CN102657869B - 一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊 - Google Patents

Abstract

一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊，工艺步骤包括胶液的配制、蘸胶、固化、烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌、胶囊填装。胶液是由海藻酸一价盐、增塑剂和致孔剂溶解于水中配制而成，其中，致孔剂为一种成膜高分子材料，增塑剂为甘油和山梨醇；固化为蘸胶液经离子交联或酸化形成海藻酸盐凝胶囊，其中，固化液为多价金属离子水溶液或酸性溶液；最后在硬胶囊壳中填装入有效成分及崩解加速剂，制得成品，其中，崩解加速剂为能与多价金属离子发生沉淀或络合反应的物质。本发明提供的海藻酸盐硬胶囊广泛适应于胃肠道不同的崩解环境，并能以不同的速度在体内崩解，释放其有效成分，具有很好的湿热稳定性，制备方法简单，成本低。

Description

一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊

技术领域

  本发明涉及医药及保健食品包装用胶囊，具体涉及由海藻酸盐凝胶为主要原料制备的硬胶囊。

背景技术

硬胶囊是指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒充填于胶囊壳中制成，或将药材粉末直接分装于空心胶囊中制成，具有生产工艺相对简单、服用方便、起效快、能有效地隔离药物的不良气味等优点。

目前，国内外的胶囊壳多采用明胶为原料，但因其为动物源性材料，存在动物性疾病传播的风险以及其他食品安全问题，且明胶中的某些化学基团易与含醛基的药物成分发生化学反应，对胶囊壳在体内的正常崩解及药物的疗效产生不良影响。以卡拉胶、羟丙基甲基纤维素等植物源性材料为主的硬胶囊虽然解决了明胶存在的上述问题，但大部分依然存在高温高压环境下的不稳定性问题。而且，针对肠定位释放药物、结肠定位释放药物，现有明胶及植物性胶囊壳都无法直接满足其包装要求，只能将上述药物作进一步的表面处理，如使用肠溶性材料进行包衣、喷涂等表面处理手段。

海藻酸是从褐藻中提取的一种多糖化合物，是甘露糖醛酸和古罗糖酸两种单糖以不同比例组成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一价盐如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等可溶于水，因海藻酸一价盐具有很好的生物相容性，并可与多价金属离子（如Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺）发生热不可逆性凝胶反应而广泛应用于食品、医药等领域。此外，在较低的pH环境下（pH<3.0），海藻酸一价盐的羧基质子化，可转化为水不溶性的海藻酸盐凝胶。海藻酸盐凝胶具有良好的高湿热稳定性，并且因其为非动物源性材料而逐渐成为国内外的研究热点。

现有技术多单纯以海藻酸盐凝胶为原料，其中中国专利CN102078311A及CN1985809均提到了以海藻酸盐凝胶作为主要原料制备硬胶囊壳。海藻酸盐胶囊壳在肠道内的崩解与胃肠道内酸碱度、离子强度以及胶囊壳本身的厚度、原料的分子量、离子交联度等因素有关，因此单纯以海藻酸盐凝胶为原料的硬胶囊壳并不宜制作肠溶性胶囊。由于人体内缺乏消化降解海藻酸盐的酶，海藻酸盐硬胶囊在体内的崩解主要依靠离子交换形成局部可溶的海藻酸盐，但人体消化道内离子强度和酸碱度因人而异，即使是同一人在不同的时间和身体状况下其消化道内环境也不尽相同，导致海藻酸盐硬胶囊在消化道内的崩解存在严重的个体化差异，特别是对于胃肠道功能低下的病患，消化道内离子强度小，单纯以海藻酸盐凝胶为原料制作的硬胶囊壳会因为去交联化程度不够而造成崩解延迟或不崩解，影响药物疗效。因此，目前市场上还未出现以海藻酸盐凝胶为原料制作的成熟硬胶囊产品。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的之一是提供一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊，本发明的另一个目的是提供制备上述海藻酸盐硬胶囊的方法。由该法制得的海藻酸盐硬胶囊广泛适应于胃肠道不同的崩解环境，并能以不同的速度在体内崩解，释放其有效成分，具有很好的湿热稳定性，制备方法简单，成本低。

本发明的技术方案如下：

一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊，其具体制备工艺步骤如下：

（1）胶液的配制：将水溶性海藻酸一价盐、增塑剂和致孔剂缓慢溶解于水中，溶解完毕后静置或减压以去除气泡；其中：

所述水溶性海藻酸一价盐的质量百分浓度为1～20%；

所述增塑剂的质量百分浓度为0.5～10%；

所述致孔剂为能与海藻酸盐凝胶共混成型的水溶性成膜高分子材料，包括但不限于淀粉、琼脂、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、瓜尔胶、结冷胶、透明质酸、槐豆胶、改性纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或者多种，其质量百分浓度为0～20%；

 （2）蘸胶：将步骤（1）所得胶液放入蘸胶槽中，经胶囊壳模具进行自动蘸胶；

 （3）固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为0.5～30%的多价金属离子的水溶液或pH小于3.0的酸性溶液，将所述固化液喷洒、淋洗到经步骤（2）蘸胶后的模具上，或将经步骤（2）蘸胶后的模具浸泡入所述固化液中，使模具中的蘸胶液经离子交联或酸化形成海藻酸盐凝胶囊；

 （4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

 （5）胶囊壳填装：将有效成分及崩解加速剂填装进步骤（4）所得的海藻酸盐硬胶囊壳中，制得成品；

所述崩解加速剂是能与步骤（3）所述多价金属离子发生沉淀或络合反应的物质，包括但不限于水溶性碳酸盐、水溶性碳酸氢盐 、水溶性柠檬酸根盐、强碱、六偏磷酸钠、乙二胺四乙酸中的一种或者多种，其填装重量占硬胶囊壳内填装物总重量的0%～10%。

其进一步的技术方案为：

   步骤（1）所述增塑剂为可提高海藻酸盐凝胶韧性的可食用材料，包括但不限于甘油、山梨醇。

步骤（1）所述水溶性海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵。

步骤（3）所述多价金属离子包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种。

步骤（3）所述喷洒、淋洗或浸泡的时间为0.1～3分钟。

所述多价金属离子优选为Ca²⁺。

本发明有益的技术效果在于：

   （1）本发明采用植物性的海藻酸盐凝胶作为制囊的主要原料，具有很好的湿热稳定性，且制备方法简单，成本低。

（2）本发明克服了现有海藻酸盐硬胶囊在体内崩解延迟或不崩解的问题，广泛适应于胃肠道不同的崩解环境，并能以不同的速度在体内崩解，释放其有效成分。具体为，通过步骤（3）所述固化过程，海藻酸一价盐溶液迅速转变为海藻酸盐凝胶，凝胶中多价金属离子（优选为Ca²⁺）含量越低，海藻酸盐硬胶囊的崩解部位就越靠近消化道前端，形成快速溶解或胃溶型胶囊，反之，凝胶中多价金属离子含量越高，则崩解部位就越靠近消化道末端，形成肠溶型或结肠溶型硬胶囊；通过在硬胶囊中填装一定量的崩解加速剂和/或在硬胶囊壳中添加一定量的致孔剂可加速胶囊壳在消化道内的崩解，崩解加速剂能与海藻酸盐凝胶中的多价金属离子（如Ca²⁺）反应使凝胶去交联化，使其在消化道内失去机械性能，并在胶囊内部形成一个有利于海藻酸盐凝胶溶解的碱性环境，从而在胃肠道蠕动下发生局部溶解、破裂、崩解，致孔剂添加量越大，水分和离子及其它水溶性小分子在硬胶囊壳中的扩散速度就越快，胶囊的崩解速度就越快。因此，可通过调整海藻酸盐凝胶中多价金属离子的含量、胶囊中崩解加速剂和/或胶囊壳中致孔剂的添加量来实现有效成分在胃肠道不同部位释放的效果，其崩解时间为15分钟～12小时。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1 结肠溶解型硬胶囊1

表1

 

（1）胶液的配制：将10g高粘度规格的海藻酸钠、100g甘油缓慢溶解在890g水中，溶解完毕后静置以去除气泡；

（2）蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

（3）固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为30%的氯化铝水溶液，将所述固化液喷洒、淋洗模具6s，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

（4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

（5）胶囊填装：将0.5g淀粉作为有效成分模拟物填装入经步骤（4）处理所得的胶囊壳中，制得成品。

测试结果：所得空心海藻酸盐硬胶囊壳在温度60℃，相对湿度90%的条件下贮存1个月，目测外观无可见变化；经试验，填装淀粉模拟物的胶囊在pH≤7.0的酸性及中性环境下不溶解，在pH=7.4的人工结肠液中缓慢溶解，12小时崩解完毕。

 上述各成分对应的使用量及质量百分浓度见表1。

实施例2 结肠溶解型硬胶囊2

表2

（1）胶液的配制：将10g高粘度规格的海藻酸钠、50g山梨醇及200g聚乙烯基吡咯烷酮缓慢溶解在740g水中,溶解完毕后减压以去除气泡；

（2）蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

（3）固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为10%的氯化铁水溶液，将所述固化液喷洒、淋洗模具30s，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

（4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

（5）胶囊填装：将0.5g淀粉作为有效成分模拟物填装入经步骤（4）处理所得的胶囊壳中，制得成品。

测试结果：所得空心海藻酸盐硬胶囊壳在温度60℃，相对湿度90%的条件下贮存1个月，目测外观无可见变化；经试验，填装淀粉模拟物的胶囊在pH≤7.0的酸性及中性环境下不溶解，在pH=7.4的人工结肠液中缓慢溶解，2小时崩解完毕。

 上述各成分对应的使用量及质量百分浓度见表2。

实施例3 肠溶解型硬胶囊

表3

（1）胶液的配制：将100g超低粘度规格的海藻酸钠、50g甘油及100g聚乙二醇6000缓慢溶解在750g水中,溶解完毕后静置以去除气泡；

（2）蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

（3）固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为2%的氯化铁水溶液，并用盐酸调节pH至3.0，将此固化液浸泡模具1min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

（4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

（5）胶囊填装：将0.5g淀粉（有效成分模拟物）及5mg柠檬酸钠填装入经步骤（4）处理所得的胶囊壳中，制得成品。

 测试结果：所得空心海藻酸盐硬胶囊壳在温度60℃，相对湿度90%的条件下测试1个月，目测外观无可见变化；经试验，填装淀粉模拟物及柠檬酸钠的胶囊在人工胃液中2小时内无明显释放，在pH=6.8的人工肠液中，30分钟之内完全崩解。

上述各成分对应的使用量及质量百分浓度见表3。

实施例4 胃溶解型硬胶囊1

表4

（1）胶液的配制：将50g中等粘度规格的海藻酸铵、100g山梨醇及200g卡拉胶缓慢溶解在650g水中,溶解完毕后减压以去除气泡；

（2）蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

（3）固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为0.5%的氯化钙水溶液，将所述固化液浸泡模具3min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

（4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

（5）胶囊填装：将0.5g淀粉（有效成分模拟物）及10mg六偏磷酸钠填装入经步骤（4）处理所得的胶囊壳中，制得成品。

测试结果：所得空心海藻酸盐硬胶囊壳在温度60℃，相对湿度90%的条件下贮存1个月，目测外观无可见变化；经试验，填装淀粉模拟物及六偏磷酸钠的胶囊在纯水中15分钟之内完全崩解，在pH=1.4人工胃液中45分钟之内完全崩解。

上述各成分对应的使用量及质量百分浓度见表4。

实施例5 胃溶解型硬胶囊2

表5

（1）胶液的配制：将200g超低粘度规格的海藻酸钠、5g甘油及5g阿拉伯胶缓慢溶解在790g水中,溶解完毕后减压以去除气泡；

（2）蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

（3）固化液的配制及固化：固化液为pH=2.0的盐酸水溶液，将所述固化液喷洒、淋洗模具3min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

（4）后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

（5）胶囊填装：将0.5g淀粉（有效成分模拟物）及10mg碳酸钠填装入经步骤（4）处理所得的胶囊壳中，制得成品。

 测试结果：所得空心海藻酸盐硬胶囊壳在温度60℃，相对湿度90%的条件下贮存1个月，目测外观无可见变化；经试验，填装淀粉模拟物及碳酸钠的胶囊在纯水中15分钟之内完全崩解，在pH=1.4人工胃液中45分钟之内完全崩解。

上述各成分对应的使用量及质量百分浓度见表5。

实施例1～5涉及的原料均为市售产品，所使用的制备上述硬胶囊壳的仪器设备均为本领域常规仪器设备。

上述实施例1～5的测试结果表明，本发明提供的海藻酸盐硬胶囊具有很好的湿热稳定性，广泛适应于胃肠道不同崩解环境，可通过调整海藻酸盐凝胶中多价金属离子的含量、胶囊中崩解加速剂和/或胶囊壳中致孔剂的添加量来实现有效成分在胃肠道不同部位释放的效果，其崩解时间为15分钟～12小时。

Claims (1)

1.一种可在胃肠道不同部位崩解的海藻酸盐硬胶囊，其特征在于具体制备工艺步骤如下：

(1)胶液的配制：将100g超低粘度规格的海藻酸钠、50g甘油及100g聚乙二醇6000缓慢溶解在750g水中，溶解完毕后静置以去除气泡；

(2)蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

(3)固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为2％的氯化铁水溶液，并用盐酸调节pH至3.0，将此固化液浸泡模具1min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

(4)后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

(5)胶囊填装：将0.5g有效成分及5mg柠檬酸钠填装入经步骤(4)处理所得的胶囊壳中，制得肠溶解型硬胶囊；

或者，其具体制备工艺步骤如下：

(1)胶液的配制：将50g中等粘度规格的海藻酸铵、100g山梨醇及200g卡拉胶缓慢溶解在650g水中，溶解完毕后减压以去除气泡；

(2)蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

(3)固化液的配制及固化：固化液为质量百分浓度为0.5％的氯化钙水溶液，将所述固化液浸泡模具3min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

(4)后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

(5)胶囊填装：将0.5g有效成分及10mg六偏磷酸钠填装入经步骤(4)处理所得的胶囊壳中，制得胃溶解型硬胶囊1；

或者，其具体制备工艺步骤如下：

(1)胶液的配制：将200g超低粘度规格的海藻酸钠、5g甘油及5g阿拉伯胶缓慢溶解在790g水中，溶解完毕后减压以去除气泡；

(2)蘸胶：将所述胶液缓慢倒入蘸胶槽中，经硬胶囊壳模具进行自动蘸胶；

(3)固化液的配制及固化：固化液为pH＝2.0的盐酸水溶液，将所述固化液喷洒、淋洗模具3min，使模具中的蘸胶液固化成为海藻酸盐凝胶囊；

(4)后处理：将所述海藻酸盐凝胶囊进行烘干、拔壳、切割、扣合、光检、灭菌的常规硬胶囊壳工艺处理，得到海藻酸盐硬胶囊壳；

(5)胶囊填装：将0.5g有效成分及10mg碳酸钠填装入经步骤(4)处理所得的胶囊壳中，制得胃溶解型硬胶囊2。