ES2310034T3 - Formulacion de sitostanol con emulsionante para reducir la absorcion de colesterol. - Google Patents

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Abstract

Composición en forma sólida pero soluble en agua para reducir la adsorción de colesterol, que comprende: una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y lecitina que se ha secado hasta dar un polvo soluble en agua finamente dividido; estando la razón molar de dicho esterol vegetal con respecto a lecitina dentro del intervalo de 1:1 a 1:10.

Description

Formulación de sitostanol con emulsionante para reducir la absorción de colesterol.
Antecedentes de la invención
Los fitosteroles son esteroles vegetales estructuralmente similares al colesterol que se ha sabido durante muchos años que reducen la absorción de colesterol y los niveles séricos de colesterol mientras que no se absorben ellos mismos. La disminución de colesterol circulante y colesterol de lipoproteínas de baja densidad es una parte importante de una estrategia para prevenir y tratar la enfermedad cardiovascular y especialmente la cardiopatía coronaria. La absorción de colesterol es un componente crítico del metabolismo del colesterol corporal completo. El colesterol derivado de la dieta y también de la secreción biliar endógena entra en el intestino, y se absorbe aproximadamente el 50% de la carga intestinal mixta, Bosner, M.S., Ostlund, R.E., Jr., Osofisan, O., Grosklos,J., Fritschle, C., Lange, L.G. 1993. Por tanto, el fallo en la absorción de colesterol de manera cuantitativa es un mecanismo clave para la eliminación de colesterol del organismo.
Los fármacos usados comúnmente para tratar altos niveles de colesterol tienen poco o ningún efecto sobre la absorción de colesterol. Por ejemplo, los nuevos inhibidores potentes de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa tienen una acción primaria para reducir la síntesis de colesterol en vez de aumentar la eliminación de colesterol. Los secuestrantes de ácidos biliares tales como la resina de intercambio iónico colestiramina actúan dentro del intestino pero no se unen al colesterol y realmente pueden aumentar la absorción de colesterol cuando se administran de manera crónica. McNamara, D.J., N.O. Davidson, P. Samuel y E.H. Ahrens, Jr. 1980, Cholesterol absorption in man: effect of administration of clofibrate and/or cholestyramine. J.Lipid Res. 21:1058-1064. Aunque la neomicina administrada por vía oral reduce la absorción de colesterol eficazmente, es tóxica y tiene la desventaja de requerir la administración crónica de un potente antibiótico, Samuel, P. 1979. Treatment of hypercholesterolemia with neomycin-A time for reappraisal. N.Engl.J.Med. 301:595-597. El fármaco Cytellin®, una suspensión acuosa de fitosteroles mezclados, se produjo por Eli Lilly Co. para el tratamiento de colesterol elevado, pero no se ha vendido desde 1985. Como se observa, es evidente que nuevos inhibidores de la absorción de colesterol complementarían el tratamiento disponible actualmente para el colesterol sérico alto.
Dado que los fitosteroles son productos naturales que no son tóxicos y son subproductos baratos del procesamiento de alimentos, pueden ser importantes en el tratamiento de individuos con colesterol sérico ligeramente aumentado, o para la población general en productos alimenticios o complementos dietéticos. El uso de fitosteroles podría reducir la necesidad de fármacos absorbidos de manera sistémica.
A pesar de su posible atractivo, la utilidad de los fitosteroles ha estado limitada por una eficacia pequeña y errática y un requisito de dosificación grande. Por ejemplo, dosis de 5-18 g de sitosterol/día redujeron el colesterol sérico en un 16-20%. Farquhar, J.W. y M.Sokolow, 1958. Un estudio de respuesta a la dosis mostró que se necesitaban 3-9 g/día de sitosterol en polvo para disminuir los niveles de colesterol sérico en un 12%. Lees, A.M., H.Y.I. Mok, R.S. Lees, M.A. McCluskey y S.M. Grundy. 1977. Plant sterols as cholesterol-lowering agents: clinical trials in patients with hypercholesterolemia and studies of sterol balance, Atherosclerosis 28:325-338. Para reducir la cantidad necesitada, experimentos recientes han usado sitostanol en lugar de sitosterol porque parece ser más potente que otros fitosteroles y no es absorbible, Sugano, J., H. Morioka e I. Ikeda. (1977) A comparison of hypocholesterolemic activity of \beta-sitosterol and \beta-sitostanol in rats. J.Nutr. 107:2011-2019. En sujetos con hipercolesterolemia grave, sitostanol a 1,5 g/día redujo el colesterol sérico en un 15%, Heinemann, T., O. Leiss y K. von Bergmann (1986) Effect of low-dose sitostanol on serum cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 61:219-223. Sin embargo, sitostanol a 3 g/día no tuvo efecto en sujetos con hipercolesterolemia moderada. Denke, M.A. (1995), Lack of efficacy of low-dose sitostanol therapy as an adjunct to a cholesterol-lowering diet in men with moderate hypercholesterolemia. Am. J. Clin. Nutr. 61:392-396.
Varios investigadores han propuesto formas de aumentar la solubilidad o biodisponibilidad de los fitosteroles con el fin de hacerlos más útiles. Basándose en estudios en ratas y en el hallazgo de que los ésteres de fitosterol son mucho más solubles en aceite que los esteroles libres, se ha propuesto usar ésteres de fitosterol en aceite para disminuir la absorción de colesterol, Mattson, F.H., R.A. Volpenhein y B.A. Erickson (1977), Effect of plant sterol esters on the absorption of dietary cholesterol. J.Nutr. 107:1139-1146. La patente estadounidense 5.502.045 describe el uso de éster de sitostanol en aceite para el tratamiento de la hipercolesterolemia en seres humanos. Se encontró que 2,8 g de sitostanol/día administrados como éster de sitostanol en margarina redujo el colesterol de LDL en un 16%. Miettinen, T.A., P. Puska, H. Gylling, H. Vanhanen y E. Vartiainen (1995), Reduction of serum cholesterol with sitostanolester margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N.EnglandJ.Med. 333:1308-1312. Sin embargo, el uso de éster de sitostanol disuelto en grasa dietética tiene la desventaja de requerir la administración de 23-50 g/día de grasa dietética y de ser un 21% menos eficaz en la reducción de la absorción de colesterol en seres humanos en comparación con el esterol no esterificado. Mattson, F.H., S.M. Grundy, y J.R. Crouse, (1982), Optimizing the effect of plant sterols on cholesterol absorption in man. Am. J. Clin. Nutr. 35:697-700.
Investigadores adicionales han investigado formas de mejorar la utilidad de los fitosteroles no esterificados. En la publicación de patente internacional WO 95/00158 un complejo de sitosterol y la pectina de la fibra dietética no absorbible redujo el colesterol sérico en un 16,4% cuando se administró a seres humanos hipercolesterolémicos en una dosis de 2,1 g/día. Sin embargo, no se realizaron mediciones de un efecto sobre la absorción de colesterol, y el complejo era sólo aproximadamente el 50% soluble incluso a pH fuertemente alcalino, lo que sugiere que la biodisponibilidad del componente de sitosterol era limitada.
La patente estadounidense 5.244.887 describe el uso de estanoles incluyendo sitostanol en aditivos alimenticios para reducir la absorción de colesterol. En la patente estadounidense 5.244.887, para la preparación de los aditivos, se disuelve el sitostanol con un agente de solubilización comestible tal como triglicérido, un antioxidante tal como tocoferol y un dispersante tal como lecitina, polisorbato 80 o laurilsulfato de sodio. Sin embargo, no se facilitan datos para guiarse en la selección de los componentes más eficaces y sus cantidades o métodos específicos de preparación. Tampoco se determinó la eficacia en la reducción de la absorción de colesterol. La realización preferida consistió en un 25% en peso de estanoles en aceite vegetal, pero la solubilidad de los esteroles en aceite en sólo del 2%.
La patente estadounidense 5.118.671 describe la producción de complejos de sitosterol-lecitina para uso farmacéutico pero no considera el uso oral para disminuir el colesterol.
La patente estadounidense 4.508.703 B da a conocer mezclas secas de compuestos anfífilos y lipófilos, entre los que también están lecitina y esteroles vegetales, respectivamente, obtenidos mediante disolución en un disolvente orgánico y atomización. Los polvos pueden usarse en la producción de alimentos, composiciones farmacéuticas y cosméticas.
El colesterol se absorbe a partir de una fase micelar intestinal que contiene sales biliares y fosfolípidos que está en equilibrio con una fase de aceite en el interior del intestino. No se prefiere la administración de fitosterol como un polvo sólido o una suspensión acuosa debido al grado y a la tasa limitados de solubilidad en las fases líquidas intestinales. La esterificación del fitoesterol con la administración mediante la fase de aceite de alimentos es una vía alternativa pero tiene la desventaja del uso de aceites comestibles como vehículo.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un sistema de administración de esteroles vegetales, particularmente sitostanol, que evita una fase de aceite y que proporciona sitostanol biodisponible a un nivel que reduce la absorción de colesterol en tanto como un 37%, mientras que al mismo tiempo usa un emulsionante de excelente gusto en cantidades tan bajas como sea posible.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición soluble en agua que proporciona el sitostanol, no disuelto en grasa, sino en su lugar combinado con un emulsionante preferido (estearoil-2-lactilato de sodio) (SSL) en un complejo vesicular acuoso que puede entrar directamente en la fase micelar del intestino y está por tanto sumamente biodisponible.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de solubilidad potenciada preferida que contiene un esterol vegetal, preferiblemente sitostanol mezclado con un emulsionante incluso mejor que los fosfolípidos, concretamente SSL, que tiene una solubilidad en agua en exceso del 90%.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para reducir la absorción de colesterol de productos alimenticios que contienen colesterol mezclando un polvo soluble en agua finamente dividido de una mezcla micelar homogénea acuosa de sitostanol y SSL con un producto alimenticio que va a ingerirse.
Aún otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método de fabricación de un polvo soluble en agua finamente dividido, seco que contiene un esterol vegetal, preferiblemente sitostanol, y lecitina, que es sumamente soluble en agua, de modo que cuando se pone en contacto con un sistema acuoso, proporcionará un complejo vesicular acuoso que puede entrar directamente en la fase micelar intestinal para inhibir la absorción de colesterol.
El método y la manera de lograr cada uno de los objetivos anteriores, así como otros, resultarán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención que sigue a continuación en el presente documento.
Sumario de la invención
Se describe una composición para inhibir la absorción de colesterol del intestino. La composición comprende fitosteroles, preferiblemente sitostanol, dispersos en un emulsionante de base acuosa, preferiblemente SSL. La razón molar de esterol con respecto a emulsionante debe ser de 1:0,1 a 1:10, preferiblemente de 1:0,9 a 1:0,5.
El complejo de fitosterol-emulsionante se prepara mediante mezclado a alta cizalladura, por ejemplo agitando con vórtex, mezclando, sonicando o haciendo pasar a través de un pequeño orificio una mezcla de fitosterol:emulsionante en agua. El material disperso se usa entonces o bien tal como está o bien se seca, por ejemplo, mediante liofilización o secado por pulverización. El complejo puede usarse en forma líquida antes de cualquier secado, o puede secarse tal como se indica, y luego al ponerse en contacto con líquido forma de nuevo un complejo vesicular acuoso que puede entrar directamente en la fase micelar intestinal. No se usa grasa como vehículo, y, sorprendentemente, el sistema, incluso cuando se seca, no cambia su estructura física de las micelas que contienen vesículas, la mayoría de las cuales contienen algún esterol vegetal y alguna lecitina.
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Descripción detallada de la invención
Tal como se mencionó anteriormente, la invención actual difiere de los usos de la técnica anterior de esteroles vegetales y sitostanol en muchas formas significativas.
En primer lugar, la dosis necesitada para reducir la absorción de colesterol es inferior que la notificada anteriormente, concretamente 25-300 mg de sitostanol. En segundo lugar, la formulación preferida no contiene triglicéridos o aceites. El fitosterol no se disuelve en grasa, sino que en su lugar se combina con fosfolípido para formar un complejo vesicular acuoso que puede entrar directamente en la fase micelar intestinal. En tercer lugar, la mezcla puede prepararse en forma sólida secando una formulación vesicular acuosa de sitostanol/emulsionante con conservación de la solubilidad en bilis artificial. En cuarto lugar, la mezcla es eficaz cuando se consume por separado de alimentos que contienen colesterol. En quinto lugar, la mezcla puede añadirse a alimentos y bebidas libres de grasa y que no contienen colesterol. En sexto lugar, la mezcla se prepara de una manera que previene que se produzca la autoasociación del sitostanol cuando se seca a partir de disolventes orgánicos que contienen sitostanol y agentes de solubilización. La mezcla a la que se hace referencia en el presente documento tiene la ventaja de un alto grado de biodisponibilidad tal como se somete a ensayo con bilis artificial in vitro. Esto es significativo y algo que no puede lograrse con sistemas de vehículo de grasa.
La composición es útil para reducir la absorción de colesterol en seres humanos a dosis entre 10 y 1000 mg, y una dosis preferida es de 100-300 mg. La dosis es inferior a la que se requiere en protocolos actuales. La composición puede usarse en forma de cápsula o comprimido como fármaco o complemento dietético. Alternativamente, puede usarse en alimentos como aditivo alimenticio o sustancia reconocido generalmente como seguro para consumo humano.
En la preparación de la composición útil para reducir el colesterol en forma sumamente biodisponible, la primera etapa es proporcionar una mezcla micelar homogénea acuosa del esterol vegetal con el emulsionante preferido de elección.
El método preferido es usar sitostanol debido a que sólo se absorben pequeñas cantidades en el intestino delgado, pero por otra parte, este esterol vegetal muestra una alta inhibición de la absorción de colesterol. También son adecuados compuestos similares, incluyendo sitosterol, campesterol, campestanol, estigmasterol. Además, lignanos tales como sesamina y saponinas también son útiles para este fin, pero se prefiere el sitostanol.
El fosfolípido preferido del caso principal era lecitina, y el sistema de fosfolípido más preferido útil para potenciar la biodisponibilidad era una mezcla de lecitina y lisolecitina. Cuando se usó la mezcla, se prefería que la razón molar de lecitina con respecto a lisolecitina fuese al menos de 1:0,2, preferiblemente de 1:0,5. Se ha encontrado ahora que el SSL proporciona incluso mejores resultados de emulsionante.
En esta primera etapa, la mezcla homogénea acuosa del esterol vegetal y el emulsionante se mezclan homogéneamente para proporcionar una mezcla micelar. La forma de mezclado preferida es un mezclado a alta cizalladura. A modo de ejemplo, puede emplearse agitación con vórtex, sonicación, el paso a través de un pequeño orificio tal como una prensa francesa u otros medios de mezclado. El mezclado más preferido es la sonicación. Ésta dispersa el material y potencia la formación de una mezcla micelar que contiene vesículas, la mayoría de las cuales contienen algún esterol vegetal y algún emulsionante.
Generalmente, con respecto a la sonicación, puede usarse cualquier método que se use comúnmente para la preparación de emulsiones para preparar mezclas homogéneas del esterol vegetal y el emulsionante, o bien solos o bien en combinación. Por ejemplo, mezcladoras Waring u otras mezcladoras de alta cizalladura pueden proporcionar resultados aceptables. Pueden usarse microfluidizadores. En este último procedimiento, el esterol vegetal y el emulsionante se fuerzan a través de capilares cerámicos a alta presión. Cuando se usa la técnica de sonicación preferida, es suficiente un tiempo dentro del intervalo de 1,5 minutos a 4 minutos para la sonicación. En experimentos a pequeña escala, la sonicación se realiza normalmente en aproximadamente 1,5 minutos.
El procedimiento de secado no es crítico, siempre que no destruya el complejo vesicular formado entre el esterol vegetal y el emulsionante. Generalmente, se prefieren procedimientos de secado no drásticos tales como secado a vacío, secado por congelación o secado con aire ambiente a baja temperatura. Cuando se emplea calor, la temperatura en condiciones atmosféricas no debe superar los 0ºC.
Tal como se explicó anteriormente, la dosificación del polvo seco puede estar dentro del intervalo de 10 a 1000 mg por día, y siendo una dosis preferida de 25 a 300 mg por día. Las dosis más preferidas para lograr niveles de reducción de la absorción de colesterol significativos se logran a un intervalo de dosis de desde 100 mg hasta 300 mg de una a cuatro veces al día.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar adicionalmente el procedimiento de la presente invención.
En estos primeros cinco ejemplos, se usa sitostanol como ejemplo de un fitosterol y lecitina de un fosfolípido como para la solicitud principal. En el ejemplo 6, se usa SSL y puede observarse la mejora.
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Fitosteroles, tal como se usa en el presente documento, significa esteroles tales como sitostanol, sitosterol, campesterol, estigmasterol, saponinas, lignanos, productos naturales isoprenoides y aromáticos y sus derivados y productos de reducción. Fosfolípidos, tal como se usa en el presente documento, significa glicerofosfolípidos y esfingolípidos, así como sus derivados, tales como lisofosfolípidos. Estearoil-2-lactilato de sodio (SSL) significa este compuesto o sus productos de reacción equivalentes químicos de metales alcalinos o alcalinotérreos y ácidos grasos y ácido láctico.
Ejemplo 1
Se mezclaron juntos sitostanol, una cantidad de trazador de [^{3}H]sitostanol y otros compuestos que se encuentran en el intestino o que se usan comúnmente como aditivos alimentarios en una disolución de cloroformo a una razón molar fija. Se transfirió una alícuota, que contenía 1,2 \mumol de sitostanol, a un tubo de evacuación y se eliminó el disolvente a presión reducida (<50 mtorr). Se comenzó el experimento añadiendo 0,5 ml de bilis artificial (taurocolato de sodio 8 mM que contenía lecitina de soja 5 mM y NaCl 0,15 mM, pH 7,4) seguido por rotación a 8 rev/min. durante 30 min. a 37ºC. Entonces se centrifugó el tubo durante 1 minuto a 17,000 xg para precipitar cualquier material sólido, se eliminó el sobrenadante y se añadió a líquido de centelleo para la medición de la radiactividad, y se calculó el porcentaje de radiactividad en el sobrenadante de bilis artificial. La tabla I a continuación resume la solubilidad de mezclas de sitostanol en presencia de sal biliar artificial.
TABLA 1
1
Tal como se muestra en la línea 1 de la tabla 1, el sitostanol solo es muy poco soluble en sal biliar artificial (2,3%), y la adición de Tween-20, un emulsionante de polisorbato usado en alimentos, aumenta ligeramente la solubilidad hasta el 7,8% (línea 2). Puede mejorarse 25 veces la solubilidad del sitostanol, desde el 2,3% hasta el 57,7%, si se seca en presencia de un detergente iónico, tal como la sal biliar taurocolato de sodio (línea 3). Dado que la sal de bilis es un componente del proceso digestivo, también se sometieron a prueba otros compuestos que se encuentran en el sistema gastrointestinal. La monooleína y la dioleína son los productos de la digestión de grasa dietética, pero tal como se muestra en la línea 4, sólo producen una mejora modesta de la solubilidad, del 2,3% al 14,5%. La bilis contiene lecitina, y este fosfolípido aumentó la solubilidad del sitostanol desde el 2,3% hasta el 38,2% (línea 5). Sin embargo, el producto de reacción de la hidrólisis con fosfolipasa A_{2} de lecitina, lisolecitina, produjo un ligero aumento en la solubilidad del sitostanol, del 2,3% al 8,0% (línea 6). Sorprendentemente, cuando se mezclaron juntas la lecitina y la lisolecitina con el sitostanol, la mezcla sólida resultante produjo casi la solubilidad completa del esterol, el 97,9% (línea 7). Tomados juntos, estos datos indican que el sitostanol sólido no se disuelve fácilmente en bilis artificial, sino que puede hacerse soluble hasta un grado variable incluyendo otros compuestos en la mezcla sólida. Además, un compuesto (lisolecitina) que por sí mismo tiene poco efecto sobre la solubilidad del sitostanol puede tener un resultado notable cuando se usa en combinación con otros agentes (lecitina).
Ejemplo 2
Se mezclaron juntos sitostanol, una cantidad de trazador de [^{3}H]sitostanol y lecitina, en cloroformo. Se extrajeron dos alícuotas que contenían 1,2 \mumol de sitostanol y se eliminó a vacío el disolvente de cloroformo tal como se describió en el ejemplo 1. Se usó una alícuota sin preparación adicional y a las otras se les añadieron 500 \mul agua y se sonicó la mezcla de muestra durante 5 minutos a una potencia del 40% con un dispositivo Fisher Sonic Dismembrator Model 300 equipado con una micropunta. Entonces se congeló la muestra con nieve carbónica-acetona y se liofilizó para eliminar el agua. Es esencial mantener la temperatura de la muestra por debajo del punto de congelación con el fin de evitar la precipitación de sitostanol de la mezcla. Entonces se determinó la solubilidad de cada una de estas muestras en bilis artificial tal como se describió en el ejemplo 1, y los resultados se muestran en la tabla a continuación.
TABLA 2
3
Los datos muestran la importancia de la lecitina en la solubilización del sitostanol. Sin embargo, el procedimiento de secado de la mezcla sitostanol/lecitina también afecta a la posterior disolución del esterol. Cuando se seca la mezcla en cloroformo, se solubiliza el 38,2% del esterol mediante bilis artificial. En cambio, cuando se sonica la mezcla y luego se liofiliza, la solubilización aumenta hasta el 89,7%. Esto muestra que la dispersión de sitostanol/lecitina en medio acuoso seguido por la eliminación de agua es un procedimiento preferido para preparar mezclas de sitostanol/lecitina.
Ejemplo 3
Se estudió la eficacia de cantidades variables de lecitina para solubilizar sitostanol tal como en el ejemplo nº 1, excepto que tras la rotación a 37º durante 30 min. se volvió a extraer dos veces el sitostanol de sedimentación residual agitando con vórtex con 0,5 ml de bilis artificial adicional y volviendo a centrifugar. Se obtuvieron los siguientes resultados:
TABLA 3
4
Estos datos muestran que incluso con extracción repetida y adición de un exceso de diez veces de lecitina, permanece insoluble una cantidad significativa de sitostanol (32%). Cuando se añadió [^{3}H]fosfatidilcolina como trazador en lugar de [^{3}H]sitostanol, la cantidad de lecitina solubilizada era del 93,3%. Esto indica que la lecitina se extrajo casi cuantitativamente del complejo de sitostanol/lecitina secado, mientras que permaneció una cantidad limitativa de sitostanol. Por tanto, los procedimientos para solubilizar sitostanol en bilis artificial deben tomar en consideración la existencia de sitostanol insoluble residual. El secado de mezclas de sitostanol/lecitina en un disolvente más polar tal como etanol o un disolvente menos polar tal como hexano dio resultados similares.
Ejemplo 4
Se comparó el efecto de vesículas de sitostanol/lecitina sonicadas sobre la absorción de colesterol humano con el de sitostanol sólido dosificado en presencia de lecitina sonicada. Se deshidrató el sitostanol disolviéndolo dos veces en cloroformo y evaporando, y entonces se molió hasta dar un polvo en un mortero y una mano de almirez. Para preparar las vesículas de sitostanol/lecitina en una razón molar de 1:3, se añadieron 2,00 g de esterol a 11,3 g de lecitina de soja purificada en un vaso de precipitados de vidrio de 150 ml. Se añadió cloroformo con agitación para solubilizar ambos componentes y entonces se eliminó el disolvente incubando en un baño de arena a 65ºC. Se preparó lecitina de soja (11,3 g) sin sitostanol de la misma manera. Cuando se eliminó todo el disolvente, se colocaron los vasos de precipitados en un recipiente de liofilización y se eliminó a vacío el cloroformo residual durante al menos 24 h. Entonces se rompió el sólido en cada vaso de precipitados con una espátula, se añadieron 120 ml de agua desionizada y se agitó vigorosamente la suspensión durante una hora. Se prepararon las vesículas sonicando el contenido de cada vaso de precipitados con un dispositivo Branson Sonifier (parámetro 7) equipado con una punta pequeña. Durante la sonicación, se sumergió el vaso de precipitados en un baño de agua a temperatura ambiente. Se formaron vesículas que contenían lecitina sola en 15-30 min., pero las que contenían tanto esterol como lecitina requirieron 30-45 min. Entonces se centrifugaron las muestras a 10.000 xg durante 10 min. y se hicieron pasar a través de un filtro 5 \mu. El diámetro medio de las vesículas determinado en un dispositivo Zetasizer que se había calibrado con un patrón de 250 nm era de 204,7 nm para las vesículas de lecitina y de 247,2 nm para las vesículas de sitostanol/lecitina. Se midió enzimáticamente la concentración de sitostanol. Tras la preparación y caracterización, se almacenaron las vesículas durante la noche en un refrigerador a 4ºC. Al día siguiente, se diluyeron las muestras hasta 60 ml con agua y se añadieron 500 mg de Crystal Light con sabor a limón (Kraft Foods, Inc.). Se llenaron tres cápsulas estomacales según la U.S.P. con un total de 1 g de polvo de sitostanol o 1 g de placebo de glucosa para cada sujeto.
Se sometieron seis sujetos normales a tres pruebas de absorción de colesterol en orden aleatorio separadas por 2 semanas. Para cada prueba, se consumió una dieta de la etapa 1 del programa nacional de educación sobre el colesterol ("National Cholesterol Education Program") durante 8 días comenzando en el día 1 del estudio. En el día 4, se consumió un desayuno de prueba normalizado que consistía en 240 ml de zumo de naranja, 240 ml de leche entera, 21 g de copos de maíz y un bagel (panecillo con forma de rosquilla) de 60 g saturado con 40 mg de trazador de [26,26,26,27,27,27-^{2}H_{6}]colesterol disuelto en 2,5 ml de aceite de maíz. Cada sujeto también consumió una bebida que contenía o bien vesículas de sitostanol/lecitina o bien vesículas de lecitina y tres cápsulas que contenían o bien polvo de sitostanol o bien placebo de glucosa. Se midió la concentración de trazador de colesterol deuterado en colesterol plasmático en los días 7 y 8 mediante cromatografía de gases con ionización química de metano por ión negativo/espectroscopía de masas. Se determinó la reducción en la absorción de colesterol dividiendo la concentración de colesterol deuterado media en los días 7 y 8 entre la observada durante la prueba que contenía sólo vesículas de lecitina y cápsulas de glucosa y expresándola como un porcentaje. Se obtuvieron los siguientes resultados:
TABLA 4
5
Estos resultados muestran que, en comparación con el placebo, 1000 mg de polvo de sitostanol no redujeron la absorción de colesterol significativamente. Esto está de acuerdo con los informes previos que muestran que sólo dosis de sitostanol de múltiples gramos reducen la absorción de colesterol. Sin embargo, 700 mg de vesículas de sitostanol/lecitina redujeron la absorción de colesterol en un 37%, mostrando que el sitostanol formulado apropiadamente es activo y está biodisponible.
Ejemplo 5
Para demostrar que sitostanol/lecitina reduce la absorción de colesterol de una manera de respuesta a la dosis farmacológica, se proporcionó en cantidad reducida a 5 de los 6 sujetos del ejemplo 4 durante cuatro pruebas de absorción de colesterol adicionales. Se comparó una dosis de 300 mg de sitostanol en vesículas de sitostanol/lecitina con el placebo de lecitina, y se comparó una dosis de 150 mg de sitostanol en vesículas de sitostanol/lecitina con otro placebo de lecitina. No se proporcionaron cápsulas de placebo o sitostanol sólido. Se obtuvieron los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
6
Se redujo la absorción de colesterol casi tanto mediante la dosis de 300 mg como mediante la dosis de 700 mg, indicando que esta dosis es de saturación. Esto está de acuerdo con el trabajo previo que muestra que los fitosteroles no bloquean completamente la absorción de colesterol. No hay ningún efecto significativo sobre la absorción de colesterol a una dosis de 95 mg.
Ejemplo 6 Uso de SSL (estearil-lactilato de sodio)
Este ejemplo muestra el uso de la alternativa del (SSL) preferido algunas veces. Desde que la solicitud de patente principal se presentó en mayo de 1998, se han estudiado varios emulsionantes usados comúnmente en la industria alimentaria. El más útil para solubilizar sitostanol es SSL. El SSL es potencialmente importante porque se usa en muchos alimentos que incluyen productos horneados y tiene calidades de gusto y textura muy aceptables cuando se usa con cada producto alimenticio.
En los siguientes experimentos denominados conjuntamente en lo sucesivo como ejemplo 6, se secó sitostanol que contenía una cantidad traza de ^{3}H-sitostanol en cloroformo con un agente de solubilización, se sonicó en agua a una concentración de sitostanol 2,4 mM, se congeló y se liofilizó. Se determinó la solubilidad en bilis artificial añadiendo taurocolato de sodio 8 mM, PC 5 mM, NaCl 0,15 M, fosfato de sodio 15 mM, pH 7,4 (bilis artificial), rotando durante 30 min. a 37º y centrifugando a 17,000 x g durante 1 min. Se lavó una vez el sedimento y el sedimento y los sobrenadantes combinados se contaron por separado. Los resultados de experimentos por triplicado se muestran a continuación.
TABLA 6
7
En la tabla 6, los ensayos 4-5 representan composiciones preferidas de la solicitud principal. Puede observarse que pueden usarse cantidades más pequeñas de SSL para lograr solubilidades comparables con un emulsionante de gusto preferido. Por tanto, estos experimentos muestran que el SSL es tan eficaz como la lecitina y la lisolecitina en la solubilización de sitostanol. Monoglicéridos, monoglicérido etoxilado y polisorbato 20 son menos eficaces.
Puede observarse a partir de los ejemplos anteriores que la composición preparada según el procedimiento de esta invención está biodisponible in vitro en la bilis, que reducirá significativamente la absorción del colesterol y que en general se logran todos los objetivos de la invención.

Claims (21)

1. Composición en forma sólida pero soluble en agua para reducir la adsorción de colesterol, que comprende: una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y lecitina que se ha secado hasta dar un polvo soluble en agua finamente dividido; estando la razón molar de dicho esterol vegetal con respecto a lecitina dentro del intervalo de 1:1 a 1:10.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la razón molar de esterol vegetal con respecto a lecitina es al menos de 1:2.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que la razón molar de esterol vegetal con respecto a lecitina está dentro del intervalo de 1:2 a 1:4.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que la mezcla micelar es una mezcla de vesículas, la mayoría de las cuales contienen algún esterol vegetal y alguna lecitina.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que el esterol vegetal es sitostanol.
6. Composición según la reivindicación 1, que también contiene lisolecitina a una razón molar con respecto a la lecitina de al menos 0,2.
7. Uso de una composición según la reivindicación 1 en la preparación de un aditivo alimenticio para la prevención de la hipercolesterolemia y la enfermedad cardiovascular.
8. Método de preparación de un producto alimenticio dietético, que comprende las etapas de:
formar un polvo soluble en agua finamente dividido a partir de una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y lecitina, en el que la razón molar de esterol vegetal con respecto a lecitina está dentro del intervalo de 1:1 a 1:10, y mediante lo cual el polvo se seca para formar un complemento dietético;
añadir el complemento dietético a un producto alimenticio, en el que la cantidad añadida a dicho producto alimenticio es suficiente para proporcionar una dosis de desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg de sitostanol.
9. Método según la reivindicación 8, en el que la dosis es de desde 100 mg hasta 300 mg, proporcionada al menos de 2 a 3 veces al día.
10. Composición alimenticia que comprende: un alimento que incluye colesterol y un aditivo alimenticio en la que el aditivo alimenticio es una mezcla micelar homogénea soluble en agua de sitostanol y lecitina estando una razón molar de sitostanol con respecto a lecitina dentro del intervalo de 1:1 a 1:10 en la mezcla añadida.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el producto alimenticio es un producto alimenticio sólido.
12. Composición según la reivindicación 10, en la que el producto alimenticio es una bebida.
13. Método de formación de una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y un fosfolípido, que comprende: mezclado a alta cizalladura de un esterol vegetal, un fosfolípido y agua hasta que se logra la homogeneidad.
14. Método según la reivindicación 13, en el que dicho mezclado a alta cizalladura es sonicación.
15. Método según la reivindicación 14, en el que dicho esterol vegetal es sitostanol.
16. Método según la reivindicación 15, en el que el fosfolípido es lecitina.
17. Composición para reducir la adsorción de colesterol, que comprende: una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del producto de reacción de ácido láctico y un ácido graso como emulsionante que se ha secado para dar un polvo soluble en agua finamente dividido; estando la razón molar de dicho esterol vegetal con respecto a emulsionante dentro del intervalo de 1:0,1 a 1:10.
18. Uso de la composición según la reivindicación 17 en la preparación de un aditivo alimenticio para la prevención de la hipercolesterolemia y la enfermedad cardiovascular.
19. Método de preparación de un producto alimenticio dietético, que comprende las etapas de:
formar un polvo soluble en agua finamente dividido a partir de una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal y un emulsionante en forma de una sal de metal alcalino del producto de reacción de un ácido láctico y un ácido graso, en el que la razón molar de esterol vegetal con respecto a emulsionante está dentro del intervalo de 1:1 a 1:10, y mediante lo cual el polvo se seca para formar un complemento dietético;
añadir el complemento dietético a un producto alimenticio, en el que la cantidad añadida a dicho producto alimenticio es suficiente para proporcionar una dosis de desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg de sitostanol.
20. Composición alimenticia que comprende: un alimento que incluye colesterol y un aditivo alimenticio en la que el aditivo alimenticio es una mezcla micelar homogénea soluble en agua de sitostanol y emulsionante de estaroil-2-lactilato de sodio estando una razón molar de sitostanol con respecto emulsionante dentro del intervalo de 1:0,1 a 1:10 en la mezcla añadida.
21. Composición soluble en agua para reducir la absorción de colesterol que comprende:
una mezcla micelar homogénea acuosa de un esterol vegetal; y
un emulsionante;
en la que la razón molar de esterol vegetal:emulsionante es de 1:0,1 a 1:10.
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