CN107530358B - 含有甾醇和增溶剂的凝胶胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作食品增补剂或用作药物的包含甾醇和增溶剂的凝胶胶囊。
Description
本发明涉及用作食品增补剂或用作药物的包含甾醇和增溶剂的凝胶胶囊。
凝胶胶囊本身是已知的:存在所谓的硬胶囊和软胶囊。其生产、为此所用的原料及其生产对本领域熟练技术人员是众所周知的。
包含甾醇的凝胶胶囊作为食品增补剂或者作为药物的用途同样也是已知的。
因为甾醇仅非常微溶于水中,因此通常将油用作溶剂。
甾醇酯更好地可溶,但目前通常同样溶于油或脂肪物质中。
因为甾醇和甾醇酯如此使用以使得它们在油中配制,所以显著比例的配制剂为油。然而,因此每剂量单位,即例如凝胶胶囊可以供应的配制剂量由于凝胶胶囊的最大可接受尺寸而受限。若仅一部分该配制剂被油用尽,则可供应的甾醇的量或甾醇酯的量进一步受限。为了以每天每个成人2-3g的量提供推荐日剂量的游离甾醇,努力的方向是需要每天提供最低可能量的凝胶胶囊,并且凝胶胶囊也应额外地尽可能小;这首先增加了“顺从性”,即患者对正确剂量的遵守,并因此整体改善了治疗效力。此外,在食品增补剂的情况下,用户的认可度改善并且因此最终同样改善干预的效力。
为了改善甾醇酯配制剂的有效性,甾醇酯和其他成分必须形成细乳液,具体而言甚至在低剪切速率和胃中的pH下。这在药物配制剂的情况下通过自乳化体系在药物工业中实现。然而,这涉及使用非常大量的稀释物质和乳化剂。类似地,在药物配制剂的情况下,监管批准了大量乳化剂,并且因此调节该配制剂以获得自乳化体系相对而言比食品的情况简单。此外,在该类自乳化体系中每单位剂量要给予的药物活性物质量通常明显低于在食品领域中的物质的情况。
在每单位剂量给予甾醇酯的情况下,该量为每单位剂量约1-3g,并且当该剂量要配制成胶囊时,待投配的配制剂总量因此已经非常大。在食品领域中,因为与药物应用相比乳化剂和表面活性剂的数目从监管角度看大为受限且可用乳化剂的性能宽度因此也非常有限,用少量食品批准的乳化剂和表面活性剂获得自乳化体系是一个明显更大的挑战。胃中的低pH通过中和降低阴离子表面活性剂的活性。因此,当前缺乏甾醇酯的有效配制剂在胶囊中的可用性,这一次或最多两次给药(即每天给予1颗或至多2颗胶囊),由此以甾醇酯的形式提供每日量的甾醇。
因此,希望将甾醇和甾醇酯在凝胶胶囊中的配制剂改善到对于一颗凝胶胶囊而言甾醇在该配制剂中的重量百分比例基于游离甾醇最大化的程度。
已知甾醇尤其是植物甾醇,即由植物得到的甾醇。
原则上讲,甾醇酯是与所有可能羧酸的所有酯。然而,在食品和健康领域通常仅对与脂肪酸的酯感兴趣。
已知如何生产脂肪酸的甾醇酯;最常用的方法是通过酯化由甾醇和脂肪酸生产。借助该反应可以以基本任何所需方式控制转化并因此也控制甾醇酯的纯度。通常努力争取至少80%转化为甾醇酯;高达基本100%的转化率是已知的并且技术上可行。更高纯度也可以通过提纯如结晶、冷滤等实现。所有该类方法是众所周知的。
已经发现用于凝胶胶囊的基本包含甾醇酯和乳化剂(也称为增溶剂)的配制剂以及还有包含所述配制剂的凝胶胶囊。
就此而言,“基本上”是指该配制剂的总比例为至少61重量%。
在本发明上下文中,“增溶剂”通常涉及以乳化和/或稳定化方式起作用的物质并且在本发明上下文中也同义地称为“乳化剂”或“表面活性剂”。
原则上作为甾醇酯可以使用任何来自任何甾醇的甾醇酯。优选使用来自植物的甾醇(“植物甾醇”),这对本领域熟练技术人员是众所周知的。在本发明上下文中,除非另有明确说明,术语“甾醇”和“植物甾醇”还包括其氢化类似物,“甾烷醇”。
特别优选(非随后氢化的)甾醇。
甾醇和甾烷醇,尤其是甾醇,优选用脂肪酸酯化。原则上任何脂肪酸可以作为脂肪酸。优选由天然来源得到的脂肪酸,尤其是来自植物和海洋来源的那些,或者分别对应于它们,但合成生产的脂肪酸。特别优选植物或海洋来源的脂肪酸。脂肪酸可以作为纯物质或者作为主要包含一种或多种脂肪酸的物质使用,或者作为许多不同脂肪酸的混合物使用。
优选使用具有额外健康益处的脂肪酸。该类具有额外健康益处的脂肪酸尤其是单不饱和和多不饱和脂肪酸如ω-3脂肪酸、EPA和DHA;所有这些脂肪酸、其生产、获得和提纯对本领域熟练技术人员是众所周知的。
甾醇酯在本发明上下文中还可以包含游离甾醇,即未酯化甾醇。所用甾醇酯是甾醇酯和游离甾醇的混合物,其中甾醇酯含量优选为至少80mol%,特别优选至少90mol%,非常特别优选至少95mol%,尤其是至少98mol%(基于该酯中的甾醇比例)并且所述甾醇酯含量可以为在这些范围之间的所有值以及至多100%。
因此,用于凝胶胶囊的本发明配制剂和包含所述配制剂的凝胶胶囊优选包含甾醇酯,尤其是与优选植物或海洋来源的单不饱和或多不饱和,特别优选多不饱和脂肪酸的甾醇酯,至少一种增溶剂,优选选自聚山梨酸酯如聚山梨酸酯20、40、60和80,卵磷脂类和硬脂酰-2-乳酸钠,特别优选选自聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯,E433),卵磷脂类和酯化度为100-140的硬脂酰-2-乳酸钠,非常特别优选聚山梨酸酯80和/或卵磷脂类。特别优选使用至少两种不同的乳化剂。
卵磷脂类在本发明上下文中是指包含一定比例的优选由任何天然植物或动物来源得到的卵磷脂类的组合物。该类来源和由其得到卵磷脂类对本领域熟练技术人员而言是众所周知的,例如来自鸡蛋、大豆、向日葵、油菜籽。卵磷脂类在本发明上下文中优选为包含卵磷脂类级分、溶血卵磷脂类(如水解卵磷脂类,酶催处理的卵磷脂类)和/或磷脂类的混合物,其由所有植物和/或动物来源,优选植物来源如油菜籽、向日葵和/或大豆得到,特别优选由大豆得到的该类混合物,非常特别优选包含至少40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%或75%或更大百分数的磷脂酰胆碱和至少3%,4%,5%,6%或7%磷脂酰乙醇胺的该类混合物—其中总量总是为100%—例如Lecico系列的市售产品,如大豆卵磷脂类LecicoF 600,Lecico F 580,Lecico F300,Lecico F 200,Lecico F 100,Lecico P900,Lecico P700,Lecico P 300,向日葵卵磷脂类Lecico SUN 400,Lecico SUN FM 580,油菜籽卵磷脂类Lecico RAP 200,Lipoid和Phospholidon系列的市售产品,例如Lipoid P45,LipoidP75,Lipoid P75-3,Lipoid P100,Lipoid H100,Lipoid R100,Lipoid P100-3,LipoidS45,Lipoid S75,Phospholidon 80H,Phospholidon 90H,Phospholidon 90G,优选各自具有至少60%,65%,70%或75%,80%,85%,90%,95%或更大百分数的磷脂酰胆碱,尤其如Lipoid P75,Lipoid S75,Lipoid P75-3,Lipoid P100-3,Phospholidon 80H,Phospholidon 90H,Phospholidon 90G,非常特别优选具有约65-75%,尤其是约70%比例的磷脂酰胆碱的那些。
此外,用于凝胶胶囊的配制剂和包含所述配制剂的凝胶胶囊还可以包含水、醇或其混合物。优选包含卵磷脂类作为稳定剂的配制剂还包含水和/或醇,特别优选主要或非常主要地包含醇。就此而言,“非常主要地”是指醇可以额外包含残留量的水。所述残留量在醇中的比例优选小于5重量%,小于4重量%,小于3重量%,小于2重量%,小于1重量%或甚至小于0.5重量%。
在另一实施方案中,用于凝胶胶囊的包含卵磷脂类作为增溶剂的配制剂包含油,尤其是植物油如葵花油。然而,油量优选与甾醇酯的量相比要小且仅大到足以实现甾醇酯和卵磷脂类的均匀溶解。
其他成分对本发明配制剂是可能的,但它们降低可配制的甾醇量。因此,仅优选对配制而言必要的那些添加剂,例如用于甾醇酯的稳定剂,如抗氧化剂,以及还有糖酯,例如脂肪酸和糖类,优选蔗糖的单-、二-和三酯,优选棕榈酸和蔗糖的单酯,硬脂酸和蔗糖的单酯和/或油酸和蔗糖的单酯。常规且合适的抗氧化剂对本领域熟练技术人员而言是众所周知的。因此,用于凝胶胶囊的上述本发明配制剂和包含所述配制剂的凝胶胶囊优选包含少量抗氧化剂,优选选自位阻酚类抗氧化剂,如叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、叔丁基羟基醌;生育酚类如α-、β-、γ-和δ-生育酚或包含这些生育酚类中至少两种的混合物;包含这些生育三烯酚类中的至少两种的α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚类混合物;包含上述物质和/或酚类二萜如鼠尾草酚、鼠尾草酸,多酚类如表没食子儿茶素没食子酸酯,丹宁酸和/或异黄酮类中至少一种的天然提取物;尤其是生育酚类、抗坏血酸或异抗坏血酸或其合适衍生物如与脂肪酸的酯,如棕榈酸抗坏血酸酯和硬脂酸抗坏血酸酯。优选生育酚类和脂肪酸抗坏血酸酯,尤其是生育酚类和棕榈酸抗坏血酸酯。
本发明配制剂包含下列量的物质:
甾醇酯:
基于整个配制剂为至少60重量%,65重量%或优选至少70重量%,特别优选至少75重量%,非常特别优选至少80重量%,如尤其优选至少85重量%或甚至至少88重量%,其用作凝胶胶囊的填充材料,例如60、61、62、63、64、66、67、68、69、71、72、73、74、76、77、78、79、81、82、83、84、86、87、89、90重量%。
加溶剂:
在卵磷脂类以及包含卵磷脂类级分和磷脂类的情况下:至少1重量%,优选至少1.1重量%,特别优选至少1.2重量%,非常特别优选至少1.3重量%,尤其是至少1.4重量%作为下限和至多20重量%,优选至多15重量%,特别优选至多10重量%,尤其优选至多5重量%作为上限,在每种情况下基于整个配制剂,其用作凝胶胶囊的填充材料,例如1.5.1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0重量%以及所有位于其间的值;
在聚山梨酸酯如聚山梨酸酯80和脂肪酰-2-乳酸盐的情况下:基于整个配制剂为至少5,优选至少5.5,特别优选至少6.0,非常特别优选至少6.5,尤其是至少7.0重量%,其用作凝胶胶囊的填充材料,例如5.1、5.2、5.3、5.4、5.6、5.7、5.8、5.9、6.1、6.2、6.3、6.4,6.6、6.7、6.8、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0,8.1、8.2、8.3、8.4、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0重量%以及所有位于其间的值。
水:
水可以以0-25重量%的量存在。当使用聚山梨酸酯作为唯一加溶剂时,使用的水量基于整个配制剂为0-15重量%,优选0-10重量%,其用作凝胶胶囊的填充材料,以及还有在这些端点之间的所有值。就此而言,“少量”是指在该配制剂中存在不超过10%,优选不超过5%的水。
当使用卵磷脂类以及包含卵磷脂类级分和磷脂类的混合物作为唯一加溶剂时,使用的水量基于整个配制剂为0-25重量%,优选5-23重量%,特别优选10-20重量%,其用作凝胶胶囊的填充材料,以及还有在这些端点之间的所有值。就此而言,“少量”是指在该配制剂中存在不超过20%,优选不超过15%的水。
油:
油或多种油可以基于整个配制剂以0-25重量%,但优选不超过20重量%,特别优选不超过15重量%,非常特别优选不超过10重量%,尤其优选不超过5重量%的量存在。“少量”是指在该配制剂中存在不超过10%,优选不超过5%的油。
原则上讲,合适的油是所有天然和合成来源的油(即甘油三酯),但优选天然来源的油,尤其是植物或海洋来源的油,非常尤其是植物来源的油,如来自向日葵、亚麻籽、亚麻、蓟、杏仁、油菜籽、椰子、棕榈等的油或其混合物,正如本领域熟练技术人员众所周知的那样。优选使用具有低比例饱和脂肪酸和/或高比例不饱和以及尤其是多不饱和脂肪酸的油,因为它们在使用时带来额外的健康优势,而优选应将饱和脂肪酸以及尤其是反式-脂肪酸避免到在技术上可能和/或商业上(即尤其是就成本而言)可容忍的程度。
因此,优选具有低量反式-脂肪酸,优选小于5,4,3,2或甚至1%或更少反式-脂肪酸的脂肪酸混合物,和/或优选具有的饱和脂肪酸量小于7%,优选小于6,5,4,3或甚至2或1%的饱和脂肪酸,在每种情况下基于该混合物中脂肪酸的总质量。
特别优选配制剂不包含任何油。
作为其他成分,优选使用棕榈酸抗坏血酸酯和糖酯,各自的量基于整个配制剂为至多20重量%,优选至多15重量%,特别优选至多10重量%,尤其是至多5重量%,其用作凝胶胶囊的填充材料。优选在每种情况下使用至少1%,例如1.5、2、2.5、3、3.5、4或4.5重量%。
因此,本发明还包括一种生产本发明配制剂的方法,优选生产该配制剂的优选实施方案之一,如尤其是实施方案A和AA的方法。
该方法包括下列步骤,优选由下列步骤构成:a)单独地依次、成对、两种或更多种同时地或者全部同时地,优选全部依次地加入甾醇酯和增溶剂,特别优选作为第一物质加入甾醇酯并随后在步骤b)中的加热之前、之中或之后,特别优选在步骤b)中的加热之前在混合容器中加入其它物质;b)将单独地最初加入的物质或两种或更多种物质的混合物加热到甾醇酯的熔点以上的温度;c)将已加热的混合物在500-2500rpm下混合1-60分钟的时间,以得到均匀混合物。
原则上讲,可能的凝胶胶囊包括所有类型的硬和软胶囊,其由天然来源,例如植物和/或动物来源,以及合成来源的物质,例如合成生产的聚合物或借助生物技术方法生产的聚合物生产。优选由植物物质构成的凝胶胶囊和由合成聚合物构成的那些。
该类材料、其生产和获得以及还有其加工成凝胶胶囊对本领域熟练技术人员是众所周知的。基本综述例如可以在the Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie[药物技术教科书],例如第IV章,“Die Herstellung von Hart-und Weichgelatinekapseln”[硬和软明胶胶囊的生产],作者:Kurt H.Bauer,Freiburg,第58-82页,或在该教科书的第8版,第14章,第6子章,第344-355页,以及还有许多其他标准教科书找到。例如,硬胶囊的特征在于胶囊作为两部分粘在一起的空胶囊生产,后者仅在生产之后填充和封闭这一事实。在大多数情况下,硬胶囊在所谓的浸渍法中由水溶液生产(S.Stegmann,PZ Prisma,5,42-56,1998)。用于由淀粉或明胶生产药物硬胶囊的注塑的现有技术综述由L.Eith等在DrugDev.Ind.Pharm.,12,2113-2126(1986)中给出。生产硬和软明胶胶囊的完全不同方法描述于W.Fahrig和U.Hofer,Die Kapsel[胶囊],Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart,1983,第58-82页中。
胶囊及其生产和应用同样可以在很多专利说明书中找到。尤其用于药物应用、食品增补剂等的胶囊的已知制造商是如下公司:Catalent(R.P.Scherer已经并入Catalent),Banner,Capsugel,Accucaps,Swiss Caps(并入Aenova)。相应的出版物以及专利申请和专利由这些和许多其他公司已知。
下列作为举例提到:WO2014/202754公开了包含酰基结冷胶、淀粉和增塑剂的软胶囊;US 20010098784公开了包含植物制剂的胶囊;US6790495B公开了含淀粉的软胶囊的生产以及用于其生产的设备;WO2007/116062公开了包含植物提取物的胶囊或熔体挤出物;US2010291197公开了通过熔体挤出生产且由聚合物材料构成的胶囊;EP2042180A1公开了包含植物甾醇、10-100%甘油三酯、1-40%HLB值大于12的乳化剂和1-80%HLB值小于11的辅助乳化剂、自乳化填料且不含水的软胶囊;WO2002074861公开了多元醇作为凝胶形成剂的用途以及还有由其得到的冷水可溶性明胶凝胶胶囊;US2004060258公开了借助旋转模头方法生产胶囊,尤其是软胶囊;DE2237545A1公开了一种通过蒸发在有机溶剂中的聚合物溶液而生产微胶囊的方法;EP1138322A2公开了硬胶囊且EP1136070(A1)公开了软胶囊、其用途和生产,它们例如对于药物应用而言各自包含乙烯基酯和任选其他单体的聚合物、结构改进赋形剂以及还有其他常规壳成分;EP1926480(B1)公开了软胶囊及其生产,其中软胶囊壳基于聚乙烯基酯-聚乙二醇接枝共聚物;US55699466A公开了用于弹性软胶囊的填充组合物;US5505961A公开了明胶胶囊;US2003085487A公开了用于生产软胶囊的设备;US2003232076A公开了可咀嚼软胶囊。
因此,本发明还包括一种生产包含本发明配制剂,优选配制剂的优选实施方案之一,如尤其是实施方案A和AA的凝胶胶囊的方法。原则上讲,所有本领域熟练技术人员已知的材料以及生产方法和步骤可以作为凝胶胶囊材料,条件是存在于与本发明配制剂的相容性。
该相容性可以容易地评价,首先基于用于配制剂和胶囊材料的物质,其次借助使用合适胶囊材料的简单试验。
如实施例所示,单独乳化剂的使用不能得到良好的自乳化结果。然而,当混合两种乳化剂时,得到非常好的结果和自乳化体系。这在SUN FM 580(卵磷脂类)和Systerna SP70(糖酯)的情况下尤其惊人,因为该Systerna产品单独不溶于该配制剂中且必须使用转子-定子混合剂分散。然而,使用少量Systerna产品显著改进了自乳化。
类似地发现在包含卵磷脂类的配制剂中加入脂肪酸抗坏血酸酯如棕榈酸抗坏血酸酯和/或脂肪酸抗坏血酸酯,尤其是棕榈酸抗坏血酸酯在胃模型中明显改善了自乳化性能,但棕榈酸抗坏血酸酯首先在这些温度在该油中不可溶,其次在这些pH条件下作为阴离子乳化剂不带电并且因此仅显示出非常低的乳液稳定活性以及还有在含水介质中的低溶解度。最后,类似地发现聚山梨酸酯相与甾醇酯相分离,例如在聚山梨酸酯80的情况下,但是将卵磷脂类加入该体系中防止了该分离并且与这些物质个子单独使用时相比非常明显地改善了自乳化性能。
总之,可以指出脂肪酸抗坏血酸酯,优选棕榈酸抗坏血酸酯以及还有卵磷脂类和聚山梨酸酯,优选聚山梨酸酯80的组合得到特别好的性能,尤其如包含油作为其他组分的甾醇酯配制剂非常好的自乳化性能,因此所述组合是本发明的非常特别优选实施方案(实施方案A),其中要观察到上述比例(宽范围以及还有相应地公开的更窄和优选限度,如尤其还有各种组分的相应优选范围的组合)并且必要的话可以存在其他任选的成分。在尤其优选的实施方案AA中,不存在任选的其他成分。
实施例
配制剂的生产
将植物甾醇酯和乳化剂合并并加热至60℃以避免结晶和/或优选降低粘度。然后进行混合(Thinky混合机ARE-250(Thinky Corporation,USA)在2000rpm下1min,或者在Ultra-Turrax管驱动器(IKA,德国)中在2000rpm下约30min)。当所有原料以液体存在时使用Thinky混合机,而当至少一种原料作为半固体或固体物质存在且不能容易地溶于液体植物甾醇酯相或在约60℃下液化的植物甾醇酯相(例如蛋白质,棕榈酸抗坏血酸酯)时使用Ultra-Turrax混合机。使该配制剂达到室温(约20-25℃),以允许在生产过程中形成的任何可能泡沫溶解过夜(即在约8-12小时之后),并检查相分离。若未见相分离,则进行下述应用测试。
下面所示所有结果具有以重量%计的数据。
应用测试
人工胃溶液:
将2g 1M盐酸加入900ml蒸馏水中,用1M盐酸将pH调节至1.6并使用蒸馏水补充至1升。
小肠溶液:
将0.42g NaOH片、3.95g NaH2PO4*H2O和6.19g NaCl溶于900ml蒸馏水中。用氢氧化钠溶液将pH调节至6.5并使用蒸馏水将该溶液补充至1升。
在胃模型中测试:
将该植物甾醇酯/乳化剂配制剂加热至约60℃以得到均匀液相。然后将100ml该胃溶液和100ml该小肠溶液各自加热至37-38℃,并在每种情况下加入1g该配制剂。将该体系在200rpm下搅拌1小时,然后肉眼检查。结果见表3。
Caco2模型
同样在所谓的Caco2模型中测试这些配制剂。这包括检测配制剂的给药对胆甾醇在Caco2细胞中的吸收的效果。这为配制剂中的甾醇酯是否可以和有多好地降低细胞的胆甾醇吸收的度量。对胆甾醇吸收的防止越高(即越低),配制剂越有效。
Caco2测试之后的原理:
在多孔膜上培养Caco2细胞;细胞的极化结构,在顶面吸收养分(在该情况下:胆甾醇)且在基面分泌它们。
检测胆甾醇的运送受同时补充植物甾醇与各种赋形剂组合的影响程度。
测试步骤:培养细胞;产生所谓的混合胶束;测定细胞毒性并确定工作浓度;测量基底室中的胆甾醇浓度(在开始补充之后6和24小时)两遍,在每种情况下测量重复3次。
细胞毒性测试:所有测试物质可以使用150μg/ml的浓度而不损伤细胞;选取工作浓度50-100-150μg/ml。
为了形成胶束,将用于所有处理组的胆甾醇的量保持恒定。在顶部施用的溶液的分析过程中,确定所产生胶束中的胆甾醇含量改变(可能是由于在胶束形成过程中胆甾醇和植物甾醇的有意互相置换引起)。
因此,将胆甾醇吸收或输运的结果校正到补充溶液的实际胆甾醇含量。所用甾醇酯:
Vegapure 95E,来自BASF SE,包含少量各种生育酚类和棕榈酸抗坏血酸酯作为抗氧化剂;甾醇酯比例:至少97%(面积百分数);游离甾醇比例:至多6%(面积百分数)。
所用增溶剂:
-聚山梨酸酯20:聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯,E432
-聚山梨酸酯80:聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯,E433,“Tween 80”
-Lipoid P 75:来自大豆的卵磷脂类级分和磷脂类,包含约75%磷脂酰胆碱,7%磷脂酰乙醇胺
-Prefera SSL 6000:酯化度为100-140的硬脂酰-2-乳酸钠-Lametop P 65:FDA规格DATEM(DATEM=甘油单酯和甘油二酯的二乙酰酒石酸酯),E472e
-Phosal 40IP:包含约40%大豆磷脂酰胆碱和葵花油以及还有混合生育酚类的液体组合物
-MCT:中链甘油三酯,主要包含C8-C10脂肪酸的油-Lecico SUN FM 580:来自Lecico的向日葵卵磷脂类;液体,酶催改性向日葵卵磷脂类,56%AU
-CholestOff:来自NatureMade,USA的市售对比产品;包含植物甾醇和甾烷醇。
下表1(1a和1b)显示测试的配制剂。
表1a:组合物
表1b:组合物(表1a续)
试验结果:
表1(1a和b):测试的配制剂—组成
图1:6小时之后基础接受介质的胆甾醇含量(施用的起始浓度的%)
图2:24小时之后基础接受介质的胆甾醇含量(施用的起始浓度的%)
图3:胆甾醇(“CHOL”)单独和与被测配制剂组合的胶束溶液的红外光谱
图4:单独和与各种测试物质(C1-C10)组合的胆甾醇(CHOL)的胶束溶液的PCA分析
图5:涉及表4的结果
来自Caco2模型的进一步结果(涉及表3的数据)
表2:与作为单独物质的Vegapure 95E相比,植物甾醇-赋形剂组合对胆甾醇的运送的影响
表3:来自Caco2模型的进一步结果
表4:在胃模型中测试的结果(“甾醇酯”=来自BASF的Vegapure 95E)
表2:与作为单独物质的Vegapure 95E相比,植物甾醇-赋形剂组合对胆甾醇的运送的影响
测量在胶束形成过程中胆甾醇被植物甾醇置换
胆甾醇和植物甾醇是不良水溶性的且在体内与脂肪酸和混合胶束中的胆汁盐一起运送。
胆甾醇从胶束中的置换被看作植物甾醇降低胆甾醇的作用的重要机理。
该测量的目的是要确定测试物质对所得胶束溶液中胆甾醇浓度的影响,以由此得到胆甾醇从胶束中的可能置换的指示。
试验物质以5个不同浓度与确定的胆甾醇浓度一起用于体外胶束形成。
所得胶束乳液通过使用SpeCCs分析仪(Cetics Healthcare)的红外光谱法检测。
乍看起来红外光谱(图3)由于胆甾醇和植物甾醇的化学结构相似性而仅轻微不同。进一步评价使用主成分分析(PC)统计进行,借此可以确定样品的相似度。
胆甾醇(CHOL)单独和与各种测试物质(C1-C10)组合的胶束溶液的PCA分析(图4)
结果:包含Lipoid P75+水的配制剂最明显不同于纯胆甾醇胶束,然后是Vegapure95E,聚山梨酸酯80,Lametop P65+MCT和Prefera SSL 6000,并且这可以看作胆甾醇从胶束中的置换的度量。
表3:Caco2模型初步结果—植物甾醇酯和乳化剂的组合对胆甾醇的运送的影响
表3中的结果表明当使用植物甾醇酯和乳化剂的组合时,胆甾醇的运送可能比单独使用植物甾醇酯更大地受影响。
表4说明来自表3的配制剂的测试的评价。
图5说明来自表3的配制剂的Caco2测试中的选取结果。
涉及表4的评价:目测评价:分值
1=均匀,表面无油
2=基本均匀,表面有小到中等油滴
3=中等浊度,表面有显著油层
4=轻微发白的浑浊外观,在表面上有稠厚油层
5=无乳化效果,即基本完全相分离
表4:在胃模型中测式的结果(“甾醇酯”=来自BASF的Vegapure 95E);也见图5
表4—续:在胃模型中测试的结果(“甾醇酯”=来自BASF的Vegapure 95E);也见图5
Claims (26)
1.一种用于凝胶胶囊的配制剂,包含甾醇酯/甾烷醇酯和增溶剂,
其中至少61重量%的配制剂由甾醇酯/甾烷醇酯和增溶剂组成,
其中所述增溶剂选自如下组合:卵磷脂和聚山梨酸酯,或卵磷脂和脂肪酸糖酯,
其中所述脂肪酸糖酯中的糖为蔗糖,和
其中所述聚山梨酸酯选自聚山梨酸酯20、40、60和80。
2.根据权利要求1的配制剂,其中所述甾醇酯为用单不饱和或多不饱和脂肪酸酯化的。
3.根据权利要求2的配制剂,其中所述甾醇酯为用多不饱和脂肪酸酯化的。
4.根据权利要求1的配制剂,其中所述聚山梨酸酯为聚山梨酸酯80。
5.根据权利要求4的配制剂,其中所述增溶剂选自如下组合:卵磷脂和聚山梨酸酯80,或卵磷脂和HLB值为15的硬脂酸糖酯,其中所述HLB值为15的硬脂酸糖酯中的糖为蔗糖。
6.根据权利要求1-5中任一项的配制剂,还包含少量抗氧化剂,其选自i)位阻酚类抗氧化剂;ii)生育酚类;iii)包含上述物质和/或酚类二萜,多酚类中至少一种的天然提取物。
7.根据权利要求6的配制剂,其中所述位阻酚类抗氧化剂选自叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基茴香醚、叔丁基羟基醌。
8.根据权利要求6的配制剂,其中所述生育酚类选自α-、β-、γ-、δ-生育酚或包含这些生育酚类中至少两种的混合物。
9.根据权利要求6的配制剂,其中所述抗氧化剂为包含这些生育三烯酚类中的至少两种的α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚类混合物。
10.根据权利要求6的配制剂,其中所述酚类二萜选自鼠尾草酚和鼠尾草酸。
11.根据权利要求6的配制剂,其中所述抗氧化剂选自表没食子儿茶素没食子酸酯、丹宁酸和/或异黄酮类。
12.根据权利要求6的配制剂,其中包含生育酚类、抗坏血酸或异抗坏血酸或其合适衍生物作为抗氧化剂。
13.根据权利要求12的配制剂,其中所述抗坏血酸或异抗坏血酸的合适衍生物为与脂肪酸的酯。
14.根据权利要求13的配制剂,其中所述抗坏血酸的合适衍生物为棕榈酸抗坏血酸酯和硬脂酸抗坏血酸酯。
15.根据权利要求12的配制剂,其中包含生育酚类和脂肪酸抗坏血酸酯作为抗氧化剂。
16.根据权利要求15的配制剂,其中包含生育酚类和棕榈酸抗坏血酸酯作为抗氧化剂。
17.根据权利要求1-5中任一项的配制剂,其中所述配制剂除了甾醇酯/甾烷醇酯和增溶剂外仅额外包含水和/或油,其量基于配制剂各自相互独立地为至多10重量%。
18.根据权利要求1-5中任一项的配制剂,其中所述甾醇酯/甾烷醇酯中的脂肪酸基于所述脂肪酸含量以至少30重量%的量包含ω-3脂肪酸。
19.根据权利要求18的配制剂,其中所述ω-3脂肪酸为EPA和/或DHA。
20.一种凝胶胶囊,包含根据权利要求1-19中任一项的配制剂,其中所述凝胶胶囊呈软或硬胶囊形式。
21.根据权利要求20的凝胶胶囊,用作食品增补剂或用作药物。
22.一种生产根据权利要求1-19中任一项的配制剂的方法,其特征在于所述方法含有如下步骤:
a)在混合容器中,单独地依次、成对、两种或更多种同时地或者全部同时地或全部依次地加入甾醇酯/甾烷醇酯和增溶剂;
b)将单独地加入的物质或两种或更多种物质的混合物加热到甾醇酯/甾烷醇酯的熔点以上的温度;
c)将已加热的混合物在500-2500rpm下混合1-60分钟的时间,以得到均匀混合物。
23.根据权利要求22的方法,其中所述方法由步骤a)、b)和c)组成。
24.根据权利要求22或23的方法,其中作为第一物质加入甾醇酯/甾烷醇酯并随后在步骤b)中的加热之前、之中或之后加入其它物质。
25.根据权利要求22或23的方法,其中作为第一物质加入甾醇酯/甾烷醇酯并随后在步骤b)中的加热之前加入其它物质。
26.根据权利要求1-19中任一项的配制剂或根据权利要求21的凝胶胶囊用于人类甾醇增补以降低细胞的胆甾醇吸收中的非治疗用途。
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