JP2002516260A - コレステロール吸収を減少させるための乳化剤含有シトスタノール調剤 - Google Patents

コレステロール吸収を減少させるための乳化剤含有シトスタノール調剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明はコレステロールの吸収を抑制するのに有用な組成物を提供する。 【解決手段】 この組成物はカプセル又は錠剤の形で投与することができ、あるいは液状又は乾燥粉状で食品又は飲料に添加することができる。この組成物は水性の均質ミセル混合物であり、これは乾燥して、植物ステロール、好ましくはシトスタノールとレシチンとの混合物となる。植物ステロール、好ましくはシトスタノールのレシチンに対するモル比は１：０．１ないし１：１０、より好ましくは少なくとも１：２とすべきである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 植物ステロールはコレステロールに類似する構造の植物ステロールであり、可
なり以前から、それ自体は吸収されずにコレステロールの吸収および血清コレス
テロールレベルを減少させることが知られている。循環コレステロールを減少さ
せることおよびリポタンパクコレステロールの濃度を低くすることは、心臓血管
病、溶くに冠動脈病を防止、治療するための重要な戦略の１つとなっている。コ
レステロールの吸収は全身コレステロール代謝の重要な要素である。食事並びに
内因性胆汁分泌から得られるコレステロールは腸に入り、混合腸内負荷のほぼ５
０％が吸収される（Bosner,M.S., Ostlund,R.E., Jr.,Osofinsan,O., Grosklos,
J., Fritschle,C., Lange,L.G. 1993）。従って、コレステロールを量的に吸収
しないということは、体内からコレステロールを排除するための重要な機構とな
る。
【０００２】 高コレステロールレベルを治療するための従来の一般的薬剤はコレステロール
の吸収に対し殆ど効果はない。例えば、有力な新しいヒドロキシメチルグルタリ
ル補酵素Ａリラクダーゼ阻害剤は、コレステロールの除去を増大させるよりは、
むしろコレステロール合成を抑制するように主として作用する。胆汁酸封鎖剤、
例えばイオン交換樹脂コレスチラミンは腸内にて作用するが、コレステロールを
結合させることはなく、実際には慢性的に投与した場合はコレステロールの吸収
を増大させる（McNamara,D.J., N.O.Davidson, P.Samuel,およびE.H.Ahrens,Jr.
,1980,ヒトにおけるコレステロールの吸収、J.Lipid Res. 21:1058-1064 ）。ネ
オマイシンを経口投与した場合、コレステロールの吸収を効果的に減少させるこ
とができるが、これは毒性があり、有効な抗生物質を慢性的に投与しなければな
らないという欠点を有する（Samuel,P. 1979. 再評価のためネオマイシン−Ａを
用いた高コレステロール症の治療、N.Engl.J.Med. 301:595-597）。Cytellin（
登録商標、Eil Lily社）と呼ばれる混合植物テロールの水性懸濁液が高いコレス
テロールの治療のために製造されたが、１９８５年以来販売されていない。明ら
かなように、コレステロール吸収の新たな阻害剤は高血清コレステロールの現時
点での治療において補助となり得る。
【０００３】 植物ステロールは天然物であって、毒性がなく、食品処理における安価な副産
物なので、血清コレステロールが若干高い個人の治療に貴重であり、また、一般
大衆についても食品又は補助食品として貴重である。また、植物ステロールの使
用は全身的に吸収される薬剤の必要性を減少させることができる。
【０００４】 このような潜在的魅力にも拘らず、植物ステロールの有用性には、有効性が僅
かで不定であり、かつ、投与量が多いなどの点で制限を受ける。例えば、シトス
テロール５−１８ｇ／日の投与量で血清コレステロールが１６−２０％減少され
る（Farquhar,J.W.およびM.Sokolow, 1958）。投与応答についての研究により、
血清コレステロールレベルを１２％減少させるのに粉状シトステロールを３−９
ｇ／日の投与量で使用する必要があることが示されている（Lees,A.M., H.Y.I.M
ok, R.S.Lees, M.A.McCluskey,およびS.M.Grundy, 1977; 高コレステロール血症
の患者に臨床試験およびステロールバランスの研究、Atherosclerosis 28:325-3
38）。この投与必要量を減少させるため、最近の実験ではシトステロールの代り
にシトスタノールが用いられている。なぜならば、シトスタノールが他の植物ス
テロールよりも薬効が大きく、吸収性がないからである（Sugano,J., H.Morioka
,およびI.Ikeda, 1977,ラットにおけるベータシトステロールとベータシトスタ
ノールの高コレステロール血症活性の比較、J.Nutr. 107:2011-2019）。重い高
コレステロール血症の患者では、シトスタノールを１．５ｇ／日の割合で投与す
ることで血清コレステロールを１５％減少させることができる（Heinemann,T.,
O.Leiss,およびK.von Bergmann(1986),高コレステロール血症患者における血清
コレステロールに対する低投与シトスタノールの影響、Atherosclerosis 61:219
-223）。しかし、シトスタノールを３ｇ／日の割合で、軽い高コレステロール血
症患者に投与したとき効果が現れなかった（Denke,M.A.(1995),軽い高コレステ
ロール血症患者における低投与シトスタノールのコレステロール低下食事への付
加物としての有効性の欠乏、Am.J.Clin. Nutr. 61:392-396）。
【０００５】 植物ステロールの溶解度又は生物的利用可能性を増大し、より有用にする方法
が何人かの研究者により提案されている。ラットにおける研究、および植物ステ
ロールエステルが有利ステロールよりも油に対しより可溶性であるという検知に
基づいて油に溶した植物ステロールエステルを用い、コレステロールの吸収を低
下させることが提案されている（Mattson,F.H., R.A.VolpenheinおよびB.A.Eric
kson,(1977),食物コレステロールの吸収に対する植物ステロールエステルの影響
、J.Nutr. 107:1139-1146）。米国特許５，５０２，０４５には、ヒトにおける
高コレステロール血症の治療のため、油に溶した植物ステロールエステルの使用
について開示がなされている。つまり、シトスタノールエステルをマーガリン中
に混入させたものを２．８ｇ／日の割合で投与したとき、ＬＤＬコレステロール
を１６％減少させたことが見出されている（Miettinen,T.A., P.Puska, H.Gylli
ng, H.VanhanenおよびE.Vartiainen(1995), 軽い高コレステロール血症患者に対
するシトスタノールエステル・マーガリンを用いたときの血清コレステロールの
減少、N.England,J.Med. 333:1308-1312）。しかし、食物脂肪に溶解させたシト
スタノールエステルの使用は、食物脂肪を２３−５０ｇ／日の割合で投与する必
要があり、エステル化していないステロールと比較してヒトにおけるコレステロ
ール吸収減少に関し２１％も効果が少ないという欠点がある（Mattson,F.H., S.
M.GrundyおよびJ.R.Crouse,(1982),ヒトにおけるコレステロール吸収に対する植
物ステロールの影響の最適化、Am.J.Clin.Nutr. 35:697-700）。
【０００６】 その他、エステル化していない植物ステロールの有用性を向上させるための方
法が検討されている。例えば、国際特許公報ＷＯ95/00158には、シトステロール
と非吸収性食物繊維ペクチンとの錯体を２．１ｇ／日の割合で高コレステロール
血症患者に投与して１６．４％の血清コレステロールの減少が得られたことが開
示されている。しかし、コレステロールの吸収についての効果については測定さ
れておらず、この錯体は強アルカリｐＨでも僅か５０％しか溶解しない。このこ
とはシトステロール成分の生物的利用可能性が制限されることを示唆するもので
ある。
【０００７】 米国特許５，２４４，８８７には、食品添加物にシトスタノールを含めること
によりスタノールを使用しコレステロール吸収を減少させることが記載されてい
る。この米国特許において、この添加剤の製造のため、シトスタノールがトリグ
リセリドのような食用可溶化剤、トコフェロールのような抗酸化剤、およびレシ
チン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムのような分散剤と共に溶解
されている。しかし、最も有効な成分、それらの量あるいはその特定の製造法に
ついての選択についてヒントを与えるようなデータは全く開示されていない。ま
た、コレステロール吸収に対する有効性についても判断がなされていない。好ま
しい実施例として、植物油中にスタノールを２５重量％含むものが開示されてい
るが、この油中におけるスタノールの溶解度は僅か２％である。 米国特許５，１１８，６７１には、薬剤用としてシトステロール−レシチン錯
体の製造が開示されているが、これをコレステロール低下のために口経投与に使
用することについては配慮されていない。
【０００８】 コレステロールは、胆汁酸およびりん脂質を含む腸内ミセル相から吸収される
が、このミセル相は腸内において油相と平衡している。植物ステロールの固体粉
又は水性懸濁液としての投与は好ましくない。なぜならば、腸内液相における溶
解度の速度、程度が限られるからである。食物の油相を介して植物ステロールを
エステル化し投与することも他のルートとして考えられるが、担体として食用油
を使用するという欠点を伴う。
【０００９】 従って、本発明の１つの目的は、植物ステロール、好ましくはシトスタノール
を与えるための水溶性組成物であって、油相を回避し、コレステロールの吸収を
３７％もの多量に減少することができる高いレベルの生物的利用可能性のシトス
タノールを与えことができ、かつ、良好な味の乳化剤をできるだけ少なく使用す
る組成物を提供することである。
【００１０】 本発明の他の目的は、シトスタノールを供給し得る水溶性組成物であって、こ
のシトスタノールが脂肪に溶けておらず、水性小胞錯体中にて好ましい乳化剤（
ステアロイル２−ラクチレートナトリウム）（ＳＳＬ）と結合し、これにより腸
内ミセル相に直接的に侵入することができて高い生物的利用可能性を得ることが
できるものを提供することである。 本発明の他の目的は、りん脂質よりも乳化剤（すなわち、ＳＳＬ）と混合した
植物ステロール、好ましくはシトスタノールを含む水溶性が向上した組成物であ
って、その水溶性が９０％を超える組成物を提供することである。
【００１１】 本発明の更に他の目的は、シトスタノールおよびＳＳＬの水性均質ミセル混合
物の水溶性微粉を摂取されるべき食品と混合することにより、コレステロールを
含む食品からのコレステロールの吸収を減少させる方法を提供することである。
【００１２】 本発明の更に他の目的は、植物ステロール、好ましくはシトスタノールおよび
レシチンを含有する水溶性乾燥微粉であって、水溶性が大きく、水性系と接触し
た際、腸内ミセル相に直接的に侵入してコレステロールの吸収を抑制し得る水性
小胞錯体を与える水溶性乾燥微粉を製造するための方法を提供することである。 上記目的等を達成するための方法および手段は以下の本発明の説明によって明
らかになるであろう。
【００１３】 （発明の概要） 腸からのコレステロールの吸収を抑制するための組成物が記載されている。こ
の組成物は、植物ステロール、好ましくはシトスタノールを含み、これが水性の
乳化剤、好ましくはＳＳＬ中に分散されている。この乳化剤に対するステロール
のモル比は１：０．１ないし１：１０、好ましくは１：０．９ないし１：０．５
の範囲である。
【００１４】 この植物ステロール−乳化剤錯体は、植物ステロール：乳化剤混合物の高剪断
混合、例えば渦運動、混合、超音波処理、又は水に溶したものを小さな孔から放
出させることなどにより製造することができる。ついで、この分散されたものを
そのまま使用するか、あるいは凍結乾燥又はスプレー乾燥により乾燥させる。こ
の錯体は乾燥させる前に液状で使用することができし、乾燥させてから再び液体
と接触させて腸内ミセル相に直接的に侵入し得る水性小胞錯体としてもよい。脂
肪は担体として使用しない。意外なことに、この系は乾燥させた場合でも、その
物理的構造は小胞を含むミセルから変化することはなく、その殆どが植物ステロ
ールとレシチンを含有している。
【００１５】 （詳細な説明） 上述のように、本発明は、植物ステロールとシトスタノールを用いる従来技術
を多くの点で実質的に異なる。 第１に、コレステロールの吸収を減少させるのに必要な投与量は従来のもの、
すなわち、２５−３００ｍｇのシトスタノールよりも少ない。第２に、好ましい
配合にはトリグリセリド又はオイルが含まれない。植物ステロールは脂肪に溶解
させておらず、むしろ、りん脂質と結合され、腸内ミセル相に直接的に侵入し得
る水性小胞錯体を形成している。第３に、上記の植物ステロール：乳化剤混合物
は水性シトスタノール／乳化剤小胞組成物を乾燥させることにより、人工胆汁中
で溶解性を維持させたまま固相として製造することができる。第４に、この混合
物は、コレステロール含有食品とは別に摂取されても有効である。第５に、この
混合物は、非コレステロール含有、無脂肪食品および飲料に添加することができ
る。第６に、この混合物は、シトスタノールと可溶化剤を含む有機溶媒から乾燥
した場合に生じるシトスタノールの自己会合を防止し得るようにして製造するこ
とができる。ここでのこの混合物はin vitroでの人工胆汁で評価した場合、生物
的利用可能性が高いという利点を有する。これは有意義なことであり、脂肪担体
系では達成できないものである。
【００１６】 この組成物は、ヒトに対し１０ないし１０００ｍｇ、好ましくは１００ないし
３００ｍｇの投与量でコレステロールの吸収を減少させるのに有用である。この
投与量は現在必要とされているものよりも少ない。この組成物はカプセル又は錠
剤の形で薬剤又は食料助剤として使用することができる。その他、食品添加物又
はヒトの摂取に安全なものとして一般に認められている物質として食品中に使用
することができる。 コレステロールを減少させるのに有用なこの組成物を生物的利用可能性が高い
形で製造する場合、第１の工程は、植物ステロールと好ましく選択された乳化剤
との水性均質ミセル混合物を得ることである。 この好ましい方法は、シトスタノールを使用することである。なぜならば、僅
か少量しか小さい腸で吸収されないからである。しかし、他方、この植物ステロ
ールは高いコレステロール吸収抑制作用を示す。同様の化合物、例えばシトステ
ロール、キャンペステロール、キャンペスタノール、スチグマステロールなども
有用である。更に、セサミンなどのリグナン、サポニンも、この目的のために有
用であるが、シトスタノールが好ましい。
【００１７】 本件の親出願での好ましいりん脂質はレシチンであり、生物的利用可能性を向
上させるのに最も好ましいりん脂質系はレシチンとリゾレシチンとの混合物であ
る。この混合物を使用する場合、レシチンとリゾレシチンとのモル比は少なくと
も１：０．２、好ましくは１：０．５である。ＳＳＬは乳化剤として、より好ま
しい結果を与えることが見出されている。
【００１８】 この第１の工程において、植物ステロールと乳化剤との水性均質混合物が均一
に混合されてミセル混合物を生成させる。この場合の好ましい混合形態は高剪断
混合である。例えば渦運動、超音波処理、小さな孔から放出させるフレンチプレ
スなどの混合手段を用いることができる。なお、最も好ましい混合方法は超音波
処理である。これにより、材料が分散され、小胞体を含むミセル混合体の形成が
高められる。なお、この小胞体の殆どは、植物ステロールと乳化剤とを含むもの
である。
【００１９】 超音波処理に関しては、エマルジョンの製造で一般に用いられている任意の方
法を単独又は組合せて用いて植物ステロールと乳化剤との均質混合物を製造する
ことができる。例えば、ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）ブレンダー又は他の高剪断
混合機の使用により満足な結果を得ることができる。マイクロ流動化装置も使用
することができる。この後者の手法の場合、植物ステロールと乳化剤とを高圧力
のもとでセラミック毛管を強制的に通過させる。好ましい超音波処理技術を使用
する場合、１．５ないし４分間の超音波処理で十分である。小規模の実験では、
超音波処理は一般に約１．５分間で行うことができる。
【００２０】 乾燥プロセスは、植物ステロールと乳化剤との間に形成された小胞錯体を破壊
するものでない限り、それほど微妙のものではない。一般に、真空乾燥、凍結乾
燥、低温周囲空気乾燥などの非急激乾燥法が好ましい。熱を使用する場合は、雰
囲気温度は摂氏ゼロ度を超えないようにする。 前述のように、乾燥粉体の投与量は１日当たり１０ないし１０００ｍｇ、好ま
しくは１日当たり２５ないし３００ｍｇの範囲でよい。有意なコレステロールの
吸収減少レベルを達成するための最も好ましい投与量は１日当たり１００ないし
３００ｍｇの範囲を１ないし４回に分けて与えることである。
【００２１】 以下の実施例は本発明の方法を更に詳述するものであるが、本発明はこれに限
定されない。 これらの最初の５つの実施例においては、植物ステロールの例としてシトスタ
ノールが用いられ、本件の親出願と同様にりん脂質の例としてレシチンが用いら
れている。実施例６では、ＳＳＬが使用され、向上が認められた。 ここで用いられている植物ステロールとは、シトスタロール、シトステロール
、キャンペステロール、スチグマステロール、サポニン、リグナン、芳香族およ
びイソプレノイド天然物、およびこれらの誘導体および還元生成物を意味する。
ここで用いられているりん脂質とはグリセロりん脂質、スフィンゴ脂質、および
これらの誘導体、例えばリゾりん脂質を意味する。ステアロイル２−ラクチレー
トナトリウム（ＳＳＬ）とは、それ自体又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属
と、脂肪酸および乳酸の化学的均等反応生成物を意味する。
【００２２】 （実施例１） シトスタロール、［３ Ｈ］シトスタノールの少量、その他腸内に見られる又
は食品添加物として一般に使用されている他の化合物を所定のモル比でクロロホ
ルム溶液内にて混合した。シトスタノール１．２マイクロモルを含む少量を排出
チューブに移し、溶媒を減圧下（５０ｍｔｏｒｒ未満）で除去した。実験は０．
５ｍＬの人工胆汁（５ｍＭの大豆レシチンおよび０．１５ｍＭのＮａＣｌを含む
８ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、ｐＨ＝７．４）を添加することにより開始
し、ついで摂氏３７度で３０分間８回／分で撹拌した。この排出チューブをつい
で１分間、１７，０００ｘｇで遠心分離し、固相物質を沈殿させ、上澄液を除去
し、シンチレーション流体に添加し放射能について測定し、人工胆汁上澄液中の
放射能の百分率を計算した。下記表１には人工胆汁塩の存在下でのシトスタノー
ルの溶解度が要約されている。
【００２３】
【表１】 クロロホルムから乾燥したステロール混合物の組成 溶解性ステロール(%) （重量比） シトスタノール単独 ２．３ シトスタノール＋ツウイーン-20 １：１ ７．８ シトスタノール＋タウオクロレート １：１ ５７．７ シトスタノール＋モノオレイン＋ジオレン 1:1:1 １４．５ シトスタノール＋レシチン １：１ ３８．２ シトスタノール＋リゾレシチン １：１ ８．０ シトスタノール＋レシチン＋リゾレシチン 1:1:0.5 ９７．９
【００２４】 表１の第１行目に示すように、シトスタノール単独は人工胆汁塩中に殆ど溶け
ていない（２．３％）。ツウイーン-20（Ｔｗｅｅｎ）（食品に使用されたポリ
ソルベート乳化剤）の添加により溶解度は７．８％まで若干増加した（第２行目
）。胆汁塩タウロコール酸ナトリウムのようなイオン洗浄剤の存在下で乾燥させ
ることにより（第３行目）、シトスタノールの溶解度を２５倍、すなわち２．３
％から５７．７％へ増加させることができる。胆汁は消化プロセスの１成分であ
るから、胃腸系に見られる他の成分についてもテストした。モノオレインおよび
ジオレンは食餌脂肪の消化生成物であるが、第４行目に示すように、これらは溶
解度を若干、つまり２．３％から１４．５％へ向上させたに過ぎなかった。胆汁
はレシチンを含有し、このりん脂質はシトスタノールの溶解度を２．３％から３
８．２％へ増加させた（第５行目）。しかし、レシチンのホスホリパーゼＡ2加
水分解反応生成物、リゾレシチンはシトスタノールの溶解度を２．３％から８．
０％へ若干増加させるに過ぎなかった（第６行目）。意外にも、レシチンとリゾ
レシチンとをシトスタノールと共に一緒にした場合、得られた固相混合物はステ
ロールの殆ど完全な溶解度、すなわち９７．９％を示した（第７行目）。これら
を総合的に考えると、これらのデータは固相シトスタノールは人工胆汁に容易に
溶解することはないが、固相混合物に他の化合物を含有させることにより様々な
程度で溶解性を向上させることができることを示している。更に、化合物（リゾ
レシチン）それ自体はシトスタノールに対する効果は殆どないが、これを他の薬
剤（レシチン）との組合せで使用したときは顕著な効果が現れる。
【００２５】 （実施例２） シトスタロール、［３ Ｈ］シトスタノールの少量、およびレシチンをクロロ
ホルム中にて混合した。シトスタノール１．２マイクロモルを含む少量の２区分
を取り出し、クロロホルム溶媒を実施例１と同様にして真空下で除去した。１方
の区分は更に処理することなく使用し、他方に５００マイクロリットルの水を添
加し、そのサンプル混合物をマイクロチップを備えたFisher Sonic Dismembrato
r Model 300を用い、４０％能力で、５分間、超音波処理した。このサンプルを
ついでドライアイスアセトンで凍らせ、凍結乾燥させ水を除去した。この混合物
からシトスタノールが析出するのを防止するため、このサンプルを氷点未満の温
度に維持させることが必須である。ついで、これらサンプルの人工胆汁へのそれ
ぞれの溶解度を実施例１と同様にして判定した。その結果を下記表２に示す。
【００２６】
【表２】 サンプル乾燥方法 溶解性ステロール(%) クロロホルムから乾燥させたシトスタノール ２．３ クロロホルムから乾燥させたシトスタノール／ レシチン（１：１モル比） ３８．２ 水中で超音波処理し凍結乾燥させたシトスタノール／ レシチン（１：１モル比） ８９．７
【００２７】 このデータは、可溶性シトスタノール中におけるレシチンの重要性を示してい
る。しかし、シトスタノール／レシチン混合物の乾燥方法もステロールの後の溶
解性に影響を及ぼす。この混合物をクロロホルムから乾燥させたとき、このステ
ロールの３８．２％が人工胆汁中に溶けるようになった。これと対照的に、この
混合物を超音波処理し、ついで凍結乾燥させたところ、この溶解度が８９．７％
に向上した。これは、シトスタノール／レシチン混合物を水性媒体中に分散させ
、ついで水分を除去する方法がシトスタノール／レシチン混合物を製造するため
の方法として好ましいことを示している。
【００２８】 （実施例３） シトスタロールを可溶化するためのレシチンの種々の量における効果を実施例
１と同様にして検討した。但し、この実施例では摂氏３７度で３０分間撹拌した
後、残留する沈殿シトスタロールを、０．５ｍＬの追加の人工胆汁で渦運動させ
て２度再抽出し、再遠心分離した。その結果、下記表３のような結果を得た。
【００２９】
【表３】 シトスタノール／レシチンのモル比 溶解性ステロール(%) １：１ ５３．１ １：２ ６７．９ １：１０ ６７．６
【００３０】 このデータは、抽出を繰返し、１０倍以上のレシチンを添加したにも拘らず、
可なりの量（３２％）のシトスタノールが溶けないまま残留することを示してい
る。［３ Ｈ］ホスファチジルコリンを［３ Ｈ］シトスタノールの代りにトレー
サーとして添加したとき、可溶化されたレシチンの量は９３．３％であった。こ
れは、レシチンが乾燥されたシトスタノール／レシチン錯体からほぼ定量的に抽
出され、残留するシトスタノールの量は少ないことを示している。すなわち、シ
トスタノールを人工胆汁に可溶化する方法は、残留する不溶シトスタノールの存
在を考慮する必要がある。エタノールのような、より大きい極性溶媒から、ある
いはヘキサンのような、より小さい極性溶媒からシトスタノール／レシチン混合
物を乾燥しても同様の結果が得られる。
【００３１】 （実施例４） 超音波処理したシトスタノール／レシチン小胞体のヒトのコレステロール吸収
性に対する作用を、超音波処理したレシチンの存在下で固相シトスタノールを投
与したものと比較した。シトスタノールはクロロホルム中で２度溶解させ脱水し
、蒸発させ、ついで乳鉢および乳棒を用いて粉状に粉砕した。１：３モル比のシ
トスタノール／レシチン小胞体を作るため、２．００ｇｍのステロールを、１５
０ｍＬガラスビーカ中にて１１．３ｇｍの精製大豆レシチンに添加した。撹拌下
でクロロホルムを添加し、双方の成分を可溶化させ、ついで溶媒を同一砂バス中
で摂氏６５度で保温した。また、シトスタノールを含ませずに大豆レシチン（１
１．３ｇ）を同様にして製造した。全ての溶媒が除去されたとき、このビーカを
凍結乾燥ジャー中に配置させ、残留するクロロホルムを真空下で少なくとも２４
時間に亘り除去した。各ビーカ中の固体を金属へらで破砕させ、ついで１２０ｍ
Ｌの脱イオン水を添加し、懸濁液を１時間、激しく撹拌した。
【００３２】 小胞体は各ビーカ中の内容物を、小さなチップを備えたBranson Sonifier（セッ
テング７）を用いて超音波処理することにより形成させた。この超音波処理の間
、ビーカは室温の水バスに浸漬させておいた。レシチンのみを含有する小胞体は
１５−３０分以内に形成されたが、ステロールとレシチンの双方を含有する小胞
体は形成に３０−４５分を要した。これらサンプルをついで、１０，０００ｘｇ
で１０分間遠心分離し、５ミクロンフィルターを通過させた。この小胞体の平均
直径は、２５０ｎｍの目盛りのZatasizerで測定した結果、レシチン小胞体につ
いては２０４．７ｎｍ、シトスタノール／レシチン小胞体については２４７．２
ｎｍであった。シトスタノールの濃度は酵素を用いて行った。製造および特徴づ
けの後、小胞体は１晩、冷蔵庫中に摂氏４度で保管した。翌日、サンプルを６０
ｍＬの水で希釈し、５００ｍｇのレモンの香りのクリスタルライト（Crystal Li
ght，Kraft Food社）を添加した。３個のＵ．Ｓ．Ｐ．ストマック・カプセルに
総計１ｇのシトスタノール粉又は１ｇのグルコース・プラシーボで充填させた。
【００３３】 ６人の被験者に対し、３回のコレステロール吸収テストを２週間に亘って分散
させたランダム方式で行った。各テストのため、国家コレステロール教育プログ
ラムの工程１食餌を検査の初日から始めて８日間摂取させた。４日目に、標準化
テスト朝食、つまり２４０ｍＬのオレンジ、２４０ｍＬの全乳、２１ｇｍのコー
ンフレークおよび６０ｇｍのドーナツ型固焼きパン（２．５ｍＬのコーン油に溶
した４０ｍｇの［２６，２６，２６，２７，２７，２７−２ Ｈ6］コレステロー
ルトレーサーを含浸させたもの）を摂取させた。更に、各被験者にシトスタノー
ル／レシチン小胞体又はレシチン小胞体および３個のカプセル（シトスタノール
粉又はグルコース・プラシーボを収納させたもの）を含む飲料を与えた。７日目
および８日目の血漿コレステロール中の重水素化コレステロールトレーサーの濃
度を、マイナスイオンメタン化学イオン化ガスクロマトグラフィー／質量分光計
を用いて測定した。コレステロールの減少は、７日目および８日目の平均重水素
化コレステロール濃度を、レシチン小胞体のみおよびグルコースカプセルのみを
用いたテストで観察されたもので割ることにより判定し、それをパーセントで表
した。その結果を下記表４に示す。
【００３４】
【表４】 与えた処理 コレステロール吸収の減少 １０００ｍｇのシトスタノール粉 11.3±7.4%(p=0.2) ７００ｍｇのシトスタノール粉／ レシチン小胞体 36.7±4.2%(p=0.003)
【００３５】 これらの結果から、プラシーボと比較して、１０００ｍｇのシトスタノール粉
はコレステロール吸収の減少に殆ど寄与しないことが分る。これは大量のシトス
タノール投与の場合のみコレステロールの減少が図られるという従来の報告と一
致するものである。しかし、７００ｍｇのシトスタノール粉／レシチン小胞体を
用いたときは３７％ものコレステロールの吸収減少が認められ、これにより適当
に調合したシトスタノールは活性があり、生物利用可能性を有することが確認さ
れた。
【００３６】 （実施例５） シトスタノール／レシチンが、薬理学的投与−応答形式でコレステロール吸収
を減少することを実証するため、実施例４の６人の被験者の内の５人に対し、４
回の追加コレステロール吸収テストを行い、この場合、投与量を減少させた。す
なわち、シトスタノール／レシチン小胞体にシトスタノールを３００ｍｇ含有さ
せたものを投与し、レシチン・プラシーボと比較させると共に、シトスタノール
／レシチン小胞体にシトスタノールを１５０ｍｇ含有させたものを投与し、別の
レシチン・プラシーボと比較させた。シトスタノール又はプラシーボ自体のカプ
セルは与えなかった。結果を以下に示す。
【００３７】
【表５】 与えた処理 コレステロール吸収の減少 ３００ｍｇのシトスタノール小胞体 34.4±5.8%(p=0.01) ９５ｍｇのシトスタノール／ レシチン小胞体 5.6±7.2%（無意味）
【００３８】 ７００ｍｇの投与の場合と同様に、３００ｍｇの投与によりほぼ同程度のコレ
ステロール吸収の減少が認められ、この投与量でも飽和していることを示した。
これは植物ステロールがコレステロール吸収を完全に阻止しないという従前の実
験例報告と一致するものである。しかし、９５ｍｇの投与ではコレステロール吸
収に対し有意な効果は認められなかった。
【００３９】 （実施例６） ＳＳＬ（ステアロイル２−ラクチレートナトリウム）の使用 この実施例は、時として好ましいとされたＳＳＬの使用例を示すものである。
本件の親出願が１９９８年５月に出願されて以来、私は食品工業に一般に使用さ
れている幾つかの乳化剤について研究を行った。その結果、シトスタノールの可
溶化のために最も有用なものはＳＳＬであった。ＳＳＬは潜在的に重要である。
なぜならば、これはベーク食品を含む多くの食品に使用されており、味が良く、
各食品と一緒に使用した場合、テキシチャーが良いからである。
【００４０】 実施例６として参照する以下の実験においては、［３ Ｈ］シトスタノールを
少量添加させたシトスタロールを、可溶化剤を含むクロロホルムから乾燥させ、
２．４ｍＭのシトスタロール濃度で水中で超音波処理し、凍結させ、更に凍結乾
燥させた。人工胆汁における溶解度は、８ｍＭのタウロコール酸ナトリウム、５
ｍＭのＰＣ，０．１５ＭのＮａＣｌ，１５ｍＭの燐酸ナトリウム（ｐＨ７．４，
人工胆汁）を添加し、ついで摂氏３７度で３０分間、撹拌し、ついで１分間、１
７，０００ｘｇで遠心分離することにより判定した。このペレットを１度、洗浄
し、結合したサプス（ｓｕｐｓ）およびペレットを計数した。３回の実験結果が
下記表６に示されている。
【００４１】
【表６】 条件 モル比 溶解度(%) １．シトスタノール＋ＳＳＬ 1:0.90 95.0±0.1 ２．シトスタノール＋ＳＳＬ 1:0.68 94.5±0.1 ３．シトスタノール＋ＳＳＬ 1:0.45 92.8±0.6 ４．シトスタノール＋レシチン 1:1 89.1±1.2 ５．シトスタノール＋規格8160 1:1.2 95.7±0.08 Central Soya ＰＣ／ＬＰＣａ ６．エトキシル化ＭＧｂ 1:1（重量比） 82.5±4.0 ７．シトスタノール＋Tween 20ｃ 1:1（重量比） 51.3±2.8 ８．シトスタノール＋ＧＭＳｄ 1:1 超音波処理後 再凝集 ９．シトスタノール＋ＭＯｅ 1:1 46.4±1.2
【００４２】 ａ：ＰＣ／ＬＰＣ＝レシチン／リゾレシチン ｂ：ＭＧ＝モノグリセリド ｃ：Ｔｗｅｅｎはポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレートの登録商標
である ｄ：ＧＭＳ＝グリセリルモノステアレート ｅ：ＭＯ＝１−モノオレイン
【００４３】 表６において、実験番号４、５は本件の親出願の好ましい組成例を示している
。この表から、ＳＳＬをより少ない量を用いても、好ましい味の乳化剤と同等の
溶解度が得られることが理解できよう。すなわち、これらの実験はシトスタノー
ルを可溶化させるのに、ＳＳＬがレシチン又はリゾレシチンと同様に効果的であ
ることを示している。これに対し、モノグリセリド、エトキシル化モノグリセリ
ド、ポリソルベート２０はいずれも効果が小さい。
【００４４】 上記実施例から明かなように、本発明の方法で作られた組成物は胆汁中におい
て、in vitroでの生物利用可能性が大きく、コレステロール吸収を著しく減少さ
せることができる。従って、これにより本発明の全ての目的が達成される。 なお、本発明において、或る種の変更は当業者にとって自明であり、従って、
そのような変更も本発明の範囲に含まれるものと理解されたい。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２５日（２０００．５．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１８】 コレステロールと食品添加物を含む食品を含有する食
品組成物であって、該食品添加物が植物ステロールと、ステアロイル２ラクチレ
ートナトリウム乳化剤との水溶性均質ミセル混合物であって、該混合物中の該シ
トスタノールと乳化剤とのモル比が１：０．１ないし１：１０の範囲である食品
組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月２３日（２００１．５．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B018 LB08 LE01 LE03 MD08 MD46 ME04 MF02 MF06 4C076 AA19 AA61 BB01 CC14 CC21 CC40 DD63 FF15 FF16 FF27 GG10 GG21 4C086 AA01 DA11 DA41 MA02 MA03 MA05 MA24 MA38 MA52 NA10 NA11 ZA36 ZA66 ZC33

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コレステロール吸収を減少させるための組成物であって、植
    物ステロールと、レシチンとの水性均質ミセル混合物であって水溶性微粉に乾燥
    させたものからなり、該植物ステロールとレシチンとのモル比が１：１ないし１
    ：１０の範囲である組成物。
  2. 【請求項２】 該植物ステロールとレシチンとのモル比が少なくとも１：２
    である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該植物ステロールとレシチンとのモル比が少なくとも１：２
    ないし１：４の範囲である請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該ミセル混合物が小胞の混合物であって、その多数が植物ス
    テロールとレシチンとを含むものである請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該植物ステロールがシトスタノールである請求項１記載の組
    成物。
  6. 【請求項６】 リゾレシチンを該レシチンに対し少なくとも０．２のモル比
    で更に含有する請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 食品からのコレステロール吸収を減少させるための方法であ
    って、植物ステロールと、レシチンとの水性均質ミセル混合物であって乾燥させ
    たものからなる水溶性微粉を食品に添加する工程を具備してなり；該粉体の植物
    ステロールとレシチンとのモル比が１：１ないし１：１０の範囲であり；該食品
    に添加した量が約１００ｍｇないし１０００ｍｇのシトスタノールの投与量を与
    えるのに十分なものである方法。
  8. 【請求項８】 １日の投与回数が少なくとも２ないし３回であるとして、該
    投与量が１００ｍｇないし３００ｍｇの範囲である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 コレステロールと食品添加物を含む食品を含有する食品組成
    物であって、該食品添加物が植物ステロールと、レシチンとの水溶性均質ミセル
    混合物であって、該混合物中のシトスタノールとレシチンとのモル比が１：１な
    いし１：１０の範囲である食品組成物。
  10. 【請求項１０】 該食品が固体食品である請求項９記載の食品組成物。
  11. 【請求項１１】 該食品が飲料である請求項９記載の食品組成物。
  12. 【請求項１２】 植物ステロールと、りん脂質との水性均質ミセル混合物を
    形成する形成する方法であって、植物ステロール、りん脂質および水を均質性が
    得られるまで高剪断混合を行うことを具備してなる方法。
  13. 【請求項１３】 該高剪断混合が超音波処理である請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該植物ステロールがシトスタノールである請求項１３記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 該りん脂質がレシチンである請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 コレステロール吸収を減少させるための組成物であって、
    植物ステロールと、乳化剤としての乳酸と脂肪酸との反応生成物のアルカリ金属
    又はアルカリ土類金属塩との水性均質ミセル混合物を含有し、これを水溶性微粉
    に乾燥させたものからなり、該植物ステロールと該乳化剤とのモル比が１：０．
    １ないし１：１０の範囲である組成物。
  17. 【請求項１７】 食品からのコレステロール吸収を減少させるための方法で
    あって、植物ステロールと、乳化剤としての乳酸と脂肪酸との反応生成物のアル
    カリ金属塩との水性均質ミセル混合物であって乾燥させたものからなる水溶性微
    粉を食品に添加する工程を具備してなり；該粉体の植物ステロールと該乳化剤と
    のモル比が１：０．１ないし１：１０の範囲であり；該食品に添加した量が約１
    ００ｍｇないし１０００ｍｇのシトスタノールの投与量を与えるのに十分なもの
    である方法。
  18. 【請求項１８】 コレステロールと食品添加物を含む食品を含有する食品組
    成物であって、該食品添加物が植物ステロールと、ステアロイル２ラクチレート
    ナトリウム乳化剤との水溶性均質ミセル混合物であって、該混合物中の該シトス
    タノールと乳化剤とのモル比が１：０．１ないし１：１０の範囲である食品組成
    物。
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