MXPA06005593A - Metodos y formulaciones para el tratamiento de condiciones medicas relacionadas con la dihidrotestosterona elevada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe una composicion que contiene un esterol de planta o un estanol de planta o sus esteres de acido graso y un emulsificante para tratar condiciones que estan relacionadas con la dihidrotestosterona elevad. Las composiciones pueden ser preparadas en forma seca para usarse como un ingrediente alimenticio, tableta o capsula. De manera alternativa, las composiciones pueden ser disueltas en aceite.

Description

MÉTODOS Y FORMULACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES MEDICAS RELACIONADAS CON LA DIHIDROTESTOSTERONA ELEVADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona, de manera general, con el uso de productos naturales como los esteróles de soya y lecitina de soya en un método para el tratamiento y mejora de los síntomas asociados con la dihidrotestosterona elevada, como la hiperplasia prostática benigna (BPH) . La hiperplasia prostática benigna (BPH) se refiere al alargamiento de la glándula prostática, el cual ocurre en el 50% de los hombres de 60 años de edad con su incidencia incrementándose con la edad hasta en un 90% a los 85 años [Berry, SJ, Coffey, DS, Walsh, PC, et al., The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol 132:474-479, 1984] . Esta condición común relacionada con la edad produce síntomas de obstrucción e irritación del tracto urinario inferior, caracterizada por disuria, frecuencia, nocturia, sensación de vaciado incompleto y otros. Con tan alto porcentaje de incidencia, la BPH es la causa de considerable morbidez y costos del cuidado de la salud, y con un envejecimiento de la población, se espera que producirá aún más hospitalizaciones que las 380,000 actuales por año. En realidad, el tratamiento quirúrgico de la BPH es el segundo procedimiento más común en la población con Seguro Ref. 172764 social con el 25% de los Estadounidenses masculinos tratados con una edad de 80 años [Barry, MJ, Fowler, FJ, O'Leary, MP, et al., The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. J. Urol . 148:1549-1557, 1992]. La causa del alargamiento de la próstata no ha sido establecida, pero evidencia acumulada de estudios con animales y humanos sugiere que el desarrollo de la BPH es mediado por un desequilibrio de la proliferación celular y muerte celular. Para explicar la génesis y curso posterior de la enfermedad se tiene la hipótesis de que los procesos proliferativos dentro de la próstata aumentan mientras los procesos apoptóticos son inhibidos, para producir un incremento en el número de células y un alargamiento subsecuente de la glándula. Puesto que las hormonas sexuales juegan un papel clave en el desarrollo y crecimiento de la próstata normal, su papel en el progreso de la BPH ha sido objeto de un escrutinio cuidadoso. Para el mantenimiento de la salud y homeostasis de la próstata, los andrógenos de testosterona y su forma reducida, la dihidrotestosterona (DHT) , son de importancia crítica. Las células testiculares de Leydig sintetizan más del 95% de la testosterona para producir una concentración promedio en el plasma de un adulto masculino de aproximadamente 22 mmol/L. La testosterona libre se difunde hacia las células de la próstata donde es convertida de manera irreversible a DHT por la enzima 5a-reductasa que depende del NADPH. La reductasa tiene dos isoenzimas, una localizada en el cromosoma 5 (Tipo I) y la otra en el cromosoma 2 (Tipo II) , pero se cree que en la próstata humana la enzima del tipo II es la forma predominante [Russell, DW, Wilson, JD. Steroid 5a-reductase : two genes/two enzymes. Ann. Rev. Biochem. 63:25-61, 1994] . Como resultado de la actividad enzimática de la 5a-reductasa tipo II, la concentración de DHT en la próstata es aproximadamente cinco veces mayor que la de la testosterona, mientras que en el suero la concentración de DHT es aproximadamente 5-10 veces menor que la de la testosterona. Aunque ambas hormonas sexuales son fácilmente accesibles para mediar procesos fisiológicos, las evidencias sugieren fuertemente que en efecto la DHT es probablemente el agente para la diferenciación de la próstata fetal y el desarrollo de los genitales masculinos. Además, las evidencias indican que este mismo andrógeno es también el agente causal primario en el desarrollo de la BPH. Por ejemplo, la incidencia de los síntomas de la BPH coincide con aquellas décadas en la vida cuando los niveles de circulación de testosterona total y libre disminuyen. En contraste, durante este mismo lapso de edad, las concentraciones de DHT no disminuyen apreciablemente, indicando que la DHT es el agente hiperplásico, no la testosterona.

Un número de experimentos bioquímicos proporcionan una estructura molecular para comprender los diferentes eventos celulares que son mediados preferiblemente por la DHT. La DHT interactúa con el receptor de andrógeno, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, con mayor afinidad de unión que por la testosterona [Griffiths, K. , Morton, MS, and Nicholson, Rl : Androgens, androgen receptors, antiandrogens and the treatment of prostate cáncer. Eur Urol 32 (suppl 3) : 24-40, 1997] . Sobre la base de afinidad de unión preferencial, es probable que la DHT sea responsable de la mayoría de los efectos fisiológicos basados en andrógenos encontrados en la glándula prostática. Una vez que la DHT se une al receptor de andrógeno localizado sobre la membrana nuclear, el receptor experimenta un cambio conformacional que le permite unirse al ADN, el cual a su vez produce el ARNm específico para un número de factores del crecimiento, proteínas reguladores y otros factores de señalización.

[Marcelli M, and Cunningham GR, Hormonal signaling in prostatic hyperplasia and neoplasia. J. Clin Endocrinol 126:1165-1172, 1999; Griffiths, K: Molecular control of prostate growth, in Kirby, R, McConnell, JD, Fitzpatrick, J, et al (Eds) , Textbook of Benign Prostatic Hyperplasia . Oxford, RU, Isis Medical Media Ltd., 1996, pp 23-26]. Es la interacción intrincada entre esas proteínas inducidas por DTH en la que proporciona el potencial para la hiperplasia prostática. Por ejemplo, la DHT no solo aumenta la proliferación celular controlando la expresión del factor del crecimiento epidérmico y el factor del crecimiento queratinocítico, sino que también modula la actividad del factor del crecimiento de transformación, una proteína que se sabe modula la apoptosis [Griffiths, véase más arriba; Kim, IY, Zelner, DJ, Sensibar, JA, et al., Modulation of sensitivity to transforming growth factor-beta 1 and the level of type II TGF-ß receptor in LNCaP cells by dihydrotestosterone . Exp . Cell Res . 222:103-110, 1996]. El manejo médico de la BPH incluye terapias quirúrgicas como resección prostática transuretral (TURP) , prostatectomia abierta y ablación con aguja transuretral y métodos farmacológicos no invasivos que están dirigidos a vías bioquímicas . Aunque los procedimientos quirúrgicos son usados para tratar casos extremos de BPH su uso es complicado por un porcentaje de retratamiento del 20% después de 8 años con una incidencia total de complicaciones del 16%. Debido a los recientes avances en la comprensión de las bases bioquímicas de la BPH, los métodos farmacéuticos proporcionan un tratamiento atractivo para el tratamiento de la BPH. Con el reconocimiento de que la DHT podría jugar un papel significativo en el desarrollo de la BPH, se sintetizaron compuestos que podrían inhibir la conversión de testosterona a su derivado reducido. Se encontró que un derivado de 4-azasteroide inhibe la reductasa humana tipo I con una Ki de 325 nM y la enzima tipo II con una Kt de 12 nM, y el compuesto, llamado finasterida, fue aprobado en los Estados Unidos, para el tratamiento de la BPH [Liang, T., Heiss, C, Cheung, A., et al., 4-Azasteroidal 5a-reductase inhibitors without affinity for the androgen receptor. J. Biol . Chem. 259:734-739, 1984]. La finasterida mejora las velocidades de flujo urinario contrayendo la próstata en un 20 a 30% y con su uso prolongado, la droga o fármaco reduce la necesidad de intervención quirúrgica por BPH de aproximadamente el 10% al 5% [McConnell, J., Bruskewitz, R. , et al., The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl . J. Med. 338: 557-563, 1998] . Además, se mostró recientemente que la finasterida proporciona quimioprevención contra el cáncer de próstata. De este modo, en un ensayo de 7 años con 18,000 hombres, la incidencia acumulativa de cáncer se redujo del 24.4% en un grupo con placebo al 18.4% en el grupo al que se le administraron 5 mg de finasterida por día [Thompson, I., Goodman, P., et al., The influence of finasteride on the development of prostate cáncer. N. Engl . J. Med. 349: 215-224, 2003] . Han sido usadas otras terapias alternativas para tratar trastornos prostáticos, y ha sido diseñado un número de ensayos clínicos para probar la efectividad de diferentes estrategias de suplementación de la dieta, como selenio y a- tocoferol/ß-caroteno [Revel, C, Method and composition for the treatment of benign prostate hypertophy (BPH) and prevention of prostate cáncer, Patente Estadounidense #6,399,115, Junio 4, 2002; Heinonen, O., Albanes, D. , et al . Prostate cáncer and supplementation with a-tocophorol and ß- carotene: incidence and mortality in a controlled trial . J. Nat/ Cáncer Inst 90:440-446, 1998; Clark, L., Dalkin, B., et al. Decreased incidence of prostate cáncer with selenium supplementation: results of a double-blind cáncer prevention trial. Br. J. Urol 81:730-734, 1998]. Los productos fitoterapétuicos más comúnmente distribuidos contienen ß-sitosterol, un fitosterol que se encuentra en extractos de Hypoxis rooperi y vendido en Europa como Harzol o Azuprostat. Puesto que el mecanismo bioquímico de acción de los fitosteroles permanece desconocido y puesto que pueden existir diferencias de composición de preparación a preparación, ha sido difícil efectuar un análisis cuidadoso de los resultados clínicos usando esos productos [Fagelman, E. & Lowe, FC, Herbal medications in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) . Urologic Clinics of North . America 29:23-29, 2002] . De este modo, existe un prejuicio contra el ß-sitosterol como agente para el tratamiento y mejora de los síntomas asociados con la BPH.

Este prejuicio fue confirmado en dos ensayos clínicos que compararon la eficacia de la finasterida con aquella para un número de suplementos nutricionales que contenían ß-sitosterol como el agente activo putativo. Ambos estudios mostraron que bajo la mismas condiciones que produjeron una reducción del 65% en la DHT circulante en suero por la finasterida, no hubo efecto de los productos que contenían ß-sitosterol [Rhodes, L., Primka, RL, Berman, C, et al. "Comparison of finasteride (Prosear), a 5-alpha reductase inhibitor, and various commercial plant extracts in in vitro and in vivo 5 alpha reductase inhibition. Prostate 22:43-51 (1993); Strauch, G. , Perles, P., Vergult, G. et al. "Comparison of finasteride (Prosear) and Serenoa repens (Permixon) in the inhibition of 5-alpha reductase in healthy male volunteers. Eur. Urol . 26:247-252 (1994)]. Los esteróles derivados de plantas (sitosterol, campesterol, estigmasterol, sitostanol, campestanol etc.) son muy insolubles en agua y en soluciones acuosas de sales biliares, un desafío mayor para la distribución de esteróles de plantas como agentes terapéuticos. Este problema de solubilidad ha sido resuelto en su uso como agentes de reducción de colesterol, y han sido ideadas dos estrategias exitosas para sortear esta dificultad. En la primera estrategia, los esteróles y estañóles libres son esterificados con aceite de colza para producir un derivado de éster de fitoesterol que tiene una solubilidad mucho mayor en aceite que su derivado no esterificado. Esos esteres pueden ser proporcionados en forma soluble en productos alimenticios grasos, como margarina, mayonesa y aderezos para ensaladas. Una vez en el intestino, los esteres son hidrolizados por la colesterol esterasa pancreática y el esterol o estanol liberado puede entonces bloquear la absorción de colesterol libre por las células del intestino delgado [Miettinen, T.A. , Puska, P., Gylling, et al., Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N. Engl . J. Med 333:1308, 1995; Weststrate, J.A. , & Meijer, G.W. Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total- and LDL-cholesterol concentrations in normocholesterolemic and mildly hiprecholesterolemic subjets. Eur. J. Clin . Nutr. 52:334, 1998] . En la segunda estrategia, el sitostanol se vuelve soluble en agua y biodisponible por la formación de un complejo con un emulsificante adecuado como la lecitina o sus derivados. Usando este sistema libre de aceite, los estañóles derivados de plantas mostraron reducir la absorción de colesterol en un 36.7% y el colesterol LDL en un 14.3% [Ostlund, RE, Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same. Patente Estadounidense 6,063,776, Mayo 16, 2000; Spilburg, CA, Goldberg, AC, McGill, JB, et al., Fat-free foods supplemented with soy stanol-lecithin reduce cholesterol absorption and LDL-cholesterol . J. Am. Diet . Assoc. 103:577-581, 2003]. Esas dos estrategias de formulación se diseñaron para mejorar la eficacia a nivel de las células del intestino delgado donde la absorción de colesterol que ocurre también mejora la absorción de los fitoesteroles en sí. Esto conduce al resultado inesperado de que esos sistemas de formulación pueden mejorar el valor terapéutico de los fitoesteroles por condiciones que no están relacionadas con el metabolismo del colesterol y que requieren una concentración biológicamente efectiva no únicamente en la superficie de las células del intestino delgado, sino en circulación donde pueden modificar la concentración de andrógenos, como la DHT. La naturaleza no anticipada de este concepto es apoyada por la literatura toxicológica vasta y detallada que describe el uso de esteróles de plantas como agentes de reducción de colesterol. Por ejemplo en un trabajo publicado, fueron estudiados sujetos humanos masculinos y femeninos sanos, pero el efecto de los esteróles de plantas a nivel de las hormonas sexuales en circulación fue determinado únicamente en los sujetos femeninos. Además, no se midió la testosterona y DHT en los sujetos masculinos, confirmando el prejuicio de que los fitoesteroles no tienen efecto sobre el metabolismo de los andrógenos masculinos [Ayesh, R, Westrate, JA, Drewitt, PN, and Hepburn, PA, Safety evaluation of phytosterol esters. Part 5. Faecal short-chain fatty acid and microflora content, faecal bacterial enzyme activity and serum female sex hormones in healthy normolipidaemic volunteers consuming a controlled diet either with or without a phytosterol ester- enriched margarine . Food & Chem. Tox. 37:1127-1138 (1999)]. Esos nuevos sistemas de formulación proporcionan un método novedoso para mantener un nivel suficiente de esteróles de plantas en la circulación para proporcionar la interacción con las enzimas implicadas en el metabolismo de la testosterona y por lo tanto alterar la relación de testosterona a dihidrotestosterona. De manera importante, para el sistema de formulación de esterol/lecitina basado en agua, el nivel de absorción ya ha sido medido usando compuestos deuterados, que proporcionan una estructura química física para elegir sistemas y niveles de dosificación que pueda esperarse proporcionen los resultados más eficaces [Ostlund, RE, McGill, JB, Zeng, C-M, et al, Gastrointestinal absorption and plasma kinetics of soy ?5-phytosterols and phytostanols in humans. Am. J. Endocrinol . Metab 282:E911-E916 (2002] . Por ejemplo, la absorción de esteróles de plantas, como el sitosterol y campesterol, fue aproximadamente diez veces mayor que la de sus derivados reducidos, el sitostanol y el campestanol . Sobre la base de este resultado, podría esperarse que se requiriera una dosis más pequeña de esteróles de plantas nativas por su eficacia que los estañóles de plantas usados . La presente invención proporciona distintas mejoras sobre métodos actuales y anteriores para proporcionar esteróles derivados de plantas o esteres de ácido graso para alterar la concentración de dihidrotestosterona en circulación. Los esteróles de plantas se encuentran disponibles de la soya como un subproducto de la producción de vitamina E o de resina líquida y, a diferencia de los extractos de hierbas, granos, semillas y pastos crudos o aún fraccionados, su pureza y composición puede ser caracterizada por métodos químicos convencionales, especialmente cromatografía de gases . Su reciente aprobación por la Administración de Alimenticios y Drogas o Fármacos como agentes para disminuir el colesterol en productos alimenticios como la margarina y aderezos para ensaladas y su uso recomendado por la Asociación Estadounidense del Corazón como un paso inicial en la reducción del colesterol humano proporciona evidencias de su seguridad reconocida. Además, el otro componente en la formulación, la lecitina de soya, ha sido usado durante muchos años como aditivo alimenticio y generalmente se considera seguro para todos los usos en alimenticios. En combinación, esos dos ingredientes proporcionan un método predecible para proporcionar una dosis consistente de esterol de plantas para alterar la relación de testosterona a dihidrotestosterona. De manera similar, los esteres de esteróles y estañóles de plantas cuando son disueltos en aceite proporcionan otro sistema de liberación predecible, seguro y bien establecido para esteróles derivados de plantas .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe una composición que contiene un esterol de planta o estanol de planta o sus esteres de ácido graso y un emulsificante para tratar condiciones que están relacionadas con la dihidrotestosterona elevada. Las composiciones pueden ser preparadas en forma seca para usarse como un ingrediente alimenticio, tableta o cápsula. De manera alternativa, las composiciones pueden ser disueltas en aceite. Esta invención describe un método para hacer disminuir la concentración de dihidrotestosterona en humanos mediante la administración de ingredientes formulados apropiadamente, comúnmente encontrados en granos, aceites y vegetales. De este modo, cuando los esteres derivados de plantas o sus esteres de ácido graso y lecitina son formulados apropiadamente, la combinación puede ser usada, de manera ventajosa, para tratar condiciones que son mediadas por la dihidrotestosterona, como la hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, acné y calvicie masculina.

La formulación es preparada por uno o dos métodos. En el primer método basado en agua, los fitoesteroles o sus esteres de ácido graso y lecitina son disueltos en un solvente orgánico apropiado a una temperatura que permite completar la disolución de los dos componentes . Después de que el solvente es removido, el sólido resultante es pulverizado, agregado a agua y la suspensión es homogenizada usando sonicación, homogenización, microfluidización o cualquier método comúnmente usado. La dispersión acuosa puede ser usada como un ingrediente alimenticio o secada por liofilización, secada por rocío u otro método conveniente. De manera alternativa, el polvo puede ser agregado nuevamente a alimenticios o comprimido en una tableta o cápsula. En el segundo método basado en aceite, los esteres de esterol o esteres de estanol son agregados al componente graso de ciertos productos alimenticios (margarina, aderezo para ensaladas, etc.) o disueltos en aceite e incorporados en una cápsula siguiendo los métodos descritos en otra parte [Wester, I., Palmu, T. , Miettenen, T., and Gylling, H. Stanol composition and the use thereof. WO 98/06405, 19 de Febrero 1998; Van Amorongen, M. , Lievense, L., Van Oosten, C. Method of manufacturing an ester mixture. WO 98/01126, 15 de Enero 1998] . La composición mejora la absorción en el intestino delgado y la concentración en sangre de esteróles derivados de plantas y tiene al menos dos componentes (a) una cantidad efectiva de emulsificante grado alimenticio para mejorar la absorción intestinal y (b) un esterol o estanol de plantas o esteres de ácido graso de los mismos, donde la porción de éster de ácido graso se deriva de un aceite de origen alimenticio. El emulsificante grado alimenticio puede ser un fosfolípido como la lecitina o emulsificantes grado alimenticio como los monoglicéridos, polisorbatos, monoestearatos de glicerilo o estearoil lactilato de sodio. La porción de éster de ácido graso puede ser derivada de aceites grado alimenticio como el aceite de colza, aceite de girasol, aceite de algodón. La relación en peso del emulsificante grado alimenticio al esterol, estanol o éster de los mismos es de aproximadamente 0.1 a 10, y de manera preferible, de aproximadamente 1. De manera alternativa, los esteróles o estañóles de planta o esteres de ácido grasos de los mismos pueden ser formulados en aceites vegetales como el aceite de soya, aceite de cañóla, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva o similares. La relación en peso del esterol, estanol o éster de los mismos a aceite vegetal se limita a la solubilidad del estanol, esterol o éster de ácido graso de los mismos en aceite vegetal.

Puede ser agregada vitamina E como un estabilizador. El producto basado en aceite vegetal puede ser encapsulado en cápsulas farmacéuticas para proporcionar una forma de dosificación farmacéutica o agregada a productos alimenticios . Una forma sólida dispersa en agua de la composición de esterol, estanol o esteres de los mismos y emulsificante puede ser formulada (a) disolviendo la composición en solventes orgánicos (b) removiendo el solvente orgánico a temperatura elevada y bombeando al vacío para formar una masa sólida (c) agregando agua y homogeneizando la masa sólida y (d) secando la dispersión acuosa, preferiblemente por secado por rocío. Los solventes preferidos son acetato de etilo, hexano, heptano, cloroformo, diclorometano, isopropanol. Generalmente el proceso de remoción de solvente dará como resultado un producto sólido con menos de 1% de solvente. El material sólido formado después de la remoción del solvente es pulverizado y dispersado en agua usando un homogenizador de Gaulin, prensa Francesa, un sonicador o un microfluidizador. La dispersión acuosa puede ser secada y son agregados ácidos secantes como la maltrina, almidón, dióxido de silicio o silicato de calcio para hacer el polvo más fluido y adecuado para la formulación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. En general, ambos métodos de formulación descritos aquí contienen un mínimo de dos componentes . En el primer método, los componentes son un emulsificante, como la lecitina o sus derivados, y un esterol derivado de plantas o su éster de ácido graso, ambos de los cuales deben ser solubles en un solvente orgánico. En el segundo método, los componentes son un éster de un esterol o estanol de planta y un aceite en el cual el éster es soluble. Han sido descritos numerosos emulsificantes, pero puesto que esta solicitud anticipa una aplicación farmacéutica o alimenticia, aquellos compuestos que han sido aprobados para uso humano son considerados los más prácticos. El emulsificante preferido es la lecitina derivada de la yema del huevo, soya o cualquier otro de sus derivados modificados químicamente, como la lisolecitina. Aunque están disponibles muchos grados y formas, la lecitina desprovista de aceite produce los resultados más consistentes. Los ejemplos típicos comercialmente disponibles son Ultralec P, Ultralec F y Ultralec G (Archer Daniels Midland, Decatur, IL) o Precept 8160, una lecitina modificada con enzima, pulverizada (Central Soya, Fort Wayne, IN) . Puede ser agregada una variedad de esteróles y sus derivados de éster a la lecitina para mejorar su dispersibilidad acuosa en el intestino en presencia de sales biliares y fosfolípidos biliares . Los esteróles derivados de plantas, especialmente aquellos derivados de la soya y resina líquida, son la elección preferida puesto que son actualmente usados en una variedad de otros productos. Específicamente, esta invención contempla el uso de mezclas que incluyen, pero no se limitan a sitosterol, campesterol, estigmasterol y brassicasterol y sus esteres de ácido graso correspondientes preparados como se describe en otra parte (Wester I., et al . , "Stanol Composition and the use thereof", WO 98/06405). Las formas reducidas de los esteróles mencionados anteriormente y sus esteres correspondientes son las menos preferidas, puesto que su absorción es de 5 a 10 veces menor que la de sus contrapartes no reducidas . Los dos componentes son disueltos en un solvente orgánico adecuado, como el cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, pentano, hexano y heptano. La elección del solvente es dictada por la solubilidad de los componentes, pero los solventes preferidos no son clorados y puesto que ambos componentes son estables al calor, el heptano es el solvente más preferido debido a su alto punto de ebullición, lo cual incrementa su solubilidad total. La relación en peso del emulsificante al esterol en la mezcla final puede variar de 0.1 a 10.0, con una relación preferida de 1.0. Después de que todos los componentes son disueltos en la relación deseada en el solvente apropiado, el líquido es removido a temperatura elevada y el solvente residual es removido bombeando bajo vacío. De manera alternativa, el solvente puede ser removido por atomización como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,508,703 y 4,621,023. Entonces se calienta el a ua a temperatura elevada, preferiblemente entre 65°C y 100°C. La mezcla es mezclada vigorosamente en un mezclador adecuado para formar una solución lechosa, la cual es entonces homogeneizada con un sonicador, homogenizador de productos lácteos de Gaulin o un microfluidizador . Entonces es removida el agua por secado por rocío, liofilización o algún otro método de secado adecuado. Antes de secar, es útil, pero no necesario, agregar un aditivo adecuado como el dióxido de silicio o silicato de calcio para producir un polvo fluido que tenga propiedades más deseables para el manejo posterior del polvo. Este polvo puede entonces ser agregado a excipientes adecuados para la preparación de tabletas y cápsulas . Los siguientes excipientes son útiles pero no limitantes: celulosa microcristalina, croscarmelosa, polivinil pirrolidona, dióxido de silicio, almidón de maíz, estearato de magnesio y silicato de magnesio. Existen otros métodos que pueden ser usados para preparar tabletas . Después de que los componentes han sido mezclados en la relación apropiada en solvente orgánico, el solvente puede ser removido como se describió anteriormente. El material sólido así preparado puede entonces ser comprimido a presión elevada y extruído en una cuerda. La cuerda puede ser cortada en segmentos para formar tabletas . Este método es similar al que se describe en la Patente Estadounidense 6,312,703, pero la importancia del premezclado de los componentes en el solvente orgánico no fue reconocida. Aunque esta patente anterior produce una tableta, el componente de esterol puede no ser tan libremente dispersable en sales biliares y fosfolípido si no es premezclado en solvente orgánico. De manera alternativa, el material sólido que resulta de la homogeneización y secado por rocío puede ser comprimido a alta presión y extruído para formar una cuerda que puede ser cortada en tabletas . Un experto en la técnica reconocerá que el paso crítico es el mezclado íntimo de un emulsificante y el esterol y estanol a la relación en peso apropiada para producir una mezcla dispersable en agua. Este proceso puede ser efectuado por otros métodos, siempre que el proceso preserve la estabilidad química y la biodisponibilidad de los diferentes componentes [Patentes Estadounidenses #5,676,994 y 5,882,713; Warner et al.; Use of starch-lipid composites in low-fat ground beef products . Food Technology, 55_, 36-41 Knutson et al . , Composition and oil-retaining capacity of jet-cooked starch-oil composites. Cereal Chem. , 7_3, 185-188]. También puede ser empleada una segunda estrategia de formulación la cual toma ventaja de la mayor solubilidad de los esteres de esterol en aceite. La esterificación de los esteróles y estañóles es un proceso comercial que es usado por los fabricantes de margarina para preparar margarinas que pueden hacer disminuir el colesterol LDL humano. Esos procesos son bien conocidos y han sido descritos en la literatura (Practical Handbook of Soybean Processing and Utilization, D.R. Erickson, ed. , AOCS Press, Champaign, IL, Capítulo 19) . El componente de ácido graso de esos esteres está compuesto típicamente de, pero no se limita a oleico, linoleico, palmítico, linolénico, láurico, mirístico y esteárico (Westrate, JA and Meijer (1998) , Eur. J. of Clin. Nutr. 5_2, 334) . Los esteres de esterol de plantas pueden ser disueltos en aceites vegetales comunes, como el de soya, cañóla, colza, girasol, cártamo, maíz y oliva. Los esteres de esterol de planta son agregados a una concentración que produce una dosis efectiva, pero que no excede el límite de solubilidad del éster en el aceite vegetal.

EJEMPLO 1 Se mezclaron pesos iguales de esteróles de soya (Archer Daniels Midland) y lecitina de soya en hexano en ebullición y el solvente fue evaporado por ebullición.

Después de enfriar, el solvente residual fue removido bajo vacío. El sólido fue agregado a agua caliente 71.1°C (160°F) , y agitado y la solución lechosa, caliente, se hizo pasar dos veces a través de un homogeneizador de lácteos Gaulin operado a 175.77-210-93 kgf/cm2 (2500-3000 psi). La solución fue entonces secada por rocío a una temperatura de entrada de 200 °C y una temperatura de salida de 100°C. Para mejorar las características de flujo del esterol/lecitina, el material secado por rocío fue mezclado con Aerosil 200 (Degussa Corporation) y Maltodextrina (Grain Processing Corporation) para dar una preparación final que contenía lo siguiente sobre una base en gramos: 1.0 gramos de esteróles, 1.0 gramos de lecitina, 0.45 gramos de Maltodextrina y 0.02 gramos de Aerosil. Una parte de este polvo fue agregada a 17.5 partes de una bebida de desayuno sabor chocolate, comercialmente disponible. El placebo contenía lecitina y maltodextrina. Por cada sujeto en el estudio clínico, se agregó polvo para desayunar al agua y se mezcló de modo que los sujetos activos recibieran 1.825 gramos de esteróles. EJEMPLO 2 El efecto de la bebida para desayunar que contiene esterol sobre el nivel en circulación de DHT humana fue determinado en sujetos masculinos sanos, entre las edades de 20 y 50 años, y cuya testosterona estaba entre 400 y 1,000 ng/dL. Diecinueve sujetos completaron el estudio, y el protocolo y consentimiento fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional. Cuando se reportó un sujeto en ayuno a la clínica, se tomó inmediatamente una muestra de sangre y se le asignó al grupo placebo o activo. Después del consumo de la bebida para desayunar, al sujeto se le sirvió un desayuno consistente de cereal frío, bagel y jamón, diseñada por el dietista para que tuviera menos de 30% de kcal como grasa y menos de 10% de kcal como grasa saturada. De manera similar, cuando el sujeto regresó 4 horas más tarde para la segunda extracción de sangre, se le sirvió un almuerzo con esos mismos criterios. La siguiente extracción de sangre ocurrió 8 horas después de la dosis de esterol y el sujeto regresó en ayunas para la extracción de sangre final 24 horas después de la dosificación. Después de completar el estudio, las muestras de sangre fueron analizadas por DHT y el valor basal fue entonces la media de los valores de las extracciones de sangre inicial y las 24 horas. El cambio en el porcentaje de DHT fue calculado en relación al valor basal y después se obtuvieron los resultados Cambio en la DHT con el Grupo de Tratamiento* Grupo Valor Basal Por ciento del Cambio del (ng/dL) Basal 4 horas 8 horas después de la después de la dosis dosis Activo (n=9) 54.1 + 3.9 -20.7 + 3.5 -13.6 + 5.6 Placebo (n=ll) 42.8 + 5.0 -8.7 + 3.4 -14.0 + 3.9 Diferencia - -12.2(0.017) 0.4(0.96) (valor de p) * Los valores son la media + sem Esos resultados muestran que 4 horas después de la dosificación el nivel de DHT fue estadísticamente significativo (p = 0.017) 12.2% menor que el encontrado en el grupo placebo, consistente con la inhibición de la 5D-reductasa de esteróles de plantas formulados. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición que mejora la absorción en el intestino delgado y concentración en sangre de esteróles derivados de plantas, caracterizada porque está compuesta de al menos los siguientes dos componentes : a) una cantidad efectiva de un emulsificante de grado alimenticio; b) un esterol o estanol derivado de plantas o esteres de ácido graso de los mismos en los cuales la porción de éster de ácido graso se deriva de un aceite de origen alimenticio.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el emulsificante grado alimenticio es un fosfolípido.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el fosfolípido es lecitina.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el emulsificante grado alimenticio es seleccionado de monoglicéridos, polisorbatos, monoestearato de glicerilo y estearoil lactilato de sodio.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la porción de ácido graso de los esteres de ácido graso de esterol y estanol se derivan de aceite de colza, aceite de girasol o aceite de algodón.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso del emulsificante grado alimenticio al éster de esterol o estanol del mismo es de 0.1 a 10. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la relación en peso del emulsificante grado alimenticio al esterol o estanol y esteres de los mismos es de aproximadamente 1. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además vitamina E como estabilizador. 9. Un método para producir una forma dispersable en agua de la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) disolver la composición de conformidad con la reivindicación 1 en un solvente orgánico que vuelva todos los componentes solubles; b) remover el solvente orgánico a temperatura elevada y remover el solvente residual por bombeo al vacío; c) agregar la masa sólida al agua y homogeneizar la mezcla; y d) secar la dispersión acuosa. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la dispersión acuosa es secada por liofilización. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente orgánico es calentado a una temperatura que es menor que la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes . 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de etilo, hexano, heptano, cloroformo, diclorometano, isopropanol. 13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el método para la remoción del solvente produce un sólido que contiene menos de 1.0% de solvente. 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el sólido formado después de la remoción del solvente es pulverizado en un molino, triturador o procesador para producir un polvo dispersable. 15. El método de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizado porque el polvo de conformidad con la reivindicación 14 , es agregado con agitación vigorosa al agua a una temperatura que es menor que la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes. 16. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agua es introducida directamente en el aparato que contiene el sólido seco no pulverizado. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agua está a una temperatura que es menor que la temperatura de descomposición de cualquiera de los componentes . 18. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla acuosa es homogeneizada usando un homogeneizador de Gaulin, una prensa Francesa, un sonicador o un microfluidizador . 19. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla acuosa homogeneizada es secada usando un secador de rocío o liofilizador u otro aparato adecuado para la remoción de agua. 20. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se agregan adyuvantes del secado, seleccionados de maltrina, almidón, dióxido de silicio o silicato de calcio para evitar la adherencia y para ayudar a la preparación de un polvo que fluye . 21. Una composición que mejora la absorción en el intestino delgado y concentración en sangre de esteróles derivados de plantas, caracterizada porque está compuesta de al menos los siguientes dos componentes: a) un esterol o estanol derivados de plantas o sus esteres de ácido graso en los cuales la porción de éster de ácido graso es derivada de aceite de colza, aceite de semilla de girasol, aceite de soya o aceite de semilla de algodó . b) un aceite vegetal, seleccionado de aceite de soya, cañóla, colza, girasol, cártamo, maíz u oliva. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el éster de ácido graso del esterol o estanol de plantas es agregado a una relación en peso para producir una dosis efectiva, pero no más allá del límite de solubilidad del éster en el aceite de elección. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque se agrega vitamina E para mejorar la estabilidad de la preparación. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el esterol y aceite son encapsulados en una cápsula farmacéutica. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el esterol y el aceite se agregan a un producto alimenticio. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el sólido es convertido en una tableta o cápsula o como un sistema de distribución para el esterol derivado de plantas . 27. Un producto sólido, caracterizado porque se forma a partir de la composición de conformidad con la reivindicación 21 sometiendo el material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos 7.031 kmf/cm2 (100 psig) . 28. Un producto sólido, caracterizado porque se forma a partir de la composición de conformidad con la reivindicación 21 sometiendo el material a compresión o extrusión durante al menos 15 segundos a una presión de al menos
7. 7.031 kmf/cm2 (100 psig) .