TWI715013B - 抗酸膠囊殼組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種抗酸膠囊殼組合物，包含果膠，其酯化度為約15%至約40%，且醯胺化度為大於0%至約25%；及二價離子。本發明另提供一種抗酸膠囊殼及製造該抗酸膠囊殼的方法。

Description

抗酸膠囊殼組合物

本發明係關於一種組合物，特別關於一種抗酸膠囊殼組合物。

一般而言，膠囊殼係指包裹藥物的容器，而膠囊殼及其所包含之藥物共同形成膠囊，可用於口服或作為栓劑使用。膠囊殼主要有兩種類型：軟膠囊（單部件封裝(single-piece encapsulation)）殼及硬膠囊（二部件封裝(two-piece encapsulation)）殼，此二種膠囊殼皆是由例如明膠(gelatin)、澱粉(starch)及纖維素衍生物(cellulose derivatives)等成膜高分子(film-forming polymer)之水溶液所製成。所述軟膠囊殼通常與所包裹之藥物（液態）共同成型，且藥物填滿軟膠囊殼。另一方面，所述硬膠囊殼係先於無藥物之情況下成型為空膠囊殼，並以空膠囊之形式提供給藥廠，故硬膠囊殼必須具有較高的膠強度(gelling strength)。

於服藥後，膠囊殼會溶解以釋放其所包裹之藥物，而膠囊殼的成分影響藥物於何處釋放。舉例而言，一種習知膠囊殼的主成分為明膠，其溶解於酸性環境中，例如胃環境(gastric condition)。因此，此種包含明膠之習知膠囊殼溶解於胃酸中，而其所包裹之藥物因此於胃中釋放。然而，某些藥物係為腸道藥物(enteric drug)，故應於胃中仍處於被包裹之狀態，而不被釋放。舉例而言，若於胃中釋放非固醇類抗發炎藥物，可能對胃部導致嚴重的副作用，例如破壞胃粘膜、導致胃出血或胃穿孔等。為了避免此類副作用，此等藥物必須以腸溶膠囊殼(enteric capsule shell)包裹。所述腸溶膠囊殼的成分必須不溶於酸性環境，但溶於鹼性或中性環境，例如溶於腸道中。

習知的腸溶膠囊殼通常包含一腸溶高分子(enteric polymer)，例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, HPMCAS)或羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(hypromellose phthalate, HPMCP)；及一成膜高分子，例如澱粉或纖維素衍生物。為了達成良好的膠囊殼成型性(capsule shell formation)及合適的膠強度，習知腸溶性膠囊殼必須包含例如結蘭膠(gellan gum)及鹿角菜膠(carrageen)等膠凝劑(coagulant)。這樣複雜的配方使腸溶膠囊殼的製程繁複，且該腸溶性膠囊殼所包含的成分易與所包裹的藥物發生不良的交互作用。

另一方面，前述之習知腸溶膠囊殼的抗酸性(acid resistance)仍無法符合目前之用藥需求。習知腸溶膠囊殼通常可於酸性較強的環境下（例如pH 1.2）維持完好，但於酸性較弱的環境下（例如pH 3）即開始溶解，然而其溶解之酸鹼度範圍與一般胃部的酸性範圍重疊。因此，習知腸溶膠囊殼無法於一般胃部情況下仍包裹藥物。

有鑑於上述缺失，有必要提供一種腸溶膠囊殼，其具有良好的膠囊殼成型性及合適的膠強度，以及優良的抗酸性。

本發明提供一種簡單的抗酸膠囊殼組合物，其可形成一種抗酸膠囊殼，該抗酸膠囊殼具有良好的膠囊殼成型性及適當的膠強度，以及優秀的抗酸性。

於本發明的某些實施例中，一種抗酸膠囊殼組合物包含果膠及二價離子。該果膠之酯化度(degree of esterification, DE)為約15%至約40%，且醯胺化度(degree of amidation, DA)為大於0%至約25%。

於某些實施例中，本發明更提供一種抗酸膠囊殼，包含一囊體部(body portion)及一囊蓋部(cap portion)，其中該囊體部及該囊蓋部中的至少一者係以前述之抗酸膠囊殼組合物所製成。

於某些實施例中，本發明更提供一種製造抗酸膠囊殼的方法，包含： (a) 以一溶劑溶解前述之抗酸膠囊殼組合物，以形成一溶液； (b) 將該溶液附著於一模具之表面；及 (c) 使該溶液固化以形成一抗酸膠囊殼之部份。

本發明提供一種抗酸膠囊殼組合物，包含： 果膠，其酯化度為約15%至約40%，且醯胺化度為大於0%至約25%；及 二價離子。

此處所述「膠囊殼」係指包裹藥物之容器。包含所述藥物及所述膠囊殼的膠囊可為口服，或作為栓劑使用。較佳地，本發明所述之「膠囊殼」係指硬殼膠囊，並用於二部件封裝。

此處所述「抗酸膠囊殼」係指一種膠囊殼，其可抵抗酸性環境，例如胃環境；然而可於中性環境下溶解，例如腸環境(intestinal condition)。舉例而言，該抗酸膠囊殼在胃環境（約pH 1至約pH 3）的溶離率(dissolution rate)較低，例如2小時之溶離率低於約15%，然而可迅速溶解於腸環境（約pH 6.8）。較佳地，該抗酸膠囊殼係為一硬膠囊殼，該硬膠囊殼較佳係包含二部件，該兩部件可封裝，並容藥物包覆於其中。

此處所述「果膠」也稱為果膠多醣(pectic polysaccharide)，是指通常含有α-(1-4)-連接的D-半乳醣醛酸基團(α-(1-4)-linked D-galacturonic acid group)的結構雜多醣(structural heteropolysaccharide)。在本發明一實施例中，果膠是從陸生植物(terrestrial plants)的主細胞壁(primary cell walls)中提取的。果膠存在於大多數主細胞壁中，並且在陸生植物的非木質(non-woody)部分中尤其豐富。果膠的含量、結構和化學組成因植物而異，且在同一植物中隨著時間的推移以及不同的部位而有差異。因此，可從天然來源提取並獲得具有不同化學結構的各種果膠。在本發明另一實施例中，可使用人工合成之果膠，並且通過有機化學方法對其化學結構進行所需的修飾。果膠之提取或人工修飾方法則為本領域技術人員所熟知。

於本發明一實施例中，該果膠富含半乳醣醛酸(galacturonic acid)，且半乳醣醛酸的羧基(carboxyl groups)經酯化(esterified)，例如被甲醇酯化。經酯化之羧基相對於總羧基的比例稱為酯化度。所述果膠可依其酯化度分為高酯化果膠(high-ester pectin, HM-pectin)和低酯化果膠(low-ester pectin, LM-pectin)，其係分別指果膠中所有半乳醣醛酸的酯化度大於或小於一半。在自然界中，果膠包含約80%的酯化半乳醣醛酸，而此比例在果膠提取過程中有不同程度的下降。根據本發明之酯化度為約15%至約40%的果膠，可通過提取過程或直接酯化半乳醣醛酸的羧基獲得。雖不願為理論所限制，咸信酯化度可影響果膠的性質。另一方面，未酯化的羧基可為游離酸（羧基），或與鈉、鉀或鈣形成鹽類。

於本發明一實施例中，該果膠除具有甲酯以外，還具有乙醯化半乳醣醛酸(acetylated galacturonic acid)。此類果膠可自例如甜菜、馬鈴薯和梨等植物中獲得。醯胺化果膠是果膠的一種改性形式(modified form)，其中部分半乳醣醛酸被氨轉化為羧酸醯胺(carboxylic acid amide)。醯胺化度之定義為羧基中經醯胺化的百分比。

根據本發明之抗酸膠囊殼（即，腸溶膠囊殼(enteric capsule shell)）的組合物中，包含該果膠，以作為腸溶高分子，故可提供受pH值影響之溶離性質(pH-dependent dissolution)。所述腸溶高分子，例如本發明之果膠，在胃環境（通常以約pH 1.2模擬）的溶離率較低，例如2小時之溶離率低於約15%，然而可迅速溶解於腸環境（通常以約pH 6.8模擬）。雖不願為理論所限制，咸信由於其酯化度及醯胺化度而可達成良好的抗酸性質。低酯化果膠的凝膠範圍(gelling range)為約pH 2.6至約 pH7.0，然而胃環境的pH值可於約pH 1至約pH 3之範圍內變動，故凝膠範圍為約pH 2.6至約 pH7.0的低酯化果膠可能無法於約pH 3之環境下維持不溶離之狀態。為了解決至少上述問題，本發明之果膠具有特殊的醯胺化度。

於本發明中，發現上述特殊的果膠可於約pH 1.2及約pH 3之環境下，皆具有低溶離率，例如2小時之溶離率低於約15%。雖不願為理論所限制，咸信由於上述特定的酯化度及醯胺化度，而共同影響該果膠之腸溶性質。亦即，係由於該果膠之添加，而使該抗酸膠囊殼組合物具有於高至約pH 3之環境下仍能維持不溶解的能力。於本發明某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物更具有良好的膠強度及膠囊殼成型性。

於本發明某些實施例中，該果膠之酯化度較佳為約20%至約35%，更佳為約20%至約30%。

於本發明某些實施例中，該果膠之醯胺化度較佳為約10%至約25%，更佳為約15%至約25%。

再者，於本發明某些實施例中，基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量(total solid content)，該果膠之含量以重量計為約3%至約30%，較佳為約5%至約25%，更佳為約10%至約20%。

若該果膠之含量低於約3%，則該抗酸膠囊殼組合物的膠強度不佳，無法形成膠囊殼，且其溶離率高於約15%。反之，若該果膠之含量高於約30%，則黏度過大，不利於膠囊殼之成型。

於本發明某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物包含： 一腸溶高分子，係由該果膠所組成；及 該二價離子。

該抗酸膠囊殼組合物僅包含該果膠作為腸溶性高分子，以提供受pH值影響之溶離性質。亦即，該抗酸膠囊殼組合物可不包含其他腸溶性高分子，該抗酸膠囊殼組合物的其他成分皆不具有腸溶性質。於某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物包含一腸溶高分子，係由果膠所組成，該果膠之酯化度為約15%至約40%，且醯胺化度為大於0%至約25%；及二價離子。

本發明之抗酸膠囊殼組合物包含二價離子，該二價離子可增強果膠的腸溶性質，以及膠強度與膠囊殼成型性。於本發明某些實施例中，該二價離子較佳不具毒性(non-toxic)。舉例而言，該二價離子可為鈣離子(Ca²⁺ )、鎂離子(Mg²⁺ )及／或鋅離子(Zn²⁺ )。較佳地，該二價離子係選自由鈣離子及鎂離子所組成之群組。雖不願為理論所限制，咸信該二價離子與果膠中半乳糖醛酸之離子化的羧基之間可形成離子橋接(ionic bridge)。

於本發明某些實施例中，該二價離子係由二價鹽類所提供。該二價鹽類較佳為可溶鹽類。舉例而言，該二價鹽類的溶解度可為每100 ml溶劑0.1 g以上，較佳為每100 ml溶劑1 g以上，且更佳為每100 ml溶劑10 g以上。於本發明某些實施例中，該溶劑可為水，較佳為去離子水。較佳地，該二價鹽類中的陰離子不具毒性。舉例而言，該陰離子可為氯離子(Cl^- )。亦即，該二價鹽類可為氯化鈣(CaCl₂ )或氯化鎂(MgCl₂ )。

於本發明某些實施例中，基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量，該二價鹽類之含量以重量計為約0.05%至約5%。若該二價鹽類的含量低於0.05%，該抗酸膠囊殼組合物在約pH 1.2及約pH 3之環境下的溶離率會上升，例如2小時之溶離率高於約15%。反之，若該二價鹽類的含量高於約5%，該抗酸膠囊殼組合物的黏性(viscosity)過高，無法形成膠囊殼。

於本發明某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物更包含一成膜高分子。所述「成膜高分子」係指一種高分子，其有能力或傾向形成平滑且連續的膜。所述成膜高分子之範例包含但不限於羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，簡稱HPMC)、澱粉、明膠、支鏈澱粉(pullulan)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥丙基化澱粉(hydroxypropylated starch)、羥乙基化澱粉(hydroxyethylated starch)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose) 及羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methyl cellulose)。於某些實施例中，該成膜高分子排除腸溶高分子及／或膠凝劑。該成膜高分子較佳由植物來源製得或萃取而得。較佳地，該成膜高分子為羥丙基甲基纖維素、澱粉（改性或未改性）或支鏈澱粉。

於本發明某些實施例中，基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量，該成膜高分子之含量以重量計為約65%至約96.95%，較佳為約70%至約95%，更佳為約75%至約90%。

於本發明某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物，主要由下列所組成： 該果膠； 該二價離子；及 一成膜高分子。

於某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物不包含膠凝劑。於習知的膠囊殼組合物中，膠凝劑係用於改善膠強度。此處所述「膠凝劑」係指一種物質，其可以增加膠液的彈性，並且可使膠液自黏性液態(viscous liquid state)轉變為彈性固態(elastic solid state)。所述膠凝劑的範例包含但不限於結蘭膠、鹿角菜膠及海藻酸鈉(sodium alginate)。藉由併用該果膠及該二價離子，以及該成膜高分子，該抗酸膠囊殼組合物即已具有良好的膠囊殼成型性及合適的膠強度。

於本發明某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物可主要由該果膠、該二價離子（即，該二價鹽類）及該成膜高分子所組成。「主要由其組成(consist essentially of)」之定義並未排除界面活性劑(surfactant)、著色劑(coloring agent)、增塑劑(plasticizer)及調味劑(flavoring agent)。亦即，該抗酸膠囊殼組合物可另包含至少一添加劑，其係選自由界面活性劑、著色劑、增塑劑及調味劑所組成之群組。

根據本發明之「溶離率(dissolution rate)」的定義及測定方法可參照美國藥典711章(United States Pharmacopeia 711, USP ＜711＞)。於本發明中，該抗酸膠囊殼組合物的溶離率係於約pH 1.2及約pH 3之環境下測定，上述二者皆代表胃環境。

於某些實施例中，該抗酸膠囊殼組合物於約pH 1.2之環境下約2小時的溶離率低於約15%，較佳低於約10%。該抗酸膠囊殼組合物於約pH 3之環境下約2小時的溶離率低於約15%，較佳低於約10%。

根據本發明某些實施例之抗酸膠囊殼組合物可用於藥物封裝。舉例而言，該抗酸膠囊殼組合物可形成硬膠囊，以用於腸藥物傳送(enteric drug delivery)。然而，該抗酸膠囊殼組合物之應用並不以此為限。

於某些實施例中，本發明更提供一種抗酸膠囊殼，包含： 一囊體部；及 一囊蓋部； 其中該囊體部及該囊蓋部中的至少一者係以前述之抗酸膠囊殼組合物所製成。

該囊蓋部可封蓋該囊體部。然而，該囊體部及該囊蓋部可二者皆由該抗酸膠囊殼組合物所製成。所述抗酸膠囊殼係為硬膠囊，可用於二部件封裝。

於某些實施例中，本發明更提供一種製造抗酸膠囊殼的方法，包含： (a) 以一溶劑溶解前述之抗酸膠囊殼組合物，以形成一溶液； (b) 將該溶液附著於一模具之表面；及 (c) 使該溶液固化以形成一抗酸膠囊殼之部份。

較佳地，該溶解步驟(a)係於約40°C至約100°C下進行。該溶液可於約40°C至約100°C下進行攪拌，以確保該抗酸膠囊殼組合物完全溶解。

於本發明一較佳實施例中，該步驟(b)包含將該模具（例如模真）浸漬於該溶液中，以使該溶液附著於該模具之外表面。

於本發明一較佳實施例中，於步驟(c)後，該方法更包含：(d) 乾燥該抗酸膠囊殼之部分。該抗酸膠囊殼之部分可於約10°C至約80°C下進行乾燥。

於本發明一較佳實施例中，於步驟(d)後，該方法更包含：(e) 自該模具分離該抗酸膠囊殼之部份。

以下之非限制性之實例有助於本發明所屬技術領域中具通常知識者實施本發明。該等實例不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化，而仍屬於本發明之範圍。

表1顯示實例1至13（於表1中簡寫為E1至E13）及比較例1至6（於表1中簡寫為C6至C6）之抗酸膠囊殼組合物。於表1中，30-40%之酯化度可指該果膠之酯化度值的分佈（較佳為常態分佈）落於30%至40%之範圍。類似地，0-15%之醯胺化度係指該果膠之醯胺化度值的分佈（較佳為常態分佈）落於0%至15%之範圍。亦即，該果膠中一小部分的醯胺化度值為0，然而該果膠中大部分的醯胺化度值大於0。所述酯化度值及醯胺化度值的分佈會隨批次而有微小變動。

實例1至13及比較例1至6之抗酸膠囊殼組合物分別溶於一溶劑中。舉例而言，係將998.05 g的抗酸膠囊殼組合物溶於6.1 kg的去離子水中，以形成一溶液。該溶液可於約80°C之溫度下攪拌，以確保該抗酸膠囊殼組合物完全溶解，而後可冷卻至約55°C。然後，係以上述溶液藉由例如浸漬法形成膠囊殼，並以約10°C至約80°C之溫度乾燥。

檢測以實例1至13及比較例1至6之抗酸膠囊殼組合物所形成的膠囊殼，並記錄其性質（包含膠強度、膠囊殼成型狀態，以及pH 1.2及pH 3之溶離率）於表1中。 表1：

於表1中，其膠強度係以一物性測定儀(texture analyzer)測量，且上述溶液係於約25°C下靜置約20分鐘，續進行測量。所述膠囊殼成型性係以目視觀察，且◎表示成型狀況良好，○表示成型狀況尚可，X則表示成型狀況不佳。舉例而言，◎表示上述溶液可於模針上形成平滑且連續的膜，且不會滴垂(dripping)；○表示上述溶液可於模針上形成平滑且連續的膜，但會因重力而有輕微滴垂；X則表示上述溶液自膜針滴垂，而無法形成連續的膜。比較例3、5及6（即C3、C5及C6）由於黏度過高，而無法形成膠囊殼（此處N/A係指不適用(not applicable)）。

如本文中所使用，術語「大致」、「實質上」、「實質的」及「約」用以描述及考慮小變化。當與事件或情形結合使用時，術語可指事件或情形明確發生之情況以及事件或情形極近似於發生之情況。舉例而言，當結合數值使用時，該等術語可指小於或等於彼數值之±10%的變化範圍，諸如小於或等於±5%、小於或等於±4%、小於或等於±3%、小於或等於±2%、小於或等於±1%、小於或等於±0.5%、小於或等於±0.1%、或小於或等於±0.05%。

另外，有時在本文中按範圍格式呈現量、比率及其他數值。應理解，此類範圍格式係為便利及簡潔起見而使用，且應靈活地理解為不僅包括明確指定為範圍限制之數值，且亦包括涵蓋於彼範圍內之所有個別數值或子範圍，如同明確指定每一數值及子範圍一般。

儘管已參看本發明之特定實施例描述並說明本發明，但此等描述及說明並不限制本發明。熟習此項技術者應理解，在不脫離如由所附申請專利範圍所界定之本發明之真實精神及範疇的情況下，可作出各種改變且可替代等效物。說明可不必按比例繪製。歸因於製造程序及容限，本發明中之藝術再現與實際設備之間可存在區別。可存在並未明確說明的本發明之其他實施例。應將本說明書及圖式視為說明性而非限制性的。可作出修改，以使特定情形、材料、物質組成、方法或製程適應於本發明之目標、精神及範疇。所有此類修改均意欲處於此處所附之申請專利範圍的範疇內。儘管已參看按特定次序執行之特定操作描述本文中所揭示的方法，但應理解，在不脫離本發明之教示的情況下，可組合、再細分，或重新定序此等操作以形成等效方法。因此，除非本文中明確指示，否則操作的次序及分組並非本發明之限制。

Claims (16)

1. 一種抗酸膠囊殼組合物，包含：果膠，其酯化度(degree of esterification)為約15%至約40%，且醯胺化度(degree of amidation)為大於0%至約25%；及二價離子；其中基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量(total solid content)，該果膠之含量以重量計為約3%至約30%，該二價離子係由二價鹽類所提供，且基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量，該二價鹽類之含量以重量計為約0.05%至約5%，該抗酸膠囊殼組合物於約pH 1.2之環境下約2小時的溶離率(dissolution rate)低於約15%，且該抗酸膠囊殼組合物於約pH 3之環境下約2小時的溶離率低於約15%。
2. 如請求項1之抗酸膠囊殼組合物，其中該果膠之酯化度為約20%至約30%，且該果膠之醯胺化度為約15%至約25%。
3. 如請求項1之抗酸膠囊殼組合物，其中該二價離子係選自由鈣離子、鎂離子及鋅離子所組成之群組。
4. 如請求項3之抗酸膠囊殼組合物，其中該二價離子係由二價鹽類所提供，該二價鹽類係選自由氯化鈣及氯化鎂所組成之群組。
5. 如請求項1之抗酸膠囊殼組合物，更包含一成膜高分子(film-forming polymer)，其係選自由羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)、支鏈澱粉(pullulan)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、羥丙基化澱粉(hydroxypropylated starch)、羥乙基化澱粉(hydroxyethylated starch)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)及羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methyl cellulose)所組成之群組。
6. 如請求項5之抗酸膠囊殼組合物，其中基於該抗酸膠囊殼組合物之總固含量，該成膜高分子之含量以重量計為約65%至約96.95%。
7. 如請求項1至6中任一項之抗酸膠囊殼組合物，其係不包含膠凝劑(coagulant)。
8. 如請求項1之抗酸膠囊殼組合物，包含：一腸溶高分子(enteric polymer)，係由該果膠所組成；及該二價離子。
9. 如請求項1之抗酸膠囊殼組合物，主要由下列所組成：該果膠；該二價離子；及一成膜高分子。
10. 如請求項9之抗酸膠囊殼組合物，其中該成膜高分子係選自由羥丙基甲基纖維素、澱粉、明膠、支鏈澱粉、聚乙烯醇、羥丙基化澱粉、羥乙基化澱粉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥乙基甲基纖維素所組成之群組。
11. 如請求項9之抗酸膠囊殼組合物，另包含至少一添加劑，其係選自由界面活性劑(surfactant)、著色劑(coloring agent)、增塑劑(plasticizer)及調味劑(flavoring agent)所組成之群組。
12. 一種抗酸膠囊殼，包含：一囊體部(body portion)；及一囊蓋部(cap portion)；其中該囊體部及該囊蓋部中的至少一者係以請求項1至11中任一項之抗酸膠囊殼組合物所製成。
13. 一種製造抗酸膠囊殼的方法，包含：(a)以一溶劑溶解請求項1至11中任一項之抗酸膠囊殼組合物，以形成一溶液；(b)將該溶液附著於一模具之表面；及(c)使該溶液固化以形成一抗酸膠囊殼之部份。
14. 如請求項13之方法，其中步驟(a)係於約40℃至約100℃下進行。
15. 如請求項13之方法，其中步驟(b)包含將該模具浸漬於該溶液中，以使該溶液附著於該模具之外表面。
16. 如請求項13之方法，其中步驟(c)後更包含：(d)自該模具分離該抗酸膠囊殼之部份。