TWI501761B - 製備腸溶硬膠囊劑的方法 - Google Patents

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Description

製備腸溶硬膠囊劑的方法
本發明關於一種製備腸溶硬膠囊的方法，與經由此方法製備的一種腸溶硬膠囊。更具體地說，本發明關於一種製備腸溶硬膠囊的方法，此腸溶硬膠囊中有水性組合物，其包含用來製備腸溶硬膠囊的腸基鹼材料(enteric base material)、膠囊成形助劑與中和劑，以及經由此方法製備的一種腸溶硬膠囊。
作為醫藥製劑與保健製劑的膠囊，通常是使用明膠與羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為基礎材料而製得。
明膠膠囊有很大的工業生產量和強大價格競爭力。然而，如果膠囊含有10 wt%或更少的水分時，明膠膠囊可能會失去可塑性，並可能在抗衝擊性上顯示嚴重的劣化。而對狂牛病的顧慮也限制了明膠膠囊的用途。由於此等原因，以植物為基礎而製備時不含明膠的羥丙基甲基纖維素膠囊已受到關注。
根據膠化的特性，硬膠囊的製備方法大致上可分為兩種方法：冷膠化法(cold gelation)與熱膠化法(thermal gelation)。
首先，冷膠化法包括：加熱一種溶液，其包含有在室溫下可能會凝膠化的明膠，或含有在室溫下可能凝膠化的角叉菜膠(carrageenan)，瓊脂，海藻酸鈉，結蘭膠(gellan gum)，及/或果膠的羥丙基甲基纖維素水溶液；保持溶液在高溫下而熟化；將冷的模塑針(mold pin)浸泡在溶液中，使得模塑針裹上一預定量的溶液；將模塑針從溶液中抽出，並立即使用溫度在20℃左右的冷空氣吹拂在模塑針上的溶液，以凝膠化溶液的明膠或羥丙基甲基纖維素。由於和金屬離子，例如鉀，鈣和鈉鍵結而增加了凝膠能力，如角叉菜膠、海藻酸鈉、結蘭膠、果膠、或類似的凝膠劑，都廣泛應用於冷膠化法中，來形成膠囊。然而，當膠囊包括外來物質，如角叉菜膠，又口服時，外來物質可能會與胃液或腸液中之金屬鹽反應，從而可能使得膠囊成分間的結合力增加，因此抑制膠囊而不會崩解。
接下來，熱膠化法是基於羥丙基甲基纖維素在高溫下加熱時，在溶液中的膠化特性。將高溫的模塑針浸入溫度維持在高於或等於室溫的羥丙基甲基纖維素水溶液中，從而裹上羥丙基甲基纖維素溶液，而在羥丙基甲基纖維素水溶液中又裹在模塑針上的羥丙基甲基纖維素則，因為模塑針的熱而膠化，從而製得硬膠囊。
但是，如果膠囊被胃液崩解，而填入膠囊中製劑的主成分與佐劑對酸又是不穩定時，或許可能導致胃部不適或可能產生異味回流時，就不能用來作為醫藥或保健製劑用的膠囊。為了解決上述問題，含有多種成分的膠囊表面就可能塗有腸基鹼材料，而具有腸溶性。
不過，將腸基鹼材料塗在膠囊上的方法會需要額外的塗佈製程，而增加生產成本。再者，塗料溶液中的有機溶劑在塗佈後，是很有可能留在膠囊表面的。與塗佈前相比，表面上的膠囊識別代碼可能由於塗層而不可見，或是膠囊外觀可能不良。
所提的這些缺點，眾多研究人員一直在嘗試發展多種類型的腸溶膠囊。然而，具有高品質和高工業生產力的腸溶硬膠囊劑，則尚未能被商業化。
本發明提供一種使用包括腸基鹼、膠囊成形助劑與中和劑之水性組合物，以製備腸溶硬膠囊的方法。
本發明又提供以此方法所製備的一種腸溶硬膠囊。
根據本發明的一方面，提供一種製備腸溶硬膠囊的方法。此方法包括：在室溫下將腸基鹼、膠囊成形助劑、中和劑溶解於水中來製備水性組合物；加熱水性組合物至高於水性組合物之膠化起始溫度之第一溫度；冷卻加熱過之水性組合物至低於膠化起始溫度之第二溫度；將加熱到高於膠化起始溫度之第三溫度之模塑針浸入水性組合物中；將模塑針從水性組合物中取出，而得到塗在模具針上的薄膜；保持模具針上的薄膜在高於膠化起始溫度之第四溫度並持續第一時間，使得薄膜固定在模具針上；將固定住的薄膜在第五溫度下乾燥一段第二時間，從而獲得膠囊殼。
第一溫度可高於膠化起始溫度約1℃至約20℃。
第二個溫度可低於膠化起始溫度約15℃至約40℃。
第三溫度可高於膠化起始溫度約10℃至約40℃。
第四溫度約可為60℃至80℃，第一時間約可為1分鐘到15分鐘左右。
第五溫度約可為20℃至40℃，而第二個時間約可為30分鐘到60分鐘左右。
腸基鹼材料可包括選自由羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀(HPMCAS)所組成的至少一化合物。
膠囊成形助劑可包括纖維素醚。
纖維素醚可包括選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)所組成的至少一化合物。
中和劑可包括鹼性物質。
腸基鹼材料的量，可佔水性組合物總重的約8%至25%左右。
膠囊成形助劑的量，可佔水性組合物總重的約1%到12%左右。
中和劑的量，可佔水性組合物總重的約0.5%到5%左右。
水性組合物可進一步包括佔水性組合物總重的約0.01%至約1.0%的乳化劑。
水性組合物可進一步包括佔水性組合物總重的約0.1%至約4.0%的增塑劑。
根據本發明的一方面，提供一個經由上述任何方法所製備的腸溶硬膠囊。
根據目前的實施方式，製備腸溶硬膠囊的方法可包括以下之步驟。
第一步是將腸基鹼，膠囊成形助劑，中和劑及其類似者在室溫下(例如，在溫度約20℃至30℃左右)加入水中而製得水性組合物。本文中所使用的術語“水性組合物”表示，水中至少部分的腸基鹼材料、膠囊成形助劑與中和劑至少有部分溶解於水及/或至少部分成為膠體的組合物。
腸基鹼材料在胃液的pH值(pH值約1.2)至少2至4小時不會崩解，但在小腸液的pH值(pH值約6.8)下，10分鐘內迅速崩解。腸基鹼材料可包括選自由羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMC AS)所組成的至少一種化合物。
羥丙基甲基纖維素的範例包括，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的HP-55(含18 wt%至22 wt%的甲氧基，5 wt%-9 wt%的羥丙氧基和27 wt%-35 wt%重量的鄰苯二甲基；200731型；黏度為32～48 cSt)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的HP-55S(含18 wt%至22 wt%的甲氧基，5 wt%-9 wt%的羥丙氧基，27-35 wt%的鄰苯二甲基；200731型；黏度為136～204 cSt)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的HP-50(含20 wt%-24 wt%的甲氧基，重量6 wt%-10%的羥丙氧基，和重量21-27%的鄰苯二甲基，220824型，以及黏度為44～66 cSt)，由Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd.所生產。整份本說明書中，術語“黏性”表示使用Anton-Paar MCR 301測量黏度(升溫速率：2℃/分鐘，主軸(Spindle)編號：CC 27 8009，轉速(剪切速率)：1/秒；得自Anton-Paar)，術語“羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的黏性”表示如上所述，測得羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯20wt%水溶液的黏度。
甲氧基，羥丙氧基和鄰苯二甲基，重量百分比的量是分別根據每個羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯的總重量而計。腸基鹼材料的量，佔水性組合物總重的約8%至25%左右，在一些實施例中，可能會從12%到21%左右。在此方面，水性組合物在室溫下可能會有約1000至3000cps(厘泊)(centipoises)的黏度。當腸基鹼材料的量在這些範圍內時，水性組合物適合形成具有適當厚度的膠囊，而從此水性組合物所形成的膠囊，會具有良好的腸道特點。
膠囊成形助劑可以提高脆弱腸溶膠囊的彈性和膠囊成形性，並且可以調整水性組合物的膠化起始溫度的溫度範圍到例如，約20℃至70℃左右，而適用於商業生產。膠囊成形助劑可能包括纖維素醚。本文中所使用的術語“膠化起始溫度”代表，黏度測量過程中，持續加熱時，水性組合物的黏度隨著溫度增加而下降的溫度。纖維素醚可包括選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)所組成的至少一化合物。羥丙基甲基纖維素可包括約4 wt%至約12wt%，例如，重量約4%至約7.5 wt%，之羥丙氧基，以及約19至30 wt%，例如，重量約27%至約30重量%，之甲氧基。羥丙氧基和甲氧基的重量百分比的量，是根據羥丙基甲基纖維素的總重量而計。2wt%羥丙基甲基纖維素水溶液的黏度大約是3 cps至約50 cps，例如，從大約3 c ps至約15 cps。膠囊成形助劑的量可以從大約1 wt%到12 wt%左右，例如，約3 wt%至約10 wt%，是根據水性組合物的總重量而計。當膠囊成形助劑的量在這些範圍內時，膠囊可具有良好的成形性，所得的膠囊可具有良好的彈性和良好的腸道特點。
中和劑可使得腸基鹼材料溶解，其可為鹼性物質，例如氫氧化鈉，氨水，氫氧化鉀，氫氧化鈣。中和劑可影響膠化起始溫度。中和劑的量，可從約0.5 wt%至5 wt%，例如，約1%至約2.5%時，是根據水性組合物的總重量而計。當中和劑的量是在這些範圍內，腸基鹼材料可以很容易地溶解，而水性組合物可以有適當的pH值，而所得的腸溶膠囊可具有良好的腸溶解特性。
水性組合物還可能進一步包括乳化劑，以改善膠囊成形性。乳化劑的實例，包括十二烷基硫酸鈉(SLS)，糖酯(SE)及其混合物。特別是，十二烷基硫酸鈉可以大大提高膠囊成形性。乳化劑的量可從約0.01 wt%至約1.0 wt%，例如，從約0.05 wt%至約0.5 wt%，是根據水性組合物的總重量而計。當乳化劑的量在個範圍內時，被塗在模塑針上的水性組合物不太容易捲翹，因此可具有良好的成膜性。在服用時對於胃腸道的症狀，也可具有良好的品質和良好的安全性。
水性組合物可能進一步包括增塑劑，以改善膠囊的薄膜強度。增塑劑可包括選自由甘油，氫化玉米糖漿，檸檬酸三乙酯(TEC)，甘油三乙酯(TA)，聚乙二醇(PEG)和丙二醇(PG)所組成的至少一化合物。增塑劑的量，可從約0.1 wt%至約4.0 wt%時，例如，約0.2 wt%至約2.0 wt%，是根據水性組合物的總重量而計。當增塑劑的量是在這個範圍內時，膠囊膜可能有適當的可塑性，良好的透明度和強度。
如前所製得之水性組合物，可以有約4.5～6.5的pH值，黏度則在室溫下從1000 cps到3000 cps，例如，從1500 cps 至約2500 cps。水性組合物的膠化起始溫度，可能依據所混合腸基鹼材料，膠囊成形助劑和中和劑的比例而有所不同。例如，水性組合物的膠化起始溫度可以調整到約40℃至60℃左右。
水性組合物可能進一步包括二氧化鈦和其他著色劑之至少一者，如礦物顏料，天然色素，或焦油色素。
第二步是加熱水性組合物至第一溫度(即膠化溫度)，其高於膠化起始溫度。
第三步是要冷卻加熱過的水性組合物至第二溫度(即浸泡溫度)，其低於水性組合物的膠化起始溫度。
第四步是讓加熱到高於膠化起始溫度的第三溫度之模塑針，浸入到水性組合物中。
第五步是將模塑針自水性組合物中移除，獲得塗有薄膜的模塑針。
第六個步驟是維持薄膜在高於膠化起始溫度的第四溫度一段第一時間，使得薄膜固定在模塑針上。
第七個步驟是在第五溫度下經過第二時間來乾燥固定的薄膜，而獲得膠囊殼。
具體來說，上述介紹製備腸溶硬膠囊劑的方法具有以下四個主要的特點。
第一個主要的特點是膠化溫度(即第一溫度)。本發明水性組合物的膠化溫度，高於其膠化起始溫度。特別是，在室溫下製備的水性組合物，經由加熱到膠化溫度而至少部分被膠化。水性組合物的膠化，可能會大大地影響了水性組合物在模塑針上的流動性，並可能穩定薄膜的成膜性。水性組合物的膠化溫度，可以高於膠化起始溫度約1℃至20℃左右，例如，約5℃至10℃左右。當水性組合物的膠化溫度(即第一溫度)是在這些範圍內時，具有適當厚度的膠囊膜，可以在一段相對短的時間內獲得，而無須消耗多餘的熱能。
第二個因素是浸入溫度(即第二溫度)。本文中所使用的術語“浸泡溫度”是表示，在浸入的模塑針上形成有適當厚度(例如，約0.1毫米至0.15毫米)，均一膠囊膜的水性組合物的溫度。水性組合物的浸入溫度可能低於膠化起始溫度約15℃至40℃左右，例如，約20℃至35℃左右。當膠化起始溫度(第二溫度)是在這些範圍內時，可以獲得具有適當厚度的均一膠囊膜。特別是，當模塑針浸在已經達到浸入溫度的水性組合物中時，模塑針會有具適當厚度的均一膠囊膜。這歸功於在浸入溫度下，水性組合物具有適當的黏度。水性組合物的黏度可經由將水加入水性組合物中，同時又維持浸入溫度而適當地調整，從而適當地調整膠囊的薄膜厚度。從第一溫度冷卻到第二個溫度時，水性組合物的黏度，可以達到接近膠化溫度的最大值，在更接近第二個溫度時黏度可能會大幅度的下降。在第1圖中，最高黏度與水性組合物在最高黏度的溫度，標為“最高點”。參考第1圖，圖形上水性組合物從最高點冷卻時，可能達到對應最低黏度的一個點，與水性組合物在最低黏度時的溫度，標為為“最低點”。本文中所使用的術語“浸入溫度”表示，水性組合物具有的溫度範圍，其可有黏度約從3000 mpa‧s或更低到最低點的黏度。
第三個因素是模塑針的溫度。模塑針在浸入水性組合物之前預熱的溫度，是決定膠囊膜的厚度的一個重要因素。可以改變模塑針的溫度來調節膠囊薄膜的厚度。也就是說，降低模塑針的溫度可以使得膠囊膜的厚度變薄，反之亦然。模塑針的溫度取決於膠囊的大小。然而，模塑針的溫度可保持在高於膠化起始溫度的溫度(第三溫度)約10℃至40℃左右。當第三溫度是在這個範圍內時，可以得到具有合適膜厚的膠囊。
第四個因素是乾燥溫度。乾燥溫度可以控制塗在模塑針上水性組合物的流動性。傳統上，塗在模塑針上的水性組合物被轉移到一個乾燥設備中，歷經一段乾燥過程。在乾燥過程開始時，乾燥溫度保持在高於或等於膠化起始溫度的一個溫度(第四溫度)下一段預定的時間(第一時間)，以徹底將水性組合物固定在模塑針上，使得水性組合物不會流動。第四溫度可介於約60℃至80℃之間左右。第一時間約可以是1分鐘到15分鐘左右，例如，約8分鐘。當第四溫度與第一時間各別均在這些範圍內時，可獲得無裂縫的膠囊。然後，固定有水性組合物的模塑針放在具有第五溫度的一個乾燥設備中一段第二時間來乾燥膠囊(即固定水性組合物)。第五溫度約可為20℃至40℃左右，第二個時間可以從30分鐘到60分鐘左右。當第五溫度和第二時間各自是在這個範圍內時，可獲得具有良好強度，不會變形或不會龜裂的膠囊。
通過適當調整這四個因素，可製得具有類似其他市售膠囊品質的腸溶硬膠囊。由本發明上述方法所製得之腸溶硬膠囊可應用於各種用途中，例如，作為藥用或保健之類之製劑膠囊。
下文中，參照下面的例子將詳細描述一個或多個實施例。這些例子僅作說明用途，而不是為了限制其適用範圍的發明。
範例 實例1-實例2與比較例1 (製備水性組合物及確認每個水性組合物的溫度和黏度之間的關係)
將13.77 wt%之羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP HP-55，得自Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd.)，5.7 wt%的HPMC 2906(AnyCoat-C BN4，得自Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd.)，1.17 wt%的氫氧化鈉，和79.36 wt%的水混合以製備水性組合物。水性組合物的溫度維持在20℃。然後，水性組合物在室溫溫度下熟化約12小時(各例之熟化溫度見下文表1)，然後加熱到了膠化或預膠化溫度(下文表1列出實例1-實例2之不同膠化溫度與比較實例1之預膠化溫度)，其高於或低於水性組合物的膠化起始溫度(49℃)。至少部分膠化或非膠化的水性組合物然後再冷卻至溫度為20℃。在每個步驟後測定水性組合物的黏度，形成實例1-實例2與比較例1各別材料的溫度和黏度之間的關係列在圖2至4中。只形成在圖2至4中最低和最高點各別材料的溫度和黏度，列於表1中。在圖2至4中，箭頭指示在不同溫度下加熱材料的方向。使用Anton-Paar MCR 301來測量黏度(升溫速率：2℃/分鐘，主軸編號：CC 27 8009，轉速(剪切速率)：1/秒；得自Anton-Paar)。
*1：水性組合物在最低點的溫度與熟化溫度是相同的。
*2：浸入溫度表示水性組合物具有黏度從約3000 mpa‧s或更低之黏度到最低點黏度的溫度。
參考第2圖至第4圖，無論是形成實例1與實例2的材料在，在不同溫度下可以得出黏度的閉環。然而在不同溫度下，比較例1水性組合物的黏度則幾乎是一條直線。
參考表1，形成實例1與實例2的材料有浸入溫度範圍，而比較例1的膠囊成分只有在一點的浸入溫度。在實例1與實例2，膠化溫度越高，浸入溫度就越低，這表明，調整膠化溫度，浸入溫度就可能改變。
當膠囊是利用根據實例1與實例2的水性組合物條件所製備時，也就是將水性組合物加熱至高於膠化起始溫度之溫度時，以至少部分膠化水性組合物，冷卻至少部分膠化的水性組合物至浸入溫度，以液化至少部分膠化的水性組合物，再將模塑針浸入在液化的至少部分膠化的水性組合物中，膠囊可以有一個適當厚度均一的薄膜，下文實例3至14中獲得證實。然而，根據比較例1製備膠囊時，將水性組合物加熱至低於膠化起始溫度的溫度，冷卻水性組合物至浸入溫度，再將模塑針浸入水性組合物中，所產生的膠囊薄膜並不一致，太薄而無法成形，如同下文比較例2中亦獲得證實。
實例3-實例14和比較例2
依據下列方法製備以下表2中所列的水性組合物，並依表3所示的條件製備腸溶膠囊。然後，每個所製得的膠囊浸在pH值為1.2的測試溶液中，這是類似胃液的pH值，最多約2小時，觀察每個膠囊是否有崩解體，然後再浸在一個pH值為6.8的測試溶液，這是類似小腸液的pH值，來測量崩解時間。
結果見表3所示。
(水性組合物的製備)
中和劑，乳化劑，以及增塑劑和視情況需要的的著色劑分別加入水中，再加入腸基鹼材料與膠囊成形助劑，使其溶解，然後在室溫下熟化(熟化溫度)約12小時以製得列於表2的水性組合物。
(腸溶膠囊的製備)
每個水性組合物加熱至膠化溫度(實例3-實例14)或預膠化溫度(比較例2)。然後，將水性組合物的溫度(老化溫度)冷卻至低於膠化起始溫度。然後，將溫度(模具針溫度)預熱至高於相應水性組合物的膠化起始溫度的模具針(Technophar Equipment & Service Ltd.，針，＃0)浸在水性組合物中(下稱水性組合物)，使模具針塗覆水性組合物。在這步驟中，塗覆在模具針上的水性組合物至少部分膠化。然後，將模具針從水性組合物中移出。隨後，模具針維持在70℃的溫度約5分鐘，並在溫度30℃下乾燥約45分鐘。
*1：表2水性組合物中其他成分為水。
*2：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HP-55，得自Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd。
*3：羥丙基甲基纖維素AS AS-LF，得自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd。
*4: MC 8cp，得自Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd。
*5: AnyCoat-C AN4，得自Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd。
*6: AnyCoat-C CN4，得自by Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd。
*7: AnyCoat-C BN4，得自by Samsung Fine Chemicals Co.,Ltd。
*1：在實例3-實例15，膠囊用熱針法製備，其為熱膠化法。
*2：在實例3-實例15中的水性組合物被加熱到膠化溫度。
*3：在比較例2中的水性組合物被加熱到預膠化溫度。
*4：根據下列方法評估膠囊的特性，崩解測試是根據韓國藥典第九章(第9版)。
<透明膠囊>
將每個乾燥的膠囊對著螢光燈，膠囊的濁度由目測評判為以下三個類別之一。
◎：清楚
○：略不清楚(如果膠囊表面上似乎略顯粗糙，或者看到不溶性雜質)
△：朦朧
<成形之膠化強度>
通過測量當水性組合物的塗層開始流下來的時間(t=0)至時間(t=t)，與塗覆有水性組合物的模具針從水性組合物中移出，並放置在室溫(t=0)下，將每一個膠囊的膠化強度被評為以下三類之一。
◎：60秒或更長的時間水性組合物都沒有流動。
○：水性組合物在30秒至60秒間流動。
△：水性組合物在不到30秒內開始流動。
<彈性>
每個實例十枚乾燥之膠囊，用手強烈按壓5次(25℃，相對濕度60%)，然後計算膠囊破裂的數量，而將每一個實例之膠囊分為以下三個類別之一。
◎：0至2膠囊破裂
○：3至5膠囊破裂
△：5個以上膠囊破裂
參考表3，根據實例1-實例15所製備的膠囊，在胃液的條件下至少2小時並沒有解體，但在小腸液的條件下5分鐘內崩解。這表明，根據實例1-實例15所製備的膠囊有腸溶的特性。此外，根據實例1-實例15所製備的膠囊，在透明度，膠化強度，彈性和薄膜等方面似乎有良好的特性。然而，儘管具有良好的透明度，比較例2的膠囊似乎有不良的膠化強度和膜彈性。
如上所述，根據一個或多個本發明實施例，可從含有腸基鹼材料，膠囊成形助劑與中和劑之水性組合物製得高品質的腸溶硬膠囊劑。從根據一個或多個本發明實施例的方法之水性組合物所製備的腸溶硬膠囊，與用常規方法所製備者，具有類似的標準特性和功能，在胃液條件下(pH值約1.2)2至4小時不崩解，但在小腸液的條件下(pH值在6.8左右)在10分鐘很短的時間內為會崩解。根據一個或多個本發明的實施例所製備的腸溶硬膠囊可使用傳統設備製成。根據一個或多個本發明實施例的水性組合物，可具有適用於商業化生產規模的物理特性和加工條件。
雖然本發明已例示和描述，特別是參考附件的圖和模範的實施例，本發明一般技藝人士理解，還可能有不偏離本發明以下請求範圍所定義的各種變化形式和細節。
以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
本發明上述及其他特點和優點，在參照附圖及詳細描述典型實施例時將更加明顯，其中：圖1說明依據本發明製備腸溶硬膠囊的一實施方式中，在不同的製備步驟下，水性組合物溫度和黏度之間的關係；圖2是繪示，依據製備腸溶硬膠囊方法的實例1，在不同的製備步驟下，水性組合物溫度和黏度之間的關係；圖3是繪示，依據製備腸溶硬膠囊方法的實例2，在不同的製備步驟下，水性組合物溫度和黏度之間的關係；以及圖4是繪示，依據製備腸溶硬膠囊方法的比較例1，在不同的製備步驟下，水性組合物溫度和黏度之間的關係。

Claims (15)

  1. 一種製備腸溶硬膠囊的方法，該方法包括：在室溫下將一腸基鹼材料，一膠囊成形助劑與一中和劑溶解在水中，以製備一水性組合物；加熱該水性組合物至高於該水性組合物的一膠化起始溫度的一第一溫度；冷卻加熱過之該水性組合物至低於該膠化起始溫度之一第二溫度；將一加熱到高於膠化起始溫度之一第三溫度之模塑針浸入該水性組合物中；將該模塑針從水性組合物中取出，以獲得塗在該模塑針上之一薄膜；維持位於該模塑針上之該薄膜，在高於該膠化起始溫度之一第四溫度下一段第一時間，以將該薄膜固定到該模塑針上；以及在一第五溫度下乾燥經固定之該薄膜一段第二時間，而獲得一膠囊殼。
  2. 如請求項1的方法，其中該第一溫度高於該膠化起始溫度約1℃至20℃。
  3. 如請求項1的方法，其中該第二溫度低於該膠化起始溫度約為15℃至40℃。
  4. 如請求項1的方法，其中該第三溫度高於該膠化起始溫度約為10℃至40℃。
  5. 如請求項1的方法，其中該第四溫度為60℃至80℃左右，而該第一時間約為1分鐘到15分鐘。
  6. 如請求項1的方法，其中該第五溫度為20℃至40℃左右，而該第二時間約為30分鐘到60分鐘。
  7. 如請求項1的方法，其中該腸基鹼材料包括選自由羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯((HPMCP)和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀(HPMCAS)之群組所組成的至少一種化合物。
  8. 如請求項1的方法，其中該膠囊成形助劑包括纖維素醚。
  9. 如請求項1的方法，其中該纖維素醚化合物包括選自由羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)之群組所組成的至少一種化合物。
  10. 如請求項1的方法，其中該中和劑包括一鹼性物質。
  11. 如請求項1的方法，其中該腸基鹼材料的量佔該水性組合物總重約8%至25%。
  12. 如請求項1的方法，其中該膠囊成形助劑的量佔該水性組合物總重約1%至12%。
  13. 如請求項1的方法，其中該中和劑的量佔該水性組合物總重約0.5%到5%。
  14. 如請求項1的方法，其中製備該水性組合物的方法更包括：加入佔該水性組合物總重約0.01%至約1.0%的一乳化劑至水中。
  15. 如請求項1的方法，其中製備該水性組合物的方法更包括：加入佔該水性組合物總重約0.1%至約4.0%的一增塑劑至水中。
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