JP5876875B2 - 腸溶性硬質カプセルの製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、ここにその開示内容の全体を参考文献として合体させる、韓国特許庁への２０１０年６月１１日出願の韓国特許出願第10-2010-0055470号の利益を請求するものである。
本発明は、腸溶性硬質カプセルの製造方法及び腸溶性硬質カプセルに関する。より詳細には、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤を含む腸溶性硬質カプセル用水性組成物を使用する腸溶性硬質カプセルの製造方法、及びその方法によって製造された腸溶性硬質カプセルに関する。
医薬及び健康機能食品等に使用されるカプセルは、通常、ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose；ＨＰＭＣ）を基剤として製造される。
ゼラチンカプセルの長所は、高い産業生産性及び価格競争力を有するということである。しかし、含有水分が１０重量％以下である場合には、可塑性を失い、耐衝撃性が著しく弱化するという短所も有している。また、最近、ゼラチンの使用が、狂牛病等の問題によって制限を受けている。このため、ゼラチンを使用しない植物性素材であるＨＰＭＣカプセルが脚光を浴びている。
一般的に、硬質カプセルの製造方法は、ゲル特性によって、冷却ゲル化法及び熱ゲル化法の２つの方法に大別される。
まず、冷却ゲル化法は、常温でゲルになるゼラチンで製造された溶液や、またはカラギーナン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ゲランガム、ペクチン等、常温でゲルになる物質を含むＨＰＭＣ溶液を加熱する段階と、加熱した溶液を高温に維持して熟成させる段階と、熟成した溶液に、冷やしたモールドピン（mold pin）を浸漬させて、モールドピンに一定量の溶液を塗布する段階と、モールドピンを溶液から取り出し、直ちに約２０℃の冷風をモールドピン上の溶液に吹き付けてゲルを形成する段階と、そのゲルを乾燥させる段階とを含む。カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ゲランガム、ペクチン等のゲル化剤は、カリウム、カルシウム、ナトリウム等の金属イオンと結合してゲル形成能が増大するため、冷却ゲル化法によるカプセル製造時に広く使用されている。しかし、カラギーナンのような異物が添加されたカプセルを経口投与する場合には、前記異物が胃液内や腸液内に存在する金属塩類と再反応し、カプセル構成成分間の結着力が強化され、崩解（disintegration）がなされないという問題がある。
次に、熱ゲル化法は、ＨＰＭＣ溶液を高温に加熱する場合、ＨＰＭＣがゲル化される特性を利用するものである。常温以上の温度を維持するＨＰＭＣ溶液に、高温のモールドピンを浸漬し、その熱によって、当該モールドピンに塗布された溶液中のＨＰＭＣを熱ゲル化させて硬質カプセルを製造する方法である。
しかし、これらのカプセルは、経口投与される製剤として、胃液内で崩解して体内に吸収されるから、そのようなカプセルに充填される医薬や健康機能食品の主原料及び賦形剤等が酸に不安定であったり、胃に刺激を与えたり、またはそれらから発生した臭い等が逆流する場合には使用しにくく、この場合には通常、カプセル充填後にその表面に腸溶性基剤をコーティングし、腸溶性機能を付与している。
しかし、カプセルに腸溶性基剤をコーティングする場合には、追加工程が必要となり、生産コストが高くなる。さらには、コーティング液中の有機溶媒等が、コーティング後にカプセル表面に残留する可能性が高く、場合によっては、コーティングによって、カプセルの識別コードが見えなくなったり、コーティングの前と比較して、外見上カプセルの質が低下したように見えたりする。
このため、多くのカプセル研究者らは、様々な腸溶性硬質カプセルの開発を試み、腸溶性機能を有する様々なカプセルを開発してきた。しかし、高い品質と、高い産業生産性とを兼ね備えた腸溶性硬質カプセルは、未だ商業化されていない。
本発明は、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤を含む水性組成物を使用する、腸溶性硬質カプセルの製造方法を提供する。
また、本発明は、その腸溶性硬質カプセルの製造方法によって製造された腸溶性硬質カプセルを提供する。
本発明の一側面によれば、常温で、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤を水に溶解させて水性組成物を製造する段階と、前記水性組成物を、前記水性組成物のゲル化開始温度より高い第１温度まで加熱する段階と、前記加熱された水性組成物を、前記ゲル化開始温度より低い第２温度まで冷却する段階と、前記ゲル化開始温度より高い第３温度に加熱したモールドピンを、前記水性組成物内に浸漬させる段階と、前記モールドピンを前記水性組成物から取り出し、前記モールドピン上に形成された膜を得る段階と、前記膜を、前記ゲル化開始以上の第４温度で第１時間の間維持し、前記モールドピン上に固着させる段階と、前記固着された膜を第５温度で第２時間の間乾燥させてカプセルシェル（capsule shell）を得る段階と、を含む腸溶性硬質カプセルの製造方法が提供される。
前記第１温度は、前記ゲル化開始温度より１〜２０℃高くても良い。
前記第２温度は、前記ゲル化開始温度より１５〜４０℃低くても良い。
前記第３温度は、前記ゲル化開始温度より１０〜４０℃高くても良い。
前記第４温度は６０〜８０℃であり、前記第１時間は１〜１５分であっても良い。
前記第５温度は２０〜４０℃であり、前記第２時間は３０〜６０分であっても良い。
前記腸溶性基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate；ＨＰＭＣＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate；ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでも良い。
前記カプセル成形補助剤は、セルロースエーテルを含んでも良い。
前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methyl cellulose；ＨＰＭＣ）及びメチルセルロース（methyl cellulose；ＭＣ）からなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでも良い。
前記中和剤は、塩基性物質であっても良い。
前記腸溶性基剤の含量は、前記水性組成物の全重量を基準として、８〜２５％であっても良い。
前記カプセル成形補助剤の含量は、前記水性組成物の総重量を基準として、１〜１２％であっても良い。
前記中和剤の含量は、前記水性組成物の総重量を基準として、０．５〜５％であっても良い。
前記水性組成物の製造時、前記水性組成物の総重量を基準として、０．０１〜１．０％の乳化剤をさらに水に添加しても良い。
前記水性組成物の製造時、前記水性組成物の総重量を基準として、０．１〜４．０％の可塑剤をさらに水に添加しても良い。
本発明の他の側面によれば、上述した各製造方法によって製造された腸溶性硬質カプセルが提供される。
本発明の一実施形態によれば、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤を含む水性組成物を使用する腸溶性硬質カプセルの製造方法及びその製造方法によって製造された高品質の腸溶性硬質カプセルが提供される。得られる腸溶性カプセルは、従来の硬質カプセルと類似の規格及び機能を有し、胃液条件（ｐＨ１．２近辺）では、２〜４時間の間、崩解及び溶出せず、小腸液条件（ｐＨ６．８近辺）では、１０分以内の短時間で崩解及び溶出する腸溶性機能を有する。また、この腸溶性カプセルは、従来の装備をそのまま使用して製造することができる。水性組成物は、生産に即座に適用可能な物理学的特性及び工程条件を有することによって、商業的量産が可能である。
図１を参照しつつ、本発明の一実施形態による腸溶性硬質カプセルの製造方法について詳細に説明する。
本発明の一実施形態による腸溶性硬質カプセルの製造方法は、下記の段階を含む。
第一の段階は、常温（例えば、２０〜３０℃）で、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤等を水に添加し、水性組成物を製造する段階である。本明細書において、「水性組成物」とは、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤のうち少なくとも１つが、水に少なくとも部分的に溶解され、及び／又は、少なくとも部分的にゲル化された状態で存在する組成物を意味する。
腸溶性基剤は、胃液のｐＨ条件（ｐＨ１．２近辺）では、２〜４時間以上溶解せず、小腸液のｐＨ条件（ｐＨ６．８近辺）では、１０分以内の短時間以内に溶解する特性を有する。腸溶性基剤は、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣＡＳからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでも良い。ＨＰＭＣＰの例としては、三星精密化学株式会社のＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５（メトキシ基含量：１８〜２２重量％、ヒドロキシプロポキシ基含量：５〜９重量％、フタリル基含量：２７〜３５重量％、200731 Type、粘度範囲：３２〜４８ｃＳｔ（センチストークス））、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５Ｓ（メトキシ基含量：１８〜２２重量％、ヒドロキシプロポキシ基含量：５〜９重量％、フタリル基含量：２７〜３５重量％、200731 Type、粘度範囲：１３６〜２０４ｃＳｔ）、及びＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０（メトキシ基含量：２０〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含量：６〜１０重量％、フタリル基含量：２１〜２７重量％、220824 Type、粘度範囲：４４〜６６ｃＳｔ）がある。本明細書において、「粘度」とは、；Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社製Ａｎｔｏｎ−Ｐａａｒ ＭＣＲ ３０１（加熱速度：２℃／分、スピンドルNo.；ＣＰ ２７ ８００９、ＲＰＭ（せん断速度）：１／秒）を使用して測定された粘度を意味する。また、特に「ＨＰＭＣＰの粘度」とは、上記のようにして測定されたＨＰＭＣの２０重量％水溶液の粘度を意味する。ここで、「メトキシ基の含量」、「ヒドロキシプロポキシ基の含量」及び「フタリル基の含量」とは、それぞれＨＰＭＣＰまたはＨＰＭＣＡＳにおいて、各置換体が占める重量比を意味する。腸溶性基剤の含量は、水性組成物の総重量を基準として、８〜２５％、例えば、１２〜２１％であっても良い。このとき、水性組成物の粘度は、常温で、１，０００〜３，０００ｃｐｓ（センチポアズ）であっても良い。腸溶性基剤の含量が上記の範囲内であれば、水性組成物の粘度が適切であり、この組成物で製造されたカプセルの被膜が適当な厚みを有し、カプセルは優れた腸溶性機能を有する。
カプセル成形補助剤は、壊れやすい腸溶性カプセル被膜の弾性及びカプセルの成形性を向上させ、水性組成物のゲル化開始温度を、商業的生産に適用可能な温度範囲（例えば、２０〜７０℃）に調節するためのものである。カプセル成形補助剤は、セルロースエーテルを含んでも良い。本明細書において、「ゲル化開始温度」とは、水性組成物を加熱しつつ、その粘度を測定するとき、温度が上昇することにより、下降していた粘度が上昇し始める時点の温度を意味する。セルロースエーテルは、ＨＰＭＣ及びＭＣからなる群から選択された少なくとも１種の化合物を含んでも良い。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシ基の含量が４〜１２重量％、例えば、４〜７．５重量％であり、メトキシ基の含量が１９〜３０重量％、例えば、２７〜３０重量％であっても良い。ここで、「ヒドロキシプロポキシ基の含量」及び「メトキシ基の含量」とは、それぞれＨＰＭＣにおいて、各置換体が占める重量比を意味する。また、ＨＰＭＣの２重量％水溶液の粘度は、３〜５０ｃｐｓ、例えば、３〜１５ｃｐｓであっても良い。また、カプセル成形補助剤の含量は、水性組成物の総重量を基準として、１〜１２％、例えば、３〜１０％であっても良い。カプセル成形補助剤の含量が上記の範囲内であれば、カプセルの成形性は良好であり、製造されたカプセルの弾性及び腸溶性機能も良好である。
中和剤は、腸溶性基剤を可溶化させるためのものであり、例えば水酸化ナトリウム、アンモニア水、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムのような塩基性物質であっても良い。中和剤は、ゲル化開始温度に影響を与え得る。また、中和剤の含量は、水性組成物の総重量を基準として、０．５〜５％、例えば、１〜２．５％であっても良い。中和剤の含量が上記の範囲内であれば、腸溶性基剤が容易に可溶化されるだけではなく、これを含む水性組成物は適当なｐＨを有し、製造されたカプセルの腸溶性機能も良好である。
水性組成物は、カプセル成形性を向上させるための乳化剤をさらに含むことができる。乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium lauryl sulfate；ＳＬＳ）、ショ糖脂肪酸エステル（sugar ester；ＳＥ）、及びこれらの混合物を使用することができる。特に、ＳＬＳは、カプセル成形能を大きく向上させることができる。乳化剤の含量は、水性組成物の総重量を基準として、０．０１〜１．０％、例えば、０．０５〜０．５％であっても良い。乳化剤の含量が上記の範囲内であれば、モールドピンに塗布された際の水性組成物のロール性が低下して成形性に優れる。また、製造されたカプセルは品質が良好であり、服用時の胃腸障害の発生が抑制される等、安全性にも優れる。
水性組成物は、カプセルの被膜強度を向上させるための可塑剤をさらに含むことができる。可塑剤としては、グリセリン、還元水飴（hydrogenated corn syrup）、クエン酸トリエチル（triethylcitrate；ＴＥＣ）、トリアセチン（triacetin；ＴＡ）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol；ＰＥＧ）及びプロピレングリコール（propylene glycol；ＰＧ）からなる群から選択された少なくとも１種の化合物を使用することができる。また、可塑剤の含量は、水性組成物の総重量を基準として、０．１〜４．０％、例えば、０．２〜２．０％であっても良い。可塑剤の含量が上記の範囲内であれば、被膜に適当な可塑性を付与することができ、透明度及び強度に優れたカプセルを得ることができる。
このように製造された水性組成物のｐＨは４．５〜６．５であり、粘度は、常温で、１，０００〜３，０００ｃｐｓ、例えば、１，５００〜２，５００ｃｐｓであっても良い。水性組成物のゲル化開始温度は、腸溶性基剤、カプセル成形補助剤、及び中和剤の混合の比率に応じて変化する。水性組成物のゲル化開始温度は、例えば、４０〜６０℃の範囲に調節され得る。水性組成物は、二酸化チタン、及び、例えば鉱物性色素、天然色素、タール色素等の色素のうちの少なくとも１つを、さらに含むことができる。
第二の段階は、水性組成物を、そのゲル化開始温度より高い第１温度（すなわち、ゲル化温度）まで加熱する段階である。
第三の段階は、加熱された水性組成物を、ゲル化開始温度より低い第２温度（すなわち、浸漬可能温度）まで冷却する段階である。
第四の段階は、ゲル化開始温度より高い第３温度に加熱したモールドピンを、水性組成物内に浸漬させる段階である。
第五の段階は、モールドピンを水性組成物から取り出し、モールドピン上に形成された膜を得る段階である。
第六の段階は、得られた膜を、ゲル化開始温度以上の第４温度で第１時間の間維持し、モールドピン上に固着させる段階である。
第七の段階は、固着された膜を第５温度で第２時間の間乾燥させ、カプセルシェルを得る段階である。
具体的には、上述した腸溶性硬質カプセルの製造方法は、下記の４種の主要な要素によって特徴付けられる。
第一の要素は、ゲル化温度（すなわち、第１温度）である。本発明の水性組成物のゲル化温度は、そのゲル化開始温度より高い。すなわち、常温で製造された水性組成物は、ゲル化温度まで加熱されることにより、少なくとも部分的にゲル化される。水性組成物のゲル化は、モールドピン上に形成された水性組成物のフロー性に大きな影響を与え、また、被膜形成を安定化させる。水性組成物のゲル化温度は、そのゲル化開始温度より約１〜２０℃、例えば、約５〜１０℃高くても良い。水性組成物のゲル化温度（第１温度）が上記の範囲内であれば、熱エネルギーを過度に消費することなく、比較的短時間で適正厚の被膜を得ることができる。
第二の要素は、浸漬可能温度（すなわち、第２温度）である。ここで、「浸漬可能温度」とは、浸漬されたモールドピンを、適当な厚み（例えば、約０．１〜０．１５ｍｍ）を有する均一な被膜のカプセルを得ることができる水性組成物の温度を意味する。水性組成物の浸漬可能温度は、そのゲル化開始温度より約１５〜４０℃、例えば、約２０〜３５℃低くても良い。浸漬可能温度（第２温度）が上記の範囲内であれば、適正厚の均一な被膜のカプセルを得ることができる。すなわち、浸漬可能温度の水性組成物内にモールドピンを浸漬する場合、適当な厚み及び均一な被膜のカプセルを得ることができる。これは、水性組成物が、浸漬可能温度で適当な粘度を有するからである。また、水を添加することで、水性組成物の温度は浸漬可能温度に維持され、また、水性組成物の粘度は適切に調節される。これにより、製造されるカプセルの被膜厚を適切に調節することができる。一方、第１温度から第２温度まで冷却する過程中の水性組成物の粘度は、ゲル化温度付近で最大値を示し、その後、第２温度に近接するにしたがって急激に低下する。図１において、水性組成物の最大粘度及びそのときの水性組成物の温度をグラフ上に表示した点を「最高点」と称する。また、図１で、最高点に達した水性組成物を冷却するとき、水性組成物の粘度が最小になる瞬間での水性組成物の粘度及びそのときの水性組成物の温度をグラフ上に表示した点を「最低点」と称する。本明細書において、浸漬可能温度は、「水性組成物の粘度が、約３，０００ｍｐａ・ｓ以下から最低点での粘度までの区間に対応する水性組成物の温度」と定義される。
第三の要素は、モールドピンの温度である。水性組成物への浸漬前に予め加熱されるモールドピンの温度は、カプセルの被膜厚を決定するための重要な要素である。カプセルの被膜厚は、モールドピンの温度を変更することによって調整することができる。すなわち、モールドピンの温度を下げることによって、被膜厚を薄くすることができ、これとは逆に、モールドピンの温度を上げることによって、被膜厚を厚くすることができる。モールドピンの温度は、カプセルの大きさに依存する。しかしながら、モールドピンの温度は、水性組成物のゲル化開始温度より、約１０〜４０℃高い温度（第３温度）に維持され得る。第３温度が上記の範囲内であれば、適当な被膜厚を有するカプセルを得ることができる。
第四の要素は、乾燥温度である。乾燥温度は、モールドピンに塗布された水性組成物のフロー性を制御する役割を担う。一般的には、モールドピンに塗布された水性組成物は、浸漬後に乾燥器に移送され、乾燥過程を経る。乾燥過程の初期には、乾燥温度を、ゲル化開始温度以上の温度（第４温度）、すなわちゲル化開始温度に等しいかそれよりも高い温度で、所定時間（第１時間）の間維持させ、モールドピン上の水性組成物が流れ落ちないように完全に固着させる。第４温度は、約６０〜８０℃である。第１時間は、約１〜１５分、例えば約８分である。第４温度及び第１時間がそれぞれ上記の範囲内であれば、亀裂のないカプセルを得ることができる。その後、水性組成物が固着されたモールドピンを、乾燥器内において、第５温度で第２時間の間放置し、カプセル（すなわち、固着された水性組成物）を完全に乾燥させる。第５温度は、約２０〜４０℃であり、第２時間は、約３０〜６０分である。第５温度及び第２時間がそれぞれ上記の範囲内であれば、変形及び亀裂がなく、強度に優れたカプセルを得ることができる。
上述した４種の要素を適切に調節することにより、商用化されている他のカプセル剤に類似した品質を有する腸溶性硬質カプセルを製造することができる。上述した製造方法によって製造された腸溶性硬質カプセルは、医薬品及び健康機能食品等、多様な用途に使用することができる。
以下、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は単なる説明のためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるわけではない。
［実施例１〜２及び比較例１］
（水性組成物の製造＆水性組成物の温度と粘度との関係）
ＨＰＭＣＰ（三星精密化学株式会社、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５）１３．７７重量％、ＨＰＭＣ ２９０６（三星精密化学株式会社、ＡｎｙＣｏａｔ−Ｃ ＢＮ４）５．７重量％、ＮａＯＨ １．１７重量％、及び水７９．３６重量％を混合して水性組成物を製造した。この水性組成物の温度を２０℃に維持した。その後、水性組成物を常温（下記の表１に示されるそれぞれの熟成温度）で１２時間熟成させ、そのゲル化開始温度（４９℃）より高いか、または低い温度（実施例１，２，比較例１毎に異なる、ゲル化温度またはゲル化開始前温度；表１を参照）まで加熱した。その後、少なくとも部分的にゲル化され、またはゲル化されていない水性組成物を、２０℃まで冷却した。各段階毎に水性組成物の粘度を測定し、実施例１，２及び比較例１の、水性組成物の温度と粘度との関係を図２〜図４にそれぞれ示した。また、図２〜図４における、最低点及び最高点での水性組成物の温度及び粘度を抜粋して表１に示した。図２〜図４において、矢印は、水性組成物の熱処理の進行方向を示している。このとき、粘度測定は、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒ社製ＭＣＲ ３０１（加熱速度：２℃／分、スピンドル No.：ＣＰ ２７ ８００９、ＲＰＭ（せん断速度）：１／秒）を使用して行った。
（水性組成物の製造＆水性組成物の温度と粘度との関係）
ＨＰＭＣＰ（三星精密化学株式会社、ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５）１３．７７重量％、ＨＰＭＣ ２９０６（三星精密化学株式会社、ＡｎｙＣｏａｔ−Ｃ ＢＮ４）５．７重量％、ＮａＯＨ １．１７重量％、及び水７９．３６重量％を混合して水性組成物を製造した。この水性組成物の温度を２０℃に維持した。その後、水性組成物を常温（下記の表１に示されるそれぞれの熟成温度）で１２時間熟成させ、そのゲル化開始温度（４９℃）より高いか、または低い温度（実施例１，２，比較例１毎に異なる、ゲル化温度またはゲル化開始前温度；表１を参照）まで加熱した。その後、少なくとも部分的にゲル化され、またはゲル化されていない水性組成物を、２０℃まで冷却した。各段階毎に水性組成物の粘度を測定し、実施例１，２及び比較例１の、水性組成物の温度と粘度との関係を図２〜図４にそれぞれ示した。また、図２〜図４における、最低点及び最高点での水性組成物の温度及び粘度を抜粋して表１に示した。図２〜図４において、矢印は、水性組成物の熱処理の進行方向を示している。このとき、粘度測定は、Ａｎｔｏｎ ｐａａｒ社製ＭＣＲ ３０１（加熱速度：２℃／分、スピンドル No.：ＣＰ ２７ ８００９、ＲＰＭ（せん断速度）：１／秒）を使用して行った。
図２〜図４を参照すれば、実施例１，２では、水性組成物の温度と粘度との座標点を連結した線が閉曲線を形成することが分かる。これに対して、比較例１では、水性組成物の温度と粘度との座標点を連結した線はほぼ一直線状になることが分かる。
また、表１を参照すれば、実施例１，２では、浸漬可能温度がある一定の温度幅を有しているのに対して、比較例１では、浸漬可能温度が１点だけで存在することが分かる。また、実施例１，２では、ゲル化温度が高くなるにしたがって浸漬可能温度が低くなることが分かる。このことは、ゲル化温度を調節することにより、浸漬可能温度を調節することができるということを示している。
実施例１，２のように、水性組成物をそのゲル化開始温度より高い温度に加熱し、少なくとも部分的にゲル化させた後、少なくとも部分的にゲル化された水性組成物をさらに浸漬可能温度に冷却して液化させ、液化されて少なくとも部分的にゲル化された水性組成物にモールドピンを浸漬してカプセルを成形する場合には、適当な厚み及び均一な被膜を有するカプセルを得ることができる。これは、後述する実施例３〜１５で確認された。一方、比較例１のように、水性組成物を、そのゲル化開始温度より低い温度に加熱した後、浸漬可能温度に冷却してカプセルを成形する場合には、被膜は不均一であり、また、非常に薄くてカプセル成形が困難である。これは、後述する比較例２で確認された。
［実施例３〜１５及び比較例２］
下記の表２に列挙された水性組成物を以下の方法によって製造し、下記の表３に列挙された条件で腸溶性カプセルを製造した。その後、製造されたそれぞれのカプセルを胃液のｐＨと同程度のｐＨ１．２の試験液に最長２時間まで浸漬し、崩解するか否かを観察した。また、小腸液のｐＨと同程度のｐＨ６．８の試験液に浸漬して崩解時間を測定した。その試験結果を表３に示した。
下記の表２に列挙された水性組成物を以下の方法によって製造し、下記の表３に列挙された条件で腸溶性カプセルを製造した。その後、製造されたそれぞれのカプセルを胃液のｐＨと同程度のｐＨ１．２の試験液に最長２時間まで浸漬し、崩解するか否かを観察した。また、小腸液のｐＨと同程度のｐＨ６．８の試験液に浸漬して崩解時間を測定した。その試験結果を表３に示した。
（水性組成物の製造）
水に、中和剤、乳化剤、可塑剤、及び任意に色素を投入し、腸溶性基剤及びカプセル成形補助剤をさらに添加して溶解させた後、常温（熟成温度）で１２時間熟成させ、表２に列挙された水性組成物を製造した。
水に、中和剤、乳化剤、可塑剤、及び任意に色素を投入し、腸溶性基剤及びカプセル成形補助剤をさらに添加して溶解させた後、常温（熟成温度）で１２時間熟成させ、表２に列挙された水性組成物を製造した。
（腸溶性カプセルの製造）
水性組成物を、ゲル化温度（実施例３〜１５）またはゲル化開始前温度（比較例２）まで加熱した。その後、水性組成物を、そのゲル化開始温度より低い温度（熟成温度）に冷却した。その後、水性組成物のゲル化開始温度より高い温度（モールドピンの温度）まで予め加熱されたモールドピン（ＴＥＣＨＮＯＰＨＡＲ社製造、ｐｉｎ ＃０）を水性組成物に浸漬し、モールドピンに水性組成物を塗布（被覆）した。この工程中、モールドピンに塗布された水性組成物は、少なくとも部分的にゲル化していた。次に、モールドピンを、水性組成物から取り出した。続いて、水性組成物が塗布されたモールドピンを、７０℃の温度に５分間維持させ、３０℃で４５分間乾燥させた。
水性組成物を、ゲル化温度（実施例３〜１５）またはゲル化開始前温度（比較例２）まで加熱した。その後、水性組成物を、そのゲル化開始温度より低い温度（熟成温度）に冷却した。その後、水性組成物のゲル化開始温度より高い温度（モールドピンの温度）まで予め加熱されたモールドピン（ＴＥＣＨＮＯＰＨＡＲ社製造、ｐｉｎ ＃０）を水性組成物に浸漬し、モールドピンに水性組成物を塗布（被覆）した。この工程中、モールドピンに塗布された水性組成物は、少なくとも部分的にゲル化していた。次に、モールドピンを、水性組成物から取り出した。続いて、水性組成物が塗布されたモールドピンを、７０℃の温度に５分間維持させ、３０℃で４５分間乾燥させた。
なお、カプセルの性状は、以下に示すような基準で評価した。また、崩解試験は、大韓薬典第９改正（Korean Pharmacopoeia 9th ed）に規定される崩解試験法に依拠して行った。
＜カプセルの透明性＞
乾燥が完了したカプセルを蛍光灯に映して見たときの濁度を肉眼観察し、下記のように３等級で評価した。
◎：澄んで見えた
○：若干濁って見えた（カプセル面がわずかに粗く見え、または、未溶解の不純物が見られた）
△：濁って見えた
乾燥が完了したカプセルを蛍光灯に映して見たときの濁度を肉眼観察し、下記のように３等級で評価した。
◎：澄んで見えた
○：若干濁って見えた（カプセル面がわずかに粗く見え、または、未溶解の不純物が見られた）
△：濁って見えた
＜成形時のゲル化力＞
ピンを溶液から取り出して常温に置いたとき（ｔ＝０）からの、塗布された溶液が流れ始めた時間（ｔ＝ｔ）を測定し、下記のように３等級で評価した。
◎：６０秒以上流れなかった
○：３０〜６０秒の間に流れ始めた
△：３０秒以内に流れ始めた
ピンを溶液から取り出して常温に置いたとき（ｔ＝０）からの、塗布された溶液が流れ始めた時間（ｔ＝ｔ）を測定し、下記のように３等級で評価した。
◎：６０秒以上流れなかった
○：３０〜６０秒の間に流れ始めた
△：３０秒以内に流れ始めた
＜弾性＞
乾燥が完了したカプセル１０個を手で強く５回押し付けたときに割れたカプセルの数を数え、下記のように３等級で評価した（２５℃、６０％ＲＨ）。
◎：０〜２個
○：３〜５個
△：５個を超える
乾燥が完了したカプセル１０個を手で強く５回押し付けたときに割れたカプセルの数を数え、下記のように３等級で評価した（２５℃、６０％ＲＨ）。
◎：０〜２個
○：３〜５個
△：５個を超える
表３を参照すれば、実施例３〜１５で製造されたカプセルは、いずれも胃液条件では少なくとも２時間は崩解しないが、小腸液条件では５分以内に崩解することが分かる。このことは、実施例３〜１５のカプセルが腸溶性機能を有することを示している。また、実施例３〜１５のカプセルは、その透明性、成形時のゲル化力、及びフィルム弾性のいずれの点でも良好な性状（特性）を有していることが分かる。これに対して、比較例２のカプセルは、透明性には優れるが、成形時のゲル化力及びフィルム弾性の点では劣っていることが分かる。
以上、図面及び実施例を参照しつつ、本発明による好ましい実施例について説明した。しかし、これらは例示的なものに過ぎず、当業者であれば、今後多様な変形及び均等な他の実施例が可能であることを理解できるであろう。本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に基づいて画定される。
Claims (12)
- 常温で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から選
択された少なくとも１種の化合物を含む腸溶性基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）及びメチルセルロース（ＭＣ）からなる群から選択された少なくとも１種
の化合物を含むカプセル成形補助剤、並びに中和剤を水に溶解させて水性組成物を製造す
る段階と、
前記水性組成物を、前記水性組成物のゲル化開始温度より高い第１温度まで加熱する段
階と、
前記加熱された水性組成物を、前記ゲル化開始温度より低い第２温度まで冷却する段階
と、
前記ゲル化開始温度より高い第３温度に加熱したモールドピンを、前記水性組成物内に
浸漬させる段階と、
前記モールドピンを前記水性組成物から取り出し、前記モールドピン上に形成された膜
を得る段階と、
前記膜を、前記ゲル化開始温度以上の第４温度で第１時間の間維持し、前記モールドピ
ン上に固着させる段階と、
前記固着された膜を第５温度で第２時間の間乾燥させてカプセルシェルを得る段階と、
を含む腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記第１温度は、前記ゲル化開始温度より１〜２０℃高い請求項１に記載の腸溶性硬質
カプセルの製造方法。 - 前記第２温度は、前記ゲル化開始温度より１５〜４０℃低い請求項１又は２に記載の腸
溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記第３温度は、前記ゲル化開始温度より１０〜４０℃高い請求項１から３のいずれか
一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記第４温度は６０〜８０℃であり、前記第１時間は１〜１５分である請求項１から４
のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記第５温度は２０〜４０℃であり、前記第２時間は３０〜６０分である請求項１から
５のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記中和剤は、塩基性物質である請求項１から６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カ
プセルの製造方法。 - 前記腸溶性基剤の含量は、前記水性組成物の総重量を基準として、８〜２５％である請
求項１から７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記カプセル成形補助剤の含量は、前記水性組成物の総重量を基準として、１〜１２％
である請求項１から８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記中和剤の含量は、前記水性組成物の総重量を基準として、０．５〜５％である請求
項１から９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの製造方法。 - 前記水性組成物の製造時、前記水性組成物の総重量を基準として、０．０１〜１．０％
の乳化剤をさらに水に添加する請求項１から１０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプ
セルの製造方法。 - 前記水性組成物の製造時、前記水性組成物の総重量を基準として、０．１〜４．０％の
可塑剤をさらに水に添加する請求項１から１１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセ
ルの製造方法。
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