CN103877587B - 一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊，该胶囊的主要重量配比组成为：海藻酸钠10-14；CMC1-3；聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1-1.5%。本发明还公开了一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法。本发明采用植物多糖食用的褐藻酸钠制成药用空心胶囊，其肠溶胶囊性能比明胶胶囊稳定，坚韧度好，膜薄而富有弹性，不易碎裂，不易霉变；在胃内二小时不溶解，进人小肠半小时后可溶解完,这就可以避免某些药物对胃的刺激,或因胃酸破坏而影响药效。尤其一些治疗肠道病和抗肿瘤的药物,更适宜用肠溶胶囊包裹。本发明组成简单合理，安全性能好，制造容易。

Description

一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药用肠溶硬壳胶囊产品；本发明还涉及利用植物多糖制备药用肠溶硬壳胶囊的方法。

背景技术

空心胶囊是最常用的药品装填材料之一，具有亮丽的外观，可掩蔽药物的异味，易于吞服，使消费者易于接受，功能因子的生物利用度高，辅料用量少，在胃肠道中崩解快，一般服后即可崩解释放功能物质，现有空心硬胶囊多以动物明胶为壁材制备，因此目前我国的药用硬壳空心胶囊基本全部是由动物明胶作为成膜囊材。但是随着研究的不断深入,由于明胶属于蛋白类物质，吸湿性强，并能把吸收的水分转移给内容药物，使药品吸潮变质，导致质量不合格和有效期短，且蛋白质类物质遇醛类物质易发生交联固化反应，这些都限制了动物明胶硬质胶囊的使用范围，如不宜充填易吸湿易风化和与囊材发生反应的填充物(如含醛基的物质)，此外明胶胶囊在体内的崩解性能容易波动，往往会使药物的有效成分难以准确释放明胶溶液的粘度受温度影响很大，在生产过程中很容易因温度变化导致的粘度变化而使胶囊制备工艺控制发生困难，动物膜易发生氨基酸的交联反应,造成膜的溶出度降低，而且动物明胶膜的干燥失重比例高,不适于吸湿性药物的填充,也易造成膜的脆碎度升高；再者，一些不法的企业采用工业明胶生产含铬超标的毒胶囊，给患者的健康带来危害。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种原料组成更为简单安全、制造容易的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊。

本发明所要解决的另一技术问题是提供前述植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊，其特点是：该胶囊的主要重量配比组成为：

海藻酸钠10-14；

CMC1-3；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1-1.5%。

本发明所述的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊技术方案中：聚乙二醇PEG-400的含量优选为海藻酸钠的1.27%。

本发明所述的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊技术方案中：该胶囊的主要重量配比组成最优选为：

海藻酸钠12；

CMC2；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.27%。

本发明所述的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊技术方案中：该胶囊的组成中还含有适量的色素。所述的色素为常规色素。

本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下的技术方案来进一步实现的。本发明还提供了一项如上所述的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法，其特点是，其步骤如下：

（1）按以下配料：

海藻酸钠10-14重量份；

CMC1-3重量份；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1-1.5%；

蒸馏水80－90体积份；

重量份与体积份的单位比是：g/mL；

（2）溶胶：各原料混合后，于54－56℃水浴锅中搅拌均匀至均一胶状液体，在水浴锅中保温备用；按需要制备有颜色的胶囊时，在混合胶液完全搅拌均匀时加入适量的色素；

（3）蘸胶成型：蘸胶前不锈钢胶囊模具用毛刷刷上适量的吐温-80作为脱模剂；蘸胶时胶囊模具垂直浸入胶液中，控制模具下行速度和上行速度一致，蘸胶深度一致；蘸胶在54－56℃下进行；

（4）钙化：蘸胶成型后在质量浓度为14－16%的氯化钙溶液中钙化15-30min；

（5）干燥：在恒温箱内控制温度55-65℃，利用流动的热空气蒸发溶剂，使胶囊壳干燥成型；

（6）脱壳，切割后套合整理即得。

本发明制备方法中：在溶胶和蘸胶成型步骤中最优选在55℃下进行。

本发明制备方法中：钙化步骤中氯化钙溶液的质量浓度最优选为15%。

以下是发明人做的对本发明相关技术方案的实验及其结果。

一、植物多糖药用肠溶硬壳胶囊多糖的选择及配比的确定

1、不同浓度的海藻酸钠的成膜性测定实验（选择在50℃的温度下进行浓度测试）：结果见表1

表1不同浓度的海藻酸钠的性质

2、不同浓度的CMC的性质研究实验

CMC的粘度一般都比较高，导致其溶解率比较低，通过实验可以得知CMC的溶解性一般最大在4%-5%之间，考虑到合理性我们选取了CMC1%、2%、3%这三组，由于太低粘度的CMC只能测量其粘度，用其单一胶液蘸取胶囊比较困难而且区分度比较小所以我们在此选用10%的海藻酸钠作为基准液来研究CMC对胶囊成膜性的影响（注：数据除了粘度为纯CMC溶液，其他的均以10%的海藻酸钠作为基本液，温度50℃），结果参见表2

表2不同CMC浓度下胶囊成膜性

3、聚乙二醇-400（PEG-400)含量对胶囊壳的成型的影响实验

选择10%的海藻酸钠的胶液作为基准液，温度选择为50℃，数据如下表所示：

表3不同PEG-400含量下胶囊壳的性质

本发明使用海藻酸钠的加入量和聚乙二醇-400加入量的比值作为定量标准。发明人实验发现聚乙二醇的含量不同导致胶囊壳的透明度有很大的不同，具体的性质区别如下：

含量较低的时候胶液的粘度变化不大，胶囊壳相对单纯的海藻酸钠的硬度有少量增加。

当比例为0.02时，胶囊壳基本上已经是全白了，透明度很低。硬度大。但是非常脆。在脱模和裁剪的时候都非常容易碎掉。所以总结得出聚乙二醇-400最明显的作用就是能够增加胶囊壳的硬度。

以上是单因素实验所总结出的海藻酸钠、CMC（羧甲基纤维素钠）、聚乙二醇-400等三个因素对胶囊壳的各项基本性能的粗略影响。通过单因素实验可以了解得到海藻酸钠含量在10%左右的时候成膜性比较好，离理想的胶囊壳相对接近，CMC的含量的变化对整个胶囊的影响差别不太明显，需要进一步研究，聚乙二醇的含量可以基本得到需要控制在2%以下，因为2%的时候胶囊壳透明度下降了，而且脆度增加。

综上所述，选择海藻酸钠含量、CMC含量、PEG-400：SA百分比，作为三个因素，海藻酸钠选择8%、10%、12%，作为三个水平，CMC含量选择1%、2%、3%作为三个水平，PEG-400：SA百分比选择0.75、1.00、1.25作为三个水平，进行响应面分析。

4、响应面分析方案及结果

(1)响应面分析方案及结果

根据实验设计进行了17组试验，实验方案及结果见表4；

表4响应面分析方案及结果

发明人做了当PEG-400的含量固定，即为PEG-400：SA=1.25时，CMC含量、和海藻酸钠SA对拉伸强度的交互影响效应图：当PEG-400和CMC含量不变时，胶囊壳材料拉伸强度随着SA含量的增加而升高，但是当SA浓度增加到一定程度后，由于膜的厚度增加了导致拉伸强度增加的不明显，到达一定程度之后拉伸强度开始下降。当SA浓度和PEG-400含量不变时材料的拉伸强度随着CMC含量增加先增加后减小。

同时，发明人做了当CMC的含量固定，即为CMC含量为2%浓度时，PEG-400含量、和海藻酸钠SA对拉伸强度的交互影响效应图：当PEG-400和CMC含量不变时，胶囊壳材料拉伸强度随着SA含量的增加而升高，但是当SA浓度增加到一定程度后，由于膜的厚度增加了导致拉伸强度增加的不明显，到达一定程度之后拉伸强度开始下降。当SA浓度和CMC含量不变时材料的拉伸强度随着PEG-400含量增加先增加后减小。

另个，发明人还做了当SA的含量固定，即为SA浓度为12%时，CMC含量和PEG-400对拉伸强度的交互影响效应图：当SA和CMC含量不变时，胶囊壳材料拉伸强度随着PEG-400含量的增加而升高，但是当PEG-400浓度增加到一定程度后，由于膜的脆度增加了导致拉伸强度增加的不明显，到达一定程度之后拉伸强度开始下降。当SA浓度和PEG-400含量不变时材料的拉伸强度随着CMC含量增加先增加后减小。

(2)最优化配比选择

表5最优选择范围

表6最优结果

由软件分析选取可得符合要求的最佳的配比是海藻酸钠12.14%、CMC含量为2.02%，聚乙二醇含量为PEG-400：SA=1.27%；

验证实验

按照所得到的配方进行实验验证，得到的胶囊壳进行三组平行实验进行性质检测得到数据如下：

表7最优化方案平行实验数据

由此可见较合适的的配比范围是是海藻酸钠10-14%、CMC含量为1-3%，聚乙二醇含量为PEG-400：SA=1.27%；

二、植物多糖药用肠溶硬壳胶囊制作方法的确定

1.溶胶、蘸胶温度对胶囊壳的性质同样会产生影响，实验结果如表8。

表8溶胶、蘸胶温度对胶囊性质的影响

实验结果表明，蘸胶温度低，胶液流动性差，不易在胶囊模具上形成薄膜，不易成形，且壁厚。蘸胶温度高，胶液流动性好，易在胶囊模具上流延成膜，易于胶囊壳的成形。蘸胶温度高于70℃时，胶液流动性非常好，形成的胶囊壳过薄。因此选择粘胶选择最佳55℃。

2.钙化液中的钙离子易与海藻酸钠分子相互结合，形成蛋盒状结构，增大了海藻酸钠胶液的硬度。实验结果如表9。实验表明，15%的钙化液对于胶囊蘸胶成型最适合，同时制备的空心胶囊壳体厚度均匀。

本组实验大致确定了制备胶囊壳的配比和工艺条件，100ml胶液中12g海藻酸钠和2g羧甲基纤维素以及3ml甘油，在55℃条件在蘸胶，于15%钙化液中钙化后干燥，制得的胶囊壳相对比较好。

表9钙化液浓度对胶囊性质的影响

本发明采用植物多糖食用的褐藻酸钠制成药用空心胶囊，其肠溶胶囊性能比明胶胶囊稳定,坚韧度好,膜薄而富有弹性,不易碎裂,不易霉变;在胃内二小时不溶解,进人小肠半小时后可溶解完,这就可以避免某些药物对胃的刺激,或因胃酸破坏而影响药效。尤其一些治疗肠道病和抗肿瘤的药物,更适宜用肠溶胶囊包裹。本发明组成简单合理，安全性能好，制造容易。

具体实施方式

以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。

实施例1，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊，该胶囊的主要重量配比组成为：

海藻酸钠10；

CMC1；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1%。

实施例2，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊，该胶囊的主要重量配比组成为：

海藻酸钠14；

CMC3；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.5%。

实施例3，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊，该胶囊的主要重量配比组成为：

海藻酸钠12；

CMC2；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.27%。

实施例4，实施例1或2或3所述的植物多糖药用肠溶硬壳胶囊中：该胶囊的组成中还含有适量的色素。

实施例5，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法，其步骤如下：

（1）按以下配料：

海藻酸钠10重量份；

CMC1重量份；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1%；

蒸馏水80体积份；

重量份与体积份的单位比是：g/mL；

（2）溶胶：各原料混合后，于54℃水浴锅中搅拌均匀至均一胶状液体，在水浴锅中保温备用；按需要制备有颜色的胶囊时，在混合胶液完全搅拌均匀时加入适量的色素；

（3）蘸胶成型：蘸胶前不锈钢胶囊模具用毛刷刷上适量的吐温-80作为脱模剂；蘸胶时胶囊模具垂直浸入胶液中，控制模具下行速度和上行速度一致，蘸胶深度一致；蘸胶在54℃下进行；

（4）钙化：蘸胶成型后在质量浓度为14%的氯化钙溶液中钙化15min；

（5）干燥：在恒温箱内控制温度55℃，利用流动的热空气蒸发溶剂，使胶囊壳干燥成型；

（6）脱壳，切割后套合整理即得。

实施例6，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法，其步骤如下：

（1）按以下配料：

海藻酸钠14重量份；

CMC3重量份；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.5%；

蒸馏水90体积份；

重量份与体积份的单位比是：g/mL；

（2）溶胶：各原料混合后，于56℃水浴锅中搅拌均匀至均一胶状液体，在水浴锅中保温备用；按需要制备有颜色的胶囊时，在混合胶液完全搅拌均匀时加入适量的色素；

（3）蘸胶成型：蘸胶前不锈钢胶囊模具用毛刷刷上适量的吐温-80作为脱模剂；蘸胶时胶囊模具垂直浸入胶液中，控制模具下行速度和上行速度一致，蘸胶深度一致；蘸胶在56℃下进行；

（4）钙化：蘸胶成型后在质量浓度为16%的氯化钙溶液中钙化30min；

（5）干燥：在恒温箱内控制温度65℃，利用流动的热空气蒸发溶剂，使胶囊壳干燥成型；

（6）脱壳，切割后套合整理即得。

实施例7，一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法，其步骤如下：

（1）按以下配料：

海藻酸钠12重量份；

CMC2重量份；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.27%；

蒸馏水85体积份；

重量份与体积份的单位比是：g/mL；

（2）溶胶：各原料混合后，于55℃水浴锅中搅拌均匀至均一胶状液体，在水浴锅中保温备用；按需要制备有颜色的胶囊时，在混合胶液完全搅拌均匀时加入适量的色素；

（3）蘸胶成型：蘸胶前不锈钢胶囊模具用毛刷刷上适量的吐温-80作为脱模剂；蘸胶时胶囊模具垂直浸入胶液中，控制模具下行速度和上行速度一致，蘸胶深度一致；蘸胶在55℃下进行；

（4）钙化：蘸胶成型后在质量浓度为15%的氯化钙溶液中钙化20min；

（5）干燥：在恒温箱内控制温度60℃，利用流动的热空气蒸发溶剂，使胶囊壳干燥成型；

（6）脱壳，切割后套合整理即得。

用本实施例制得的植物型胶囊壳进行的肠溶性模拟实验：

海藻酸钠型植物多糖胶囊壳在蘸胶的时候实验氯化钙溶液进行钙化，是胶囊壳表面形成海藻酸钙的膜，这一层膜在胃酸中不溶解，而在肠液中溶解。从而达到肠溶的要求。

肠溶性测试具体要求：37摄氏度水浴下在人工的胃液中浸泡两小时胶囊壳不溃解，在肠液中10分钟左右胶囊壳溃解掉，经过实验论证，经过钙化液钙化之后的胶囊壳具备肠溶性胶囊的要求。

Claims (1)

1.一种植物多糖药用肠溶硬壳胶囊的制备方法，其特征在于：其步骤如下：

(1)按以下配料：

海藻酸钠12重量份；

CMC2重量份；

聚乙二醇PEG-400，其含量为海藻酸钠的1.27％；

蒸馏水85体积份；

重量份与体积份的单位比是：g/mL；

(2)溶胶：各原料混合后，于55℃水浴锅中搅拌均匀至均一胶状液体，在水浴锅中保温备用；按需要制备有颜色的胶囊时，在混合胶液完全搅拌均匀时加入适量的色素；

(3)蘸胶成型：蘸胶前不锈钢胶囊模具用毛刷刷上适量的吐温-80作为脱模剂；蘸胶时胶囊模具垂直浸入胶液中，控制模具下行速度和上行速度一致，蘸胶深度一致；蘸胶在55℃下进行；

(4)钙化：蘸胶成型后在质量浓度为15％的氯化钙溶液中钙化20min；

(5)干燥：在恒温箱内控制温度60℃，利用流动的热空气蒸发溶剂，使胶囊壳干燥成型；

(6)脱壳，切割后套合整理即得。