CH699154B1 - Kapsel, enthaltend Pflanzenzubereitungen. - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kapsel oder ein geformtes Extrudat, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.

Description

  [0001]    Die vorliegende Erfindung betrifft Kapseln, enthaltend pharmakologisch wirksame Stoffe aus Cistacae-Extrakten, und deren Herstellung.

  

[0002]    Zistrosengewächse (Cistacae) sind meist kleines Sträucher oder Kräuter, die vor allem im Mittelmeergebiet beheimatet sind. Innerhalb der Familie der Cistacae bilden die Zistrosen (Cistus) eine eigene Gattung. Einige Cistus-Arten sind bereits aus der traditionellen Heilkunde als pharmakologisch aktiv bekannt. Die genauen Träger der pharmakologischen Wirkung in Cistus-Extrakten sind erst teilweise identifiziert. Möglicherweise handelt es sich um Flavanoide und Proanthocyanidine (Petereit et al., Phytochemistry 1991, 30, (3), 981-985), oder labdanartige Diterpene (Kalpoutziakis E.; et al; Z. Naturforsch, 2001, 56 (1-2), 49-52). Pharmakologische Wirkungen wurden sowohl in hydrophilen (d.h. mit Wasser extrahierten) als auch in lipophilen (d.h. mit hydrophoben Lösungsmitteln extrahierten) Cistus-Extrakten gefunden.

  

[0003]    In der Literatur wurde beschrieben, dass bestimmte Cistus-Extrakte, insbesondere von Cistus incanus, in vitro eine antibakterielle Wirkung auf den Auslöser von Magengeschwüren, das Bakterium heliobacter pylori (Chinou et al., Planta Medica 60(1), 34-36 (1994); Yesilada et al., J. Ethnopharmacol. 66(3), 289-293 (1999)), eine antivirale Wirkung auf Influenza-Erreger (DE-20 2005 014 460 U1) sowie möglicherweise cytotoxische Wirkung gegen Tumorzellen aufweisen (Hatziantoniou et al., Pharmacol. Res. 53(1), 80-87 (2006)).

  

[0004]    Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend diese Extrakte wurden nur in der DE-20 2005 014 460 U1 beschrieben. Dort wird auf eine nicht näher beschriebene Tablette verwiesen. Sämtliche Experimente der DE-20 2005 014 460 U1 wurden jedoch mit freiem hydrophilem Cistus-Extrakt durchgeführt. Die Herstellung einer entsprechenden Tablette oder ihre Charakterisierung ist nicht offenbart.

  

[0005]    Insbesondere die Formulierung lipophiler Cistus-Extrakte ist grundsätzlich und insbesondere in Tablettenform aus technischen Gründen nur sehr schwer beziehungsweise überhaupt nicht realisierbar.

  

[0006]    Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Darreichungsform bereitzustellen, mit welcher die optimale pharmakologische Wirkung von Cistus-Arten an den jeweiligen Wirkort geführt und dort gezielt freigesetzt werden kann.

  

[0007]    Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Kapsel, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.

  

[0008]    Erfindungsgemäss besonders bevorzugt enthält die Kapsel eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten.

  

[0009]    Es wurde gefunden, dass die vorstehende Darreichungsform eine optimale Ausnützung der pharmakologischen Wirkung von Cistus-Extrakten ermöglicht. Dies ist vor allem auf folgende Gründe zurückzuführen:
In einer Kapsel können flüssige Cistus-Extrakte eingesetzt und exakt dosiert werden, welche sich schnell mit wässrigen biologischen Medien wie Speichel, Magensaft oder Darmmilieu vermischen oder in diesen emulgiert werden können.
In einer Kapsel können entsprechend aufbereitete lipophile Cistus-Extrakte in flüssiger, emulgierter oder dispergierter Form bereitgestellt werden.
Es ist somit möglich, in einer Kapsel sämtliche Träger der pharmakologischen Aktivität von Cistus-Arten (hydrophile und lipophile Extrakte) in Kombination bereitzustellen.

  

[0010]    Kapseln sind etablierte Darreichungsformen für Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Sie sind als Kern-Hülle-Struktur ausgebildet, d.h. ein Inhaltsstoff beliebiger Konsistenz (der Kern) ist von einer Hülle aus geeignetem Hüllenmaterial umgeben. Man unterscheidet hierbei insbesondere Hartkapseln und Weichkapseln.

  

[0011]    Bei Hartkapseln besteht das Hüllenmaterial aus einem eher dünnen Film (mit einer Dicke bis zu 200 [micro]m), der aber dennoch formstabil ist. In der Regel ist die Hülle aus zwei sich ergänzenden und zusammenfügbaren Teilen (body und cap) aufgebaut. Die fertige Kapsel wird durch Befüllen eines Teiles und Zusammenfügen beider Teile erhalten. Als Filmmaterial werden üblicherweise Gelatine, Cellulosederivate, Gummen, PVA (Polyvinylalkohol), PVP (Polyvinylpyrrolidon) und andere synthetische und natürliche Polymere oder Mischungen von Polymeren mit andern Stoffen verwendet. Hartkapseln werden in der Regel mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt, können aber auch mit flüssigen, pastösen Füllgütern befüllt werden.

  

[0012]    Bei Weichkapseln ist die Hülle in der Regel dicker (mit einer Dicke über 200 [micro]m). Das Hüllenmaterial enthält einen Weichmacher. Bedingt durch das Herstellungsverfahren bestehen Weichkapseln in der Regel aus einteiligen Filmen (im Fall der Herstellung über ein Tropfen-, Ringextrusions-, injection moulding (Spritzguss)-, co-injection moulding-Verfahren) oder aus zwei miteinander verschweissten Filmen (im Fall des rotary Verfahrens). Weichkapseln werden in der Regel mit flüssigen oder pastösen Füllgütern beschickt, können aber auch mit pulverigen oder partikulären (Pellets) Füllgütern befüllt werden.

  

[0013]    Kapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind hinlänglich bekannt (z.B. Stanley, J.P. "Soft gelatin capsules" in: Lachman et al. (Hrsg.) "The theory and practice of industrial pharmacy", Philadelphia, Lea & Febiger, 3rd edition (1986); Hofer et al. in: Fahrig, W.; Hofer, U. (Hrsg.) "Die Kapsel", Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; Paperback APV Band 7, 1st edition,1981).

  

[0014]    Aufgrund ihrer antibakteriellen und antiviralen Aktivität können Cistus-Extrakte gegen verschiedene bakterielle und virale Erkrankungen eingesetzt werden. Hierzu ist es bevorzugt, die Kapseln derart auszugestalten, dass eine gezielte Darreichung an den Zielort möglich ist. So können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Darmerkrankungen als Suppositorium zur analen Applikation ausgestaltet sein. Analog können erfindungsgemässe Kapseln zur Behandlung von Erkrankungen im Vaginalraum als Ovulum zur vaginalen Applikation ausgestaltet sein. Suppositorien und Ovula sind hinlänglich bekannt und müssen hier nicht näher beschrieben werden.

  

[0015]    Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Kapseln zur Behandlung von Magengeschwüren (Ulcera) eingesetzt. Wie seit einiger Zeit bekannt, werden Magengeschwüre durch das Bakterium heliobacter pylori verursacht. Wie einleitend beschrieben, sind Cistus-Extrakte gegen heliobacter pylori wirksam. Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung der erfindungsgemässen Kapseln noch erhöht werden kann, wenn für eine längere Verweildauer der Kapseln im Magen gesorgt wird. Auf dieses Weise wird eine gezielte und lang anhaltende Wirkung des Cistus-Extrakts am Zielort erreicht.

  

[0016]    Hierfür können verschiedene Massnahmen ergriffen werden. Zum einen kann die oral einzunehmende Kapsel als Schwimmkapsel ausgestaltet werden. Schwimmkapseln sind an sich bekannt (z.B. aus der US-6 656 501) und zeichnen sich dadurch aus, dass in der Kapsel Partikel enthalten sind, die ein geringeres spezifisches Gewicht als Wasser aufweisen und dafür sorgen, dass die Kapsel zumindest für eine gewisse Zeit an der Flüssigkeitsoberfläche verweilt, d.h. schwimmt.

  

[0017]    Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die oral einzunehmende Kapsel so ausgestaltet sein, dass sie bei Kontakt mit der Magenflüssigkeit eine gelartige Schicht ausbildet, welche für eine gewisse Zeit auf der Oberfläche der Magenflüssigkeit verweilt. Derartige Kapseln sind prinzipiell bekannt (z.B. WO 95/11 668). Beispielsweise kann die Kapsel neben dem aktiven Wirkstoff ein polymeres Material wie Xanthan oder andere Gummen sowie Natriumcarbonat umfassen). Bei Berührung mit der Magenflüssigkeit und der darin enthaltenen Salzsäure bildet sich Kohlendioxid, welches das polymere Material zu der vorstehend beschriebenen gelartigen Substanz aufschäumt. Auch diese Darreichungsformen und ihre Herstellung sind bekannt.

  

[0018]    Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann die Kapsel einen mucoadhäsiven oder bioadhäsiven Zusatzstoff enthalten. Derartige Zusatzstoffe sind bekannt (z.B. aus der WO 03/057 128 und der WO 03/051 304) und müssen hier nicht näher beschrieben werden. Beispielhaft seien genannt: Carbopole, Celluloseether, Polycarbophils oder Gummen wie Alginat, Carrageenan, Pectin, Guar oder Xanthan.

  

[0019]    Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist eine Kapsel geschützt, welche eine lange hinausgezögerte kontinuierliche Abgabe von lipophilen und hydrophilen aktiven Komponenten im Magen gewährleistet. Diese besonders bevorzugte Kapsel enthält im Füllgut eine Mischung von a) lipohilen aktiven Stoffen aus Cistus mit emulgierenden Tensiden, b) hydrophilen aktiven Stoffen aus Cistus mit bioadhäsiven Polymeren und c) partikuläre Schwimmkörper. Als Beispiele für derartige partikuläre Schwimmkörper wird auf die entsprechende Offenbarung in der WO 2004/050 028 verwiesen, beispielsweise auf Expancel, Polytrap, Tospearls usw.

  

[0020]    Diese Art der Zubereitung ist insbesondere geeignet, antibakterielle, antivirale und entzündungshemmende Wirkungen auf Schleimhäuten, Darmzotten zu entfalten und effizient in die Zellen dieser Organe aufgenommen zu werden.

  

[0021]    Die Cistus-Extrakte gemäss der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise aus den oberirdischen Cistus-Pflanzenteilen gewonnen, z.B. aus Blüten, Früchten, Blättern oder Rinde.

  

[0022]    Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Cistus-Extrakte vorzugsweise aus folgenden Cistus-Arten gewonnen: Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere cistus incanus tauricus, Cistus creticus und deren Subspezies, Cistus ladanifer und deren Subspezies, Cistus laurifolius und deren Subspezies, Cistus monspeliensis und deren Subspezies, Cistus villosus und deren Subspezies, und Cistus populifolius und deren Subspezies, sowie C. albidus, C. apenninus, C. bourgaeanus, C. canadensis, C. candidissimus, C. Clusil, C. corbarensis, C. corsicus, C. crispus, C. cyprius, C. eriocephalus C. Florentinus, C. formusus, C. hirsutus, C. inflatus, C. lasianthus, C. kedifolius, C. libanotis, C. lusitanicus, C. nummularisus, C. Pilosus, C. purpureus, C. rosmarinifolius, C. Salvifolius, C.

   Symphytifolius, C. tuberaria, C. umbellatus, C. vaginatus, sowie die Halimiun-Arten, die Helianthemum-Arten, die Hudsonia-Arten, die Lechea-Arten, die Rhodocistus-Arten, Tuberaria-Arten, und die Xolantha-Arten.

  

[0023]    Es hat sich gezeigt, dass Extrakte aus Cistus laurofolis und deren Subspezies insbesondere gegen Heliobacterpylori-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus villosus und deren Subspezies sowie aus Cistus monspeliensis und deren Subspezies gegen Candida albicans-Infektionen geeignet sind. Es hat sich weiterhin gezeigt, dass Extrakte aus Cistus incanus und deren Subspezies, insbesondere Cistus incanus tauricus, als antivirale Mittel zur Behandlung von Influenza geeignet sind.

  

[0024]    Die Extraktion aus den vorstehenden Pflanzenteilen erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise. Abhängig davon, ob hydrophile oder lipophile Bestandteile extrahiert werden sollen, werden die Pflanzenteile mit einem entsprechenden Lösungsmittel behandelt. Im Fall der hydrophilen Extrakte kann Wasser oder ein polares Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol verwendet werden. Im Fall der lipophilen Extrakte können entsprechend apolare Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Selbstverständlich können auch entsprechende polare oder apolare Lösungsmittelgemische kombiniert beziehungsweise nacheinander eingesetzt werden.

  

[0025]    Die Extraktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig. Es kann bei Raumtemperatur extrahiert werden. Oft ist es jedoch bevorzugt, bei erhöhten Temperaturen (bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches) zu extrahieren, beispielsweise in einer Soxhlet-Apparatur. Gegebenenfalls kann die Extraktion mehrmals (auch mit verschiedenen Lösungsmitteln) durchgeführt werden.

  

[0026]    Das auf diese Weise erhaltene Extrakt kann gegebenenfalls weiteren Reinigungsschritten oder Trennschritten unterworfen werden.

  

[0027]    Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1:

  

[0028]    Eine wasserfreie Fraktion, erhalten aus der Extraktion von mit Wasser rehydratisierten Blättern von Cistus Creticus subspecies creticus mit Ethylacetat, wurde in eine Matrix von mittelkettigen Triglyceriden, Polyoxyethylenfettsäureester und Linolsäure bei 60[deg.]C eingearbeitet. Die entstehende Lösung/Suspension (Präemulsion) wurde nach Kühlung unter ständigem Rühren bei 30[deg.]C in Weichgelatinekapseln (10 minims oval Weichkapselhülle mit einer Dicke von 200 mg aus Gelatine, Glycerin und Sorbitol) verkapselt.
<tb>Cistus creticus Extrakt<sep>150 mg


  <tb>Mittelkettige Triglyceride<sep>75 mg


  <tb>Linolsäure<sep>25 mg


  <tb>Tween 80 USP<sep>190 mg


  <tb>Polyoxyl 40 hydroenated castor oil (USP-NF)<sep>60 mg


  <tb>Total<sep>500 mg

  

[0029]    In einer Freisetzungsapparatur nach USP/EP (Paddle, 900 ml, 0.1N HCL, 100 rpm) bildete sich nach 15 min zunehmend eine aus ca. 20-120 nm Droplets bestehende Emulsion.

Beispiel 2:

  

[0030]    Die mit Methanol ausgezogene, getrocknete und feinst pulverisierte hydrophile Extrakt-Fraktion (38%) von Blättern von Cistus monspeliensis L wurde mit 2% Polycarbophil (Noveon AA-1) gemischt und in 56% PEG600 und 4% Glycerin eingeknetet, bis eine noch pumpbare Mischung entstand, und anschliessend in Weichgelatinekapseln gefüllt. In der Freisetzung konnte bei 150 rpm Rührgeschwindigkeit nach Öffnung der Kapsel ein schneller Zerfall des Kapselkerns zu Bruchstücken sowie eine Verquellung der Partikel und Freisetzung des Extraktes festgestellt werden.

Beispiel 3:

  

[0031]    Der in Beispiel 2 bereits verwendete Extrakt von Cistus monspeliensis wurde mit etherischem Öl aus Cistus creticus (labdan type diterpenoide enthaltend) angereichert und in einer hydrophilen, auf Schleimhäuten gut haftenden Matrix in Vaginalkapseln mit Format 9.5 minims oblong (Weichgelatinekapseln mit besonders stark glycerinhaltiger, und damit weichgemachte Hülle) verkapselt:
<tb>Füllgut:<sep>


  <tb>Hydrophiler Extrakt aus Cistus Monspeliensis:<sep>25 mg


  <tb>Lipophiler Extrakt aus Cistus Creticus<sep>2 mg


  <tb>Mittelkettige Triglyceride<sep>350 mg


  <tb>Capmul (capric monoglyceride)<sep>35 mg


  <tb>Polycarbonphil AA-1<sep>10 mg


  <tb>Butylhydroytoluol (Preservative)<sep>0.1 mg


  <tb><sep>


  <tb>Hülle:<sep>


  <tb>Gelatine:<sep>157 mg


  <tb>Glyerin<sep>140 mg


  <tb>Wasser/Feuchte<sep>25 mg


  <tb>Patentblau E131<sep>0.1 mg

Beispiel 4:

  

[0032]    100 mg eines Trockenextraktes von Cistus-Laurifolius-Früchten (ausgezogen mit Ethylacetat, getrocknet und auf 20% Maltodextrin als Träger aufgezogen; Drogenextrakt Verhältnis ca. 15:1) wurde mit 30 mg MCC (Mikrokristalliner Cellulose), 20 mg Polycarbophil AA-1, 100 mg Kollidon SR (Polyvinyl acetate und Polyvinylpyrrolidone 8:2 ) trocken gemischt, dann kurz im Mischer mit Wasser (ca. 15 mg) befeuchtet und durch einen Niederdruck-Pelletextruder mit Lochsieb 0.8 mm extrudiert. Die Partikel unregelmässiger Länge wurden im Hordenschrank bei 50[deg.]C getrocknet und durch ein Sieb von 1 mm gebrochen, 0.5 mg Magnesiumstearat zugefügt und in Hartgelatinekapseln Gr. 0 gefüllt. In der Freisetzungsapparatur wurde ein Schwimmen der Partikel (nach Zerfall der Hartkapselhülle) während mehrerer Stunden bis zur vollständigen Auflösung gefunden.

Claims (10)

1. Kapsel, enthaltend als aktiven Inhaltsstoff einen lipophilen Cistus-Extrakt.

2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Inhaltsstoff eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten enthält.

3. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Kapsel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, rektal und vaginal einzunehmenden Kapseln handelt.

4. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die oral einzunehmende Kapsel eine Schwimmkapsel ist.

5. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel bei Kontakt mit einer Körperflüssigkeit eine gelartige Schicht ausbildet.

6. Kapsel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel einen mucoadhäsiven oder bioadhäsiven Zusatzstoff enthält.

7. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrakte aus Cistus-Arten gewonnen werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cistus incanus und deren Subspezies, Cistus creticus und deren Subspezies, Cistus ladanifer und deren Subspezies, Cistus laurifolius und deren Subspezies, Cistus monspeliensis und deren Subspezies, Cistus villosus und deren Subspezies, und Cistus populifolius und deren Subspezies.

8. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellung eines Kapselhüllenmaterials

b) Bereitstellung eines Kapselfüllgutes, enthaltend einen lipophilen Cistus-Extrakt als aktiven Inhaltsstoff

c) Herstellung einer Kapsel durch Fertigung einer Kapselhülle aus dem Kapselhüllenmaterial gemäss Schritt a) und Befüllen der Kapselhülle mit dem Kapselfüllgut gemäss Schritt b).

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination aus hydrophilen und lipophilen Cistus-Extrakten als aktiver Inhaltsstoff im Schritt des Befüllens der Kapsel eingesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel mit dem Rotary-Die-Verfahren hergestellt wird.