CZ20004400A3 - Prostředek obsahující sitostanol s emulgačním činidlem pro sníľení absorpce cholesterolu - Google Patents

Prostředek obsahující sitostanol s emulgačním činidlem pro sníľení absorpce cholesterolu Download PDF

Info

Publication number
CZ20004400A3
CZ20004400A3 CZ20004400A CZ20004400A CZ20004400A3 CZ 20004400 A3 CZ20004400 A3 CZ 20004400A3 CZ 20004400 A CZ20004400 A CZ 20004400A CZ 20004400 A CZ20004400 A CZ 20004400A CZ 20004400 A3 CZ20004400 A3 CZ 20004400A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sitostanol
lecithin
plant sterol
composition
cholesterol
Prior art date
Application number
CZ20004400A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299194B6 (cs
Inventor
Richard E. Ostlund Jr.
Original Assignee
Washington University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22185744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20004400(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Washington University filed Critical Washington University
Publication of CZ20004400A3 publication Critical patent/CZ20004400A3/cs
Publication of CZ299194B6 publication Critical patent/CZ299194B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Description

Oblast techniky
Vynález popisuje prostředky použitelné pro snížení absorpce cholesterolu. Prostředky mohou být podány ve formě tablet nebo kapslí, nebo mohou být přidány v pevné nebo kapalné formě do potravin nebo nápojů. Prostředky jsou vodné homogenní micelární směsi, které jsou sušeny za vzniku směsi jemně děleného rostlinného sterolu, výhodně sitostanolu, a lecitinu. Molární poměr rostlinného sterolu, výhodně sitostanolu, k lecitinu, by měl být v rozmezí od 1:0,1 do 1:10, lépe alespoň 1:2.
Dosavadní stav techniky
Fytosteroly jsou rostlinné steroly strukturálně podobné cholesterolu, o kterých je mnoho let známo, že snižují absorpci cholesterolu a sérové koncentrace cholesterolu, ačkoliv nejsou sami absorbovány. Snížení cirkulujícího cholesterolu a cholesterolu v lipoproteinech s nízkou densitou je významnou strategií pro prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění a zejména ischemické choroby srdeční. Absorpce cholesterolu je zásadní složkou metabolismu cholesterolu v těle. Cholesterol z potravy a také z endogenní žlučové sekrece se dostává do střeva a přibližně 50% střevního obsahu cholesterolu je absorbováno. Bosner, M.S., Ostlund, R.E., Jr., Osofisan, O., Grosklos, J., Fritschle, C., Lange, L.G., 1993. Kvantitativní snížení absorpce cholesterolu je proto klíčovým mechanismem pro eliminaci cholesterolu z těla.
• · φ φ « · • · · φφφφ φφφ • φ φ φφ φ φ φ φφ φφ · φ φ · φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ φφ φ
Léky běžně používané pro léčby vysokých koncentrací cholesterolu mají malý nebo žádný vliv na absorpci cholesterolu. Například, účinné nové inhibitory hydroxymethylkoenzym A reduktasy působí primárně inhibici syntézy cholesterolu a ne zvýšením eliminace cholesterolu. Sekvestrační činidla pro žlučové kyseliny, jako je iontoměničová pryskyřice cholestyramin, působí ve střevu, ale neváží žádný cholesterol a mohou ve skutečnosti zvyšovat absorpci cholesterolu, jsou-li podávána chronicky. McNamara, D.J., N.O. Davidson, P. Samuel a E.H. Ahrens Jr., 1980, Cholesterol Absorption in man: effect of administration of clofibrat and/or cholestyramin. J. Lipid Res. 21: 1058-1064. Ačkoliv orálně podaný neomycin snižuje účinně absorpci cholesterolu, je toxický a má nevýhody vyžadující chronické podávání účinných antibiotik. Samuel, P. 1979, Treatment of hypercholesterolemia with neomycin - A time for reappraisal.
N. Engl. J. Med. 301: 595-597. Lék Cytellin®, vodná suspenze směsi fytosterolů, vyrobený firmou Eli Lilly Co., je určen pro léčby zvýšených hladin cholesterolu, ale není prodáván od roku 1985. Je jasné, že nové inhibitory absorpce cholesterolu doplní současné léčebné možnosti pro léčbu vysokých hladin cholesterolu.
. Protože jsou fytosteroly přirozené materiály, které jsou netoxickými a levnými vedlejšími produkty při zpracování potravin, mohou být významné pro léčbu jedinců se středné zvýšeným sérovým cholesterolem, nebo pro léčbu celé populace pomocí potravin nebo potravinových přísad. Použití fytosterolů může snížit potřebu léků absorbovaných systémově.
I přes potenciální výhody je použití fytosterolů omezeno malou a chybovou účinností a nutností podávání vysokých dávek. Například, dávka 5-18 g sitosterolu/den snižuje sérový • · · · · · 9 9 9 » 99
9 9 · · · · «99 • ·♦·· 9 9 · ·9 cholesterol o 16-20%. Farguhar, J.W. a M. Sokolow, 1958. Test dávka-odpověď ukázal, že pro snížení sérového cholesterolu o 12% je nutná dávka 3-9 g/den sitosterolu ve formě prášku.
Lees, A.M., H.Y.I.Mok, R.S. Lees, M.A. McCluskey, a S.M. Grundy, 1977, Plant sterols as cholesterol lowering agents: clinical trials in patients with hypercholesterolemia and studies of sterol balance, Atherosclerosis 28: 325-338. Pro snížení nutné dávky použily novější studie místo sitosterolu sitostanol, protože se zdá, že je účinnější než jiné fytosteroly a není absorbovatelný (Sugano, J., H. Morioka a I. Ikeda (1977), A comparison of hypocholesterolemic activity od β-sitosterol and β-sitostanol in rats. J. Nutr. 107: 20112019). U jedinců s těžkou hypercholesterolemií snižoval sitostanol v dávce 1,5 g/den sérový cholesterol o 15% (Heinemann, T., O. Leiss, a K. von Bergmann (1986) Efects of low-dose sitostanol on sérum cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 61: 219-223). Nicméně, sitostanol v dávce 3 g/den neměl žádný vliv u jedinců se střední hypercholesterolemií (Denke, M.A. (1995), Lack of efficacy of low-dose sitostanol therapy as an adjunct to cholesterol lowering diet in men with moderate hypercholesterolemia. Am. J. Clin. Nutr. 61: 392-396).
Několik výzkumníků navrhlo způsoby pro zvýšení rozpustnosti nebo biologické dostupnosti fytosterolu, aby byly tyto sloučeniny lépe použitelné. Na základě studií na krysách a podle zjištění, že estery fytosterolů jsou rozpustnější v olejích než volné steroly bylo navrženo použití esterů fytosterolů v oleji pro snížení absorpce cholesterolu (Mattson, F.H., R.A. Volpenheim, a B.A. Erickson (1977),
Effect of plant sterol esters on the absorption of dietary cholesterol. J. Nutr. 107: 1139-1146). U.S. patent 5502045 popisuje použití esteru sitostanolu v oleji pro léčbu • · • · • · · ···· · · • · · · · ·· · · · • · · ♦ · · ·· • · * · · t · · · · · · · hypercholesterolemie u člověka. Bylo zjištěno, že 2,8 g esteru sitostanolu/den v margarinu snižuje LDL cholesterol o 16% (Miettinen, T.A., P. Puska, H. Gylling, H. Vanhanen, a E. Vartiainen (1995), Reduction of sérum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemie population, N. Eng. J. Med. 333: 1308-1312). Nicméně, použití esteru sitostanolu rozpuštěného v potravinovém tuku má tu nevýhodu, že 23-50 g/den potravinového tuku je o 21% méně účinné v redukci absorpce cholesterolu u Člověka než podávání neesterifikovaného sterolu (Mattson, F.H., S.M. Grundy, and
J.R. Crouse (1982), Optimizing the effect of plant sterols on cholesterol absorption in man, Am. J. Clin. Nutr. 35: 697700). Další výzkumníci zkoumali způsoby pro zlepšení použitelnosti neesterifikovaných fytosterolů. V Mezinárodní patentové přihlášce WO 95/00158 je pppsáno, že komplex sitosterolu a neabsorbovatelného potravinového pektinu snižuje sérový cholesterol o 16,4% při podávání lidem s hypercholesterolemií v dávce 2,1 g/den. Nicméně, nebyla provedena žádná měření vlivu na absorpci cholesterolu a komplex byl rozpustný pouze z 50% I při silně alkalickém pH, což naznačuje, že biologická dostupnost sitosterolové složky byla omezená.
. U.S. patent 5244887 popisuje použití stanolů včetně sitostanolu v potravinových doplňcích pro snížení absorpce cholesterolu. V U.S. patentu 5244887 je při přípravě potravinových doplňků sitostanol rozpuštěn v poživatelném solubilizačním činidle, jako je triglycerid, antioxidačním činidle jako je tokoferol a disperzním činidle, jako je lecitin, polysorbat 80 nebo lauryl síran sodný. Nicméně, nejsou uvedena žádná data pro výběr nejúčinnějších složek a jejich množství ani přesné způsoby přípravy. Také není určena účinnost ve snížení absorpce cholesterolu. Výhodné provedení • · · · ·· » * · 4 • · · · · · • · · · · · obsahuje 25% hmotnostních stanolů v rostlinném oleji, ale rozpustnost sterolů v oleji je pouze 2%.
U.S. patent 5118671 popisuje přípravu komplexů sitosterollecitin pro farmaceutické použití, ale nepopisuje orální podávání pro snížení hladiny cholesterolu.
Cholesterol je absorbován ze střevní micelární fáze obsahující žlučové sole a fosfolipidy, která je v rovnováze s olejovou fází ve střevu. Podání fytosterolu ve formě prášku nebo vodné suspenze není výhodnější vzhledem k omezené rychlosti a míře rozpustnosti ve střevní kapalné fázi. Esterifikace fytosterolu s podáním v olejové fázi v potravinách je alternativním způsobem, ale má nevýhodu použití jedlých olejů jako nosičů.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je systém pro podání rostlinných sterolů, zejména sitostanolu, který neobsahuje olejovou fázi a který dodává sitostanol v množství, které snižuje absorpci cholesterolu o až 37%, který obsahuje emulgační činidlo výborné chuti v co nejmenším možném množství.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je prostředek rozpustný ve vodě, který obsahuje sitostanol, který není rozpuštěný v tuku'ale který je smísen s výhodným emulgačním činidlem (steraroyl 2 sodný - laktylat (SSL) ve vodném vezikulárním komplexu, který může vstupovat přímo do střevní micelární fáze a který má proto značnou biologickou dostupnost.
• · ···· • · • · ·· • · 4 4 ·· 4·4 4 «· ·
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je prostředek mající zvýšenou rozpustnost, který obsahuje rostlinný sterol, výhodně sitostanol, ve směsi s emulgačním činidlem lepším než jsou fosfolipidy, konkrétně SSL, který má vyšší rozpustnost ve vodě než 90%.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro snížení absorpce cholesterolu z potravy obsahující cholesterol za použití smísení jemně děleného ve vodě rozpustného prášku vodné homogenní micelární směsi sitostanolu a SSL s potravinou, která má být požita.
Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob výroby suchého, jemně děleného prášku rozpustného ve vodě, který obsahuje rostlinný sterol, výhodně sitostanol, a lecitin, který je vysoce rozpustný ve vodě, takže když dojde ke kontaktu s vodným systémem, vznikne vodný vezikulární komplex, který může přecházet přímo do střevní micelární fáze a inhibovat absorpci cholesterolu.
Způsob a provedení každého z výše uvedených předmětů vynálezu a dalších předmětů vynálezu bude jasný z podrobného popisu vynálezu, který je uveden dále.
Vynález popisuje prostředek pro inhibici absorpce cholesterolu ze střeva. Prostředek obsahuje fytosteroly, výhodně sitostanol, dispergované v emulgačním činidle pro vodný základ, výhodně v SSL. Molární poměr sterolu k emulgačnímu činidlu by měl být 1:0,1 až 1:10, lépe 1:0,9 až 1:0,5.
44 4 β
4· ·
Komplex fytosterol-emulgační činidlo se připraví míšením za vysokého smyku, například vířením, míšením, sonifikací nebo protlačením směsi fytosterolu:emulgačního činidla ve vodě skrz malé ústí. Dispergovaný materiál se potom použije nebo se suší, například lyofilizací nebo sušením postřikem. Komplex může být použit v kapalné formě před jakýmkoliv sušením, nebo může být sušen uvedeným způsobem a potom může být znovu naředěn kapalinou za vzniku vodného vezikulárního komplexu, který může přecházet přímo do střevní micelární fáze. Jako nosič není použit žádný tuk a překvapivě nemění systém, ani po sušení, svou fyzikální strukturu z micel, které obsahují vezikuly, z nichž většina obsahuje určité množství rostlinného sterolu a lecitinu.
Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález se liší od předchozích znalostí týkajících se použití rostlinných sterolů a sitostanolu v mnoha významných ohledech.
Za prvé, dávka nutná pro snížení absorpce cholesterolu je nižší než dříve popisované dávky, konkrétně 25-300 mg sitostanolu. Za druhé, výhodné prostředky neobsahují triglyceridy nebo oleje. Fytosterol není rozpuštěn v tuku, ale je ve směsi s fosfolipidem, ve které tvoří vezikulární komplex, který může přecházet přímo do střevní micelární fáze. Za třetí, směs může být připravena v pevné formě sušením vezikulárního prostředku obsahujícího sitostanol/emulgační činidlo ve vodě za zachování rozpustnosti v artificiální žluči. Za čtvrté,'směs je účinná i tehdy, je-li požita separované od potravy obsahující cholesterol. Za páté, směs může být přidána do nápojů a potravin neobsahujících cholesterol a tuk. Za šesté, směs je připravena způsobem bránícím samovolné asociaci sitostanol, která probíhá při sušení z organických rozpouštědel obsahujících sitostanol a * « • · ·· solubilizační činidlo. Směs podle předkládaného vynálezu má tu výhodu, že má vysokou biologickou dostupnost, jak bylo zjištěno v testu s artificiální žlučí in vitro. Toto je významná vlastnost, která nemůže být dosažena se systémy, ve kterých je jako nosič použit tuk.
Prostředek je použitelný pro snížení absorpce cholesterolu u lidí při použití dávek od 10 do 1000 mg, lépe dávek 100-300 mg. D8vka je nižší než dávka podávaná při použití současných protokolů. Prostředek může být použit ve formě tablet nebo kapslí jako lék nebo jako potravinový doplněk. Alternativně může být použit v potravinách jako potravinový doplněk nebo substance, o které je známo, že je bezpečná pro člověka.
Při přípravě prostředků použitelných pro snížení cholesterolu ve formě s vysokou biologickou dostupností je prvním stupněm příprava vodné homogenní micelární směsi rostlinného sterolu s vybraným emulgačním činidlem.
Výhodným způsobem je použití sitostanolu, protože pouze malé množství sitostanolu je absorbováno v tenkém střevu a zároveň tento rostlinný sterol vykazuje vysokou inhibici absorpce cholesterolu. Podobné sloučeniny jsou také vhodné, včetně sitosterolu, campesterolu, campestanolu, stigmasterolu. Dále, pro tento účel jsou také použitelné lignany, jako je sesamin, a saponiny, ale použití sitostanolu je výhodnější.
Výhodným fosfoíipidem v původním případě byl lecitin a nejvýhodnějším fosfolipidovým systémem použitelným pro zvýšení biologické dostupnosti byla směs lecitinu a lysolecitinu. Když byla použita směs, tak byl výhodně poměr lecitinu k lysolecitinu alespoň 1:0,2, lépe 1:0,2. Nyní bylo zjištěno, že SSL má ještě lepší účinnost jako emulgační činidlo.
• · ·«· ·
V tomto prvním stupni je vodná homogenní směs rostlinného sterolu a emulgačního činidla homogenně smísena za vzniku micelární směsi. Výhodným způsobem míšení je míšení za vysokého smyku. Například může být použito víření, sonifikace, protlačení malým ústím, jako například na Frenchově lisu, nebo jiné mísící zařízení. Nejvýhodnějším způsobem míšení je sonifikace. Sonifikace disperguje materiál a zvyšuje tvorbu micel, které obsahují vezikuly, z nichž většina obsahuje určité množství rostlinného sterolu a emulgačního činidla.
Obecně, s ohledem na sonifikaci, může být pro přípravu homogenní směsi rostlinného sterolu a emulgačního činidla použito jakéhokoliv způsobu běžně používaného pro přípravu emulsí, buď samostatně, nebo v kombinaci. Například, přijatelné výsledky mohou být dosaženy za použití Waringovy míchačky nebo jiných mísících přístrojů s vysokým střihem. Mohou být použity mikrofluidizační přístroje. V tomto způsobu jsou rostlinný sterol a emulgační činidlo protlačeny skrz keramické kapiláry za vysokého tlaku. Když je použita výhodná technika sonifikace, tak je doba dostatečná pro sonifikaci v rozmezí od 1,5 minut do 4 minut. Při pokusech na malých objemech je sonifikace obvykle prováděna po dobu přibližně 1,5 minuty.
Způsob sušení není zásadní, pokud nedestruuje vezikulární komplex vytvořený mezi rostlinným sterolem a emulgačním činidlem. Obecně lze považovat za výhodnější méně drastické postupy, jako je sušení ve vakuu, lyofilizace nebo sušení vzduchem nízké teploty. Pokud je použito tepla, tak by teplota a atmosférické podmínky neměly přesáhnout 0 °C.
4999 • 4 ··
4 <
4 4 4
Jak bylo vysvětleno výše, dávka suchého prášku může být v rozmezí od 10 do 1000 mg na den a výhodná dávka je v rozmezí od 25 do 300 mg na den. Nejvýhodnější dávky pro dosažení významného snížení absorpce cholesterolu jsou od 100 mg do 300 mg jednou až čtyřikrát denně.
Následující příklady dokreslují, ale nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
V prvních pěti příkladech je sitostanol použit jako příklad fytosterolu a lecitin jako příklad fosfolipidu, jak je tomu v původní přihlášce. V příkladu 6 je použit SSL a je vidět zlepšení.
Termín fytosteroly, jak je zde použit, označuje steroly jako jsou sitostanol, sitosterol, campesterol, stigmasterol, saponiny, lignany aromatické a isoprenoidní přirozené materiály, a jejich deriváty a produkty redukce. Termín fosfolipidy, jak je zde použit, označuje glycerofosfolipidy a sfingolipidy, stejně jako jejich deriváty, jako jsou lysofosfolipidy. Stearoyl-2-laktylat sodný (SSL) je tato sloučenina nebo její chemicky ekvivalentní reakční produkt alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a mastné kyseliny a kyseliny mléčné.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sitostanol, stopové množství [3H]-sitostanolu a jiné sloučeniny, které se vyskytují ve střevu nebo které se běžně používají jako potravinové doplňky, se smísí dohromady v roztoku chloroformu v konstantním molárním poměru. Podíl • · ··· · • · • ··· ·· ··♦ směsi, obsahující 1,2 gmol sitostanolu, se přenese do zkumavky s možností vyčerpání vzduchu a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku (< 50 mtorr). Pokus se zahájí přidáním 0,5 ml artificiální žluči (8 mM taurocholat sodný obsahující 5 mM sojového lecitinu a 0,15 mM NaCl, pH 7,4) a provede se rotace při 8 otáčkách za minutu během 30 minut při 37 °C. Zkumavka se potom odstředí při 17000 x g pro vysrážení jakéhokoliv pevného materiálu, supernatant se odstraní a přidá se do scintilační kapaliny pro měření radioaktivity a vypočítá se procento radioaktivity v supernatantu artificiální žluči. Tabulka 1 uvádí rozpustnost směsí sitostanolu za přítomnosti artificiální žlučové soli.
Tabulka 1
Prostředek tvořený směsí sterolů sušených z chloroformu rozpustný sterol, %
sitostanol samostatně 2,3
sitostanol + Tween 20 1:1 (hmot.) 7,8
sitostanol + taurocholat 1:1 (hmot.) 57,7
sitostanol + monoolein + diolein 1:1:1 (hmot.) 14,5
sitostanol + lecitin 1:1 (hmot.) 38,2
sitostanol + lysolecitin (1:1 (hmot.) 8,0
sitostanol + lecitin + lysolecitin 1:1:0,5 (hmot.) 97,9
Jak je uvedeno v řádku 1 tabulky 1, sitostanol samostatně je špatně rozpustný v artificiální žlučové soli (2,3%) a přidání Tween-20, polysorbatového emulgačního činidla používaného v potravinách, mírně zvyšuje rozpustnost na 7,8% (řádek 2). Rozpustnost sitostanolu může být zvýšena 25násobně, z 2,3% na 57,7%, pokud je sušen za přítomnosti iontového detergentního činidla, jako je žlučová sůl taurocholat sodný (řádek 3). Protože je žlučová sůl složkou • · · · · · ·« 9 9 9 · ♦ · · · · · 9 9 9 9
99999 99 9 9 9 *· 9 9 9 9 ···» procesu trávení, byly testovány také jiné sloučeniny, které se vyskytují v gastrointestinálním systému. Monoolein a diolein jsou produkty trávení tuků v potravě, ale jak je uvedeno na řádku 4, zvyšují rozpustnost pouze mírně, z 2,3% na 14,5%.
Žluč obsahuje lecitin a tento fosfolipid zvyšuje rozpustnost sitostanolu z 2,3% na 38,2% {řádek 5). Nicméně, reakční produkt hydrolýzy lecitinu fosfolipasou A2, lysolecitin, mírně zvyšuje rozpustnost sitostanolu z 2,3% na 8,0% (řádek 6). Překvapivě, když jsou lecitin a lysolecitin smíseny dohromady se sitostanolem, tak je v získané směsi téměř úplná rozpustnost sitostanolu, 97,9% (řádek 7). Dohromady tato data naznačují, že sitostanol v pevné formě není snadno rozpustný v artificiální žluči, ale jeho rozpustnost může být v různé míře zvýšena použitím jiných sloučenin v pevné směsi. Kromě toho, sloučenina (lysolecitin), která má sama o sobě malý vliv na rozpustnost sitostanolu, může mít na tuto rozpustnost značný vliv, je-li použita v kombinaci s jinými činidly (lecitinem).
Příklad 2
Sitostanol, stopové množství [3H]sitostanolu a lecitin se smísí v chloroformu. Dva podíly obsahující 1,2 gmol sitostanolu se odeberou a chloroform se odstraní ve vakuu způsobem popsaným v příkladu 1. Jeden podíl se použije bez dalšího zpracování a do druhého se přidá 500 μΐ vody a vzorek se sonifikuje po dobu 5 minut pro získání 40% prášku za použití Fisher Sonic Dismembrator Model 300 vybaveného mikrohrotem. Vzorek se potom zmrazí se suchým zmrazeným acetonem a lyofilizuje se pro odstranění vody. Je zásadní udržování teploty vzorku pod bodem mrazu pro zabránění vysrážení sitostanolu ze směsi. Potom se způsobem popsaným v příkladu 1 «· ·*·· * 9 9
9 9 99
9 ♦ ·« ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 « 9 9
9 999 stanoví rozpustnost každého z těchto vzorků v artificiální žluči a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka 2
Způsob sušení vzorku % rozpustného sterolu
sitostanol sušený z chloroformu 2,3
sitostanol/lecitin (molární poměr 1:1) sušený z chloroformu 38,2
sitostanol/lecitin (molární poměr 1:1) sonifikovaný ve vodě, lyofilizovaný 89,7
Data ukazují význam lecitinu pro rozpouštění sitostanolu. Nicméně, způsob sušení směsi sitostanol/lecitin také ovlivňuje následné rozpouštění sterolu. Když je směs sušena z chloroformu, je v artificiální žluči rozpuštěno 38,2% sterolu. Naopak, když je směs sonifikována a potom lyofilizována, tak se rozpustnost zvyšuje na 89,7%. Toto ukazuje, že dispergování sitostanolu/lecitinu ve vodném mediu, po kterém následuje odstranění vody, je výhodným způsobem pro přípravu směsí sitostanolu/lecitinu.
Příklad 3
Účinnost různých množství lecitinu při rozpouštění sitostanolu byla testována způsobem podle příkladu 1, s tou výjimkou, že po rotaci při 37 °C po dobu 30 minut se zbytkový sedimentující sitostanol reextrahuje dvakrát vířením s dalšími 0,5 ml artificiální žluči a odstředěním. Byly získány následující výsledky:
····
Tabulka 3
Molární poměr sitostanolu:lecitinu % rozpuštěného sterolu
1:1 53,1
1:2 67,9
1:10 67,6
Tyto výsledky ukazují, že i při opakované extrakci a přidání desetinásobku lecitinu zůstává významné množství sitostanolu (32%) nerozpuštěno. Když se místo [3H]sitostanolu přidá [3H]fosfatidylcholin, tak je množství rozpuštěného lecitinu 93,3%. Toto naznačuje, že lecitin je téměř kvantitativně extrahován z komplexu sitostanol/lecitin, zatímco limitní množství sitostanolu zůstává. Proto musí brát způsoby pro solubilizaci sitostanolu v artificiální žluči v úvahu existenci zbytkového nerozpustného sitostanolu. Sušené směsi sitostanol/lecitin získané z více polárních rozpouštědel, jako je ethanol, nebo méně polárních rozpouštědel, jako je hexan, dávaly podobné výsledky.
Příklad 4
Vliv sonifikovaných sitostanolových/lecitinových vezikul na absorpci cholesterolu u člověka byl testován s vlivem pevného sitostanolu podaného za přítomnosti sonifikovaného lecitinu. Sitostanol byl dehydratován dvojím rozpuštěním v chloroformu a odpařením a potom byl rozmělněn na prášek ve třecí misce. Pro přípravu sitostanolových/lecitinových vezikul v molárním poměru 1:3 byly 2,0 g sterolu přidány do 11,3 g přečištěného sojového lecitinu ve 150 ml skleněné kádince. Za miseni byl pro rozpuštěni obou složek přidán chloroform a rozpouštědlo bylo potom odstraněno inkubaci v pískové lázni při 65 °C. Sojový lecitin (11,3 g) bez sitostanolu byl připraven stejným způsobem. Po odstranění všeho rozpouštědla byly kádinky • φ
Φ φ φφ φφφ umístěny do lyofilizačního bubnu a zbytkový chloroform byl odstraněn ve vakuu během alespoň 24 hodin. Pevný materiál v každé kádince byl potom odebrán lžičkou, přidalo se 120 ml deionizované vody a suspenze se intenzivně míchala podobu 1 hodin. Vezikuly se připravily sonifikací obsahu každé kádinky za použití Branson Sonifier (nastavení 7) vybaveného malým hrotem. Během sonifikace byly kádinky ponořeny do vodní lázně o teplotě okolí. Vezikuly obsahující pouze lecitin se tvořily během 15-30 minuty, ale vezikuly obsahující sterol a lecitin se tvořily během 30-45 minut. Vzorky se potom odstředily při 10000 x g po dobu 10 minut a protlačily se přes 5μ filtr. Průměrný průměr vezikul určený na Zetasizeru, který byl kalibrován 250 nm standardem, byl 204,7 nm pro lecitinové vezikuly a 247,2 nm pro sitostanolové/lecitinové vezikuly. Koncentrace sitostanolu byla stanovena enzymaticky. Po přípravě a charakterizování byly vezikuly skladovány přes noc v ledničce při 4 °C. Další den byly vzorky naředěny na 60 ml vodou a přidalo se 500 mg Crystal Light ochuceného citronem (Kraft Foods, lne.). Tři U.S.P. žaludeční kapsle se naplnily celkem 1 g sitostanolového prášku nebi 1 g glukosy (placebo) pro každého jedince.
normálních jedinců se podrobilo třem testům na absorpci cholesterolu v náhodném pořadí s odstupem 2 týdnů. V každém testu byla dieta podle National Cholesterol Education Program Step 1 dodržována po dobu 8 dnů ode dne 1 testu. V den 4 byla podána standardizovaná testovací snídaně skládající se z 240 ml pomerančového džusu, 240 ml mléka, 21 g kukuřičných lupínků a 60 g bagety nasycené 40 mg značeného [26,26,26,27,27,27-2Ηβ]cholesterolu rozpuštěného ve 2,5 ml kukuřičného oleje. Každý jedinec také požil nápoj obsahující buď sitostanolové/lecitinové vezikuly nebo lecitinové vezikuly a tři kapsle obsahující buď sitostanolový prášek nebo glukosu. Koncentrace •· ···· • 9 • · ··
deuterizovaného značeného cholesterolu v plasmatickém cholesterolu byla ve dny 7 a 8 měřena plynovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií s použitím chemické ionizace s negativními ionty methanu. Snížení absorpce cholesterolu bylo určeno dělením průměrné koncentrace deuterizovaného cholesterolu ve dny 7 a 8 koncentrací pozorovanou během testu, při kterém bylo použito pouze lecitinových vezikulí a glukosových kapslí a toto snížení je vyjádřeno v procentech. Byly získány následující výsledky:
Tabulka 4
Podaná léčba Snížení absorpce cholesterolu
1000 mg sitostanolového prášku 11,3 ± 7,4% (p=0,2)
700 mg sitostanolových/ lecitinových vezikul 36,7 ± 4,2% (p=0,003)
Tyto výsledky ukazují, že ve srovnání s placebem nesnižuje 1000 mg sitostanolového prášku významně absorpci cholesterolu. Toto je v souladu s dřívějšími výsledky ukazujícími, že pouze vícegramové dávky sitostanolu snižují absorpci cholesterolu. Nicméně, 700 mg sitostanolových/lecitinových vezikul snižuje absorpci cholesterolu o 37%, což ukazuje, že správně připravený sitostanol je aktivní a biologicky dostupný.
Příklad 5
Pro demonstrování toho, že směs sitostanolu/lecitinu redukuje absorpci cholesterolu způsobem závislým na dávce, byla tato směs podána ve snížené dávce 5 ze 6 jedinců z příkladu 4 během čtyř dalších testů absorpce cholesterolu. Dávka 300 mg sitostanolových/lecitinových vezikul byla srovnávána s lecitinovým placebem a dávka 150 mg sitostanolových/ lecitinových vezikul byla srovnávána s jiným ·· ···· • · ♦ · ♦· lecitinovým placebem. Nebyly podány žádné kapsle obsahující pevný sitostanol nebo placebo. Byly získány následující výsledky:
Tabulka 5
Podaná léčba Snížení absorpce cholesterolu
300 mg sitostanolových/ lecitinových vezikul 34,4 ± 5,8% (p=0,01)
95 mg sitostanolových/ lecitinových vezikul 5,6 ± 7,2% (není statisticky významné)
Absorpce cholesterolu byla snížena téměř stejně při dávce 300 mg jako při dávce 700 mg, což naznačuje, že tato dávka je saturační. Toto je v souladu s dřívějšími pracemi, které ukazují, že fytosteroly neblokují zcela absorpci cholesterolu. Dávka 95 mg neměla významný vliv na absorpci cholesterolu.
Příklad 6: Použití SSL (stearoyl laktylatu sodného)
Tento příklad ukazuje použití o něco výhodnější alternativy (SSL). Od podání původní přihlášky v květnu 1998 jsem studoval několik emulgačních činidel běžně používaných v potravinovém průmyslu. Nejvhodnější pro solubilizování sitostanolu je SSL. SSL je zejména významný, protože je používán v mnoha potravinách včetně pečivá a má velmi přijatelnou chuť a strukturu při použití v každé potravině.
V následujících pokusech označených dohromady jako příklad 6 byl sitostanol obsahující stopové množství 3H-sitostanolu sušen z chloroformu se solubilizačním činidlem, byl sonifikován ve vodě při koncentraci 2,4 nM sitostanolu, byl zmrazen a lyofilizován. Rozpustnost v artificiální žluči byla stanovena přidáním 8 mM taurocholatu sodného, 5 mM PC, 0,15 M • · • · ·· ···· • · * · ·· ·· • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 9999
9 9
999
BaCl, 15 xnM fosforečnanu sodného, pH 7,4 (artificiální žluči), rotací po dobu 30 minut při 37 °C a odstředěním při 17000 x g po dobu 1 minuty. Peleta se jednou promyla a kombinované supernatanty a pelety se odečítaly samostatně. Výsledky pokusů provedených trojmo jsou uvedeny dále.
Tabulka 6
Složení Molární poměr % rozpustnosti
1. sitostanol + SSL 1:0,90 95,0 + 0,1
2. sitostanol + SSL 1:0,68 94,5 ± 0,1
3. sitostanol + SSL 1:0,45 92,8 ± 0,6
4. sitostanol + lecitin 1:1 89,1 ± 1,2
5. sitostanol + Precept 8160 Central Soya PC/LPCa 1:1,2 95,7 ± 0,08
6. ethoxylovaný MgD 1:1 (hmot.) 82,5 ± 4,0
7. sitostanol + Tween®20c 1:1 (hmot.) 51,3 ± 2,8
8. sitostanol + GMSd 1:1 reagregovaný po sonifikaci
9. sitostanol + M0e 1:1 46,4 ± 1,2
a - PC/LPC= lecitin/lysolecitin b - MG = monoglycerid c - Tween® je registrovaná obchodní známka pro polyoxyethylensorbitan monolaurat d - GMS = glycerylmonostearat e - MO = 1-monolein
V tabulce 6 představují příklady 4-5 výhodné prostředky původní přihlášky. Jak je vidět, může být menší množství SSL použito pro dosažení srovnatelné rozpustnosti za použití emulgačního činidla příjemné chuti. Proto tyto pokusy ukazují, že SSL je stejně účinný jako lecitin a lysolecitin v *444 • · ···
4 • 44
4 «
4 «44
4
4
4 solubilizaci sitostanolu. Monoglyceridy, ethoxylovaný monoglycerid a polysorbat 20 jsou méně účinné.
jak je vidět z výše uvedených příkladů, jsou prostředky připravené způsobem podle předkládaného vynálezu biologicky dostupné in vitro ve žluči, významně snižují absorpci cholesterolu a splňují všechny předměty předkládaného vynálezu.
Je třeba si uvědomit, že existují určité modifikace, které budou jasné odborníkům v oboru, a že takové modifikace přesných postupů přípravy prostředků, které jsou ze uvedeny, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu, jak je definován v připojených patentových nárocích.
9999 · ·
9 9
9

Claims (18)

Patentové nároky
1. Prostředek v pevné, ale ve vodě rozpustné formě pro snížení absorpce cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje: vodnou homogenní micelární směs rostlinného sterolu a lecitinu, která byla sušena na jemně dělený prášek rozpustný ve vodě; kde molární poměr uvedeného rostlinného sterolu k lecitinu je v rozmezí od 1:1 do 1:10.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že molární poměr rostlinného sterolu k lecitinu je alespoň 1:2.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že molární poměr rostlinného sterolu k lecitinu je v rozmezí od 1:2 do 1:4.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že micelární směs je směs vezikul, z nichž většina obsahuje určité množství rostlinného sterolu a určité množství lecitinu.
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rostlinným sterolem je sitostanol.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že také obsahuje lysolecitin v molárním poměru k lecitinu alespoň 0,2.
7. Způsob pro snížení absorpce cholesterolu z potravin, vyznačující se tím, že obsahuje kroky: přidání jemně děleného prášku rozpustného ve vodě získaného z vodné homogenní micelární směsi rostlinného sterolu a lecitinu,
·· • · • · Φ ·· * • • ·· ·« 99 9 9 « 99 9 9 9 • 99 » • • • • · • Φ 9 9 9 • ·· ··· 9999 99 99
který byl sušen na potravinový doplněk; kde molární poměr uvedeného rostlinného sterolu k uvedenému lecitinu v uvedeném prášku je v rozmezí od 1:1 do 1:10; kde množství přidané do uvedené potraviny je dostatečné pro dodání dávky od přibližně 100 mg do přibližně 1000 mg sitostanolu.
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že dávka je od 100 mg do 300 mg a je podávána alespoň 2-3-krát denně.
>· ♦* ·· • · · · · · · • · · « · ·· ··>· » ♦ « ··· • « · 9 · · · · *· ··» ·· «··« *· »
9. Potravinová kompozice vyznačující se tím, že obsahuje: potravinu obsahující cholesterol a potravinový doplněk, kde uvedeným potravinovým doplňkem je homogenní micelární směs sitostanolu a lecitinu rozpustná ve vodě s molárním poměrem sitostanolu k lecitinu v rozmezí od 1:1 do 1:10 v přidávané směsi.
10. Kompozice podle nároku 9vyznačující se ti m, že potravinou je potravina v pevné formě.
11. Kompozice podle nároku 9vyznačující se ti m, že potravinou je nápoj.
12. Způsob přípravy vodné homogenní micelární směsi rostlinného sterolu a fosfolipidu vyznačující se tím, že obsahuje: míšení rostlinného sterolu, fosfolipidu a vody za vysokého smyku do té doby, než je dosaženo homogenity.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že míšením za vysokého smyku je sonifikace.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedeným rostlinným sterolem je sitostanol.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že fosfolipidem je lecitin.
16. Prostředek pro snížení absorpce cholesterolu vyznačující se tím, že obsahuje: vodnou homogenní micelární směs rostlinného sterolu a soli reakčního produktu kyseliny mléčné a mastné kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy jako emulgační činidlo, která byla sušena na jemně dělený prášek rozpustný ve vodě; kde molární poměr uvedeného rostlinného sterolu k emulgačnímu činidlu je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10.
17. Způsob pro snížení absorpce cholesterolu z potravin vyznačující se tím, že obsahuje kroky: přidání jemně děleného prášku rozpustného ve vodě získaného z vodné homogenní micelární směsi rostlinného sterolu a soli reakčního produktu kyseliny mléčné a mastné kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy jako emulgačního činidla, který byl sušen na potravinový doplněk; kde molární poměr uvedeného rostlinného sterolu k uvedenému emulgačnímu činidlu v uvedeném prášku je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10; kde množství přidané do uvedené potraviny je dostatečné pro dodání dávky od přibližně 100 mg do přibližně 1000 mg sitostanolu.
18. Potravinová kompozice vyznačující se tím, že obsahuje: potravinu obsahující cholesterol a potravinový doplněk, kde uvedeným potravinovým doplňkem je homogenní micelární směs sitostanolu a emulgačního činidla stearoyl-2laktylatu sodného rozpustná ve vodě, s molárním poměrem sitostanolu k emulgačnímu činidlu v rozmezí od 1:0,1 do 1:10 v přidávané směsi.
CZ20004400A 1998-05-26 1999-03-25 Prostredek v pevné, avšak ve vode rozpustné formepro snížení absorpce cholesterolu CZ299194B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/084,561 US5932562A (en) 1998-05-26 1998-05-26 Sitostanol formulation to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004400A3 true CZ20004400A3 (cs) 2001-11-14
CZ299194B6 CZ299194B6 (cs) 2008-05-14

Family

ID=22185744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004400A CZ299194B6 (cs) 1998-05-26 1999-03-25 Prostredek v pevné, avšak ve vode rozpustné formepro snížení absorpce cholesterolu

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5932562A (cs)
EP (1) EP1082029B1 (cs)
JP (1) JP3755064B2 (cs)
AT (1) ATE404076T1 (cs)
AU (1) AU762738B2 (cs)
BR (1) BR9910719A (cs)
CA (1) CA2332983C (cs)
CZ (1) CZ299194B6 (cs)
DE (1) DE69939315D1 (cs)
ES (1) ES2310034T3 (cs)
HU (1) HUP0302902A3 (cs)
PL (1) PL191389B1 (cs)
WO (1) WO1999060869A1 (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69826592T2 (de) * 1997-08-22 2006-02-23 Unilever N.V. Verfahren zur Herstellung von Stanolestern
US6312703B1 (en) 1998-02-06 2001-11-06 Lecigel, Llc Compressed lecithin preparations
US6110502A (en) * 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
US6063776A (en) * 1998-05-26 2000-05-16 Washington University Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
EP1082026A1 (en) * 1998-06-05 2001-03-14 Forbes Medi-Tech Inc. Compositions comprising phytosterol and/or phytostanol having enhenced solubility and dispersa
US6123978A (en) * 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6242001B1 (en) 1998-11-30 2001-06-05 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing dispersible sterol and stanol compounds
US6503478B2 (en) * 1999-01-13 2003-01-07 Lightouch Medical, Inc. Chemically specific imaging of tissue
WO2000041491A2 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Nutrahealth Ltd (Uk) Modified food products and beverages, and additives for food and beverages
US6190720B1 (en) * 1999-06-15 2001-02-20 Opta Food Ingredients, Inc. Dispersible sterol compositions
DE50011218D1 (de) * 1999-06-25 2005-10-27 Cognis Ip Man Gmbh Verwendung von nanoskaligen sterolen und sterolestern
US6391370B1 (en) * 1999-11-12 2002-05-21 Kraft Foods, Inc. Micromilling plant sterols and emulsifiers
US6677327B1 (en) 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
EP1274319B1 (en) * 2000-04-14 2009-08-12 Mars, Incorporated Compositions and methods for improving vascular health
BR0001794A (pt) * 2000-05-15 2001-12-26 Laboratorios Biosintetica Ltda Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares)
US7147859B2 (en) * 2000-05-15 2006-12-12 Laboratorios Biosintetica Ltda. Application of phytosterols (and their isomers), folic acid, cyanocobalamin and pyridoxin in dietetic (alimentary) fibers
KR20020026053A (ko) 2000-09-30 2002-04-06 노승권 음료용 식물성 스테롤의 분산방법 및 이를 함유하는 음료
US20020107232A1 (en) * 2001-01-12 2002-08-08 Flickinger Brent D. Methods for producing sterol ester-rich compositions
US20030003131A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-02 Matthew Dyer Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US6638547B2 (en) * 2001-11-16 2003-10-28 Brandeis University Prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7144595B2 (en) * 2001-11-16 2006-12-05 Brandeis University Prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
CN1297216C (zh) * 2002-03-20 2007-01-31 尤金科学(有限)公司 植物甾醇与乳化剂的混合粉末及其制备方法
AU2002241368B2 (en) * 2002-03-20 2009-07-09 Eugene Science Inc. Plant sterol-containing food, and method for preparing the same
US7368138B2 (en) * 2002-03-21 2008-05-06 Archer-Daniels-Midland Company Extraction of phytosterols from corn fiber using green solvents
US7514107B2 (en) 2002-03-21 2009-04-07 Mars, Incorporated Treatment of diseases involving defective gap junctional communication
CA2481705A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Thomas P. Binder Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
WO2003092406A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Volker Kuellmer Coated, agglomerated phytochemicals
US20060093661A1 (en) 2002-05-07 2006-05-04 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US20030212046A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
CA2488617A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
US20040047946A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-11 Kapac, Llc Methods and formulations useful for lowering the cholesterol content of egg yolk
US20070003600A1 (en) * 2003-06-11 2007-01-04 Carolyn Moore Methods for reducing c-reactive protein
US7595077B2 (en) * 2003-10-31 2009-09-29 Q.P. Corporation Complex
CN103315954A (zh) 2005-07-18 2013-09-25 麻萨诸塞州洛厄尔大学 制备与使用纳米乳剂的组合物和方法
US20070026126A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-01 Bryan Hitchcock Sterol fortified beverages
DE102005039835A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Pulverförmige Sterolformulierungen mit Kolloidbildnern
US7575768B2 (en) * 2005-09-07 2009-08-18 Brandeis University Dietary supplements and prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7601380B2 (en) * 2005-11-17 2009-10-13 Pepsico, Inc. Beverage clouding system and method
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
BRPI0619134B8 (pt) 2005-12-01 2021-05-25 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão, composição farmacêutica, composição, métodos cosméticos para o tratamento de rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e de retardar o início das rugas, linhas faciais e/ou linhas do pescoço, e, método de fabricação de uma nanoemulsão
US7678399B2 (en) 2005-12-05 2010-03-16 Bunge Oils, Inc. Phytosterol containing deep-fried foods and methods with health promoting characteristics
AU2006326830A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Forbes Medi-Tech Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high HLB emulsifiers
JP2009521416A (ja) * 2005-12-20 2009-06-04 フォーブス メディ−テック インコーポレーテッド 水相中にエステル化されていないフィトステロールを含むエマルジョン
US8309156B2 (en) * 2005-12-20 2012-11-13 Pharmachem Laboratories, Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high HLB emulsifiers
US20080124387A1 (en) 2006-11-27 2008-05-29 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and decreasing the absorption variability of orally administered drugs, vitamins and nutrients
AU2007353340A1 (en) 2006-12-01 2008-11-20 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
AU2007329579A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
JP4029110B1 (ja) * 2006-12-26 2008-01-09 タマ生化学株式会社 植物ステロールとホスファチジルコリンの組成物及びその製造方法
CN103961315A (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
US7790495B2 (en) * 2007-10-26 2010-09-07 International Business Machines Corporation Optoelectronic device with germanium photodetector
SE532965C2 (sv) * 2008-02-06 2010-05-25 Edio Healthcare Ab Förfarande för framställning av mikropartiklar innehållande växtsterol
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
US20110223312A1 (en) * 2009-11-30 2011-09-15 Daniel Perlman Triglyceride-encapsulated phytosterol microparticles dispersed in beverages
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
JP6316182B2 (ja) 2014-12-19 2018-04-25 富士フイルム株式会社 リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置
AU2017360346B2 (en) 2016-11-21 2023-11-23 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
DE2400518A1 (de) * 1974-01-07 1975-07-10 Ritter & Co D Diaetetische zubereitung
FR2521565B1 (fr) * 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
JP2885430B2 (ja) * 1989-08-16 1999-04-26 旭松食品株式会社 凍豆腐
DE4038385C2 (de) * 1990-12-01 1998-09-17 Hoyer Gmbh & Co Kg Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US5244887A (en) * 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302902A3 (en) 2005-10-28
ES2310034T3 (es) 2008-12-16
DE69939315D1 (de) 2008-09-25
CZ299194B6 (cs) 2008-05-14
BR9910719A (pt) 2001-01-09
PL345163A1 (en) 2001-12-03
AU762738B2 (en) 2003-07-03
JP3755064B2 (ja) 2006-03-15
HUP0302902A2 (hu) 2004-01-28
EP1082029A1 (en) 2001-03-14
AU3360999A (en) 1999-12-13
CA2332983A1 (en) 1999-12-02
PL191389B1 (pl) 2006-05-31
ATE404076T1 (de) 2008-08-15
US5932562A (en) 1999-08-03
JP2002516260A (ja) 2002-06-04
WO1999060869A8 (en) 2001-07-19
EP1082029B1 (en) 2008-08-13
WO1999060869A1 (en) 1999-12-02
CA2332983C (en) 2006-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5932562A (en) Sitostanol formulation to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
US6063776A (en) Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
WO1999053925A1 (en) Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption
EP1596670A2 (en) Oils enriched with diacylglycerols and phytosterol esters for use in the reduction of cholesterol and triglycerides
US9107825B2 (en) Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US20030003131A1 (en) Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
JP2003520204A (ja) コレステロール低下用スタノール組成物、調製および使用法
EP2278890B1 (en) Compositions of phytosterols with enhanced bioavailability
US20050153948A1 (en) Methods and formulations for the treatment of medical conditions related to elevated dihydrotestosterone
US6331315B1 (en) Powder compositions of unilamellar liposomes
MXPA00011537A (en) Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption
PL193796B1 (pl) Kompozycja dla zmniejszania absorpcji cholesterolu, sposób przygotowywania produktów spożywczych o zmniejszonej przyswajalności cholesterolu oraz kompozycja spożywcza obejmująca produkt spożywczy zawierający cholesterol i dodatek do żywności
WO2003059360A1 (en) Novel cholesterol absorption lowering agents
AU2002316319A1 (en) Method for manufacturing of free-flowing powder containing water-dispersible sterols

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160325