CN104224748A - 一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠72～90%、凝胶剂0.3～12%、助凝剂0.1～2.5%、增塑剂0.05～5%、保湿剂0.02～4%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。本发明公开的空心胶囊主要原料海藻酸钠具有良好的人体生物相容性，其胶囊本体表面形成有海藻酸钙膜，该海藻酸钙膜具有与人体肠道pH生理特性相匹配的崩解特性，可提高临床肠道给药定位的精准性。本发明公开的空心胶囊的制备方法，其钙化工艺可避免通常肠溶空心胶囊表面涂膜的不均匀性，其制备的空心胶囊属于真正意义上的天然海藻植物类肠溶性空心胶囊，适合各类患者服用。

Description

一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种海藻植物类型的空心胶囊及其制备，具体是一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法。

背景技术

空心胶囊是现代药品、保健品和膳食补充剂最常用的装填载体之一，已经被广泛应用。人体小肠区域的pH为4.8～8.2，与胃区域pH0.9～1.5具有一定的差异性，为与小肠或胃区域的pH生理特性相匹配，空心胶囊一般分为肠溶型和胃溶型两种。针对需在肠道内崩解并释放药物的肠溶型空心胶囊，要求其在进入人体的胃部后，并在胃部停留一定的时间，不发生崩解，再进入肠道内发生崩解并释放药物被人体的肠道吸收。目前市场上主要的肠溶型空心胶囊是在明胶胶囊和羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊外部再包裹一层肠溶衣，主要是肠溶型丙烯酸树脂材料。

植物类空心胶囊是该行业发展的必然趋势。明胶肠溶类空心胶囊属于动物源胶囊，不被素食主义者、以及一些特殊文化群体如犹太人、伊斯兰民族接受；羟丙甲纤维素(HPMC)类肠溶空心胶囊是以改性纤维素的衍生物为原料制备，不属于真正的植物类原料。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种真正植物源的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，包括胶囊本体，所述的胶囊本体的表面形成有海藻酸钙膜，所述的胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠72～90％、凝胶剂0.3～12％、助凝剂0.1～2.5％、增塑剂0.05～5％、保湿剂0.02～4％、表面活性剂0～0.5％，余量为去离子水。

所述的海藻酸钠的粘度为3～30cP，所述的海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比为0.55～1.05。海藻酸钠是从褐藻类的海带、马尾藻、巨藻等中提取的，海藻酸钠由古罗糖醛酸(记为G)与甘露糖醛酸(记为M)通过α-1,4糖苷键链接，是一种无支链的线性嵌段共聚物，海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比简写为G/M。海藻酸钠从黏度上可分为低黏度、中黏度和高黏度，本发明所述的海藻酸钠粘度为3～30cP。海藻酸钠从结构上可分为高G/M比(记为高G型)、中G/M比、低G/M比(记为高M型)三种；选用G/M比值相对较大的海藻酸钠，有利于提高空心胶囊的硬度；反之，选用G/M比值偏低的海藻酸钠，则有利于提高空心胶囊的柔韧性。为平衡原料对空心胶囊性能的影响，本申请通过合理调整高G型与高M型海藻酸钠原料的配比，将古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的G/M之比控制在0.55～1.05，并选择粘度为3～30cP的海藻酸钠，可获得综合性能更好的空心胶囊。

所述的海藻酸钠由高G型海藻酸钠和高M型海藻酸钠组成，所述的高G型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为45～90％，所述的高M型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为5～45％，以便更好地控制海藻酸钠原料中的G/M比值，便于配料操作。

所述的凝胶剂是低酰基结冷胶和κ-卡拉胶中的一种或两种。

所述的助凝剂是可溶性钾盐中的一种或几种。

所述的增塑剂是柠檬酸三乙酯、吐温-80、硅油、玉米油、橄榄油和大豆油中的一种或几种。

所述的保湿剂是甘油、丙二醇、聚乙二醇和异麦芽糖醇中的一种或几种。

所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、磷脂、吐温-60和吐温-80中的一种或几种。

上述海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照海藻酸钠5～25％、凝胶剂0.3～10％、助凝剂0.01～0.90％、增塑剂0.05～5％、保湿剂0.02～4％、表面活性剂0～0.8％的重量体积比进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，溶胶温度为65～95℃，溶胶过程中适当搅拌使原料吸水膨胀并溶解1～2hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，在50～65℃温度下保温4～12hr进行养胶脱气；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，用脱模剂涂抹胶囊模具表面后，在48～65℃温度下蘸胶制备胶囊胚，并在20～30℃温度下翻转数次定型；

4)钙化：将定型后的胶囊胚浸没于浓度为0.5～6％的钙化剂的水溶液中，对胶囊胚钙化5～25s，该钙化剂为可溶性钙盐中的一种或几种，使用量须保证能够浸没胶囊胚；

5)干燥、拔壳：将钙化后的胶囊胚在温度为25～35℃、湿度为35～50％环境下通风干燥0.5～2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠72～90％、凝胶剂0.3～12％、助凝剂0.1～2.5％、增塑剂0.05～5％、保湿剂0.02～4％、表面活性剂0～0.5％，余量为去离子水。

步骤1)中配液溶胶所用的各原料按重量体积比(w/v)配料，以100mL的去离子水计。各原料的重量体积比分别为：海藻酸钠5～25％、凝胶剂0.3～10％、助凝剂0.01～0.90％、增塑剂0.05～5％、保湿剂0.02～4％、表面活性剂0～0.8％，与100mL去离子水进行配液、溶胶后得到的胶液的粘度可确保蘸胶工艺的流畅性并满足胶囊壁本身的厚薄要求。步骤3)中所述的脱模剂是液体石蜡、色拉油、玉米油、花生油、大豆油和芥子油中的一种或几种；步骤4)中所述的可溶性钙盐为氯化钙、柠檬酸钙和乳酸钙中的一种或几种。钙化剂的作用是使胶囊本体表面的海藻酸钠与钙离子发生离子交换，使胶囊本体的表面形成不溶性的海藻酸钙膜，这层海藻酸钙膜使本发明的空心胶囊在pH0.9～1.5的胃液中不崩解，而在pH4.8～8.2的肠道中崩解。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明公开的空心胶囊的主要原料海藻酸钠具有良好的人体生物相容性，可吸附胃肠道内的有害重金属与高脂类物质。本发明的肠道pH响应崩解性空心胶囊在胶囊本体表面形成了海藻酸钙膜，该膜具有在酸中不溶解而在碱中可崩解的特性，致使空心胶囊在pH值为0.9～1.5的胃中不溶，而在pH值为4.8～8.2的肠道中崩解。通过控制膜的钙化时间和强度可以制备与肠道pH生理特性相匹配的、具有肠道_pH响应特性的空心胶囊，从而提高临床肠道给药定位的精准性。所采用的钙化制备工艺避免了通常肠溶空心胶囊在表面进行涂层所导致的膜不均匀性。本发明空心胶囊具有稳定性好、正常室温及湿度下不易吸潮、不易生长微生物、无防腐剂添加、不易脆碎等特点，该空心胶囊属于真正的植物类肠溶空心胶囊，适合各类患者服用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例一的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照粘度为6cP的高G型海藻酸钠9％(G/M比为1.0)、粘度为14cP的高M型海藻酸钠6％(G/M比为0.60)、κ-卡拉胶2.2％、氯化钾0.04％、十二烷基硫酸钠0.03％、柠檬酸三乙酯0.25％、甘油0.25％、硅油0.15％的重量体积比(w/v)进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，并于80℃的恒温水浴锅中溶胶，溶胶过程中适当搅拌使原料吸水膨胀并溶解1.5hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，于55℃的恒温水浴锅中静置养胶脱气6hr，备用；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，先在胶囊模具表面涂抹适量色拉油，再在55℃的温度下蘸胶制备胶囊胚，并在25℃温度下迅速将胶囊模具左右前后翻转数次使胶液分布均匀并定型；

4)钙化：将定型后的胶囊胚浸没于浓度为3％的氯化钙的水溶液中12s，使胶囊胚表面的海藻酸钠转化为海藻酸钙；

5)干燥、拔壳：将钙化后的胶囊胚在温度为28℃、相对湿度为42％环境下通风干燥1.5hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到实施例一的海藻基肠道pH响应崩解性的空心胶囊。以该空心胶囊本体计：海藻酸钠74.55％、κ-卡拉胶10.93％、氯化钾0.20％、十二烷基硫酸钠0.15％、柠檬酸三乙酯1.24％、甘油1.24％、硅油0.75％、其余为水分。

实施例二的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照粘度为9cP的高G型海藻酸钠7.5％(G/M比为1.0)、粘度为12cP的高M型海藻酸钠7.5％(G/M比为0.60)、低酰基结冷胶0.3％、氯化钾0.03％、甘油0.6％、硅油0.1％的重量体积比(w/v)进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，并于85℃的恒温水浴锅中溶胶，溶胶过程中适当搅拌使原料吸水膨胀并溶解1hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，于50℃的恒温水浴锅中静置养胶脱气8hr，备用；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，先在胶囊模具表面涂抹适量色拉油，再在50℃的温度下蘸胶制备胶囊胚，并在22℃温度下迅速将胶囊模具左右前后翻转数次使胶液分布均匀并定型；

4)钙化：将定型后的胶囊胚浸没于浓度为4％的氯化钙的水溶液中8s，使胶囊胚表面的海藻酸钠转化为海藻酸钙；

5)干燥、拔壳：将钙化后的胶囊胚在温度为25℃、相对湿度为45％环境下通风干燥2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到实施例一的海藻基肠道pH响应崩解性的空心胶囊。以该空心胶囊本体计：海藻酸钠83.01％、低酰基结冷胶1.66％、氯化钾0.166％、甘油3.32％、硅油0.55％、其余为水分。

对制得的实施例一～实施例二的空心胶囊，参照《中国药典》(2010版)对胶囊主要制剂学质量指标进行检测。根据药品加速影响因素实验，包括：高温、高湿度和强光照射试验，检测其对热、湿、光的稳定性。具体如下：

A.外观

经检测，实施例一～实施例二的空心胶囊均表面光滑，有弹性，厚度约为0.10～0.16mm；

B.松紧度

松紧度检测：取样品10粒，用拇指和食指轻捏胶囊两端，旋转拨开，不得有粘结、变形或破裂，然后在胶囊内装满滑石粉，将帽、体套合、锁合，逐粒于1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉。分别取实施例一～实施例二的各三批样品，松紧度检测均符合要求。

C.脆碎度

脆碎度检测：取样品若干粒，置表面皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25±1℃恒温24hr，取出，立即分别逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(内径为24mm，长为200mm)内，将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20±0.1g)从玻璃管口处自由落下，破损的胶囊数量不应超过10％(5粒)。经检测，实施例一～实施例二的空心胶囊的脆碎度均在10％内，符合要求，具体检测结果见表一。

表一 实施例一～实施例二的空心胶囊的脆碎度检测结果

	检测的胶囊总数	破损的胶囊数量	脆碎率/％
				实施例一	50	2	4
实施例二	50	2	4

D.干燥失重率

干燥失重率：分别取实施例一～实施例二的三个批次的样品进行检测。取样品若干克，将帽、体分开，在105℃干燥6hr后，其减失重量小于明胶空心胶囊，见表二。

表二 实施例一～实施例二的空心胶囊的干燥失重率检测结果(n＝3)

	失重率/％
		实施例一	11.68±0.28
实施例二	10.73±0.45

E.崩解时限

崩解时限：取样品6粒，放入直径90mm、筛孔内径2.0mm的不锈钢丝筛网中，置于1000mL烧杯中，先在盐酸溶液(取浓盐酸9mL，用蒸馏水稀释到1000mL，pH为1～2)中检测2hr，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；然后将筛网取出，用少量水洗涤空心胶囊后，再放入pH6.8的磷酸盐缓冲液中检测，1hr内应全部溶化或崩解。如有1粒不能溶化或崩解，应另取6粒重测，均应符合规定。本实验各抽取6个批次的胶囊样品，在人工胃液中完好，放入人工肠液25min内全部崩解。崩解时限的检测结果见表三。

表三 实施例一～实施例二的空心胶囊的崩解时限检测结果

F.高温试验

在40℃环境下对实施例一～实施例二的空心胶囊进行高温试验，于第5天、第10天分别取样进行检测。结果如表四。表明实施例一～实施例二的空心胶囊均能耐受此温度。

表四 实施例一～实施例二的空心胶囊高温试验后主要质量检测结果

G.强光照射试验

在25℃、4500Lx±500Lx光照度的光照箱内对实施例一～实施例二的空心胶囊进行强光照射试验。结果见表五。结果表明，实施例一～实施例二的空心胶囊受强光照射影响不大，

实施例一～实施例二的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊具有良好的耐光照性。

表五 实施例一～实施例二的空心胶囊强光照射试验后主要质量检测结果

H.高湿试验

在25℃、75±1％湿度的环境下对实施例一～实施例二的空心胶囊进行高湿试验，在第5天与第10天分别取样检测，结果如表六。结果表明实施例一～实施例二的空心胶囊在进行高湿试验后胶囊含水量增加，经过10天试验后，胶囊已经软化，干燥失重超过17％，但胶囊密封性良好。

表六 实施例一～实施例三的空心胶囊高温试验后主要质量检测结果

Claims (10)

1.一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，包括胶囊本体，其特征在于所述的胶囊本体的表面形成有海藻酸钙膜，所述的胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠72～90%、凝胶剂0.3～12%、助凝剂0.1～2.5%、增塑剂0.05～5%、保湿剂0.02～4%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。

2.根据权利要求1所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的海藻酸钠的粘度为3～30cP，所述的海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比为0.55～1.05。

3.根据权利要求1所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的海藻酸钠由高G型海藻酸钠和高M型海藻酸钠组成，所述的高G型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为45～90%，所述的高M型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为5～45%。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的凝胶剂是低酰基结冷胶和κ-卡拉胶中的一种或两种。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的助凝剂是可溶性钾盐中的一种或几种。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的增塑剂是柠檬酸三乙酯、吐温-80、硅油、玉米油、橄榄油和大豆油中的一种或几种。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的保湿剂是甘油、丙二醇、聚乙二醇和异麦芽糖醇中的一种或几种。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、磷脂、吐温-60和吐温-80中的一种或几种。

9.权利要求1所述的海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）配液、溶胶：按照海藻酸钠5～25%、凝胶剂0.3～10%、助凝剂0.01～0.90%、增塑剂0.05～5%、保湿剂0.02～4%、表面活性剂0～0.8%的重量体积比进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，溶胶温度为65～95℃，溶胶过程中适当搅拌使原料吸水膨胀并溶解1～2hr；

2）养胶脱气：溶胶结束后，在50～65℃温度下保温4～12hr进行养胶脱气；

3）蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，用脱模剂涂抹胶囊模具表面后，在48～65℃温度下蘸胶制备胶囊胚，并在20～30℃温度下翻转数次定型；

4）钙化：将定型后的胶囊胚浸没于浓度为0.5～6%的钙化剂的水溶液中，对胶囊胚钙化5～25s，该钙化剂为可溶性钙盐中的一种或几种，使用量须保证能够浸没胶囊胚；

5）干燥、拔壳：将钙化后的胶囊胚在温度为25～35℃、湿度为35～50%环境下通风干燥0.5～2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠72～90%、凝胶剂0.3～12%、助凝剂0.1～2.5%、增塑剂0.05～5%、保湿剂0.02～4%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的脱模剂是液体石蜡、色拉油、玉米油、花生油、大豆油和芥子油中的一种或几种；步骤4）中所述的可溶性钙盐为氯化钙、柠檬酸钙和乳酸钙中的一种或几种。