CN112675144A - 一种海藻酸盐软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种海藻酸盐软胶囊，囊材包括热可逆凝胶，由海藻酸一价盐、热可逆凝胶剂按质量组份溶解于水中，获得的热可逆凝胶液经软胶囊的滴制或压制工艺处理后制得。再通过热可逆凝胶剂，使得囊材具有热封性和冷凝成型性，同时使得囊材具备进一步与热不可逆凝胶引发剂进行交联反应的可行性；通过精确调控热不可逆凝胶引发剂可精准调控热不可逆凝胶层；作为保护层，热不可逆凝胶层可实现软胶囊于消化道不同部位的崩解效果；热可逆凝胶层，可实现软胶囊内容物的包裹成型和速溶。本发明的海藻酸盐软胶囊可以采用现有的明胶软胶囊生产工艺中的滴制法或压制法完成，制备方法简单，成本低，无需增添新的工艺设备，具有很强的实用性和广泛的适用性。

Description

一种海藻酸盐软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种软胶囊，具体涉及一种海藻酸盐软胶囊及其制备方法。

背景技术

软胶囊作为一种常见的包裹液态内容物的剂型，具有使用方便、吸收快等优点而被消费者广泛接受。目前市场上的软胶囊大多是以明胶为主要囊材而制成的明胶软胶囊，而明胶由于其自身的动物源性和食用安全性问题，使得越来越多的植物性软胶囊产品被公开报道，海藻酸盐软胶囊是其中一种具有较大应用前景的软胶囊产品。

海藻酸盐是主要从褐藻中提取出来的天然植物性多糖类材料，其最大的特点是可以和很多多价金属阳离子发生离子交联反应生成凝胶，这种离子交联反应迅速，对温度不敏感，凝胶可以在室温或者高于100℃的温度条件下形成，加热不融化，为热不可逆凝胶。

人体缺乏降解海藻酸盐的酶，只有在消化道末端与人体共生的细菌中，存在部分细菌具有消化降解海藻酸盐的能力，因此，要实现交联成型的海藻酸盐凝胶崩解的目的，主要是通过离子交换等作用，使凝胶中起交联作用的多价金属离子发生置换，导致凝胶去交联化而全部或者部分溶解。不同程度交联的海藻酸盐凝胶，在消化道内崩解的行为就会产生差异，如专利CN107929259A就是利用不同程度交联的海藻酸盐凝胶形成的软胶囊，达到消化道不同位置崩解的目的。不过，海藻酸盐凝胶的交联程度受海藻酸盐分子构成、凝胶厚度、多价金属离子浓度、交联反应的温度和时间等诸多因素有关，要精确地控制海藻酸盐凝胶的交联反应程度难度较高，因而实现其消化道不同位置的定位崩解功能难度也比较高。

通过多价金属离子与海藻酸盐发生交联反应形成的凝胶，可成为软胶囊的囊材包裹内容物成型，为了保证交联反应进行，需要使用过量的多价金属离子才能保证囊材的成型，因此多价金属离子容易富集于囊材中，需要通过后续的步骤来精细调节多价金属离子的残留量，而微量的多价金属离子残留对速溶或口腔溶的软胶囊产品的崩解速度会产生延迟，而且后续的调节多价金属离子残留量的步骤有可能会影响初步成型后的软胶囊的稳定性，尤其是当需要降低海藻酸盐囊材交联度时，局部的去交联反应可能会造成囊材的变形甚至破裂。如专利CN107929259A提供的海藻酸盐软胶囊，采用的方法就是先用过量的多价金属离子使囊材成型制备海藻酸盐软胶囊，然后再进行进一步的处理调节多价金属离子的残留量，这造成了原料的浪费也增加了软胶囊的处理时间，若内容物中含有亲水性强的成分，就容易在调节多价金属离子残留量的步骤中发生向外扩散而流失。

软胶囊常用的制作方法可分为压制法(模压法)和滴制法两种。明胶软胶囊和现有大部分的植物性软胶囊的制作原理都是通过囊材冷凝成型包裹内容物的制作流程，即囊材在较高温度下融化为具有流动性的胶液，完成内容物包裹后降温凝固成型，包裹的具体方式可以是先初步冷凝形成胶皮再罐装内容物后热封(压制法)，也可以是用胶液直接包裹内容物后冷凝成型(滴制法)，最终干燥完成定型。由于上述的软胶囊囊材均为热熔材料，这样使得最终的软胶囊产品遇到较高温度和湿度的环境时容易变形和破裂，而且这种方式制作的软胶囊只适合成为速溶或者口腔快速崩解的产品，若要实现软胶囊在人体消化道内其他部位的崩解，需要对软胶囊表面进一步的包衣甚至引入对人体有害的交联剂对胶皮进行交联处理。

海藻酸盐软胶囊是一种可代明胶软胶囊的新型软胶囊产品，海藻酸盐作为植物性材料，可以克服明胶这种动物性材料的缺陷，而且通过调整囊材成分可方便地实现海藻酸盐在消化道不同位置的崩解。与明胶等热熔材料采用的冷凝成型制备软胶囊的方法不同，已公开的海藻酸盐软胶囊的制备方法均使用海藻酸盐与多价金属离子交联成型的过程，这种离子交联成型的过程反应迅速而且与温度基本无关，因此无需明胶等热熔材料为囊材的软胶囊制备过程中需要的耗时长的热熔、冷凝成型过程，而且得到的海藻酸盐软胶囊产品具有优异的湿热稳定性，如专利CN101564667A和专利CN107929259A。不过，由于海藻酸盐囊材不具有热封性，无法使用传统明胶软胶囊生产工艺中的压制法来制备海藻酸盐软胶囊，而且海藻酸盐囊材与多价金属离子的交联反应太过迅速，形成的液滴来不及在表面张力的作用下形成球形就因为交联反应而凝固，造成软胶囊变形、囊皮厚度不均一等缺陷，因此也不适合使用传统明胶软胶囊生产工艺中的滴制法来制备海藻酸盐软胶囊。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种能更加精确地、简便地控制定点崩解的海藻酸盐软胶囊及其制备方法。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种海藻酸盐软胶囊，囊材包括热可逆凝胶，由海藻酸一价盐、热可逆凝胶剂按质量组份溶解于水中，获得的热可逆凝胶液经软胶囊的滴制或压制工艺处理后制得。

一种海藻酸盐软胶囊，囊材包括内层的热可逆凝胶和外层的热不可逆凝胶，

所述热不可逆凝胶与热可逆凝胶一体制备，由上述的热可逆凝胶的外层与热不可逆凝胶引发剂反应制得。

进一步的，上述质量组份包括：海藻酸一价盐1-20份，热可逆凝胶剂0.05-2 份，水100份，水的温度为60-95℃。

进一步的，上述海藻酸一价盐包括海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的至少一种；

所述热可逆凝胶剂包括结冷胶、卡拉胶、琼脂中的至少一种；

所述水为纯化水、蒸馏水或去离子水。

进一步的，上述热不可逆凝胶的制备，包括以下步骤：

S3、将步骤S2制得的热可逆凝胶的外层与一定浓度的热不可逆凝胶引发剂溶液反应，

S4、干燥定型后，制得海藻酸盐软胶囊。

更进一步的，上述热不可逆凝胶引发剂包括多价金属离子，包括Ca²⁺、Ba²⁺， Cu²⁺、Zn²⁺，S^r2+、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺的至少一种。

再进一步的，上述步骤S3中的多价金属离子溶液的质量浓度为0.1-0.5％，反应时间为1-10分钟；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为小肠崩解型软胶囊。

再进一步的，上述步骤S1中的质量组份还包括0.1-5份产气成份，包括碳酸镁；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为胃部崩解型软胶囊。

进一步的，上述步骤S3中多价金属离子溶液的质量浓度为0.5-5％，反应时间为10-30分钟；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为结肠崩解型软胶囊。

上述反应的方式包括浸泡、淋洗。

所述崩解是指软胶囊在释放环境中37℃下囊材部分或者全部溶解，或者分裂成多个碎片，从而释放囊材包裹的内容物的过程。

上述步骤S1中的质量组份还包括至少一种以下质量组份的辅料：0.5-20份增塑剂、0.05-1份色素、0.05-1份遮光剂、0.01-0.5份防腐剂、0.05-2份成膜助剂、0.05-2份热可逆凝胶助剂；

所述增塑剂，包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇中的至少一种；

所述色素，包括苋菜红、亮蓝、赤藓红、酸性红、诱惑红、靛蓝、胭脂红、日落黄、柠檬黄、叶绿素铜钠盐、焦糖、β-胡萝卜素中的至少一种；

所述遮光剂，包括二氧化钛、硫酸钡中的至少一种；

所述防腐剂，包括尼泊金、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、过氧化氢、双乙酸钠的至少一种；

所述成膜助剂，为可与海藻酸盐共混成膜的材料，包括淀粉及其衍生物、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯的至少一种；

所述热可逆凝胶助剂，为可辅助引发热可逆凝胶的一价离子，包括钠离子、钾离子、氢离子中的至少一种。

本发明的有益之处在于：

本发明提供了一种海藻酸盐软胶囊及其制备方法，囊材由海藻酸一价盐与热可逆凝胶剂、热不可逆凝胶引发剂构成，囊材的成型由热可逆凝胶剂与热不可逆凝胶引发剂根据需求，按工艺与海藻酸一价盐依序制得。

本发明通过热可逆凝胶剂，使得囊材具有热封性和冷凝成型性，同时使得囊材具备进一步与热不可逆凝胶引发剂进行交联反应的可行性；通过使用热不可逆凝胶引发剂与热可逆囊材的外层进一步交联，使得囊材的外层构成热不可逆凝胶层，通过对热不可逆凝胶剂的精确调控，作为保护层的外层热不可逆凝胶层可实现软胶囊于消化道不同部位的崩解效果；而内层的热可逆凝胶层，可实现软胶囊内容物的包裹成型和速溶。

本发明的海藻酸盐软胶囊全部成分均为植物性材料，可避免动物性材料明胶带来的食用安全性、产品稳定性等方面的问题。

本发明的海藻酸盐软胶囊的外层囊材中包含的多价金属离子的含量在后续的精制步骤中加入，其加入量和交联反应时间，更便于调整，实现口腔溶、胃溶、肠溶、结肠溶的定点崩解功能更加精确，保护肠道胃的同时避免了囊材中多价金属离子含量过高需要进行去交联反应而导致的囊材局部变形甚至泄露的缺陷。

本发明的海藻酸盐软胶囊的制备可以采用现有的明胶软胶囊生产常用工艺中的滴制法或压制法来完成，并可以由明胶软胶囊的生产设备来实现，制备方法简单，成本低，无需增添新的工艺设备，具有很强的实用性和广泛的适用性。

附图说明

图1为本发明的实施例2的海藻酸盐软胶囊的结构示意图。

附图中标记的含义如下：1、热不可逆凝胶；2、热可逆凝胶；3、内容物

具体实施方式

以下具体实施例对本发明作具体的介绍。

实施例1

一种海藻酸盐软胶囊，制备包括以下步骤：

S1、海藻酸钾1公斤，结冷胶50克，80℃下溶解于100公斤纯化水中，形成透明凝胶液；

S2、采用全自动滴制式软胶囊生产设备(RDW-P型滴制式软胶囊机，北京鑫航成科技发展有限公司)，内容物为大豆油，凝胶液与内容物分别在双层滴头的外层与内层以不同速度流出，滴入冷凝用液体石蜡中，并逐渐冷却、凝固成球形软胶囊(热可逆凝胶)，酒精洗去软胶囊表面的液体石蜡后收集；

S4、室温下转笼干燥，制得的产品为口腔崩解或者快速崩解型软胶囊。

口腔崩解或者快速崩解是指在中性的水中能在10分钟内崩解。

本实施例中，由于不需要采用步骤S3进行交联反应，因此囊材均为可溶性的未交联海藻酸一价盐，囊材中不含有多价金属离子，整个囊材均为热可逆凝胶，经过干燥、定型后制得的海藻酸盐软胶囊可在口腔或者中性的水中快速释放内容物。

实施例2

一种海藻酸盐软胶囊，基于实施例1的组份和制备方法，还包括步骤S3、将实施例1中的步骤S2收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为0.1％的钙水溶液浸泡5分钟；

则，再经步骤S4制得的产品为小肠崩解型软胶囊。

小肠崩解型软胶囊是指在中性的水中以及在人工胃液中各120分钟不崩解不变形，在人工小肠液中30分钟内崩解的软胶囊。

本实施例中，在步骤S3中经较低浓度较短时间的引发热不可逆凝胶的多价金属离子交联处理，多价金属离子扩散到热可逆凝胶的浅表外层，软胶囊的囊材外层形成一层较薄的热不可逆凝胶，囊材内层依然是未经多价金属离子反应的热可逆凝胶，外层的热不可逆凝胶能确保在口腔中和胃液中不发生崩解和变形，在小肠液中囊材外层较薄的热不可逆凝胶中残留的少量多价金属离子经离子交换过程发生去交联反应从而产生外层(热不可逆凝胶)的可溶解，加上内层热可逆凝胶在小肠内可快速溶解，从而快速的崩解释放内容物。

实施例3

一种海藻酸盐软胶囊，基于实施例1的组份和制备方法，还包括步骤S3、将实施例1中的步骤S2收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为5％的氯化铁溶液浸泡20分钟；

则，再经步骤S4制得的产品为结肠崩解型软胶囊。

结肠崩解型软胶囊是指在中性的水中、人工胃液、人工小肠液中各120分钟不崩解不变形，在人工结肠液中30分钟内崩解的软胶囊。

本实施例中，在步骤S3中经较高浓度较长时间的引发热不可逆凝胶的多价金属离子交联处理，多价金属离子能扩散到热可逆凝胶的较深处，软胶囊的囊材外层形成一层较厚的热不可逆凝胶，囊材内层依然是未经多价金属离子反应的热可逆凝胶，经过步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊的囊材中含有较多的多价金属离子，较厚的外层热不可逆凝胶能确保在水中、胃液中、小肠液中不发生崩解和变形，当软胶囊到达结肠部位时，经过胃部、小肠内消化液中长时间的离子交换过程，囊材外层中的多价金属离子含量已经大量减少，在结肠内的进一步离子交换就容易使囊材去交联化从而发生部分可溶，加上结肠内存在与人体共生细菌中具有消化降解海藻酸盐的能力，加速了海藻酸盐软胶囊的崩解过程。

实施例4

一种海藻酸盐软胶囊，制备包括以下步骤：

S1、海藻酸钠20公斤，卡拉胶1公斤，纯化水100公斤，碳酸镁0.1公斤， 60℃下混合均匀形成不透明凝胶液；

S2、同实施例1；

S3、将收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为0.1％的钙水溶液浸泡5 分钟；

S4、室温下转笼干燥，制得的产品为胃部崩解型软胶囊。

胃部崩解型软胶囊是指在中性的水中120分钟内不崩解不变形，在人工胃液中30分钟内崩解的软胶囊。

本实施例中，在步骤S1中添加了产气成分并经过步骤S3较低浓度较短时间的引发热不可逆凝胶的多价金属离子交联处理，多价金属离子扩散到热可逆凝胶的浅表外层，软胶囊的囊材外层形成一层较薄的热不可逆凝胶，囊材内层大部分依然是未经多价金属离子反应的热可逆凝胶，外层的热不可逆凝胶使得软胶囊不会在口腔中发生崩解和变形，进入胃中后，可在胃酸的作用下产生气体而崩解，随即快速崩解进而释放内容物。

实施例5

一种海藻酸盐软胶囊，制备包括以下步骤：

S1、海藻酸钾1公斤，琼脂2公斤，95℃下溶解于100公斤纯化水中形成透明凝胶液；

S2、采用全自动压制式软胶囊生产设备(SS-100T型压制式软胶囊机，韩国 SKY集团)，内容物为大豆油，胶液经冷凝后形成胶带，两片胶带经传送导杆送入两平行对应吻合转动的一对圆柱形滚模间，使两条对合的胶带一部分先受到加热与模压作用而先粘合，此时内容物料液泵同步随即将内容物料液定量输出，经喷射孔喷出，充入两胶带间所形成的由模腔包托着的囊腔内。因滚模不断地转动，使喷液完毕后的囊腔旋即模压粘合而完全封闭，形成软胶囊，将所得圆柱形软胶囊收集；

S4、室温下转笼干燥，所得产品为口腔崩解型软胶囊。

实施例6

一种海藻酸盐软胶囊，基于实施例5的组份和制备方法，还包括步骤S3、将实施例5中的步骤S2收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为0.1％的钙水溶液浸泡2分钟；

则，再经步骤S4制得的产品为小肠崩解型软胶囊。

实施例7

一种海藻酸盐软胶囊，基于实施例5的组份和制备方法，还包括步骤S3、将实施例5中的步骤S2收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为2％的氯化铁溶液浸泡30分钟；

则，再经步骤S4制得的产品为结肠崩解型软胶囊。

实施例8

S1、海藻酸钾1公斤，琼脂2公斤，纯化水100公斤，碳酸镁1公斤，95℃下混合均匀形成不透明胶液；

S2、同实施例5；

S31、将步骤S2收集的软胶囊(热可逆凝胶)用质量浓度为0.3％的钙水溶液浸泡1分钟；

S4、室温下转笼干燥，所得产品为胃部崩解型软胶囊。

实施例9

配制如下模拟溶液：

人工唾液：生理盐水。

人工胃液：取浓盐酸23.4mL加水100mL配制成稀盐酸，取上述稀HCl 1.64mL加水约80mL与胃蛋白酶1g混匀，加水稀释成100mL即得人工胃液。

人工小肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，取胰酶10g，加水适量使溶解，将2液混合后，加水稀释至1000mL即得。

人工结肠液：磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水溶成1000mL 即得。

将实施例1-8所得样品分别依次放入人工模拟溶液中，37℃下100转/分的搅拌下检测样品的崩解性能，以囊材破裂内容物泄露出来为发生崩解的标准，结果如下表所示：

	人工唾液	人工胃液	人工小肠液	人工结肠液
					实施例1	1分钟崩解	——	——	——
实施例2	120分钟内无变化	120分钟内无变化	20分钟崩解	——
					实施例3	120分钟内无变化	120分钟内无变化	120分钟内无变化	28分钟崩解
实施例4	120分钟内无变化	5分钟崩解	——	——
					实施例5	8分钟崩解	——	——	——
实施例6	120分钟内无变化	120分钟内无变化	30分钟崩解	——
					实施例7	120分钟内无变化	120分钟内无变化	120分钟内无变化	35分钟崩解
实施例8	120分钟内无变化	8分钟崩解	——	——

实际制备时，

还可根据使用需求，于步骤S1的组份中增加以下至少一种辅料：0.5-20份增塑剂、0.05-1份色素、0.05-1份遮光剂、0.01-0.5份防腐剂、0.05-2份成膜助剂、0.05-2份热可逆凝胶助剂；

增塑剂，包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇中的至少一种；

色素，包括苋菜红、亮蓝、赤藓红、酸性红、诱惑红、靛蓝、胭脂红、日落黄、柠檬黄、叶绿素铜钠盐、焦糖、β-胡萝卜素中的至少一种；

遮光剂，包括二氧化钛、硫酸钡中的至少一种；

防腐剂，包括尼泊金、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、过氧化氢、双乙酸钠的至少一种；

成膜助剂，为可与海藻酸盐共混成膜的材料，包括淀粉及其衍生物、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯的至少一种；

热可逆凝胶助剂，为可辅助引发热可逆凝胶的一价离子，包括钠离子、钾离子、氢离子中的至少一种。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (11)

1.一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，囊材包括热可逆凝胶，由海藻酸一价盐、热可逆凝胶剂按质量组份溶解于水中，获得的热可逆凝胶液经软胶囊的滴制或压制工艺处理后制得。

2.根据权利要求1所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，囊材包括内层的热可逆凝胶和外层的热不可逆凝胶，

3.所述热不可逆凝胶与热可逆凝胶一体制备，由权利要求1所述的热可逆凝胶的外层与热不可逆凝胶引发剂反应制得。

4.根据权利要求1所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述质量组份包括：海藻酸一价盐1-20份，热可逆凝胶剂0.05-2份，水100份，水的温度为60-95℃。

5.根据权利要求1所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述海藻酸一价盐包括海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的至少一种；

所述热可逆凝胶剂包括结冷胶、卡拉胶、琼脂中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述热不可逆凝胶的制备，包括以下步骤：

S3、将权利要求1制得的热可逆凝胶的外层与一定浓度的热不可逆凝胶引发剂溶液反应，

S4、干燥定型后，制得海藻酸盐软胶囊。

7.根据权利要求5所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述热不可逆凝胶引发剂包括多价金属离子，包括Ca²⁺、Ba²⁺，Cu²⁺、Zn²⁺，Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺的至少一种。

8.根据权利要求6所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述步骤S3中的多价金属离子溶液的质量浓度为0.1-0.5％，反应时间为1-10分钟；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为小肠崩解型软胶囊。

9.根据权利要求7所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述步骤S1中的质量组份还包括0.1-5份产气成份，包括碳酸镁；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为胃部崩解型软胶囊。

10.根据权利要求6所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述步骤S3中多价金属离子溶液的质量浓度为0.5-5％，反应时间为10-30分钟；

则，所述步骤S4制得的海藻酸盐软胶囊为结肠崩解型软胶囊。

11.根据权利要求5所述的一种海藻酸盐软胶囊，其特征在于，所述反应的方式包括浸泡、淋洗。

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