BR112012025406B1 - Método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UMA CÁPSULA DE USO ENTÉRICO, E CÁPSULA DURA DE USO ENTÉRICO. Um método de preparação de cápsulas de uso entérico, e uma cápsula dura de uso entérico preparada través do método. O método pode incluir: dissolver um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização em água à temperatura ambiente para preparar uma composição aquosa; aquecer a composição aquosa a uma primeira temperatura que é mais alta do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa; resfriar a composição aquosa aquecida até uma segunda temperatura que é inferior à temperatura de início da formação do gel; imergir na composição aquosa um pino de molde aquecido a uma terceira temperatura que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel; remover o pino de molde de dentro da composição aquosa para obter uma película recoberta sobre o pino de molde; manter a película sobre o pino de molde numa quarta temperatura que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel durante um primeiro período de tempo para endurecer a película no pino de molde; e secar (...).
Description
[0001] A presente invenção está relacionada a um método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico, e de uma cápsula dura de uso entérico preparada através do método. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico no qual uma composição aquosa que contém um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização é usada para preparar a cápsula dura de uso entérico, e uma cápsula dura de uso entérico preparada através do método.
[0002] Cápsulas para preparações farmacêuticas e preparações neutracêuticas são geralmente preparadas utilizando gelatina e hidroxipropil metilcelulose (HPMC) como materiais base.
[0003] Cápsulas de gelatina têm alta produtividade industrial e alta competitividade de preço. Todavia, se as cápsulas de gelatina contiverem 10%p de umidade ou menos, elas podem perder plasticidade e podem apresentar uma grave deterioração na resistência a impacto. Questões com respeito às doenças do tipo doença da vaca louca têm limitado a utilização de cápsulas de gelatina. Por estas razões, cápsulas de HPMC à base de plantas preparadas sem gelatina têm chamado atenção.
[0004] De acordo com propriedades de formação do gel, métodos de preparação de cápsulas duras podem ser grosseiramente classificados em dois métodos: de formação do gel a frio e de formação do gel por ação térmica.
[0005] Primeiramente, a formação do gel a frio envolve: o aquecimento de uma solução incluindo uma gelatina que pode formar gel à temperatura ambiente, ou de uma solução contendo HPMC carragenina, agar, alginato de sódio, goma de gelano, e/ou pectina que pode formar gel à temperatura ambiente, manter a solução a uma de alta temperatura para seu envelhecimento; imersão de um pino de molde a frio na solução de modo que o pino de molde fique revestido com uma quantidade predeterminada de solução; e remover o pino de molde da solução, aplicando imediatamente ar frio numa temperatura de cerca de 20 °C à solução sobre o pino de molde para formar gel da gelatina ou da HPMC da solução, e secagem do gel. Agentes de formação do gel tais como carragenina, alginato de sódio, goma de gelano, pectina, ou semelhantes, são amplamente utilizados na formação do gel a frio para formar cápsulas porque eles têm maior capacidade de formação do gel devido à ligação a íons metálicos, tais como potássio, cálcio e sódio. No entanto, quando uma cápsula, incluindo substâncias estranhas, tais como carragenina, é administrada por via oral, as substâncias estranhas podem reagir com os sais metálicos contidos no suco gástrico ou suco intestinal, tal que uma forma de ligação entre os componentes da cápsula pode aumentar, inibindo assim a cápsula de se desintegrar.
[0006] Em seguida, a formação do gel por ação térmica se baseia nas características de formação do gel da HPMC numa solução quando aquecida a temperaturas elevadas. Um pino de molde a alta temperatura é imerso numa solução de HPMC mantida a uma temperatura superior ou igual à temperatura ambiente, de modo a ser revestido com a solução de HPMC, e a HPMC da solução de HPMC revestida sobre o pino de molde é gelificado pelo calor do pino de molde, preparando assim cápsulas duras.
[0007] Todavia, se as cápsulas são desintegradas pelo suco gástrico, elas não podem ser usadas para preparações farmacêuticas ou nutracêuticas quando os ingredientes principais e os excipientes das preparações preenchidos na cápsula forem instáveis a ácido ou podem provocar irritação no estomago ou um odor deles proveniente pode regurgitar. Para resolver os problemas acima, as superfícies das cápsulas que contêm os ingredientes podem ser revestidas com um material base de uso entérico para conferir propriedades entéricas.
[0008] No entanto, o método de revestir as cápsulas com um material base de uso entérico pode requerer um processo de revestimento adicional e aumentar os custos de produção. Além disso, um solvente orgânico, numa solução de revestimento é altamente provável que se mantenha na superfície da cápsula após o revestimento, os códigos de identificação da cápsula sobre as superfícies podem não ficarem visíveis devido ao revestimento, ou as cápsulas podem ter má aparência, em comparação com antes do revestimento.
[0009] Para enfrentar essas dificuldades, muitos pesquisadores têm tentado desenvolver vários tipos de cápsulas de uso entérico. No entanto, cápsulas de uso entérico com alta qualidade e elevada produtividade industrial ainda não foram comercializadas. Descrição Detalhada da Invenção Problema Técnico
[00010] A presente invenção proporciona um método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico utilizando uma composição aquosa que inclui um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização.
[00011] A presente invenção proporciona uma cápsula dura de uso entérico preparada através do método.
[00012] De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico, o método incluindo: dissolver um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização em água à temperatura ambiente para preparar uma composição aquosa; aquecer a composição aquosa a uma primeira temperatura que é mais alta do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa; resfriar a composição aquosa aquecida até uma segunda temperatura que é inferior à temperatura de início da formação do gel; imergir na composição aquosa um pino de molde aquecido a uma terceira temperatura que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel; remover o pino de molde de dentro da composição aquosa para obter uma película recoberta sobre o pino de molde; manter a película sobre o pino de molde numa quarta temperatura que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel durante um primeiro período de tempo para endurecer a película no pino de molde; e secar a película endurecida a uma quinta temperatura durante um segundo período de tempo para obter uma casca da cápsula.
[00013] A primeira temperatura pode ser mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel em cerca de 1 °C a cerca de 20 °C.
[00014] A segunda temperatura pode ser mais baixa do que a temperatura de início da formação do gel em cerca de 15 °C a cerca de 40 °C.
[00015] A terceira temperatura pode ser mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel em cerca de 10 °C a cerca de 40 °C.
[00016] A quarta temperatura pode ser de cerca de 60 °C a cerca de 80 °C e o primeiro período de tempo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos.
[00017] A quinta temperatura pode ser de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C e o segundo período de tempo pode ser de a partir de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos.
[00018] O material base de uso entérico pode incluir pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP) e acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS).
[00019] O auxiliar de formação da cápsula pode incluir éter de celulose.
[00020] O éter de celulose pode incluir pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e metilcelulose (MC).
[00021] O agente de neutralização pode incluir um material alcalino.
[00022] Uma quantidade do material base de uso entérico pode ser de cerca de 8% a cerca de 25% com base no peso total da composição aquosa.
[00023] Uma quantidade do auxiliar de formação da cápsula pode ser de cerca de 1% a cerca de 12% com base no peso total da composição aquosa.
[00024] Uma quantidade do agente de neutralização pode ser de cerca de 0,5% a cerca de 5% com base no peso total da composição aquosa.
[00025] A composição aquosa pode também incluir de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% de um agente emulsionante com base no peso total da composição aquosa.
[00026] A composição aquosa pode também incluir cerca de 0,1% a cerca de 4,0% de um plastificante com base no peso total da composição aquosa.
[00027] De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionada uma cápsula dura de uso entérico preparada através de qualquer dos métodos acima descritos. Efeitos Vantajosos
[00028] De acordo com uma ou mais modalidades da presente invenção, cápsulas de uso entérico de alta qualidade podem ser preparadas a partir de uma composição aquosa contendo um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização. Cápsulas de uso entérico preparadas a partir da composição aquosa através de um método de acordo com uma ou mais modalidades da presente invenção podem ter características e funções padrões similares àquelas preparadas através dos métodos convencionais, e podem não se desintegrar ou dissolver nas condições do suco gástrico (a um pH de cerca de 1,2), durante 2 a 4 horas, mas podem se desintegrar e dissolver na condição do suco do intestino delgado (a um pH de cerca de 6,8) dentro de um curto período de tempo de 10 minutos. Cápsulas de uso entérico de acordo com uma ou mais modalidades da presente invenção podem ser preparadas utilizando equipamento convencional. A composição aquosa de acordo com uma ou mais modalidades da presente invenção pode ter características físicas e condições de processamento que são facilmente aplicáveis na produção comercial em larga escala. Descrição dos Desenhos
[00029] A Figura 1 é um gráfico que ilustra a relação entre as temperaturas e as viscosidades de uma composição aquosa em diferentes etapas de preparação em um método de preparação de cápsulas de uso entérico de acordo com uma modalidade da presente invenção;
[00030] A Figura 2 é um gráfico que ilustra a relação entre as temperaturas e as viscosidades de uma composição aquosa em diferentes etapas de preparação em um método de preparação de cápsulas de uso entérico de acordo com o Exemplo 1;
[00031] A Figura 3 é um gráfico que ilustra a relação entre as temperaturas e as viscosidades de uma composição aquosa em diferentes etapas de preparação em um método de preparação de cápsulas de uso entérico de acordo com o Exemplo 2; e
[00032] A Figura 4 é um gráfico que ilustra a relação entre as temperaturas e as viscosidades de uma composição aquosa em diferentes etapas de preparação em um método de preparação de cápsulas de uso entérico de acordo com o Exemplo Comparativo 1.
[00033] De acordo com a modalidade presente, o método de preparação de uma cápsula dura de uso entérico pode incluir as seguintes etapas.
[00034] Uma primeira etapa é a de preparar uma composição aquosa por adição de um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, um agente neutralizante, e semelhantes à água na temperatura ambiente (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C). Como usado aqui, o termo “composição aquosa” indica uma composição na qual pelo menos um de um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente neutralizante são pelo menos parcialmente dissolvidos em água e/ou pelo menos parcialmente gelificados.
[00035] O material base de uso entérico não se desintegra a um pH do suco gástrico (pH de cerca de 1,2) durante pelo menos cerca de 2 a 4 horas, mas desintegra rapidamente a um pH do suco intestinal (pH de cerca de 6,8) dentro de 10 minutos. O material base de uso entérico pode incluir pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP) e acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS). Exemplos do HPMCP incluem HPMCP HP-55 (contendo 18-22% em peso de grupo metóxi, 5-9% em peso de grupo hidroxipropoxila, e 27-35% em peso de grupo ftalila; Tipo 200731, e uma viscosidade de 32-48 cSt (centistokes)), HPMCP HP-55S (contendo 18-22% em peso de metóxi, 5-9% em peso de hidroxipropoxila, e 27-35% em peso de grupo ftalila; Tipo 200731, e uma viscosidade de 136-204 cSt) e HPMCP HP-50 (contendo 20-24% em peso de metóxi, 6-10% em peso de hidroxipropoxila, e 21-27% em peso de grupo ftalila; Tipo 220824, e uma viscosidade de 44-66 cSt), que são produzidos por Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. No transcurso da especificação, o termo “viscosidade” indica a viscosidade medida utilizando um equipamento Anton Paar-301 (taxa de aquecimento: 2 °C/min, Eixo No.: CC 27 8009, RPM (taxa de cisalhamento): 1/s; disponível de Anton Paar), e, especificamente, o termo “viscosidade da HPMCP” indica a viscosidade da solução aquosa a 20%p de HPMCP medida como descrito acima. As quantidades do grupo metóxi, grupo hidroxipropoxila e grupo ftalila em porcentagem em peso são com base no peso total de cada um de HPMCP e HPMCAS, respectivamente. A quantidade do material base de uso entérico pode ser de cerca de 8% a cerca de 25% com base no peso total da composição aquosa, e em algumas modalidades, pode ser de cerca de 12% a cerca de 21%. A este respeito, a composição aquosa pode ter uma viscosidade de cerca de 1000 cps (centipoises) a cerca de 3.000 cps à temperatura ambiente. Quando a quantidade de material base de uso entérico está dentro destas faixas, a composição aquosa pode ter uma viscosidade que é adequada para formar uma película de cápsula com uma apropriada espessura, e as cápsulas formadas a partir da composição aquosa podem ter boas características para uso entérico.
[00036] O auxiliar de formação da cápsula pode melhorar a elasticidade da frágil película da cápsula de uso entérico e a moldabilidade da cápsula, e pode permitir ajustar a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa a uma faixa de temperatura de, por exemplo, cerca de 20tc a cerca de 70 °C, aplicável na produção comercial. O auxiliar de formação da cápsula pode incluir éter de celulose. Tal como aqui utilizado, o termo “temperatura de início da formação do gel” indica a temperatura na qual a viscosidade da composição aquosa, que diminuiu com o aumento da temperatura durante a medição de viscosidade realizada com aquecimento, começa a aumentar. O éter de celulose pode incluir pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e metilcelulose (MC). A HPMC pode incluir de cerca de 4% em peso a cerca 12%p, por exemplo, de cerca de 4% em peso a cerca de 7,5% em peso, de grupo hidroxipropoxila, e de cerca de 19 a cerca de 30% em peso, por exemplo, de cerca de 27% em peso a cerca de 30%p, do grupo metóxi. As quantidades do grupo hidroxipropoxila e do grupo metóxi em porcentagem em peso são baseadas no peso total da HPMC. A viscosidade da solução aquosa a 2%p da HPMC pode ser de cerca de 3 cps a cerca de 50 cps, por exemplo, de a partir de cerca de 3 cps a cerca de 15 cps. A quantidade do auxiliar de formação da cápsula pode ser de cerca de 1% em peso a cerca de 12%, por exemplo, de cerca de 3% em peso a cerca de 10% em peso, com base no peso total da composição aquosa. Quando a quantidade de auxiliar de formação da cápsula está dentro dessas faixas, a moldabilidade da cápsula pode ser boa, e as cápsulas resultantes podem ter boa elasticidade e boas características para uso entérico.
[00037] O agente de neutralização pode solubilizar o material base de uso entérico, e pode ser um material alcalino, tal como hidróxido de sódio, solução aquosa de amônia, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio. O agente de neutralização pode afetar a temperatura de início da formação do gel. A quantidade do agente de neutralização pode ser de cerca de 0,5% em peso a cerca de 5% em peso, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 2,5% em peso, com base no peso total da composição aquosa. Quando a quantidade do agente de neutralização está dentro dessas faixas, o material base de uso entérico pode ser facilmente solubilizado, a composição aquosa pode ter um pH apropriado, e as cápsulas resultantes podem ter boa elasticidade e boas características para uso entérico.
[00038] A composição aquosa pode também incluir um agente emulsionante para melhorar a moldabilidade da cápsula. Exemplos de agentes emulsionantes incluem lauril sulfato de sódio (SLS), o éster de açúcar (SE), e uma mistura destes. Em particular, o SLS pode melhorar significativamente a moldabilidade da cápsula. A quantidade do agente emulsionante pode ser de cerca de 0,01% em peso a cerca de 1,0% em peso, por exemplo, desde cerca de 0,05% em peso a cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição aquosa. Quando a quantidade do agente emulsionante está dentro dessas faixas, a composição aquosa pode ser menos propensa a enrolar quando estiver sendo revestida em um pino de molde, e assim pode ter boa formabilidade da película. As cápsulas resultantes também podem ter boa qualidade e boa segurança em relação aos distúrbios gastrointestinais quando dosadas.
[00039] A composição aquosa pode também incluir um plastificante para melhorar a resistência da película da cápsula. O plastificante pode incluir pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em glicerina, xarope de milho hidrogenado, citrato de trietila (TEC), triacetina (TA), polietileno glicol (PEG), e propileno glicol (PG). A quantidade de agente plastificante pode ser de cerca de 0,1% em peso a cerca de 4,0% em peso, por exemplo, de cerca de 0,2% em peso a cerca de 2,0% em peso, com base no peso total da composição aquosa. Quando a quantidade de plastificante está dentro dessas faixas, a película da cápsula pode ter a apropriada plasticidade e boa transparência e resistência.
[00040] A composição aquosa preparada como descrito acima, pode ter um pH de cerca de 4,5 a cerca de 6,5, e uma viscosidade de a partir de cerca de 1000 cps a cerca de 3000 cps, por exemplo, a partir de cerca de 1500 cps a cerca de 2.500 cps na temperatura ambiente. A temperatura de início da formação de gel da composição aquosa pode variar dependendo da proporção de mistura do material base de uso entérico, do auxiliar de formação da cápsula, e do agente de neutralização. Por exemplo, a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa pode ser ajustada para ser de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C.
[00041] A composição aquosa pode ainda incluir, pelo menos, um de dióxido de titânio e outros corantes, tais como um pigmento mineral, um pigmento natural, ou um pigmento de alcatrão.
[00042] Uma segunda etapa consiste em aquecer a composição aquosa até uma primeira temperatura (isto é, uma temperatura de formação do gel) que é mais alta do que a sua temperatura de início da formação do gel.
[00043] Uma terceira etapa é a de resfriar a composição aquosa aquecida até uma segunda temperatura (ou seja, uma temperatura de imersão), que é mais baixa do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa.
[00044] Uma quarta etapa é a de mergulhar um pino de molde aquecido a uma terceira temperatura, que é mais alta do que a temperatura de início da formação do gel, na composição aquosa.
[00045] Uma quinta etapa consiste em remover o pino de molde de dentro da composição aquosa para obter uma película de revestimento sobre o pino de molde.
[00046] Uma sexta etapa é a de manter a película a uma quarta temperatura, que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel, durante um primeiro período de tempo, a fim de endurecer a película no pino de molde.
[00047] Uma sétima etapa é a de secar a película a uma quinta temperatura durante um segundo período de tempo, para obter um revestimento da cápsula.
[00048] Especificamente, o método acima descrito para a preparação de cápsulas de uso entérico é caracterizado pelos seguintes quatro fatores principais.
[00049] O primeiro é a temperatura de formação do gel (ou seja, a primeira temperatura). A temperatura de formação de gel da composição aquosa do presente pedido é superior à sua temperatura de início da formação do gel. Em particular, a composição aquosa preparada na temperatura ambiente é pelo menos parcialmente gelificada mediante ser aquecida até a temperatura de formação do gel. A formação de gel da composição aquosa pode influenciar a fluidez da composição aquosa no pino de molde e pode estabilizar a formabilidade da película. A temperatura de formação de gel da composição aquosa pode ser maior do que a sua temperatura de início da formação do gel em cerca de 1 °C a cerca de 20 °C, por exemplo, de cerca de 5 °C a cerca de 10 °C. Quando a temperatura de formação do gel (a primeira temperatura) da composição aquosa está dentro dessas faixas, uma película de cápsula possuindo uma apropriada espessura pode ser obtida dentro de um relativamente curto período de tempo sem consumo de energia térmica em excesso.
[00050] O segundo fator é a temperatura de imersão (ou seja, a segunda temperatura). Como aqui utilizado, o termo “temperatura de imersão” indica a temperatura da composição aquosa que pode formar película uniforme de cápsula com uma espessura adequada (por exemplo, cerca de 0,1 mm a cerca de 0,15 mm) no pino de molde imerso no seu interior. A temperatura de imersão da composição aquosa pode ser menor do que a sua temperatura de início da formação do gel em cerca de 15 °C a cerca de 40 °C, por exemplo, de cerca de 20 °C a cerca de 35 °C. Quando a temperatura de imersão (a segunda temperatura) está dentro dessas faixas, uma película uniforme de cápsula com uma espessura adequada pode ser obtida. Em particular, quando um pino de molde é imerso na composição aquosa que tenha atingido a temperatura de imersão, o pino de molde pode ter por sobre ele uma película uniforme de cápsula com uma espessura apropriada. Isto é atribuído pelo fato de que a composição aquosa tem uma viscosidade apropriada na temperatura de imersão. A viscosidade da composição aquosa pode ser adequadamente ajustada mediante adição de água à composição aquosa enquanto a temperatura de imersão é mantida, ajustando desse modo apropriadamente a espessura da película da cápsula. Embora sendo resfriada desde a primeira temperatura até a segunda temperatura, uma viscosidade da composição aquosa pode atingir um valor máximo próximo da temperatura de formação do gel, e a viscosidade pode diminuir mais acentuadamente, quando mais próximo da segunda temperatura. Na Figura 1, a viscosidade máxima e a temperatura da composição aquosa na viscosidade máxima são indicadas como “o ponto mais alto”. Referindo à Figura 1, a composição aquosa pode ter um ponto no gráfico correspondente a uma viscosidade mínima quando resfriada desde o ponto mais alto, e a temperatura da composição aquosa na viscosidade mínima é denotado como o “ponto mais baixo”. Como aqui usado, o termo “temperatura de imersão” indica uma faixa de temperatura em que a composição aquosa pode ter uma viscosidade de a partir de cerca de 3000 mPa^s ou menos até uma viscosidade no ponto mais baixo.
[00051] O terceiro fator é a temperatura do pino de molde. A temperatura do pino de molde pré-aquecido antes de ser mergulhado na composição aquosa é um fator importante para determinar a espessura da película da cápsula. A espessura da película da cápsula pode ser ajustada através da variação da temperatura do pino de molde. Ou seja, a espessura da película da cápsula pode se tornar mais fina com a diminuição da temperatura do pino de molde, e vice-versa. A temperatura do pino de molde depende do tamanho da cápsula. No entanto, a temperatura do pino de molde pode ser mantida a uma temperatura (a terceira temperatura) que é mais alta do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa em cerca de 10 °C a cerca de 40 °C. Quando a terceira temperatura está dentro dessa faixa, uma cápsula possuindo uma apropriada espessura de película pode ser obtida.
[00052] O quarto fator é a temperatura de secagem. A temperatura de secagem pode controlar a fluidez da composição aquosa revestida pro sobre o pino de molde. Convencionalmente, a composição aquosa de revestimento sobre o pino de molde é transferida para um dispositivo de secagem e passa por um processo de secagem. No início do processo de secagem, a temperatura de secagem é mantida a uma temperatura (a quarta temperatura) que é maior do que ou igual à temperatura de início da formação do gel, por um período de tempo predeterminado (o primeiro período de tempo) para endurecer completamente a composição aquosa sobre o pino de molde tal que a composição aquosa não escorra. A quarta temperatura pode ser desde cerca de 60 °C a cerca de 80 °C. O primeiro período de tempo pode ser de cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos, por exemplo, de cerca de 8 minutos. Quando a quarta temperatura e o primeiro período de tempo estão dentro dessas faixas respectivas, uma cápsula sem fissuras pode ser obtida. Em seguida, o pino de molde com a composição aquosa endurecida é deixada em um dispositivo de secagem na quinta temperatura durante o segundo período de tempo para secar a cápsula (ou seja, endurecer a composição aquosa). A quinta temperatura pode ser de a partir de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C, e o segundo período de tempo pode ser de cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos. Quando a quinta temperatura e o segundo período de tempo estão dentro dessas faixas respectivas, uma cápsula com uma excelente resistência e sem deformações ou fendas pode ser obtida.
[00053] Mediante o adequado ajuste desses quatro fatores, cápsulas duras de uso entérico possuindo qualidades similares relativamente com outras cápsulas comercialmente disponíveis podem ser preparadas. As cápsulas duras de uso entérico preparadas através do método descrito acima podem ser usadas em diversas aplicações, por exemplo, como cápsulas para preparações farmacêuticas ou nutracêuticas, e semelhantes.
[00054] A seguir, uma ou mais modalidades serão descritas em detalhes com referência aos exemplos apresentados abaixo. Esses exemplos são apenas para fins ilustrativos e não são pretendidos a limitar o escopo da invenção. Exemplos Exemplos 1 e 2, e Exemplo Comparativo 1 (Preparação de composições aquosas e certificação da relação entre a temperatura e a viscosidade de cada composição aquosa)
[00055] 13,77% em peso de HPMCP (HPMCP HP-55, disponível da Samsung Fine Chemicals Co., Ltd.), 5,7% em peso de HPMC 2906 (AnyCoat-C BN4, disponível da Samsung Fine Chemicals Co., Ltd.), 1,17% em peso de NaOH, e 79,36% em peso de água foram misturados para preparar uma composição aquosa. A composição aquosa foi mantida a uma temperatura de 20 °C. Em seguida, a composição aquosa foi envelhecida na temperatura ambiente (as temperaturas de envelhecimento para os respectivos Exemplos são mostradas na Tabela 1 abaixo) por cerca de 12 horas, e foi em seguida aquecida até uma temperatura de formação do gel ou de pré-formação do gel (diferentes temperaturas de formação do gel para os Exemplos 1 e 2 e temperatura de pré-formação do gel para o Exemplo Comparativo , ver Tabela 1 abaixo) que é maior ou menor do que a temperatura de início da formação do gel (49 °C) da composição aquosa. A composição aquosa pelo menos parcialmente gelificada ou não gelificada foi em seguida resfriada até uma temperatura de 20 °C. A viscosidade da composição aquosa foi medida após cada uma das etapas, e as relações entre a temperatura e viscosidade dos respectivos materiais a serem formados dos Exemplos 1-2 e do Exemplo Comparativo 1 são mostradas nas Figuras 2 a 4. As temperaturas e as viscosidades dos materiais a serem formados somente nos pontos mais baixos e mais altos nas Figuras 2 a 4 são mostradas na Tabela 1 abaixo. Nas Figuras 2 a 4, as setas indicam a direção de aquecimento dos materiais a serem formados em diferentes temperaturas. A viscosidade foi medida usando um equipamento Anton-Paar MCR 301 (taxa de aquecimento: 2 °C/min Eixo No.: CC 27 8009, RPM (velocidade de cisalhamento): 1/s; disponível de Anton Paar). Tabela 1
*1: A temperatura da composição aquosa no ponto mais baixo foi a mesma que a temperatura de envelhecimento. * 2: A temperatura de imersão indica a temperatura dacomposição aquosa possuindo uma viscosidade de cerca de 3000mPa•s ou menos até uma viscosidade no ponto mais baixo.
[00056] Fazendo referência às Figuras 2 a 4, em ambos os materiais a serem formados nos Exemplos 1 e 2, um circuito fechado pode ser estabelecido através das viscosidades a diferentes temperaturas. No entanto, quase uma linha reta pode ser tirada através das viscosidades da composição aquosa do Exemplo Comparativo 1 em diferentes temperaturas.
[00057] Com referência à Tabela 1, os materiais a serem formados nos Exemplos 1 e 2 possuem faixas de temperaturas de imersão, enquanto que a composição de cápsula do Exemplo Comparativo 1 tem apenas a temperatura de imersão em um ponto. Nos Exemplos 1 e 2, quanto maior a temperatura de formação do gel, mais baixa a temperatura de imersão, o que indica que a temperatura de imersão pode ser variada mediante o ajuste da temperatura de formação do gel.
[00058] Quando as cápsulas são preparadas com a composição aquosa de acordo com as condições dos exemplos 1 e 2, isto é, mediante aquecimento da composição aquosa até uma temperatura maior que a temperatura de início da formação do gel para gelificar pelo menos parcialmente a composição aquosa, o resfriamento da pelo menos parcialmente gelificada composição aquosa até a temperatura de imersão para liquefazer a pelo menos parcialmente gelificada composição aquosa, e a imersão de um pino de molde na pelo menos parcialmente gelificada composição aquosa liquefeita, as cápsulas podem ter uma película uniforme possuindo uma espessura apropriada, como confirmado pelos Exemplos 3 a 14 descritos abaixo. Todavia, quando da preparação das cápsulas de acordo com o Exemplo Comparativo 1; isto é, mediante aquecimento da composição aquosa até uma temperatura mais baixa que a temperatura de início da formação do gel, resfriamento da composição aquosa até a temperatura de imersão, e imersão de um pino de molde na composição aquosa, as películas de cápsulas resultantes não são uniformes e são muito finas para formar cápsulas inteiras, tal como confirmado pelo Exemplo Comparativo 2 descrito a seguir. Exemplos 3 a 14 e Exemplo Comparativo 2
[00059] As composições aquosas indicadas na Tabela 2 a seguir, foram preparadas de acordo com o método apresentado a seguir, e as cápsulas de uso entérico foram preparadas nas condições listadas na Tabela 3 abaixo. Em seguida, cada uma das cápsulas preparadas foi imersa numa solução de teste a um pH de 1,2, o qual é semelhante ao pH do suco gástrico, por cerca de no máximo 2 horas, para observar se cada cápsula se desintegra ou não, e em seguida imersa numa solução de teste a um pH de 6,8, o qual é semelhante ao pH do suco do intestino delgado, para medir o tempo de desintegração. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. (Preparação das composições aquosas)
[00060] Um agente de neutralização, um agente emulsionante, e um plastificante; e opcionalmente um corante, foram adicionados a água, e um material base de uso entérico e um auxiliar de formação da cápsula foram também adicionados, dissolvidos e em seguida envelhecidos na temperatura ambiente (temperatura de envelhecimento) por cerca de 12 horas para preparar composições aquosas indicadas na Tabela 2 abaixo. (Preparação de cápsulas de uso entérico)
[00061] Cada uma das composições aquosas foi aquecida a uma temperatura de formação do gel (Exemplos 3-14) ou uma temperatura de pré-formação do gel (Exemplo Comparativo 2). Em seguida, a composição aquosa foi resfriada até uma temperatura (temperatura de envelhecimento) inferior à temperatura de início da formação de gel da composição aquosa. Em seguida, um pino de molde (Technophar Equipment & Service Ltd., pino, # 0), pré-aquecido a uma temperatura (a temperatura do pino de molde), que é mais elevada do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa correspondente, foi imerso na composição aquosa (doravante, a composição aquosa), tal que o pino de molde foi revestido com a composição aquosa. Durante essa etapa, a composição aquosa revestida sobre o pino de molde foi pelo menos parcialmente gelificada. Em seguida o pino de molde foi removido da composição aquosa. Em seguida, o pino de molde foi mantido na temperatura de 70 °C por cerca de 5 minutos e foi em seguida secado numa temperatura de 30 °C por cerca de 45 minutos. Tabela 2
*1: O equilíbrio de cada composição aquosa na Tabela 2 foi água. *2: HPMCP HP-55, produzido pela Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. *3: HPMCAS AS-LF, fabricado pela Co. Shin-Etsu Chemical, Ltd. *4: MC 8cp, produzido pela Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. *5: AnyCoat-C AN4, produzido pela Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. *6: AnyCoat CN4-C, produzido pela Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. *7: AnyCoat-C BN4, produzido pela Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Tabela 3 
* 1: Nos exemplos 3-15, as cápsulas foram preparadas utilizando um processo de pino quente, que é um tipo de formação do gel sob efeito térmico. * 2: As composições aquosas dos Exemplos 3-15 foram aquecidos até uma temperatura de formação do gel. * 3: A composição aquosa do Exemplo Comparativo 2 foi aquecida até uma temperatura de pré-formação do gel. * 4: As características das cápsulas foram avaliadas de acordo com os métodos seguintes, e um teste de desintegração foi realizado de acordo com a Farmacopeia Coreana IX (9a ed.).
[00062] Embora cada cápsula seca fosse mantida contra uma luz fluorescente, a turbidez da cápsula foi classificada através de inspeção visual na forma das três categorias seguintes: ◎: transparente o: pouco transparente (se a superfície da cápsula aparenta ligeiramente áspera ou se são observadas impurezas não dissolvidas) △: embaçada Resistência da formação do gel durante formação
[00063] A resistência da formação do gel de cada cápsula foi classificada em uma das três categorias a seguir, através da medição do tempo (t = t) quando a composição aquosa revestida começou a fluir a partir do tempo (t=0) quando o pino de molde revestido com a composição aquosa foi removido da composição aquosa e colocado na temperatura ambiente (t = 0). ◎: A composição aquosa não fluiu por 60 segundos ou mais. o: A composição aquosa começou a fluir entre 30 a 60 segundos. △: A composição aquosa começou a fluir dentro de menos de 30 segundos. Elasticidade
[00064] Dez cápsulas secas de cada exemplo foram fortemente prensadas manualmente (25 °C, 60% umidade relativa), e em seguida a quantidade de cápsulas rachadas foi contada para avaliar a elasticidade das cápsulas de cada exemplo na forma de uma das três categorias seguintes. ◎: Zero a duas cápsulas estavam rachadas o: Três a cinco cápsulas estavam rachadas △: Mais de cinco cápsulas estavam rachadas
[00065] Referindo à Tabela 3, as cápsulas preparadas de acordo com os Exemplos 1-15 não se desintegraram por pelo menos 2 horas nas condições de suco gástrico, mas desintegraram no espaço de 5 minutos, na condição de suco do intestino delgado. Isto indica que as cápsulas dos Exemplos 115 têm características entéricas. Além disso, as cápsulas dos Exemplos 1-15 parecem ter boas características em termos de transparência, resistência da formação do gel, e elasticidade da película. Todavia, embora possuindo boa transparência, as cápsulas do Exemplo Comparativo 2, parecem ser deficientes na resistência da formação do gel e da elasticidade da película.
Claims (6)
1. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UMA CÁPSULA DURA DE USO ENTÉRICO, o método caracterizado por compreender: dissolver um material base de uso entérico, um auxiliar de formação da cápsula, e um agente de neutralização em água na temperatura ambiente para preparar uma composição aquosa, em que o material base de uso entérico compreende pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP) e acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), o auxiliar de formação de cápsula compreende éter de celulose, éter de celulose compreende pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e metilcelulose (MC), e o agente de neutralização compreende um material alcalino, em que o material alcalino compreende hidróxido de sódio, amônia aquosa, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; aquecer a composição aquosa até uma primeira temperatura que é mais alta do que a temperatura de início da formação de gel da composição aquosa em 1 °C a 20°C; resfriar a composição aquosa aquecida até uma segunda temperatura que é inferior à temperatura de início da formação do gel em 15 °C a 40°C; imergir na composição aquosa um pino de molde aquecido a uma terceira temperatura que é mais alta do que a temperatura de início da formação do gel em 10°C a 40 °C na composição aquosa; remover o pino de molde da composição aquosa para obter uma película revestida sobre o pino de molde; manter a película sobre o pino de molde a uma quarta temperatura, que é mais elevada do que a temperatura de início da formação do gel, durante um primeiro período de tempo para endurecer a película no pino de molde, sendo que a quarta temperatura é de 60°C a 80 °C, e o primeiro período de tempo é de 1 minuto a 15 minutos; e secar a película endurecida a uma quinta temperatura durante um segundo período de tempo para obter uma casca da cápsula, em que a quinta temperatura é de 20°C a 40°C, e o segundo período de tempo é de 30 minutos a 60 minutes.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade do material base de uso entérico ser de a partir de 8% a 25% com base no peso total da composição aquosa.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade do auxiliar de formação da cápsula ser de a partir de 1% a 12% com base no peso total da composição aquosa.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade do agente de neutralização ser de a partir de 0,5% a 5% com base no peso total da composição aquosa.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a preparação da composição aquosa adicionalmente compreender adicionar à água, de a partir de 0,01% a 1,0% de um agente emulsionante, com base no peso total da composição aquosa.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a preparação da composição aquosa adicionalmente compreender adicionar à água, de a partir de 0,1% a 4,0% de um plastificante, com base no peso total da composição aquosa.
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