TW201524536A - 用於硬膠囊之水性組合物及使用其所製備之硬膠囊 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種具有增進膠凝化能力之用於硬膠囊之水性組合物以及使用其所製備而成之硬膠囊。依據本發明之內容，該用於硬膠囊並具有增進膠凝化能力之水性組合物係由於其包含膠凝劑及助凝劑，同時伴隨水性纖維素醚、醇以及水，使得其形成硬膠囊的能力提升，藉此提供具有高品質的硬膠囊。此外，由於醇提升了水性纖維素醚的溶解度，因此僅需少量的膠凝劑即可維持穩定的凝膠能力，藉此可解決由膠凝劑導致的溶解速率下降的問題。

Description

用於硬膠囊之水性組合物及使用其所製備之硬膠囊

本發明主張韓國專利申請號第10-2013-0168261號，申請日為2013年12月31日之優先權，且該優先權案全文揭示內容以參考方式併入本文中。

本發明係關於一種具有增進的膠凝化指數之用於硬膠囊之水性組合物及使用其所製備而成之硬膠囊。

用於醫藥或健康機能食物之膠囊通常以明膠或纖維素醚製造。

明膠膠囊具有高度工業生產性及價格競爭力的優點，但是當其中含水成分含量為10重量%或更少時，會使得其可塑性及耐衝擊性明顯下降的缺點產生。近來由於狂牛症等問題造成明膠的用途受到限制，使得以纖維素醚這種源自於植物而不含明膠的材料所製成的膠囊之普及度提高。

在一般情況下，製備硬膠囊可根據凝膠的特性大致上分成熱銷(hot pin)製程及冷銷(cold pin)製程兩種方法。

首先，熱銷製程為一種利用纖維素醚溶液於高溫加熱時，纖維素醚溶液膠凝化特性之方法，且藉由將一加熱至高溫的模具銷浸入一保 持高於或等於常溫之纖維素醚溶液中，藉由該熱銷的熱度使得其上的溶液膠凝化。

與本案相關技術領域，如專利文獻1(美國專利第2,526,683號)揭示一種藉由浸漬塗佈法製備甲基纖維素藥用膠囊的方法。該方法包括將一由40℃預熱至85℃之模具銷浸入一保持低於膠凝化起始溫度之甲基纖維素組合物中，收集該銷且將該銷置於高於膠凝化溫度之烘箱中，並使膜乾燥。當熱銷浸入該組合物時，該組合物則於該銷之表面膠凝化，且當收集該銷後，由一液體膠凝化所形成之具有特定厚度之膜生成於該銷上。接著，將該銷旋轉180度至一垂直的位置，以典型的方式置於烘箱中，並乾燥之。而後，將模具銷上乾燥後之膠囊剝離並切割成預定的尺寸，並將主體與其蓋裝配在一起。然而，甲基纖維素在低於37℃的情況下呈現不溶於水的狀態。

接下來，冷銷製程包含加熱一以明膠製成之溶液，該溶液於常溫膠凝化，或一包含一材料如角叉菜膠(一膠凝劑)之於常溫膠凝化之HPMC溶液，藉由保持該溶液於高溫而熟化該溶液，將一冷模具銷浸入該溶液並且使該模具銷以預定量之溶液產生塗層薄膜，將該模具銷取出而製備該膠囊，迅速供給約20℃之冷風至模具銷上之塗層溶液以成凝膠，並且使該凝膠乾燥。在冷銷製程中所使用的膠凝劑在製備膠囊時經常被使用，這是由於該膠凝劑與金屬離子如鉀、鈣及鈉結合，以增進凝膠形成的能力。然而，當一添加膠凝劑如角叉菜膠之膠囊以口服使用時，其中之膠凝劑會再度與胃液或腸液中的金屬鹽發生反應，導致膠囊中的組成物間的結合力增加，進而產生膠囊無法崩解的問題。也就是說，由於膠凝劑的離子特性 使得硬膠囊具有初始溶解率較低的問題存在，而在每一介質中亦顯現其他溶解特性。

為了解決上述問題，專利文獻2(美國專利第5,756,123號)揭示一種用於硬膠囊的膜組合物，其減少了膠凝劑及助凝劑的含量，包含18至28重量份的羥丙基甲基纖維素、0.01至0.1重量份作為膠凝劑之角叉菜膠以及0.05至0.6重量份作為助凝劑之鉀離子或鈣離子。然而，雖然依據該方法可提升其溶解速率，但硬膠囊之膠凝化能力及形成能力卻因而顯著的下降。

[引用列表]

[專利文獻]

(專利文獻1)US2526683 B

(專利文獻2)US5756123 B

本發明之一目的在於提供一種用於硬膠囊之水性組合物，該組合物具有優良的膠凝化能力，以促進硬膠囊的形成能力。

本發明之另一目的在於提供一種利用該用於製備硬膠囊之水性組合物所製備之硬膠囊。

本發明之一較佳實施例中，提供一種用於硬膠囊之水性組合物，包括：一由水性纖維素醚、醇及水組成之第一組份；及一包含一膠凝劑及一助凝劑之第二組份；其中，當一模具銷(6 Ø，14.5cm)於常溫狀態下浸入該用於該硬膠囊之水性組合物於深度2.5cm處、由該水性組合物中取出後將其上下翻轉，藉由該水性組合物之流動而形成用於該硬膠囊之塗層薄 膜全長為6.0至8.0cm。

其中該膠凝劑之含量較好為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.2至0.5重量份，且該助凝劑之含量為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.3至0.6重量份。該膠凝劑較好為一或多種水性膠選自由角叉菜膠、結冷膠、黃原膠和果膠所組成之群組，該助凝劑較好為一種或多種選自由氯化鉀、乙酸鉀和氯化鈣所組成之群組。

其中該水性纖維素醚之含量為以該第一組份100%重量為基準，含有10至25%重量。該醇之含量為以第一組份100%重量為基準，含有5至30%重量。該水性纖維素醚為一或多種選自由：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和甲基纖維素(MC)所組成之群組。該醇為一或多種選自由乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇所組成之群組。

於本發明之另一較佳實施例中，該硬膠囊係使用該用於硬膠囊之水性組合物製備而成。

根據本發明，係提供一種具有良好膠凝化指數之用於硬膠囊之水性組合物，包含一膠凝劑及一助凝劑伴隨水性纖維素醚、醇以及水，因此可促進硬膠囊的形成，從而提供高品質的硬膠囊。

由於醇增進了水纖維素醚之穩定度，僅需少量膠凝劑即可維持穩定的膠凝能力，因此可解決由膠凝劑所造成溶解速率降低的問題。

本發明係關於一種用於硬膠囊之水性組合物，包含一由水性纖維素醚、醇及水組成之第一組份；及一包含一膠凝劑及一助凝劑之第二組份，其中當一模具銷(6 Ø，14.5cm)於常溫狀態下浸入該用於該硬膠囊之水性組合物於深度2.5cm處、由該水性組合物中取出後將其上下翻轉，藉由該水性組合物之流動而形成用於該硬膠囊之塗層薄膜全長為6.0至8.0cm。

依據本發明之用於硬膠囊之水性組合物，其中該水性組合物之膠凝化能力，可使用塗層薄膜之全長評估，當全長塗層薄膜較短，則具有較高膠凝化能力。當該全長塗層薄膜超過一定的範圍，形成能力即惡化，從而引起無法製造膠囊或品質劣化的問題。膠凝化能力可經由許多公知的方式進行測量，例如，其中一種測量方式為，當一銷浸入一用於一膠囊之組合物一段預定的時間後，取出，放置於常溫下(t=0)，時間為當該溶液生成塗層於該銷停止時(t=t)，等等類似方式。然而，即使於此情況下，藉由本發明所揭示之包含上述之膠凝化指數之方法測量膠凝化能力時，仍需理解所測量之膠凝化指數屬於本發明之範圍。

該膠凝劑之含量優選為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.2至0.5重量份，且當該凝膠劑之含量介於上述之範圍時，該用於硬膠囊之水性組合物之黏度將適當的增加，並且該經由該水性組合物之膠囊，斷裂長度延長且脆度降低。作為膠凝劑，可使用水性聚合物，較好為一種或多種選自由角叉菜膠、結冷膠、黃源膠及果膠所組成之群組。

助凝劑之含量較好為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.3至0.6重量份，當該助凝劑的含量在上述範圍內 時，可提升該膠凝劑的凝膠形成能力，藉此獲得具有優異膠囊形成能力之用於硬膠囊之水性組合物。上述之助凝劑，較好為一種或多種選自由氯化鉀、乙酸及氯化鈣所組成之群組。

上述之該水性纖維素醚為該用於硬膠囊之水性組合物之主要成分。該水性纖維素醚是由植物性材料之纖維素醚分離而得，具有對人體無害的優點。上述之「纖維素醚」術語係指一種使用醚化劑醚化纖維素之羥基所衍生而得之纖維素衍生物。

該纖維素醚之含量可為基於該第一組份之100%重量為基準，含有10至25%重量之比例。當該纖維素醚的含量於上述的範圍內時，該水性組合物則具有適合除去氣泡的黏稠度，並可獲得厚度適中的膠囊。作為上述之纖維素醚，其係為一或多種選自由：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和甲基纖維素(MC)所組成之群組。

上述之醇之用途為幫助該水性醚於用於硬膠囊之水性組合物中液化(意即，溶解)。具體而言，當該水性纖維素醚導入低溫(20至30℃)水後，其直接與水接觸的部分會溶解，但其他未與水接觸的部分會聚集而形成一個集合體，而當其導入高溫(40至70℃)水後，該水性纖維素醚則具有即使與水接觸的部分依然不易溶解的特性。然而，該醇與水混合形成一種醇的水溶液，而該水性纖維素醚於高溫(40至70℃)之該醇的水溶液中具有良好的溶解度，其溶解度如同於低溫(20至30℃)之該醇的水溶液狀態。

該醇之含量可為基於該第一組份之100%重量為基準，含有5至35%重量之比例。當該醇之含量介於上述之範圍時，可提高該纖維素醚的溶解度，且膠囊製備過程中醇類的蒸發速率亦較為適中，可藉此獲得平滑 而不具有皺褶的膠囊膜。作為上述之醇，其係為一或多種選自由乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇所組成之群組。

上述之第二組份其係更進一步包含一塑化劑，該塑化劑之含量為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.05至0.5重量份。當該塑化劑之含量介於上述之範圍時，可延長經延長而導致斷裂的長度，其中該塑化劑係較好為一或多種選自由甘油、山梨醇、丙二醇及聚乙二醇所組成之群組。

當製備該水性組合物時，該水性組合物可藉由添加乳化劑以增進水中膠囊形成的能力。上述之乳化劑，係可使用SLS(十二烷基硫酸鈉)、SE(糖酯)及上述之混和物等。特別是，其中SLS可顯著的提高膠囊形成的能力。如上述之乳化劑，其含量較佳為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.01至1.0重量份，更佳為含有0.05至0.5重量份。當乳化劑含量介於上述之範圍時，塗覆於該模具銷之水性組合物之捲曲度變小、形成能力佳、品質好、內服時所造成之胃部不適等類似狀況的發生受到抑制等等，因此可獲得一具有高度安全性的膠囊。

以下將詳細敘述一種製備用於硬膠囊之水性組合物的方法。

依據本發明之製備水性組合物之方法，其可包括藉由混合水及醇類製備一醇水溶液(S1)，加熱該醇水溶液(S2)，將水性纖維素醚加入該加熱之醇水溶液，製備一纖維素醚溶液(S3)，熟化該纖維素醚溶液(S4)以及加入膠凝劑及助凝劑以助產物生成(S5)。

在步驟(S2)中，醇水溶液可由常溫(20至30℃)加熱至40至70°C溫度下進行。步驟(S2)之目的係為使步驟(S3)之水性纖維素醚可均勻分散 於醇水溶液中，且不產生聚集現象。當加熱溫度介於上述範圍時，可獲得一種用於硬膠囊之水性組合物，其中下述未硬化之膠凝劑及助凝劑使該水性組合物具有良好的膠囊形成能力，並減少於不可避免的加熱過程中能量成本的增加。

在步驟(S3)可藉由將水性纖維素醚緩慢導入攪拌中(例如，轉速300rpm)的已加熱醇水溶液進行。

熟化纖維素醚溶液(S4)可於40至70℃下進行2至12小時。水性纖維素醚係藉由熟化作用完全溶解，並有下述之優點：首先，製備的時間縮短；第二，均勻度高，具有均勻的黏稠度且即使經一段長時間的儲存亦不會發生層分離的現象；第三，每一製備單元的黏稠度保持恆定；第四，一未溶解之產物(例如，纖維素醚)抑制膠凝劑及可選之助凝劑功能，不會發生，使得膠囊之可形成度高；第五，纖維素醚及一膠凝劑(與一可選之助凝劑)之混合度高，故膠凝劑與助凝劑所添加的量減少；以及，第六，後續用以移除製備硬膠囊之水性組合物中之雜質的過濾程序效率高。於步驟(S5)中，除了膠凝劑及助凝劑外還可進一步添加塑化劑於產物中。

上述之(S1)至(S5)中步驟中，其中至少一個步驟需於攪拌中進行。

步驟(S5)後，可增加一將氣泡由製備硬膠囊之水性組合物移除之步驟。由於其中醇類、水性纖維素醚、膠凝劑、助凝劑以及塑化劑之功能、種類以及含量比例皆與上述內容相同，因此不再多加贅述。

然而，本發明之製備用於硬膠囊之水性組合物之方法不限於此，並可由本領域技術人員進行各種修改。例如，由(S1)至(S3)所製備之纖 維素醚溶液亦可經由下述(M1)至(M3)或(N1)步驟製備而成。

即，纖維素醚溶液可藉由(M1)步驟之混和水與醇之步驟製備一醇水溶液以及(M2)步驟之藉由加入纖維素醚至該醇水溶液中製備一纖維素醚之溶液並以(M3)步驟之由40℃至70℃加熱該纖維素醚溶液製備而成。

上述之纖維素醚溶液亦可經由(N1)步驟製備一纖維素醚溶液，其係利用混合所有的水、水性纖維素醚以及醇，並由40℃加熱至70℃製備而成。

根據本發明，係提供一種以用於硬膠囊之水性組合物所製備之硬膠囊。例如，該硬膠囊可藉由將一模具銷於常溫狀態(20至30℃)下浸入該用於該硬膠囊之水性組合物，加熱至高溫(40至70℃)後由該水性組合物中取出該模具銷，並乾燥該模具銷(稱為「冷銷製程」)。

以下，將參照實施例對本發明進行更詳細的描述，但本發明並不限於此。

實施例1

藉由混合15重量份之乙醇及65重量份之純化水製備一乙醇水性組合物。而後，藉由加熱該乙醇水溶液至60℃後，加入20重量份之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(三星精密化學股份有限公司，AW4)至該乙醇水性組合物以溶解羥丙基甲基纖維素，及進行4小時的熟化所獲得之溶液過程獲得纖維素醚溶液。藉由加入含量為基於該纖維素醚水溶液之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.5重量份之一膠凝劑，K-角叉菜膠，以及以外加於百分比計含有0.5重量份之一助凝劑，氯化鉀，製備該用於硬膠囊之水 性組合物。

實施例2至5及比較例1至4

除了所使用K-角叉菜膠及氯化鉀含量經過如下述表1所示之調整外，該硬膠囊之製備方式與實施例1相同。

比較例5

具有80重量份之純化水加熱至80℃後，將含有20重量份之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(三星精密化學股份有限公司，AW4)懸浮於該純化水中，使該懸浮液冷卻至50℃。而後，將纖維素醚溶液再次加溫至60℃以製備一纖維素醚溶液，並使該溶液於60℃的溫度下放置24小時以除去氣泡。接下來，藉由加入含量為基於該纖維素醚水溶液之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.3重量份之一膠凝劑，K-角叉菜膠，以及以外加於百分比計含有0.5重量份之一助凝劑，氯化鉀，製備該用於硬膠囊之水性組合物。

實驗例1：膠凝化之評價指標

利用一模具銷(6 Ø，14.5cm)測試膠凝化指數，其係於常溫狀態下浸入由實施例1至5及比較例1至5方法所製備而成之水性組合物於深度2.5cm處、立即由該水性組合物中取出後將其上下翻轉，藉由該水性組合物之流動而形成用於該硬膠囊之塗層薄膜全長如表1所示。膠凝化能力係藉由塗層薄膜之全長來評估，意即該塗層薄膜之全長度越短，則膠凝化能力越強。

依據表1內容，可以證實依據本發明實施例1至5所製備而成之用於硬膠囊之水性組合物之全長之塗層薄膜長度介於6至8cm之間，在此種情況下，該水性組合物具有較適合用於製備膠囊的膠凝化能力，形成能力亦提高，進而製備出具有高品質的硬膠囊。

反之，於包含過多膠凝劑的比較例1的狀況以及膠凝劑與助凝劑皆過多的比較例4狀況下，其全長之塗層薄膜長度皆較本發明實施例短，即表示其膠凝化指數過高。如上述之膠凝化指數過高的情況下，由於該用於硬膠囊之水性組合物之高黏著性使得成形性較差，故導致其產物品質較差，製備硬膠囊時延長至其斷裂的長度亦縮短，且脆性增加。於比較例2及3之膠凝劑的含量低的情況下，會造成硬膠囊成型後之膜過薄的品質惡化現象，而於比較例5之不具有醇的情況下，其塗層薄膜持續流動而無法製備硬膠囊。

實驗例2：評估硬膠囊之溶解度

一模具銷(Technophar Equipment & Service Ltd.,pin,#0製造)於常溫(溫度：60℃)下浸入由實施例1至5及比較例1至4製備而成之水性組合物中。而後，將模具銷由水性組合物中取出且將其置於25℃及55%RH(相對濕度)之環境下一小時以使該水性組合物之溶劑乾燥，而獲得硬膠囊。如表1 所示，依據比較例5組成之組合物由溶解性中排除，因為其組成持續流動且難以製備硬膠囊。

(評估硬膠囊溶解度)

對於該硬膠囊，將50ml水(純化水)置於100ml錐形瓶中，使水溫保持37℃。而後，各別將硬膠囊置於錐形瓶中，間歇地攪拌，並且確認每一個硬膠囊的溶解狀態。紀錄每一硬膠囊由置入錐形瓶至該硬膠囊完全溶解所經過的時間(即，溶解時間)，如下列表2所示。在此，較短的溶解時間即為較快之溶解速度。

參照上述表2，實施例1至5之用於硬膠囊之水性組合物製備而成之硬膠囊，相較於比較例1至3之具有過量之膠凝劑之硬膠囊，具有較良好之溶解度，因此，當該膠囊被服用時，該膠囊之材料於適當的時機洗脫，使得其原有的功能可以執行。特別是，於比較例4之含有過量膠凝劑及助凝劑的情況下，溶解的時間顯著的增加，具有較差的溶解特性。於比較例2的情況顯示，由於膠凝劑與助凝劑所添加的量較少，故其溶解的時間較短，但是相較於本發明之表1顯示，其膠凝化指數顯著的劣化。

上述以各示例性實施例描述本發明，然而該實施例僅用以說明，且其可藉由本領域技術人員之各種修飾或其他等效性實施例而被理解。因此，本發明真正的技術範圍是藉由附屬於下的專利申請範圍之技術精神所定義。

Claims (11)

1. 一種用於一硬膠囊之水性組合物，包含：一由水性纖維素醚、醇及水組成之第一組份；及一包含一膠凝劑及一助凝劑之第二組份；其中，當一模具銷(6 Ø，14.5cm)於常溫狀態下浸入該用於該硬膠囊之水性組合物於深度2.5cm處、由該水性組合物中取出後將其上下翻轉，藉由該水性組合物之流動而形成用於該硬膠囊之塗層薄膜全長為6.0至8.0cm。
2. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其該膠凝劑之含量為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.2至0.5重量份，且該助凝劑之含量為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.3至0.6重量份。
3. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該膠凝劑為一或多種水性膠選自由角叉菜膠、結冷膠、黃原膠和果膠所組成之群組。
4. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該助凝劑為一種或多種選自由氯化鉀、乙酸鉀和氯化鈣所組成之群組。
5. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該水性纖維素醚之含量為以該第一組份100%重量為基準，含有10至25%重量。
6. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該醇之含量為以第一組份100%重量為基準，含有5至30%重量。
7. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該水性纖維素醚為一或多種選自由：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和甲基 纖維素(MC)所組成之群組。
8. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該醇為一或多種選自由乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇所組成之群組。
9. 如請求項1之用於硬膠囊之水性組合物，其中該第二組份更進一步包含一塑化劑，該塑化劑之含量為基於該第一組份之100重量份為基準，以外加於百分比計含有0.05至0.5重量份。
10. 如請求項9之用於硬膠囊之水性組合物，其中該塑化劑為一或多種選自由甘油、山梨醇、丙二醇及聚乙二醇所組成之群組。
11. 一種硬膠囊，其係由請求項1至10任一項所述之水性組合物製備而成。