1 g foram formadas com um fio fino de 0,1 mm. Os fragmentos uniformes resultantes foram transferidos em uma solução geleificante de alginato banho.

[0054] Neste exemplo, íons de cálcio a partir do sal de cloreto de cálcio na fase aquosa da emulsão reagem com o alginato de sódio vizinho na solução do banho para formar um gel de alginato de cálcio em torno do fragmento da emulsão. Este gel, que pode ser modificado, produz o filme da cápsula, também denominado o invólucro da cápsula ou membrana do invólucro.

[0055] Os fragmentos uniformes foram mantidos no banho geleificante por aproximadamente 20 minutos a cerca de 20 °C depois que as cápsulas molhadas foram transferidas para a água purificada por aproximadamente 4 horas a cerca de 20 °C. As cápsulas lavadas foram então transferidas para uma solução aquosa de plastificante de acordo com a Tabela I por 25 minutos a cerca de 20 °C. Cápsulas foram produzidas na escala do laboratório e o lote dividido em 7 sublotes. Cada sublote foi plastificado em uma diferente. Tabela I. Formulações de Cápsula

[0056] As cápsulas de alginato foram secas em um processo de três etapas: a) Secagem intensiva inicial foi realizada usando dois sopradores de 3.600m3/horas alimentando uma malha de secagem mantendo as cápsulas de baixo; b) Quando o peso da cápsula caiu abaixo de 1.300 mg, sopradores foram cortados e ventiladores suspensos foram desligados; c) Depois de 25 minutos, os ventiladores foram cortados e cápsulas deixadas na malha de secagem para secagem completa.

[0057] Depois da secagem, algumas cápsulas foram reservadas para medições de oxidação. Outras cápsulas foram incubadas por períodos de tempo graduados em salas climatizadas a 25 °C e RH 60 %, em recipientes abertos.

[0058] Depois de 1, 2, 4 e 8 dias, as cápsulas foram recuperadas da sala climatizada e analisadas com relação a captação de umidade e resistência a quebra ou elasticidade.

[0059] Análise do filme da cápsula das cápsulas plastificadas em um banho de glicerol 4 % e Polysorb® 85/70/00 12,5 % proveu uma composição de sólidos de alginato de cálcio 35 %, glicerol 14 %, 36 % Polysorb (ou seja, sorbitol, sorbitano e similares), e água 15 %, todos em peso.

Exemplo 2 -Prognóstico. Oxidação de material de enchimento.

[0060] Oxidação de material de enchimento pode diferir da composição do filme. Em geral, diversas das etapas do processo para preparar cápsulas precisam ser operadas em uma atmosfera sem oxigênio a fim de obter baixos níveis de oxigênio em cápsulas acabadas. Controle dos processos de secagem é crítico para evitar oxidação do ingrediente farmacêutico ativo durante a etapa de secagem.

[0061] Glicerol é conhecido como um agente plastificante muito bom e dá muito cápsulas maleáveis em condições secas. Entretanto, cápsulas de alginato somente com glicerol como plastificante podem ter alta permeabilidade de oxigênio. Sorbitol não cristalizante é um agente plastificante menos efetivo de maneira tal que as cápsulas preparadas com altos níveis dele tendem a ser frágeis em condições secas.

[0062] Cápsulas são produzidas como no Exemplo 1. Depois da secagem das cápsulas, a oxidação é medida determinando valores de anisidina (AnV) e valores de peróxido (PV) depois de 2 semanas de armazenamento em recipientes abertos a 25 °C e RH 60 %. TOTOX é uma medida tanto de oxidação primária (peróxido/hidroperóxido) quanto secundária (anisidina), de acordo com a fórmula: TOTOX = AnV + 2 PV. O método European Pharmacopoeia para medições TOTOX é adequado.

[0063] Os resultados de oxidação esperados de duas semanas de armazenamento em recipientes abertos a 25 °C e RH 60 % são como a seguir. Espera-se que cápsulas tendo somente glicerol como plastificante tenha um aumento nos valores TOTOX nos meados dos anos trinta.

[0064] Espera-se que cápsulas preparadas em banhos plastificantes com razões Polysorb/glicerol entre 8:1 e 1:1 tenham um aumento nos valores TOTOX menor que cerca de dez, preferivelmente menor que cerca de oito. Espera-se que cápsulas preparadas usando razões Polysorb/glicerol entre cerca de 3:1 e 8:1 tenham um aumento nos valores TOTOX menor que cerca de 5.

[0065] Assim, a formulação plastificante influencia permeabilidade de oxigênio do filme da cápsula. Além de quantidades relativamente modestas de sorbitol não cristalizante com glicerol reduzir a oxidação. Sem se limitar a um mecanismo de ação, a permeabilidade de oxigênio pode se relacionar ao conteúdo de água do filme de alginato, uma vez que sorbitol não cristalizante é menos higroscópico do que glicerol.

Exemplo 3. Captação de umidade do invólucro da cápsula

[0066] O curso de tempo de captação de umidade no filme da cápsula de alginato foi avaliado mediante armazenamento em recipientes abertos a 25°C e umidade relativa 60 % (RH).

[0067] Uma análise precisa de captação de umidade é a medição de aumento de peso, que pode ser medido tanto no filme da cápsula quanto na própria cápsula. O nível de umidade pode também ser medido usando um analisador de umidade, mas algumas incertezas resultam da evaporação e/ou decomposição de glicerol (glicerina) a temperaturas elevadas.

[0068] O aumento na espessura do filme é um outro meio de seguir a captação de umidade.

[0069] O peso da cápsula aumentou depois do armazenamento em recipientes abertos. Todas as cápsulas ganharam peso entre zero e um dia e foram substancialmente estáveis depois do aumento inicial. Altas proporções de sorbitol não cristalizante como plastificante no geral leva a pesos mais baixos da cápsula. Cápsulas produzidas apenas com glicerol como plastificante tiveram pesos intermediários.

[0070] O curso de tempo do peso absoluto do filme das cápsulas foi medido. Os resultados dos filmes foram similares aos resultados em todas as cápsulas, mas, tiveram menos variabilidade nos valores.

[0071] O curso de tempo do ganho normalizado em filme do peso da cápsula foi determinado. Por esta medição, os filmes ganharam de cerca de 7 % para filmes de glicerol a cerca de 20 % para 3,1 filmes de sorbitol não cristalizante/glicerol (S/G), no dia um, e de cerca de 11 % para filmes de glicerol a 20 % para filmes 3,1 S/G no dia oito.

[0072] Devido ao alto nível de glicerol, vazamento de glicerol mediante armazenamento foi visto nas cápsulas AC-7 (glicerol 10 %). Parte do glicerol na superfície da cápsula foi retirada dessas cápsulas antes das medições. Além disso, parte do material da cápsula vazou dos invólucros. Esses fatores distorcem a análise do peso e análise da espessura do filme.

Exemplo 4. Espessura do filme e Conteúdo da Matéria Seca

[0073] A espessura do filme das cápsulas de alginato foi medida por microscopia ótica calibrada. A espessura do desenvolvimento do filme durante o período de teste de estabilidade foi determinada. Espessura do filme no geral aumentou com maior conteúdo de sorbitol. A espessura do filme aumentou do dia zero ao dia um para a maioria das cápsulas e foi no geral estável depois do dia um.

[0074] O curso de tempo de conteúdo da matéria seca do filme foi medido para armazenamento de cápsulas como no Exemplo 3. O Conteúdo da matéria seca diminuiu para todas as cápsulas do dia zero ao dia um e foi substancialmente estável depois do dia um. Por exemplo, cápsulas AC 1 diminuíram de cerca de 79 % da matéria seca no dia zero a cerca de 70 % no dia um, e cápsulas AC 6 diminuíram de cerca de 90 % no dia zero a cerca de 81 % no dia um.

[0075] Assim, o filme da cápsula captou umidade rapidamente aos ajustes de estabilidade testados. Aumento no nível plastificante deu maior espessura do filme e peso do filme. A formulação com nível mais altos de sorbitol teve a captação mais baixa de umidade, em porcentagem. A captação de umidade em AC 5 e AC 6 foi baixa com relação às outras cápsulas. Essas amostras tiveram um conteúdo da matéria seca do filme acima de 80 % depois de 8 dias de armazenamento. As cápsulas AC 4 tiveram um conteúdo da matéria seca do filme de aproximadamente 80 % depois de 8 dias de armazenamento. As outras quatro formulações tiveram conteúdos de matéria seca do filme de cerca de 75 %.

Exemplo 5. Resistência a quebra e elasticidade da cápsula

[0076] O curso de tempo de resistência a quebra e elasticidade das cápsulas foi avaliado no início, condições secas (dia zero) e mediante armazenamento por períodos graduados de tempo em recipientes abertos a 25°C e umidade relativa 60 % (RH).

[0077] A resistência a quebra e elasticidade da cápsula são medidas mais precisamente usando um analisador de textura SMS usando placas paralelas. A resistência a quebra da cápsula foi avaliada com cápsulas dispostas planas, não importando em qual extremidade. A fragilidade da cápsula aumentou somente quando sorbitol não cristalizante foi usado como plastificante em níveis altos e as cápsulas foram armazenadas em condições secas.

[0078] Cápsulas foram produzidas como no Exemplo 1. As cápsulas foram incubadas a 25°C e 60 % RH, em bandejas abertas de tal maneira que a camada de leito da cápsula compreendeu tanto uma camada única quanto dupla de cápsulas. Depois 1, 2, 4 e 8 dias, as cápsulas foram recuperadas do gabinete climatizado e analisadas para levantamento de umidade e resistência a quebra ou elasticidade.

[0079] A resistência a quebra foi avaliada durante o curso de armazenamento por 8 dias. A maioria das formulações de cápsula teve resistência a quebra substancialmente estável com o tempo. AC 4, AC 5, e AC 6 tiveram pequena diminuição na resistência durante o curso do dia zero ao dia dois e AC 1 e AC 2 aumentaram ligeiramente na resistência a quebra com o mesmo período de tempo.

[0080] O desenvolvimento de elasticidade foi medido. Elasticidade é a força necessária para comprimir as cápsulas 0,5 mm (força de deformação). Assim, um valor mais alto indica uma cápsula mais dura, menos elástica. Todas as formulações de cápsula aumentaram de elasticidade entre o dia zero e o dia um, embora as cápsulas de glicerol, AC 7, tenham mostrado o menor ganho de porcentagem.

Exemplo 6. Fragilidade

[0081] Fragilidade foi avaliada por um teste de queda. A Tabela II mostra os resultados do teste de queda (número de cápsulas que permaneceram ilesas das 10 cápsulas depois de uma queda livre de 1,5 metro em um balde de aço) nas condições de iniciação, que foram aproximadamente 30 % RH e 23 °C. Essas condições são consideradas relativamente secas, e representam "condições secas." Tabela II. Resultados do Teste de Queda

[0082] O teste de queda em condições secas mostra claramente diferenças entre as formulações de banho plastificante. As formulações com níveis mais altos de glicerol no banho foram aprovadas no teste de queda, enquanto as formulações com um nível muito baixo de glicerol quebram mais facilmente. AC 6 tem um invólucro frágil.

Exemplo 7. Conversão do núcleo

[0083] Neste exemplo, os requerentes avaliaram como a formulação plastificante afeta a conversão da emulsão em uma fase de óleo simples. A emulsão aparentemente se converte a partir de uma emulsão estável em uma fase de óleo líquido mediante secagem. Diversos parâmetros afetam o processo de conversão, e a formulação plastificante é um desses. Para avaliar conversão do núcleo, as cápsulas foram abertas por corte e examinadas visualmente.

[0084] Cápsulas foram preparadas de acordo com o Exemplo 1. Depois de 1, 2, 4 e 8 dias, as cápsulas foram recuperadas do gabinete climatizado e analisadas para conversão do núcleo.

[0085] Os resultados são mostrados na Tabela III, que mostra a porcentagem do núcleo que não foi convertido no momento da medição. Tabela III. Grau de Conversão da emulsão

[0086] Assim, existe uma clara dependência entre o grau de conversão e a formulação plastificante. Maior nível de sorbitol não cristalizante e menor nível de glicerol levam a conversão mais lenta e conversão até um menor grau. Nessas condições, AC 5 e AC 6 têm uma maior probabilidade de uma emulsão não convertida dentro das cápsulas, tanto depois da produção quanto mediante o armazenamento.

Exemplo 8. Oxidação de material de enchimento.

[0087] Oxidação de material de enchimento pode diferir com a composição do filme. Em geral, diversas das etapas do processo precisam ser operadas sob uma atmosfera sem oxigênio a fim de obter baixos níveis de oxigênio em cápsulas acabadas. O controle do processo de secagem é crítico para evitar oxidação do ingrediente farmacêutico ativo durante a etapa de secagem. Adicionalmente, mostrou-se que a estabilidade da cápsula de alginato em recipientes fechados com glicerol como único plastificante é relativamente baixa com relação à oxidação e que o uso de sorbitol não cristalizante como o único plastificante resulta em cápsulas de alginato com baixa elasticidade.

[0088] Glicerol é conhecido como um agente plastificante muito bom e dá cápsulas muito maleáveis em condições secas. Entretanto, cápsulas de alginato somente com glicerol como plastificante podem ter alta permeabilidade de oxigênio. Sorbitol não cristalizante é um agente plastificante menos efetivo, e garante permeabilidade mais baixa do filme de oxigênio. Entretanto, cápsulas de sorbitol tendem ser frágeis em condições secas (vide seção de teste de queda).

[0089] Cápsulas foram produzidas como no Exemplo 1. Depois de secar as cápsulas, a oxidação foi medida determinando valores anisidina (AnV) e valores de peróxido (PV) depois de 2 semanas de armazenamento em recipientes abertos a 25 °C e 60 % RH. TOTOX é uma medida tanto de medidas primárias (peróxido/hidroperóxido) quanto secundárias (anisidina), de acordo com a fórmula: TOTOX = AnV + 2 PV. TOTOX pode ser medido de acordo com o método da European Pharmacopoeia.

[0090] Os resultados de oxidação são mostrados na Tabela IV. Tabela IV. Oxidação de Material de enchimento de Cápsula

[0091] Assim, a partir da Tabela IV, a formulação plastificante tem uma forte influência na permeabilidade de oxigênio do filme da cápsula e consequentemente na oxidação do material de enchimento óleo. Mesmo quantidades relativamente modestas de sorbitol não cristalizante com glicerol reduzem a oxidação. Um nível mais alto de glicerol leva a maiores níveis de oxidação. Sorbitol não cristalizante é um bom plastificante com relação à limitação da oxidação. Todas as cápsulas com sorbitol têm taxas de oxidação menores do que as cápsulas com glicerol sem sorbitol. Vide Tabela IV. Sem se limitar a um mecanismo de ação, a permeabilidade de oxigênio pode relacionar ao teor de água do filme de alginato, uma vez que sorbitol não capta tanta umidade quanto glicerol. Das formulações testadas, AC 4, AC 5 e AC 6 têm permeabilidade especialmente aceitável de propriedades de oxigênio.

[0092] Tendo sido agora totalmente descrita a presente invenção em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo com propósitos de clareza de entendimento, ficará óbvio aos versados na técnica que a mesma pode ser realizada modificando ou mudando a invenção dentro de uma ampla e equivalente faixa de condições, formulações e outros parâmetros sem afetar o escopo da invenção ou qualquer modalidade específica desta, e que tais modificações ou mudanças não visam englobar o escopo das reivindicações anexas. Todas publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesta especificação são indicativos do nível dos versados na técnica aos quais esta invenção diz respeito, e estão aqui incorporados pela referência até ponto como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada pela referência.

Claims

1. Cápsula de alginato sem costura compreendendo um filme encapsulando um material de enchimento, caracterizadapelo fato de que o filme compreende alginato de íon de metal polivalente, glicerol e um plastificante não cristalizante, em que a razão em peso do plastificante não cristalizante para glicerol é entre 1:1 e 8:1 e em que o alginato tem um teor médio de M (ácido β-D- manurônico) de 50-60% em peso do teor de M e G (ácido L-gulurônico) e uma viscosidade média de 35 a 80 cps quando medida como um alginato de íon de metal polivalente em uma solução 3,5% a 20 °C usando um viscosímetro Brookfield LV a 60 rpm e eixo #1.

2. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, que a razão é entre 2:1 e 6:1.

3. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, que a razão é de 3:1.

4. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o glicerol compreende entre 6 % do filme em peso e cerca de 22 % do filme em peso ou o plastificante não cristalizante compreende entre 6 % do filme em peso e 54 % do filme em peso.

5. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o glicerol compreende menos que 18 % do filme em peso; menos que 16 % do filme em peso; ou 14 % do filme em peso.

6. Cápsula de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o plastificante não cristalizante é sorbitol não cristalizante.

7. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o sorbitol não cristalizante é 36 % do filme peso.

8. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o filme tem um teor da matéria seca superior a 80 % em peso.

9. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o material de enchimento compreende pelo menos um óleo insaturado.

10. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o alginato de íon de metal polivalente é alginato de cálcio.