TWI425913B - 軟膠囊充填用液狀組成物 - Google Patents

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Description

軟膠囊充填用液狀組成物
本發明係有關軟膠囊充填用液狀組成物。
含有油難溶性或粉末狀之有效成分的軟膠囊，一般係將分散有效成分於食用油脂中而調製成的分散液予以充填在以明膠作為皮膜之膠囊內，藉此而製造。此時，用以安定地使該有效成分分散於食用油脂中之分散劑，以往係使用甘油脂肪酸酯或蜜蠟(參照專利文獻1)。
然而，已知若使用蜜蠟作為分散劑，則可能會使有效成分之效果無法於生體內充分發揮。因此，不使用蜜蠟而使有效成分安定地分散於食用油脂中的方法，係提案有例如藉由甘油脂肪酸酯及氫化加工油脂之組合而使有效成分懸浮化的組成物等(參照專利文獻2)。
但是，以上述技術而言，與使用蜜蠟之以往技術相比，其有效成分之分散性仍有難處，並非完全令人滿足者。
專利文獻1：日本特開平7－138151號公報，段落[0019]專利文獻2：日本特開2005－112753號公報，段落[0020]
本發明之目的係提供一種不使用蜜蠟且與使用蜜蠟之以往配方具有同等以上之油難溶性成分之分散安定性的軟膠囊充填用液狀組成物。本發明之另一目的係提供一種令生體內之油難溶性成分之分散性比使用蜜蠟作為分散劑者 更良好的軟膠囊充填用液狀組成物。
本發明人係為了解決上述課題而精心研究，結果得到下述見解：(i)使用反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯作為用以使油難溶性成分分散之分散安定劑，藉此，即使不使用蜜蠟亦可使油難溶性成分安定地分散於食用油脂中；(ii)若更進一步使用單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯，則人工胃液中之油難溶性成分之分散性會明顯地上升。
本發明係依據上述見解而完成者，提·供下述之軟膠囊充填用液狀組成物。
亦即，本發明係有關於下述者：(1)一種軟膠囊充填用液狀組成物，係使油難溶性成分分散於食用油脂中之組成物，其特徵為：含有反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯作為使該油難溶性成分分散用之分散安定劑；及(2)如上述(1)記載之軟膠囊充填用液狀組成物，復含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯。
另外，本發明係有關於下述者：(3)一種使油難溶性成分分散於食用油脂中之分散方法，其特徵為包含下述步驟：將含有食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯、以及蒸餾單甘油酯之組成物予以混合及攪拌的步驟；及 (4)如上述(3)記載之分散方法，其中，組成物復含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物不含有蜜蠟。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物，係與使用蜜蠟作為分散劑之以往配方具有同等以上之油難溶性成分之分散安定性者。更進一步，本發明之軟膠囊充填用液狀組成物若含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯，則與使用蜜蠟作為分散劑之以往配方相比，在人工胃液中之油難溶性成分之分散性會明顯地上升。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物，係使油難溶性成分分散於食用油脂中之組成物，且含有反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯作為用以使該油難溶性成分分散之分散安定劑。又以含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯的組成物為更佳。藉由含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯，可使油難溶性成分之生體內分散性明顯地上升，故可在生體內充分發揮油難溶性成分(有效成分)之效果。
食用油脂
本發明中所使用之食用油脂，只要是可作為油難溶性成分之載體使用的食用油脂即可，並無特別限制，可列舉如橄欖油、芝麻油、米糠油、紅花油、大豆油、玉米油、菜籽油、棕櫚油、棕櫚油精(palm olein)、棕櫚仁油、向日葵油、葡萄籽油、棉籽油、椰子油、花生油等植物油脂， 或中和脂肪酸三甘油酯、鯊烯(squalene)、魚油等。本發明中之食用油脂係以植物油脂為佳，又以植物油脂之沙拉油為更佳，其中尤以紅花沙拉油為特佳。在本發明中，可使用一種食用油脂，亦可任意組合二種以上來使用。
油難溶性成分
本發明中所使用之油難溶性成分係由親油性低之物質所構成，並為構成本發明之軟膠囊充填用液狀組成物之有效成分者。
本發明之油難溶性成分，係指為粉末狀態、且當將該粉末1g加入食用油脂100g中以20℃混合時，在30分鐘內不會溶解的物質。
此種油難溶性成分，可列舉如：維生素類(尤其是抗壞血酸、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12等水溶性維生素)、檸檬酸、玻尿酸(hyaluronan)、鈣粉末等營養補助成分；蜂王漿萃取物粉末、蜂膠(propolis)萃取物粉末、藍莓萃取物粉末、巴西蘑菇萃取物粉末、鯊魚軟骨萃取物粉末、薑黃粉末、銀杏葉萃取物粉末、武靴葉(Gymnema)萃取物粉末、其他動植物粉末、乳糖、寡糖、甲殼素(chitosan)、食物纖維等健康食品成分；或是生藥(crude drug)萃取物粉末、中藥、醫藥組成物等藥效成分。 其中以藍莓萃取物粉末、銀杏葉萃取物粉末、維生素類為佳。油難溶性成分可使用1種或組合2種以上使用。
反應單甘油酯
本發明中所使用之反應單甘油酯，係甘油與脂肪酸之 酯化產物、或由甘油與油脂(三甘油酯)之酯交換反應產物中盡可能地除去未反應之甘油者，其係含有單甘油酯(甘油單脂肪酸酯)、二甘油酯(甘油二脂肪酸酯)及三甘油酯(甘油三脂肪酸酯)之混合物。該反應單甘油酯100%中之單甘油酯之含量通常為約40至60%，較佳為約45至55%。另外，反應單甘油酯100%中之二甘油酯之含量通常為約15至40%，較佳為約20至30%。反應單甘油酯100%中之三甘油酯之含量通常為約1至10%，較佳為約1至5%。
上述反應單甘油酯之組成(亦即反應單甘油酯中之單甘油酯、二甘油酯、及三甘油酯之含量)係藉由將反應單甘油酯以HPLC(高速液體層析儀)分析而求得。具體而言，依據下述所示之分析條件來分析反應單甘油酯，在分析後，對於以數據處理裝置紀錄於層析圖上之受驗試料之各成分所對應之波峰，使用積分計測定波峰面積。可依據所測定之波峰面積，而以面積百分比求得單甘油酯含量、二甘油酯含量、及三甘油酯含量。
HPLC分析條件係如下所述。
(HPLC分析條件) 裝置：高速液體層析儀(型號：LC－10AS；島津製作所公司製)檢測器：RI檢測器(型號：RID－6A；島津製作所公司製)管柱：GPC管柱(型號：SHODEX KF－802；昭和電工公司製)2支連結管柱溫度：40℃ 移動相：THF流量：1.0 mL/分鐘檢液注入量：15 μL
構成本發明所使用之反應單甘油酯的脂肪酸，較佳可列舉如源自可食用之動植物油脂的碳數6至24的直鏈飽和脂肪酸(例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十酸、二十二酸、二十四酸等)，更佳為棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸等。
本發明所使用之反應單甘油酯的製法，可列舉如(1)藉由甘油與油脂之酯交換反應而製造的方法、(2)藉由甘油與脂肪酸之酯化反應而製造的方法。此等製法之概略內容係分別表示於以下之(1)及(2)。
(1)藉由酯交換反應而製造反應單甘油酯的方法 例如，在具備攪拌機、加熱用套管、阻擋板等之一般反應容器中，以2：1之莫耳比置入甘油及油脂，添加例如氫氧化鈉作為通常觸媒並攪拌混合，在氮氣環境下，例如於約180至260℃(較佳為約200至250℃)、以約0.5至15小時(較佳為約1至3小時)加熱而進行酯交換反應。反應壓力條件係以在常壓下或減壓下為佳。所得之反應液係含有甘油、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯等的混合物。
反應結束後，中和反應液中殘存之觸媒，其次將反應液較佳在減壓下餾除殘存之甘油，若有必要則進行脫鹽、脫色、過濾等處理，最後獲得相對於整體而言，含有約40 至60%單甘油酯之反應單甘油酯。
(2)藉由酯化反應而製造反應單甘油酯的方法 例如，在具備攪拌機、加熱用套管、阻擋板等之一般反應容器中，以1：1之莫耳比置入甘油及脂肪酸，因應需要而添加酸或鹼作為觸媒，在氮氣或二氧化碳等任意惰性氣體環境下，例如於約180至260℃的範圍(較佳為約200至250℃)、加熱約0.5至5小時(較佳為約1至3小時)以進行酯化反應。所得之反應液係含有甘油、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯等的混合物。
反應結束後，中和反應液中殘存之觸媒，其次將反應液較佳在減壓下蒸餾去除殘存之甘油，若有必要則進行脫鹽、脫色、過濾等處理，最後獲得相對於整體而言，含有約40至60%單甘油酯之反應單甘油酯。
反應單甘油酯係於商業上製造及販售為例如Poem P－200(製品名，單甘油酯含量約52%，理研維生素公司製)、Poem V－200(製品名，單甘油酯含量約50%，理研維生素公司製)、及Poem B－200(製品名，單甘油酯含量約47%，理研維生素公司製)等，在本發明中可使用此等市售品作為反應單甘油酯。
蒸餾單甘油酯
本發明中所使用之蒸餾單甘油酯，係將上述反應單甘油酯精製而提高單酯體之含量者，蒸餾單甘油酯100%中之單酯體之含量通常為約90%以上。
蒸餾單甘油酯100%中之單甘油酯之含量，係藉由將 蒸餾單甘油酯以上述分析條件使用HPLC分析而求得。具體而言，在以上述HPLC分析條件分析蒸餾單甘油酯後，對於以數據處理裝置紀錄於層析圖上之受驗試料之各成分所對應之波峰，使用積分計測定波峰面積，並依據所測定之波峰面積，而可以面積百分比求得單甘油酯之含量。
本發明所使用之蒸餾單甘油酯的製造方法，可列舉如將上述反應單甘油酯使用例如降膜式分子蒸餾裝置或離心式分子蒸餾裝置等而進行真空蒸餾之方法。藉由使用此等方法進行精製，可獲得相對於整體含有約90%以上單甘油酯的蒸餾單甘油酯。蒸餾單甘油酯100%中之單甘油酯含量之上限通常為99%左右。
二甘油脂肪酸酯
本發明所使用之二甘油脂肪酸酯，係將二甘油與脂肪酸之酯化產物的二甘油脂肪酸酯以本身為週知之方法進行精製，而使該二甘油脂肪酸酯中之單酯體之含量相對於整體提高至約50%以上者。較佳為單酯體之含量相對於整體為約70%以上者。單酯體之含量之上限通常為96%左右。
二甘油脂肪酸酯中之單酯體之含量，藉由將二甘油脂肪酸酯以上述分析條件使用HPLC分析而求得。具體而言，在以上述HPLC分析條件分析二甘油脂肪酸酯後，對於以數據處理裝置紀錄於層析圖上之受驗試料之各成分所對應之波峰，使用積分計測定波峰面積，並依據所測定之波峰面積，而可以面積百分比求得單酯體之含量。
作為本發明所用之單酯體含量50%以上之二甘油脂肪 酸酯(以下，亦簡稱為二甘油脂肪酸酯)之原料而使用的二甘油，係可列舉如：通常於甘油中添加少量之酸或鹼作為觸媒，將其在氮氣或二氧化碳等任意惰性氣體環境下，以例如約180℃以上之溫度加熱，並進行縮聚反應而獲得的甘油之平均聚合度為1.5至2.4(較佳為平均聚合度約2.0)的二甘油混合物。另外，二甘油係亦可為以環氧丙醇(glycidol)或表氯醇等作為原料而得者。反應結束後，若有必要亦可進行中和、脫鹽、脫色等處理。
在本發明中，以將上述二甘油混合物例如使用蒸餾或管柱層析法等本身為週知之方法進行精製，並使由2分子甘油所構成之二甘油之含量成為整體之約50%以上(宜為約70%以上，更宜為約90%以上)的經高濃度化之高純度二甘油係較佳。
作為本發明所用之二甘油脂肪酸酯之原料而使用的脂肪酸，係可列舉如碳數6至24的直鏈飽和脂肪酸(例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十酸、二十二酸、二十四酸等)、不飽和脂肪酸(例如棕櫚油酸(palmitoleic acid)、油酸、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、γ－次亞麻油酸(linolenic acid)、α－次亞麻油酸、二十碳四烯酸(arachidonic acid)、蓖麻油酸(ricinoleic acid)、縮合蓖麻油酸等)，其中以癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸等為較佳。以該脂肪酸而言，可商業性地取得以70%以上含有癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、或油酸者，在本發明中以使用該等為佳。該可商業性地取得的脂肪 酸，可列舉如商品名(l)NAA－122(日油公司製)、(2)Lunac L－98(花王公司製)、(3)肉豆蔻酸98(Miyoshi油脂公司製)、(4)NAA－142(日油公司製)、(5)Lunac MY－98(花王公司製)、(6)Extra olein(日油公司製)、(7)Lunac O－V(花王公司製)、(8)Lunac O－P(花王公司製)等。
本發明所使用之二甘油脂肪酸酯之較佳製法的概略內容係如下所述。例如，在具備攪拌機、加熱用套管、阻擋板等之一般反應容器中，以莫耳比約1：0.8至1：1.2(較佳為約1：1)置入二甘油及脂肪酸，添加氫氧化鈉作為觸媒並攪拌混合，在氮氣環境下，一邊將酯化反應所產生之水除去至系統外，一邊以預定溫度加熱。反應溫度通常在約180至260℃之範圍，較佳為在約200至250℃之範圍。另外，反應壓力條件為減壓下或常壓下，反應時間為約0.5至15小時，又以約1至3小時為佳。就反應之終點而言，一般以測定反應混合物之酸價為約12以下作為指標。所得之反應液係含有未反應之脂肪酸、未反應之二甘油、二甘油單脂肪酸酯、二甘油二脂肪酸酯、二甘油三脂肪酸酯、二甘油四脂肪酸酯等的混合物。反應結束後，將所得之反應液冷卻至約120℃以上且未達180℃(較佳為約130至150℃)，繼而添加酸以中和觸媒，較佳為放置約15分鐘至1小時，當未反應之二甘油分離為下層時即予以去除，而獲得二甘油脂肪酸酯。
更進一步，藉由將該二甘油脂肪酸酯例如使用降膜式分子蒸餾裝置或離心式分子蒸餾裝置等以進行分子蒸餾、 或是使用管柱層析或液－液萃取(liquid－liquid extraction)等本身為週知之方法而進行精製，即可獲得相對於整體含有約50%以上(更佳為約70%以上)單酯體的二甘油脂肪酸酯。
單酯體含量為50%以上的二甘油脂肪酸酯，係於商業上製造及販售為例如Poem DM－100(製品名，理研維生素公司製)、Poem DO－100V(製品名，理研維生素公司製)、及Poem DL－100(製品名，理研維生素公司製)等，在本發明中可使用此等市售品作為單酯體含量50%以上的二甘油脂肪酸酯。
其他成分
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物，只要是在可發揮本發明之效果之範圍內，亦可因應需要而含有除了上述食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯、以及單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯以外的成分。其他成分可列舉如抗氧化劑(例如萃取生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯等)等。該等其他成分可使用1種或組合2種以上使用。
組合物之調製方法
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物係藉由一邊將上述食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯混合攪拌，一邊使此等成分均勻地分散而製造。當本發明之軟膠囊充填用液狀組成物含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯時，可藉由一邊將食用油脂、油難溶性成分、 反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯及該二甘油脂肪酸酯混合攪拌，一邊使此等成分均勻地分散而製造。
具體而言，例如將食用油脂、反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯、以及因應需要之二甘油脂肪酸酯加熱到約60至90℃(較佳為約70至80℃)並均勻地混合及攪拌後，將其冷卻至例如約40至60℃，再添加油難溶性成分並均勻地混合及攪拌，藉此而可製造本發明之組成物。又，反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯及二甘油脂肪酸酯，係可使用預先將此等混合、加熱及熔融者。用以混合及攪拌之裝置係無特別限制，可使用例如生物混勻機(Bio mixer)、均質機等高速攪拌機或高速粉碎機。
成分比率
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物100質量%中的食用油脂之含量係無特別限制，例如通常為約20至95質量%，較佳為約25至90質量%，更佳為約30至80質量%。本發明中之食用油脂之含量若在上述範圍內，則不但可使油難溶性成分充分地分散於食用油脂中，同時食用油脂中之油難溶性成分之分散安定性亦良好。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物100質量%中的油難溶性成分之含量係無特別限制，例如通常為約1至70質量%，較佳為約3至60質量%，更佳為約10至50質量%。本發明中之油難溶性成分之含量若在上述範圍內，則可使油難溶性成分充分地分散於食用油脂中。另外，由於食用油脂中之油難溶性成分之分散安定性良好，故在軟膠 囊中不會發生油難溶性成分之分離。更進一步，由於使用軟膠囊充填用液狀組成物而製造的軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量為充分，故若攝取該軟膠囊，則在生體內可充分發揮油難溶性成分之效果(例如生理活性等)。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物100質量%中的反應單甘油酯之含量係無特別限制，例如通常為約0.5至15質量%，較佳為約0.5至10質量%，更佳為約1至8質量%。本發明中之該反應單甘油酯之含量若在上述範圍內，則由於在食用油脂中之油難溶性成分之分散安定性為良好，故在軟膠囊中不會發生油難溶性成分之分離。更進一步，由於軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量為充分，故若攝取該軟膠囊，則在生體內可充分發揮油難溶性成分之效果。
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物100質量%中的蒸餾單甘油酯之含量係無特別限制，例如通常為約0.5至15質量%，較佳為約0.5至10質量%，更佳為約1至8質量%。本發明中之該蒸餾單甘油酯之含量若在上述範圍內，則由於在食用油脂中之油難溶性成分之分散安定性為良好，故在軟膠囊中不會發生油難溶性成分之分離。更進一步，由於軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量為充分，故若攝取該軟膠囊，則在生體內可充分發揮油難溶性成分之效果。
當本發明之軟膠囊充填用液狀組成物含有單酯體含量50%以上的二甘油脂肪酸酯時，該組成物100質量%中之 該二甘油脂肪酸酯之含量係無特別限制，例如通常為約0.05至1.5質量%，較佳為約0.05至1質量%，更佳為約0.1至1質量%。本發明中之該二甘油脂肪酸酯之含量若在上述範圍內，則在實施後述之人工胃液中之分散性試驗時，人工胃液中之油難溶性成分之分散性良好。亦即，生體內之油難溶性成分之分散性係成為充分。另外，由於軟膠囊中的有效成分(油難溶性成分)量係成為充分，故若攝取該軟膠囊，則在生體內可充分發揮油難溶性成分之效果。
軟膠囊之製造
依據常法將如此操作而獲得的軟膠囊充填用液狀組成物包入以明膠作為主成分之皮膜中，即可製造軟膠囊。具體而言，例如可在2片明膠薄片之間，注入一定量之軟膠囊充填用液狀組成物作為內容物，並藉由打錠法而製造軟膠囊。
油難溶性成分之分散方法
藉由將含有食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯之組成物予以混合及攪拌，即可使油難溶性成分良好地分散於食用油脂中。如此，本發明之另一態樣亦為一種使油難溶性成分分散於食用油脂中之分散方法，其包含將含有食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯之組成物予以混合及攪拌的步驟。較佳係將含有食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯、及單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯的組成物予以混合及攪拌。
本發明之分散方法中的食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯、及單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯、以及此等之較佳態樣，係與上述軟膠囊充填用液狀組成物中所述者相同。將含有此等成分之組成物予以混合及攪拌的方法，係與軟膠囊充填用液狀組成物之製造中將食用油脂、油難溶性成分、反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯、及單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯予以混合及攪拌的方法為相同。較佳例如係將食用油脂、反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯、及單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯加熱到例如約60至90℃(較佳為約70至80℃)並均勻地混合及攪拌後，將其冷卻至例如約40至60℃，再添加油難溶性成分並均勻地混合及攪拌。
(實施例)
以下依據實施例更具體說明本發明，但本發明不受此等實施例所限定。
1.軟膠囊充填用液狀組成物之製造 實施例1
在紅花沙拉油(Cargill Japan公司製)80.0g中添加反應單甘油脂(商品名：Poem B－200，單甘油酯含量約47%，理研維生素公司製)5.0g及蒸餾單甘油脂(商品名：Poem S－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)5.0g，加熱至80℃並攪拌使其溶解。將此溶液自然冷卻至50℃，於其中添加核黃素(Riboflavin)(理研維生素公司製)0.3g及L－抗壞血酸(BASF武田維生素公司製)9.7g，再使用攪拌機 (型號：Ultra－turrax T－25 basic，IKA Japan公司製)以8000rpm混合及攪拌10分鐘。將所得之分散液予以真空脫泡處理後，冷卻至室溫，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品1)。
實施例2
使用反應單甘油酯(商品名：Poem P－200，單甘油酯含量約52%，理研維生素公司製)5.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品2)。
實施例3
使用蒸餾單甘油酯(商品名：Poem P－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)5.0g替代實施例1記載之蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品3)。
比較例1
使用蜜蠟(商品名：脫臭精製蜜蠟高酸，Cerarica野田公司製)5.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(比較品1)。
比較例2
使用蒸餾單甘油酯(商品名：Poem S－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)10.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g及蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成 物(比較品2)。
比較例3
使用反應單甘油酯(商品名：Poem B－200，單甘油酯含量約47%，理研維生素公司製)10.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g及蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(比較品3)。
比較例4
使用反應單甘油酯(商品名：Poem V－200，單甘油酯含量約50%，理研維生素公司製)10.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g及蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(比較品4)。
比較例5
使用反應單甘油酯(商品名：Poem P－200，單甘油酯含量約52%，理研維生素公司製)10.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g及蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(比較品5)。
比較例6
使用蒸餾單甘油酯(商品名：Poem P－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)10.0g替代實施例1記載之反應單甘油酯5.0g及蒸餾單甘油酯5.0g，除此之外與實施例1同樣地實施，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成 物(比較品6)。
2.試驗例
軟膠囊充填用液狀組成物之分離之評估 將以上述方法製作之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品1至3及比較品1至6)分別各加入30g於離心管(容量50ml，均附栓塞)中，使用離心機(型號：SL－05，佐久間製作所公司製)以迴轉數1500rpm離心20分鐘。然後，從離心機中取出離心管，對於離心管之試料，以目視觀察油難溶性成分(核黃素及L－抗壞血酸)有無分離。結果示於表1。
實施品1至3之任一者皆完全未發生油難溶性成分之分離。因此，可知本發明之軟膠囊充填用液狀組成物雖然沒有使用蜜蠟，卻仍與使用蜜蠟者(比較品1)具有同等之油難溶性成分之分散安定性。另一方面，僅使用蒸餾單甘油酯者(比較例2及6)及僅使用反應單甘油酯者(比較例3至5)皆發生油難溶性成分之分離，相較於實施品為明顯不良者。
3.軟膠囊充填用液狀組成物之製造 實施例4至9及比較例7至9
(1)用以製造軟膠囊充填用液狀組成物之原材料 1)紅花沙拉油(Cargill Japan公司製)2)核黃素(理研維生素公司製)3)L－抗壞血酸(BASF Japan公司製)4)反應單甘油酯(商品名：Poem B－200，單甘油酯含量約47%，理研維生素公司製)5)反應單甘油酯(商品名：Poem P－200，單甘油酯含量約52%，理研維生素公司製)6)蒸餾單甘油酯(商品名：Poem S－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)7)蒸餾單甘油酯(商品名：Poem P－100，單甘油酯含量約98%，理研維生素公司製)8)二甘油脂肪酸酯(商品名：Poem DM－100，單酯體含量約81%，理研維生素公司製)9)二甘油脂肪酸酯(商品名：Poem DO－100V，單酯體含量約88%，理研維生素公司製)10)二甘油脂肪酸酯(商品名：Poem DL－100，單酯體含量約77%，理研維生素公司製)11)二甘油脂肪酸酯(商品名：Poem J－2081V，單酯體含量約38%，理研維生素公司製)12)二甘油脂肪酸酯(商品名：Poem O－71－DE，單酯體含量約38%，理研維生素公司製) 13)蜜蠟(商品名：脫臭精製蜜蠟高酸，Cerarica野田公司製)
(2)原材料之調配組成 在實施例4至9及比較例7至9中，將用以製作軟膠囊充填用液狀組成物(實施品4至9及比較品7至9)的原材料之調配組成顯示於表2。其中，實施品4至9係本發明實施例4至9所製造之組成物，比較品7至9係相對於該等實施例而於比較例7至9所製造之組成物。
(3)製造方法 依據表2所示之調配組成，製造軟膠囊充填用液狀組成物。亦即，將反應單甘油酯、蒸餾單甘油酯及/或二甘油脂肪酸酯、或蜜蠟加入紅花沙拉油中，將其加熱至80℃並攪拌，使此等成分溶解於該沙拉油中。將此溶液於室溫下冷卻至50℃，於其中添加核黃素(理研維生素公司製)及L－抗壞血酸(BASF Japan公司製)，再使用攪拌機(型號：Ultra－turrax T－25 basic，IKA Japan公司製)以8000rpm混合及攪拌10分鐘。將所得之分散液予以真空脫泡處理後，冷卻至室溫，而獲得約100g之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品4至9及比較品7至9)。
4.軟膠囊充填用液狀組成物之評估
對於以上述方法製作之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品4至9及比較品7至9)，分別實施下述之試驗。結果示於表3。
(1)油難溶性成分之分離之評估 將以上述方法製作之軟膠囊充填用液狀組成物(實施品4至9及比較品7至9)分別各加入30g於離心管(容量50ml，均附栓塞)中，將其使用離心機(型號：SL－05，佐久間製作所公司製)以迴轉數1500rpm離心20分鐘。然後，從離心機中取出離心管，對於離心管之試料，以目視觀察油難溶性成分(核黃素及L－抗壞血酸)有無分離。
(2)人工胃液中之油難溶性成分之分散性評估 將軟膠囊充填用液狀組成物(實施品4至9及比較品7 至9)1g及約36℃之人工胃液(以使鹽酸/氯化鈉/離子交換水之質量比成為7/2/991之方式所調製者)99g放入200ml容量玻璃製燒杯中，使用攪拌機(製品名：Three－One Moter，型號：BL－600，新東科學公司製，安裝5cm徑4片葉片型攪拌翼1段)於約36℃之溫水浴中攪拌30分鐘，使軟膠囊充填用液狀組成物分散於人工胃液中。將所得之分散液以分析用濾紙No.2(直徑125mm，Advantech公司製)自然過濾，使殘留在該濾紙上之殘渣與濾液分離。計量稱取所得之濾液10g於培養皿(直徑70mm，高度50mm)，在100℃之培養箱(incubator)中熱風乾燥1小時後，測定殘留於該培養皿上之乾燥物之質量。依據測定之乾燥物之質量及下式，求得油難溶性成分之溶出率(%)。另外，對於將以上述攪拌機進行攪拌之時間設為60分鐘者，亦實施同樣之評估試驗，並求得溶出率(%)。
又，在上述式之數值中，「198(mg)」係相當於人工胃液99g中所含有之氯化鈉之質量，「320(mg)」係相當於軟膠囊充填用液狀組成物1g中所含有之油難溶性成分之質量。
由表3之結果可知，實施品4至7之任一者皆完全未發生油難溶性成分之分離，且相較於使用蜜蠟作為分散劑者(比較品9)，實施品4至7的油難溶性成分對於人工胃液之溶出率係明顯上升。另一方面，含有反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯、但使用單酯體含量並非為50%以上之二甘油脂肪酸酯者(實施品8及9)，雖然未發生分離，但溶出率不佳；此外，未使用蒸餾單甘油酯或反應單甘油酯中之任一種原材料者(比較品7及8)皆會發生油難溶性成分之分離。
(產業上之可利用性)
本發明之軟膠囊充填用液狀組成物雖然不含有蜜蠟，但其油難溶性成分之分散安定性亦良好，且在軟膠囊中不會發生油難溶性成分之分離。再者，本發明之軟膠囊充填用液狀組成物若含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸 酯，則在生體內之油難溶性成分之分散性係明顯上升，因此，可在生體內充分發揮油難溶性成分之效果(例如生理活性等)。所以，本發明之軟膠囊充填用液狀組成物係有用於製造以油難溶性成分作為有效成分的軟膠囊。

Claims (2)

  1. 一種軟膠囊充填用液狀組成物，係使油難溶性成分分散於食用油脂中之組成物，其特徵為：含有反應單甘油酯及蒸餾單甘油酯作為使該油難溶性成分分散用之分散安定劑，該組成物100質量%中之蒸餾單甘油酯之含量為0.5至15質量%，反應單甘油酯之含量為0.5至15質量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之軟膠囊充填用液狀組成物，復含有單酯體含量50%以上之二甘油脂肪酸酯0.05至1.5質量%。
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