CN104224747A - 一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，该空心胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠60～90%、凝胶剂0.3～12%、定型剂0.01～2.5%、增塑剂0.02～5%、保湿剂0.02～4%、致孔崩解剂0.1～5%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。本发明空心胶囊由海藻中提取的多糖类物质为主要原料，经科学配方该空心胶囊具有装药稳定、正常室温及湿度下不易吸潮、不易生长微生物等特点。胶囊的切割边料可再利用，生产工艺中零污染排放。本发明的空心胶囊中所含致孔崩解剂易在pH0.9～1.5的体液中溶解或膨胀，从而致空心胶囊具有与胃区域pH生理特性相匹配的崩解性，可提高临床胃区域给药的精准性。

Description

一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种海藻植物类型的空心胶囊及其制备，具体是一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法。

背景技术

空心胶囊是现代药品、保健品和膳食补充剂最常用的装填载体之一，已经被广泛应用。人体胃区域的pH为0.9～1.5，与小肠区域的4.8～8.2具有差异性，为与胃或小肠区域的pH生理特性相匹配，空心胶囊一般分为胃溶型(或崩解型)和肠溶型两类。针对胃溶型空心胶囊，要求其在进入人体的胃部后发生溶解或崩解并释放药物。目前市场上主要的胃溶型空心胶囊有两大类：明胶胶囊和羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊。

明胶胶囊：主要原料为明胶，明胶由猪、牛等动物的骨、皮熬制而成，属于动物性空心胶囊，占据空心胶囊约90％的市场份额。但是，明胶胶囊存在以下不足：(1)使用范围有限：不能被一些特殊文化群体如犹太人、伊斯兰民族或是素食主义者接受；(2)储存性能差：易吸水变软，低温下胶囊易变脆破碎，易被微生物侵染与水解，往往在生产时添加防腐剂或用环氧乙烷对产品灭菌，存在灭菌剂的残留；(3)原料来源及安全性存在风险：一是存在着疯牛病、口蹄疫的风险；二是近两年的黑明胶事件屡见不鲜，例如2012年的毒胶囊事件：用生石灰处理皮革废料，熬制成的工业明胶，其Cr、As等重金属严重超标，再如2014年3月15日报道的黑明胶事件：以下脚料的肮脏碎皮为原料制备药用明胶。因此，明胶胶囊存在较多的质量安全隐患，导致药用空心胶囊行业受到较大的潜在威胁。

羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊：由纤维素的改性衍生物HPMC为原料制备而成，属于植物类空心胶囊。这类空心胶囊具有与明胶胶囊相似的溶解性和崩解性，同时还具有明胶胶囊不具备的优点，如含水量低、装药稳定性好、不易被水解等。但是HPMC属于改性的植物纤维素原料。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，包括胶囊本体，所述的胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠60～90％、凝胶剂0.3～12％、定型剂0.01～2.5％、增塑剂0.02～5％、保湿剂0.02～4％、致孔崩解剂0.1～5％、表面活性剂0～0.5％，余量为去离子水。

所述的海藻酸钠的粘度为3～25cP，所述的海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比为0.55～1.05。海藻酸钠是从褐藻类的海带、马尾藻、巨藻等中提取的，海藻酸钠由古罗糖醛酸(记为G)与甘露糖醛酸(记为M)通过α-1,4糖苷键链接，是一种无支链的线性嵌段共聚物，海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比简写为G/M。海藻酸钠从黏度上可分为低黏度、中黏度和高黏度，本发明所述的海藻酸钠粘度为3～25cP。海藻酸钠从结构上可分为高G/M比(记为高G型)、中G/M比、低G/M比(记为高M型)三种；选用G/M比值相对较大的海藻酸钠，有利于提高空心胶囊的硬度；反之，选用G/M比值偏低的海藻酸钠，则有利于提高空心胶囊的柔韧性。为平衡原料对空心胶囊性能的影响，本申请通过合理调整高G型与高M型海藻酸钠原料的配比，将古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的G/M之比控制在0.55～1.05，并选择粘度为3～25cP的海藻酸钠，可获得综合性能更好的空心胶囊。

所述的海藻酸钠由高G型海藻酸钠和高M型海藻酸钠组成，所述的高G型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为45～80％，所述的高M型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为10～45％，可更好地控制海藻酸钠原料中的G/M比值，便于配料操作。所述的凝胶剂是κ型-卡拉胶和低酰基结冷胶中的一种或两种。

所述的定型剂是可溶性钾盐中的一种或几种。

所述的增塑剂是甘油、柠檬酸三乙酯、玉米油、橄榄油、水溶性硅油和大豆油中的一种或几种；所述的保湿剂是甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇的一种或几种。

所述的致孔崩解剂是麦芽糊精、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和粘度10cP以下的羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温-60和吐温-80中的一种或几种。

上述海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照海藻酸钠5～25％、凝胶剂0.1～10％、定型剂0.01～0.5％、增塑剂0.02～5％、保湿剂0.02～4％、致孔崩解剂0.1～5％、表面活性剂0～0.5％的重量体积比进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，溶胶温度为60～85℃，溶胶过程中搅拌使原料吸水膨胀并溶解，溶胶时间为0.5～2hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，在50～65℃温度下保温4～12hr进行养胶脱气；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，用脱模剂涂抹胶囊模具表面后，在47～60℃温度下蘸胶制备胶囊胚，并在20～30℃温度下翻转数次定型；

4)干燥、拔壳：将胶囊胚在温度为25～32℃、湿度为40～55％环境下通风干燥0.5～2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠60～90％、凝胶剂0.3～12％、定型剂0.01～2.5％、增塑剂0.02～5％、保湿剂0.02～4％、致孔崩解剂0.1～5％、表面活性剂0～0.5％，余量为去离子水。

步骤1)中配液溶胶所用的各原料按重量体积比(w/v)配料，以100mL的去离子水计。各原料的重量体积比分别为：海藻酸钠5～25％、凝胶剂0.1～10％、定型剂0.01～0.5％、增塑剂0.02～5％、保湿剂0.02～4％、致孔崩解剂0.1～5％、表面活性剂0～0.5％，与100 mL去离子水进行配液、溶胶后得到的胶液的粘度可确保蘸胶工艺的流畅性并满足胶囊壁本身的厚薄要求。步骤3)中所述的脱模剂为液体石蜡、色拉油、玉米油、花生油、大豆油和芥子油中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明公开的空心胶囊属于海藻多糖植物胃崩解性空心胶囊，海藻酸钠原料具有良好的人体生物相容性，所采用配方制备的空心胶囊具有装药稳定、正常室温及湿度下不易吸潮、不易生长微生物、无防腐剂添加、不易脆碎等特点。所用胶液可再利用，生产工艺中零污染排放，经济又环保。本发明的空心胶囊中所含致孔崩解剂易在pH0.9～1.5的体液中溶解或膨胀，导致空心胶囊具有与胃区域pH生理特性相匹配的崩解性，可提高临床胃区域给药的精准性。该空心胶囊可改善现阶段对动物源的明胶空心胶囊的过分依赖，可以满足素食者、特定人群如伊斯兰民族的服用要求，促进植物类空心胶囊的应用，促进海洋资源的合理高效利用。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例一：海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照粘度为5cP的高G型海藻酸钠11.2％(G/M比为1.0)、粘度为14cP的高M型海藻酸钠4％(G/M比为0.60)、κ-卡拉胶1.8％、麦芽糊精2％、氯化钾0.03％、羧甲基淀粉钠0.65％、甘油1.5％、十二烷基硫酸钠0.05％、柠檬酸三乙酯0.3％的重量体积比(w/v)进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，并于80℃的恒温水浴锅中溶胶，溶胶过程中搅拌使原料吸水膨胀并溶解，溶胶过程中适当搅拌1.5hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，于50℃的恒温水浴锅中静置养胶脱气6hr，备用；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，先在胶囊模具表面涂抹适量植物油，再在55℃的温度下蘸胶制备胶囊胚，并在25℃温度下迅速将胶囊模具左右前后翻转数次使胶液分布均匀并定型；

4)干燥、拔壳：将胶囊胚在温度为30℃、湿度为45％环境下通风干燥1.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到透明的实施例一的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊。以该空心胶囊本体计：海藻酸钠62.24％、κ-卡拉胶7.37％、麦芽糊精8.19％、氯化钾0.12％、羧甲基淀粉钠2.66％、甘油6.14％、十二烷基硫酸钠0.02％、柠檬酸三乙酯1.23％、其余为水分。

实施例二的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照粘度为7cP的高G型海藻酸钠9.5％(G/M比为1.0)、粘度为10cP的高M型海藻酸钠5.5％(G/M比为0.60)、低酰基结冷胶0.5％、麦芽糊精1.5％、氯化钾0.02％、交联聚维酮0.5％、甘油1％、水溶性硅油0.2％的重量体积比(w/v)进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶。首先，低酰基结冷胶溶于95℃的100mL去离子水成透明溶液后，将溶液温度降至80℃，再将其余成分加入，搅拌使原料吸水膨胀并溶解，溶胶过程中适当搅拌1.0hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，于60℃的恒温水浴锅中静置养胶脱气8hr，备用；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，先在胶囊模具表面涂抹适量花生油，再在55℃的温度下蘸胶制备胶囊胚，并在25℃温度下迅速将胶囊模具左右前后翻转数次使胶液分布均匀并定型；

4)干燥、拔壳：将胶囊胚在温度为25℃、湿度为50％环境下通风干燥2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到透明的实施例二的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊。以该空心胶囊本体计：海藻酸钠70.49％、低酰基结冷胶2.35％、麦芽糊精7.05％、氯化钾0.09％、交联聚维酮2.35％、甘油4.70％、水溶性硅油0.94％、其余为水分。

实施例三的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)配液、溶胶：按照粘度为9cP的高G型海藻酸钠8.8％(G/M比为1.0)、粘度为7cP的高M型海藻酸钠5.2％(G/M比为0.60)、κ-卡拉胶2.0％、氯化钾0.05％、甘油0.3％、PEG0.2％、交联聚维酮0.25％、羧甲基淀粉钠0.25％、十二烷基硫酸钠0.03％的重量体积比(w/v)进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，并于75℃的恒温水浴锅中溶胶，溶胶过程中搅拌使原料吸水膨胀并溶解，溶胶过程中适当搅拌0.5hr；

2)养胶脱气：溶胶结束后，于60℃的恒温水浴锅中静置养胶脱气6hr，备用；

3)蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，先在胶囊模具表面涂抹适量花生油，再在50℃的温度下蘸胶制备胶囊胚，并在25℃温度下迅速将胶囊模具左右前后翻转数次使胶液分布均匀并定型；

4)干燥、拔壳：将胶囊胚在温度为28℃、湿度为45％环境下通风干燥1.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到透明的实施例三的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊。以该空心胶囊本体计：海藻酸钠73.38％、κ-卡拉胶10.48％、氯化钾0.26％、甘油1.57％、PEG1.05％、交联聚维酮1.31％、羧甲基淀粉钠1.31％、十二烷基硫酸钠0.16％、其余为水分。

对制得的实施例一～实施例三的空心胶囊，参照《中国药典》(2010版)对其理化质量指标进行检验，对其质量是否合格进行判定；根据药品加速影响因素实验，包括：高温和强光照射试验，测定其对热、光的稳定性。检测项目具体如下：

A.外观

经检测，实施例一～实施例三的空心胶囊均表面光滑、有弹性，厚度为0.09～0.16mm。

B.松紧度

松紧度检测的要求为：取样品10粒，用拇指和食指轻捏胶囊两端，旋转拨开，不得有粘结、变形或破裂，然后在胶囊内装满滑石粉，将帽、体套合、锁合，逐粒于1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉。分别取实施例一～实施例三的三批样品，经上述松紧度检测均符合要求。

C.脆碎度

脆碎度检测的要求为：取样品若干粒，置表面皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(内径为24mm，长为200mm)内，将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20±0.1g)从玻璃管口处自由落下，测定破损的胶囊数量。经检测，实施例一～实施例三的空心胶囊的脆碎度在5％内，均符合要求。

D.干燥失重率

干燥失重率的检测方法为：取样品若干克，将帽、体分开，在105℃干燥6hr后，测定减失重量。分别取实施例一～实施例三的六个批次的样品进行检测，其干燥失重率为10％～13％，均符合要求。

E.崩解时限

崩解时限的检测方法为：取样品6粒，放入直径90mm、筛孔内径2.0mm的不锈钢丝筛网中，置于1000mL的烧杯中，在盐酸溶液(取浓盐酸9mL，用蒸馏水稀释到1000mL，pH为1～2)，37℃中检测。本实验抽取6个批次的胶囊样品放入人工胃液，开始崩解时间为4～6min，全部崩解时间为8～10min。

F.高温试验

在40℃环境下对实施例一～实施例三的空心胶囊进行高温试验，在第5天与第10天分别取样进行主要的质量检测，数据也均在标准规定范围之内，结果如表一。结果表明实施例一～实施例三的空心胶囊均能耐受高温。

表一 实施例一～实施例三的空心胶囊高温试验后主要质量检测结果

G.强光照射试验

在25℃、4500Lx±500Lx光照度的光照箱内对实施例一～实施例三的空心胶囊进行强光照射试验。强光照射试验后主要质量检测结果见表二。结果表明，实施例一～实施例三的空心胶囊受强光照射影响不大，均在标准规定范围之内，可见，实施例一～实施例三的海藻多糖基胃部pH响应崩解性空心胶囊具有良好的耐强光照性。

表二 实施例一～实施例三的空心胶囊强光照射试验后主要质量检测结果

Claims (10)

1.一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，包括胶囊本体，其特征在于所述的胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠60～90%、凝胶剂0.3～12%、定型剂0.01～2.5%、增塑剂0.02～5%、保湿剂0.02～4%、致孔崩解剂0.1～5%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。

2.根据权利要求1所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的海藻酸钠的粘度为3～25cP，所述的海藻酸钠中古罗糖醛酸与甘露糖醛酸的含量之比为0.55～1.05。

3.根据权利要求1所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的海藻酸钠由高G型海藻酸钠和高M型海藻酸钠组成，所述的高G型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为45～80%，所述的高M型海藻酸钠在所述的胶囊本体中的重量百分比含量为10～45%。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的凝胶剂是κ型-卡拉胶和低酰基结冷胶中的一种或两种。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的定型剂是可溶性钾盐中的一种或几种。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的增塑剂是甘油、柠檬酸三乙酯、玉米油、橄榄油、水溶性硅油和大豆油中的一种或几种；所述的保湿剂是甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇的一种或几种。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的致孔崩解剂是麦芽糊精、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和粘度10cP以下的羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的一种海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊，其特征在于所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温-60和吐温-80中的一种或几种。

9.权利要求1所述的海藻基胃部pH响应崩解性空心胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）配液、溶胶：按照海藻酸钠5～25%、凝胶剂0.1～10%、定型剂0.01～0.5%、增塑剂0.02～5%、保湿剂0.02～4%、致孔崩解剂0.1～5%、表面活性剂0～0.5%的重量体积比进行各原料的配料，并将所有原料与100mL去离子水进行配液、溶胶，溶胶温度为60～85℃，溶胶过程中搅拌使原料吸水膨胀并溶解，溶胶时间为0.5～2hr；

2）养胶脱气：溶胶结束后，在50～65℃温度下保温4～12hr进行养胶脱气；

3）蘸胶制胚：选取适宜型号的胶囊模具，用脱模剂涂抹胶囊模具表面后，在47～60℃温度下蘸胶制备胶囊胚，并在20～30℃温度下翻转数次定型；

4）干燥、拔壳：将胶囊胚在温度为25～32℃、湿度为40～55%环境下通风干燥0.5～2.0hr，然后进行拔壳、切边、组装，即得到海藻基肠道pH响应崩解性空心胶囊，其胶囊本体的重量百分比组成包括：海藻酸钠60～90%、凝胶剂0.3～12%、定型剂0.01～2.5%、增塑剂0.02～5%、保湿剂0.02～4%、致孔崩解剂0.1～5%、表面活性剂0～0.5%，余量为去离子水。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的脱模剂为液体石蜡、色拉油、玉米油、花生油、大豆油和芥子油中的一种或几种。