FI97275B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mikro- ja/tai nanopartikkeleita sisältävän yhtenäisen, kiinteän ja huokoisen muodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

97275

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mikro- ja/tai nanopartikkeleita sisältävän yhtenäisen, kiinteän ja huokoisen muodon valmistamiseksi 5 Keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpoisen, yhtenäisen, kiinteän ja huokoisen, mikro- ja/tai nanopartikkeleita sisältävän muodon valmistusta.

Mikropartikkeleita ja nanopartikkeleita valmistetaan pääasiassa käytettäviksi vaikuttavien aineiden liu-10 kenemisen hidastamiseksi, ja niillä on täten lukuisia käyttöjä jatkuvan tai hitaan vapautumisen lääkkeissä sekä maun peittämiseksi suun kautta annettaviksi tarkoitetuissa lääkkeissä. Kaikissa yhteyksissä on kuitenkin ollut vaikeata saada koostumus, joka sisältäisi yhtenäisen annok-15 sen käsittäviä mikro- tai nanopartikkeleita, erityisesti suun kautta annettavaksi soveltuvan koostumuksen kyseessä ollen.

Itse asiassa tablettien ja gelatiinikapselien teollinen valmistus edellyttää jaettavan granulaatin virtaus-20 ja/tai koheesio-ominaisuuksia, joita mikro- ja/tai nano-partikkeleilla ei välttämättä ole.

Tablettien kyseessä ollen ilmenee ongelmia mikro-ja/tai nanopartikkelien koossapysymisessä tabletteja puristettaessa; tablettien hitaan hajoamisen nopeus ei aina . 25 salli niiden antoa hajoamisen jälkeen ja Imettämistä vesi lasilliseen.

Gelatiinikapselin kyseessä ollen partikkelit eivät aina kykene dispergoitumaan ruoansulatuskanavassa.

Lisäksi sekä gelatiinikapselien että tablettien yh-30 teydessä ilmenee nielemisvaikeuksia erityisesti lapsien ja ikääntyneiden henkilöiden kyseessä ollen.

Lopuksi mainittuna, sasetti on farmaseuttisena muotona kallis, elimistössä ei-kiertävä käyttömuoto, ja kui-vasiirappimuoto ei usein ole toteutettavissa vaikuttavan 35 aineen ennenaikaisen vapautumisen mikro- ja/tai nanopar- 2 97275 tikkeleista johdosta tai valmisteen fysikaalisen ja/tai kemiallisen stabiilisuuden vuoksi.

FR-patenttijulkaisuissa n:ot 2 036 890 ja 2 366 835 kuvataan farmaseuttisia muotoja, joille on tunnusomaista 5 nopea liukeneminen tai hajoaminen vesiympäristössä tai syljen vaikutuksesta.

Nyt on todettu, että täysin vastakkaisen päämäärän omaavat tekniikat, kuten yhtäältä vaikuttavan aineen liukenemisen hidastaminen ja toisaalta tietyn farmaseuttisen 10 muodon nopea hajoaminen tai liukeneminen, voidaan yhdistää yhtenäisen kylmäkuivatun muodon saamiseksi, joka hajoaa helposti ja nopeasti vedessä ja sisältää mikro- ja/tai nanopartikkeleita ja jossa on vältetty partikkelien dekan-toituminen ja/tai kohoaminen pintaan kylmäkuivauksen aika-15 na.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mikro- ja/tai nanopartikkeleita sisältävän, yhtenäisen, kiinteän ja huokoisen lyofilisoidun muodon valmistamiseksi.

20 Menetelmälle on tunnusomaista, että 1) valmistetaan seos mikropartikkeleista, joiden halkaisija on 1 pm - 2 mm, ja/tai nanopartikkeleista, joiden halkaisija on pienempi kuin 1 pm, jolloin mikro- ja nanopartikkelit sisältävät polymeeriä tai makromolekulaa-; 25 rista ainetta ja ennalta määrätyn määrän yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, joka vapautuu kyseisistä partikkeleista säädellyllä tavalla, jolloin polymeerin tai makro-molekulaarisen aineen määrä on 0,1 - 80 % kuivan lyofili-saatin painosta, ja 30 2) saatu seos sisällytetään kylmäkuivattavaan mas saan, joka sisältää: a) ainakin yhtä ainetta, joka on valittu i) tukena toimivista paksuntavista ja strukturoivista aineista, joiden määrä on 0,01 - 99 paino-% kuivan lyofilisaatin pai-35 nosta, ja ii) täyteaineista, joiden määrä on 1 - 99 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta, 3 97275 b) 1 - 70 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta yhtä tai useampaa stabiloimisainetta, joka estää mikro-ja/tai nanopartikkeleiden dekantoitumisen ja/tai kohoamisen seoksen pinnalle, 5 c) valinnaisesti yhtä tai useampaa muuta vaikutta vaa ainetta tai mikro- ja/tai nanopartikkeliseosta, joka sisältää vaikuttavaa ainetta, ja d) 10 - 90 paino-% vettä kylmäkuivattavan kostean massan painosta koostumuksen viskositeetin säätämiseksi, 10 3) saatu massa kylmäkuivataan, jolloin se ennen kylmäkuivausta voidaan haluttaessa jakaa määrätyn muodon ja määrätyt mitat omaaviin rakkuloihin, ja 4) lyofilisaatti jaetaan haluttaessa määrätyn muodon ja tilavuuden omaaviksi yhtenäisiksi annoksiksi.

15 Saatu kylmäkuivattu tuote voidaan jakaa mekaanises ti muodoltaan ja tilavuudeltaan täsmällisesti määrätyiksi yhtenäisiksi annoksiksi, mutta edullisesti massa jaetaan määrätyn muodon ja määrätyt mitat omaaviin rakkuloihin ennen kylmäkuivaamista, jolloin massan sisältämän yhden 20 tai useamman vaikuttavan aineen annostus sekä rakkuloiden muoto ja mitat on määrätty niin, että yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta saadaan kuhunkin yksittäiseen annokseen tarkkaan määrätty/-yt määrä/-t.

Edeltävässä kuvauksessa sekä jatkotekstissä "vai-: 25 kuttavalla aineella" tarkoitetaan mitä tahansa ainetta, joka käsittää ainakin yhden terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen, ravintoaineen, diagnoosiaineen tai kosmeettisen aineen, joka viimemainittu voi olla yhdistetty yhteen tai useampaan muuhun samantapaiseen aineeseen tai toisiin 30 mikro- (tai nano-) partikkeleihin, jotka puolestaan käsittävät muita edellä mainittuja aineita.

Keksinnön mukaan mikropartikkeliksi kutsutaan partikkelia, jonka halkaisija on 1 pm - 2 mm. Nämä mikropar-tikkelit voivat olla mikropalloja, ekstruusiotuotteita, 35 mikrokapseleita tai mikrorakeita, jotka kykenevät pidättämään vaikuttavan aineen ja siten estämään sen täydelli- 4 97275 sen ja välittömän käytettävissä olemisen vain vietäessä mikropartikkelit vesipohjaisiin nesteympäristöihin. Nano-partikkeliksi kutsutaan partikkelia, jonka halkaisija on < 1 pm. Nämä nanopartikkelit voivat olla nanopalloja tai 5 nanokapseleita, ja niille on tunnusomaista samankaltainen vaikuttavan aineen pidätyskyky kuin mikropartikkeleilla, jolloin kuitenkin johtuen niiden pienestä koosta ne mahdollisesti kykenevät helposti kulkeutumaan suolen limakalvon pintasolukon läpi, minkä vuoksi niiden tulee edulli-10 sesti koostua bioadsorboituvista polymeereistä.

Mikro- (tai nano-) partikkeliseos valmistetaan millä tahansa tunnetulla menetelmällä ja valmistuksessa käytetään jotain polymeeriä tai makromolekulaarista ainetta. Tarkemmin ottaen voidaan käyttää mikrokapselointimenetel-15 mää liuotin haihduttamalla, mikrokapselointimenetelmää koaservaatiota käyttäen, mikrokapselointimenetelmää käyttäen kalvonmuodostusta turpiinin avulla tai käyttäen koostamista ja kalvonmuodostusta turpiinin avulla, yksinkertaista ekstruusiota, ekstrudointi-sferoidointia, ekstru-20 dointi-sferoidointia ja päällystämistä tai päällystämistä fluidaatiopedillä.

Näiden menetelmien suorittamista kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkkeinä esitetyissä lähteissä: : 25 - FR-hakemusjulkaisu n:o 2 484 281, - T.M. Serajuddin et.ai., J.Pharm.Sei. 73:9 (1984) 1203, - L. Luzzi et.ai., "Biochemical Applications of Microencapsulation", CRC Press, Franklin Lim (toim.), 30 1984, 1. kappale, ss. 1 - 19, - A.-C. Vial-Bernasconi et.ai., S.T.P. Pharma 4:5 (1988) 397, - EP-hakemusjulkaisu n:o 204 596, - F. Briquet et.ai., S.T.P. Pharma 2:22 (1986) 986, 35 - N. Sarisuta et.ai., Drug Development and Indus trial Pharmacy 14:5 (1988) 683,

il : ill·f l l(i IMU

5 97275 - EP-hakemusjulkaisu n:o 193 208, - FR-hakemusjulkaisu n:o 2 608 988, - "Encyclopedia of Polymer Science and Engineering", osa 9, 2. painos, John Wiley & Sons Inc., 1987, ss.

5 724 - 745, - "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. painos, toim. L. Lachman, H.A. Lieberman ja J.L. Kanig, Lea & Febiger, Filadelfia, 1976, ss. 420 - 465, "Formes Pharmaceutiques Nouvelles - Aspects 10 Technologique, Biopharmaceutique et Medical, Lavoisier

Tech. et Doc., P. Buri, F. Puisieux, E. Doelker ja J.P. Benoit, kappale XV, 1985, s. 613.

Todettakoon, etteivät käytettäviksi soveltuvat polymeerit tai makromolekulaariset aineet rajoitu edellä 15 mainituissa menetelmissä lueteltuihin. Muita polymeerejä tai makromolekulaarisia aineita, jotka tarvittaessa ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voidaan samoin käyttää. Esimerkiksi erityisesti voidaan käyttää selluloosajohdannaisia (esimerkiksi selluloosa, karboksimetyyliselluloosa, 20 selluloosa-asetoftalaatti, metyyliselluloosa, etyylisel- luloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyylisellu-loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksimetyyli-selluloosa-ftalaatti), akryylijohdannaisia (esimerkiksi polymetakrylaatti, polyakryyliamidi, polyakryylidekstraa-25 ni, polyalkyylisyaaniakrylaatti), algiinihappo, dekstraa- nl, gelatiini, polyetyleeniglykoli, polyvinyylialkoholi, propyleeniglykolialginaatti, tärkkelys, seiini, sakkaroosi, polyasetaali, polymaitopolyglykolihappo, polyhydrok-sivoihappo, polyamidi, polyanhydridi, poly-e-kaprolakto-30 ni, polydimetyylisiloksaani, polyorganofosfatseeni, poly- ortoesterit, polyaminohapot, polyvinyylipyrrolidoni, ki-tiini ja sen johdannaiset, kollageeni, polyglutaarialdehy-di, polypropyleeni, polytetrafluorietyleeni, polyetyleeni, polyvinyylikloridi, polyuretaanit.

35 Tukena toimivalla paksuntavalla ja strukturoivalla aineella tarkoitetaan mitä tahansa veteen liukoista tai 6 97275 siihen dispergoituvaa ainetta, joka sallii massan riittävän koheesion ja joka on tarvittaessa farmaseuttisesti hyväksyttävä, sekä inertti vaikuttavan aineen suhteen. Nämä materiaalit valitaan erityisesti polypeptidien kaltaisis-5 ta, kuten gelatiini tai osittain hydrolysoitu gelatiini, kolloidisista aineista, korkean molekyylipainon omaavista polysakkarideista, jolloin korkean molekyylipainon omaavista polymeereistä voidaan saada kolloidiliuoksia, esimerkiksi luonnon kumit (arabikumi, traganttikumi jne.), 10 synteettiset tai puolisynteettiset kumit (glykosyyliglu-kaanit, ksantaanikumi jne.), dekstraani, dekstriini, al-ginaatit (natriumalginaatti), pektinaatit, selluloosajohdannaiset (mikrokiteinen selluloosa, karboksimetyyliselluloosa jne.), veteen dispergoituvat tärkkelysjohdannai-15 set, kolloidiset piiyhdisteet, bentoniitit, tai sitten muista tukimateriaaleista kuten polyvinyylialkoholi, poly-vinyylipyrrolidoni, polyetyleeniglykolit (erityisesti PEG 20 000, PEG 6000), akryylipolymeerit tai kopolymeerit tai edelleen edellä mainittujen materiaalien eri seoksista.

20 Edullisesti käytetään vesiliukoista materiaalia.

"Täyteaineilla" tarkoitetaan edullisesti liukoisia ja kiteytyviä aineita, jotka ovat tarvittaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä ja jotka parantavat uuden yhtenäisen muodon fysikaalisia ominaisuuksia. Nämä aineet voidaan . 25 valita erityisesti seuraavista: laktoosi, glykokolli, sor bitoli, mannitoli, glukoosi, maltodekstriinit, tai edelleen mahdollisesti oksideista (magnesiumoksidi), karbonaateista (kalsiumkarbonaatti), fosfaateista (trikalsiumfos-faatti) tai mikrokiteisestä selluloosasta tai näiden ai-30 neiden seoksista.

Todetaan, että kylmäkuivattavan massan on sisällettävä vähintään yhtä edellä mainituista paksuntimista ja täyteaineista valittua ainetta, mutta edullisesti mukaan sisällytetään samalla kertaa yhtä tai useampaa paksunninta 35 ja yhtä tai useampaa täyteainetta.

7 97275

Paksuntavat ja strukturoivat aineet sekä täyteaineet valitaan siten, että kylmäkulvattavasta massasta tulee reologlselta käyttäytymiseltään sekä viskositeetiltaan sellainen, että saadaan hyvin jaettavaksi soveltuva loppu-5 tuote ja että eri ainesosat pysyvät lietteessä (virtaus, homogeenisuus, jakotilavuuden säännönmukaisuus, lietteen stabiilisuus jakamisen aikana). Nämä aineet valitaan myös siten, että varmistetaan kylmäkuivatun lopputuotteen sopiva rakenne (esimerkiksi riittävä kovuus materiaalin eks-10 trudoimiseksi kalvon läpi).

Kylmäkuivattavan massan tulee lisäksi sisältää yhtä tai useampaa suspendoimisainetta, jonka tarkoituksena on estää mikro- (tai nano-) partikkelien sedimentaatio kylmä-kuivauksen aikana. Nämä stablloimlsaineet ovat mikrohiuk-15 kasjakoisen rakenteen omaavia kiinteitä aineita, jotka ovat inerttejä seoksen suhteen. Ne voivat olla joko liukenemattomia tai sitten liukoisia ylimäärin suhteessa kylmä-kuivattavan massan liuotuskykyyn. Ne valitaan siten, että niiden sedimentaationopeus tulee olemaan samaa suuruus-20 luokkaa kuin mikro- (tai nano-) partikkelien. Stabiloimis-aineen valinta suoritetaan siten mikro- (tai nano-) partikkelien tiheyden ja mittojen, sekä liuoksen, johon aine viedään, pH:n funktiona. Soveltuvina stabiloimisaineina voidaan mainita oksidit (esimerkiksi titaanioksidi, mag-: 25 nesiumoksidi, raudan ja piin oksidit), suolat kuten kar- » i bonaatit (esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti), silikaatit (esimerkiksi kaoliini), fosfaatit (esimerkiksi trikalsiumfosfaatti), sokerit (esimerkiksi laktoosi, glukoosi, mannitoli, levuloosi, maltodekstrii-30 ni).

Jos kyseessä ovat nanopartikkelit, joiden tiheys on lähellä kylmäkuivattavan massan vesifaasin tiheyttä, tämä lisäaine mahdollisesti ei ole välttämätön.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä oletetaan eri 35 aineiden lisäysjärjestyksen riippuvan kyseisistä aineista, 8 97275 jolloin niistä jotkut voidaan sekoittaa keskenään edeltä päin.

Paksuntavat ja strukturoivat aineet muodostavat 0,01 - 99 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta. Samoin on 5 mahdollista sisällyttää mukaan vain täyteaineita ja olla käyttämättä paksunninta.

Täyteaineita käytetään yleensä ylimäärin kylmäkui-vattavan massan liuotuskykyyn nähden. Ne muodostavat 1 -99 paino-% kuivan lyofilisaatin kokonaispainosta. Kuiten-10 kin on mahdollista sisällyttää mukaan vain paksunninta ja olla käyttämättä täyteainetta.

Stabiloimisaine on riippuvainen kylmäkuivattavan massan muodostavista partikkeleista ja muodostaa 1-70 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta.

15 Lisätyn veden määrä määrätään siten, että kylmä- kuivattavan massan reologiset ominaisuudet ja viskositeetti muodostuvat sopiviksi. Itse asiassa on toivottavaa säätää kylmäkuivattavan massan viskositeettia siten, että massasta tulee riittävän virtaavaa säännönmukaisen jakami-20 sen suorittamiseksi sekä riittävän raskasliikkeistä mikro-(ja/tai nano-) partikkelien sedimentaation estämiseksi .

Seokseen lisätyn veden määrä on 10 - 90 paino-% kylmäkuivattavan kostean massan painosta riippuen seos-25 ainesosiksi valittujen aineiden luonteesta.

Lopuksi, yhden tai useamman vaikuttavan aineen käsittävä partikkeliseos valmistetaan siten, että lisätty polymeeri tai makromolekulaarinen aine muodostaa 0,1 - 80 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta.

30 Lisäksi kylmäkuivattava valmiste voi valinnaisesti sisältää muitakin lisäaineita kuten esimerkiksi pinta-ak-tiivisia aineita, tai muita soveliaita aineita, jotka tarvittaessa ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, kuten esimerkiksi väriaineita, makeutusaineita tai makua modifioi-35 via aineita, säilytysaineita tai mitä tahansa muuta, seoksen loppuosan kanssa yhteensopivaa ainetta.

; : sa.i anti l i 4 m 9 97275

Pinta-aktiiviset aineet voidaan esimerkiksi valita ei-ionisista aineista [polyoksietyleenipolysorbaatit (Tween), sorbitaaniesterit (Span), etyleeni- ja propylee-nioksidikopolymeerit, polyoksietyleeniglykolien ja rasva-' 5 alkoholin eetterit], anionisista aineista [sulfomeripihka- hapon esterit: dialkyylisulfosukkinaatit, esimerkiksi nat-riumdioktyylisulfosukkinaatti], kationiset aineet (kvater-nääriset ammoniumsuolat).

Makeuttavana tai makua modifioivana aineena voidaan 10 käyttää erityisesti sakkaroosia, glukoosia, ksyloosia, sorbitolia, sakkariinia, sakkarinaatteja, syklamaatteja, aspartaamia, ammoniumglysyrritsinaattia tai edelleen sitruuna-, askorbiini- tai viinihappoa, tai mitä tahansa muuta, elintarviketeollisuuden tai farmaseuttisen teollisuu-15 den piirissä tavanomaisesti makua modifioivana aineena käytettyä ainetta, joka on läsnäolevien aineiden kanssa yhteensopiva.

Kaikki nämä aineet voidaan erotuksetta lisätä kyl-mäkuivattavan massan muodostusta aloitettaessa, sen aikana 20 tai sen lopussa.

Todetaan, että tämä uusi yhtenäinen, kiinteä muoto soveltuu käytettäväksi kaikenlaisten aineiden antamiseksi ja erityisesti suun kautta annettuina käyttökelpoisten farmaseuttisten vaikuttavien aineiden antamiseksi yhtä 25 hyvin ihmis- kuin eläinlääketieteen piirissä. Se soveltuu samoin ravintoaineiden, diagnoosiaineiden sekä kosmeettisten aineiden yhteyteen.

Tässä muodossa annettaviksi soveltuvista farmaseuttisista vaikuttavista aineista voidaan esimerkkeinä mai-30 nita infektioiden vastaiset aineet (spiramysiini, pristi-namysiinit, tetrasykliinit, metronidatsoli, pefloksasiini sekä kinolonijohdannaiset, kefiksiimi, josamysiini jne.), tulehduksen ja reumatismin vastaiset aineet (ketoprofeeni jne.), kipulääkkeet (aspiriini, parasetamoli, klometasiini 35 jne.), rauhoittavat aineet (loratsepaami, oksatsepaami, tsopikloni ja muut syklopyrrolonijohdannaiset, fenotiat- 10 97275 silnljohdannaiset jne.)/ sydänverisuonilääkkeet ja aivo-verisuonia laajentavat aineet (isosorbididinitraatti, tri-nitriini, dihydroergotoksiini, digoksiini, kuinakainoli, propranololi, oksprenololi, vinkamiini, nisergoliini 5 jne.), aivosuoja-aineet (esimerkiksi gangliosidit), kouristuksia estävät ja eritystä estävät aineet, astmalääkkeet, ruoansulatuskanavasairauksien terapeuttiset aineet, hepatiittivastaiset aineet, hormonit, ehkäisyaineet, yliherkkyyden hoitoon tarkoitetut aineet, rokotteet, vitamii-10 nit ja edelleen peptidit, polypeptidit ja proteiinit.

Ravintoaineista voidaan mainita erityisesti aminohapot, esimerkiksi metioniini, lysiini, karnitiinilysi-naatti jne.

Tämä uusi yhtenäinen, kiinteä muoto soveltuu niin-15 ikään diagnoosiaineiden yhteyteen in vitro. esimerkiksi akridiini-oranssin, joka on fagosytoosimerkki, tai diagnoosiaineiden yhteyteen in vivo.

Käytettäessä tätä uutta yhtenäistä, kiinteää muotoa kosmeettisten aineiden yhteydessä vaikuttava aine valitaan 20 erityisesti uloshengitysilmaa modifioivista aineista kuten mentoli tai minttu- tai eukalyptusesanssit.

Lisätty vaikuttavan aineen määrä vaihtelee kyseisen aineen luonteesta riippuen, mutta halutaan korostaa, että tämä uusi kiinteä muoto voi mahdollistaa korkean vaikut-25 tavan aineen pitoisuuden omaavien yhtenäisten annoksien valmistamisen, mikä mahdollistaa antokertojen määrän alentamisen vaikuttavan aineen kontrolloidun vapautumisen ansiosta. Yleensä ottaen vaikuttavan aineen määrä voi olla jopa 95 paino-% kuivan materiaalin painosta.

30 Keksinnön mukaisesti valmistetun uuden kiinteän muodon etu on täten, että yhdistetään ensimmäinen yhtenäi-nen muoto, joka hajoaa välittömästi vesiympäristössä, toiseen muotoon, jonka liukeneminen on kontrolloitua ja joka koostuu mikro-(ja/tai nano-) hiukkasjakoisesta järjestel-35 mästä.

i IW4 älH i i i *1 I

11 97275

Ensimmäinen muoto mahdollistaa helpomman käytön, jolloin vältetään erityisesti partikkelien yhteenliittyminen ja jolloin etuna on ennen muuta, että muoto sisältää ennaltamäärätyn määrän vaikuttavaa ainetta.

5 Toinen muoto kontrolloi vaikuttavan aineen vapautu mista vesiympäristössä. Se soveltuu erityisesti liuoksessa epästabiileille aineille. Esimerkiksi kun vaikuttava aine on tarkoitettu suun kautta annettavaksi, mikro- (tai nano-) partikkelimuotoa käyttämällä voidaan säädellä vai-10 kuttavan aineen tarjolla oloa; aine on suojattuna aina sen joutumiseen toivotulle alueelle asti tai aina haluttuun ajankohtaan asti. Vaikuttavan aineen vapautuminen on siten sidoksissa sellaisiin tekijöihin kuten pH, ionivahvuus, jonkin entsyymin läsnäolo, spesifisen bakteeriflooran läs-15 näolo tai puuttuminen. Mikro- (ja/tai nano-) partikkelien koon valinnalla voidaan määrätä edeltä päin vaikuttavan aineen vapautumisnopeus; esimerkiksi vapautumisnopeus ruoansulatuskanavassa annettaessa vaikuttava aine suun kautta. Tämä toinen muoto voi luonnollisesti sisältää 20 useita sarjoja mikro- (tai nano-) partikkeleita joko sekoitettuina keskenään, jolloin vaikuttavat aineet vapautuvat samanaikaisesti tai peräkkäin, tai toisiinsa sisällytettyinä, jolloin vaikuttavat aineet vapautuvat peräkkäin. Toinen muoto mahdollistaa myös vaikuttavien aineiden, esi-25 merkiksi kitkerien, maun peittämisen.

Farmaseuttisten koostumuksien yhteydessä keksinnön mukaisesti valmistettu uusi yhtenäinen, kiinteä muoto soveltuu täten aivan erityisesti suun kautta käytettäväksi, mutta sitä voidaan käyttää samoin vaikuttavan aineen an-30 tamiseksi peräsuolen tai emättimen kautta.

Ottaen huomioon uuden yhtenäisen, kiinteän muodon tarjoamat edut se soveltuu aivan erityisesti käytettäväksi ' suun kautta annettavien farmaseuttisten koostumuksien yh teydessä, jotka on tarkoitettu lapsille tai vanhuksille, 35 suuhun biotarttuviin koostumuksiin kuten esimerkiksi hen- 12 97275 gityksenraikastajat jne., paksusuoleen kuljetettaviksi tarkoitettuihin koostumuksiin jne., sekä edelleen eläinlääketieteen piiriin, ravintolisäaineiden tai lääketieteellisten diagnoosien kyseessä ollen.

5 Seuraavat esimerkit havainnollistavat kyseistä kek sintöä.

Esimerkki 1

Lyofilisaatin valmistus, joka sisältää 50 - 400 pm:n halkaisijan omaavia spiramysiinimikropalloja: 10 a) 33 g spiramysiiniemästä ja 27 g Eudragit E 100 - valmistetta liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Saatua liuosta kutsutaan liuos A:ksi.

b) 14 g polyvinyylialkoholia (Mowiol 8.88, Hoechst), 3 g spiramysiiniemästä ja 70 g natriumkloridia 15 liuotetaan 700 ml:aan vettä. Saatua liuosta kutsutaan liuos B:ksi.

c) Liuos A dispergoidaan liuos B:hen samalla mekaanisesti sekoittaen. Sekoittamista jatketaan, kunnes orgaaninen liuotin on poistunut, tai 10 tuntia ympäristön läm- 20 pötilassa.

d) Saadut mikropallot suodatetaan, pestään ja kuivataan (50 g kuivaa materiaalia). Näin saadaan vaalean keltainen jauhe, joka on lähes mauton. Mikroskooppitarkastelussa todetaan yksittäisiä pyöreitä mikropartikkeleita, 25 joiden halkaisija on 50 - 400 pm. Niiden spiramysiinipi-toisuus on noin 55 %.

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia ja 17 g:aan titaanioksidia.

30 f) Valmistetaan juokseva geeli liuottamalla 85 mg ksantaanikumia, 5 g dekstraani-70:ää ja 250 mg natriumdi-oktyylisulfosukkinaattia 76 ml:aan vettä.

g) Tämä juokseva geeli lisätään kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen ja saatua seosta sekoitetaan alipai- 35 neessa (noin 0,1 baaria). Saadaan massa, jonka viskosi- « « 13 97275 teetti on noin 685 mPa.s suhteessa lelkkausgradlenttiln 44 s-1 (koaksiaaliviskosimetri).

h) Massa jaetaan tilavuudeltaan 1,2 ml:n läpinäkyviin polyvinyylikloridirakkuloihin, jolloin määrä on 1150 5 ±57,5 mg.

1) Massa jäädytetään kylmäkuivaajassa -25°C:ssa, minkä jälkeen sitä kylmäkuivataan 5 tunnin ajan; tuotteen lämpötila kohoaa -25°C:sta +40°C:seen. Rakkulat kuumasau-mataan alumiini-polyvinyylikloridi-polyvinyylidikloridi-10 kompleksikalvolla.

Saatu lyofilisaatti sisältää 750 000 IU:tä spira-mysiiniä. Se on lähes mauton. Sen mekaaninen lujuus sallii ekstrudoinnin lämpömuotoillusta levystä sekä käsittelyn antoajankohtaan asti.

15 Lyofilisaatin hajoamisnopeus vedessä on 1 - 3 mi nuuttia. Spiramysiini ei vapaudu mikropalloista vesilasillisessa 15 minuutissa; sen sijaan spiramysiini vapautuu mikropalloista ympäristössä, jossa pH on alle 5, kuten esimerkiksi mahaneste.

20 Esimerkki 2

Spiramysiinimikropallot valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1, kohdat a) - d).

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia, 8,5 g:aan titaanioksidia . 25 ja 8,5 g:aan kalsiumkarbonaattia.

• ·

Valmistetaan juokseva geeli kuten kuvattu esimerkissä 1, kohta f), ja lisätään se kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen. Saatu massa jaetaan rakkuloihin ja kylmäkuivataan kuten kuvattu edellä esimerkissä 1.

30 Esimerkki 3

Spiramysiinimikropallot valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1, kohdat a) - d).

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia, 8,5 g:aan titaanioksidia 35 ja 8,5 g:aan trikalsiumfosfaattia.

• · 14 97275

Valmistetaan juokseva geeli kuten kuvattu esimerkissä 1, kohta f), ja lisätään se kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen. Saatu massa jaetaan rakkuloihin ja kylmäkuivataan kuten kuvattu edellä esimerkissä 1.

5 Esimerkki 4

Spiramysiinimikropallot valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1, kohdat a) - d).

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia, 8,5 g:aan titaanioksidia 10 ja 8,5 g:aan kaoliinia.

Valmistetaan juokseva geeli kuten kuvattu esimerkissä 1, kohta f), ja lisätään se kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen. Saatu massa jaetaan rakkuloihin ja kylmäkuivataan kuten kuvattu edellä esimerkissä 1.

15 Esimerkki 5

Spiramysiinimikropallot valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1, kohdat a) - d).

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia ja 17 g:aan trikalsium-20 fosfaattia.

Valmistetaan juokseva geeli kuten kuvattu esimerkissä 1, kohta f), ja lisätään se kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen. Saatu massa jaetaan rakkuloihin ja kylmäkuivataan kuten kuvattu edellä esimerkissä 1.

25 Esimerkki 6

Spiramysiinimikropallot valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1, kohdat a) - d).

e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoitetaan kuivana 46 g:aan mannitolia ja 17 g:aan kaoliinia.

30 Valmistetaan juokseva geeli kuten kuvattu esimer- kissä 1, kohta f), ja lisätään se kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen. Saatu massa jaetaan rakkuloihin ja kylmäkuivataan kuten kuvattu edellä esimerkissä 1.

Esimerkki 7 35 Lyofilisaatin valmistus, joka sisältää halkaisijal taan 50 - 150 pm:n spiramysiinimikropalloja.

15 97275 a) 66,6 g spiramysiiniemästä ja 33,4 g etyylisel-luloosaa (laatu Hercules N 100) liuotetaan 700 ml:aan di-kloorimetaania. Saatua liuosta kutsutaan liuos A:ksi.

b) 45 g polyvinyylialkoholia (Mowiol 8.88, 5 Hoechst), 9,5 g spiramysiiniemästä ja 225 g natriumklori-dia liuotetaan 2100 ml:aan vettä. Saatua liuosta kutsutaan liuos B:ksi.

c) Liuos A dispergoidaan liuos B:hen samalla mekaanisesti sekoittaen sekoitusnopeuden pysyessä vakiona (350 10 kierr./min) ja sekoittamista jatketaan, kunnes orgaaninen liuotin on poistunut, tai 18 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.

d) Jakeet, joissa halkaisija on yli 150 pm, ja ja-keet, joissa halkaisija on alle 50 pm, poistetaan seulo- 15 maila seos kosteana. Jae, jossa halkaisija on 50 - 150 pm, pestään ja kuivataan. Saadaan 72,5 g vaalean keltaista jauhetta, joka koostuu yksittäisistä pyöreistä mikropal-loista, joiden halkaisija on 50 - 150 pm. Ne ovat lähes mauttomia. Niiden spiramysiinipitoisuus on noin 66,7 %.

20 e) Edellä saadut spiramysiinimikropallot sekoite taan kuivana 130 g:aan mannitolia ja 15 g:aan titaanioksidia.

f) Valmistetaan juokseva geeli liuottamalla 40 mg ksantaanikumia, 2,9 g destraani-70:ää ja 73 g natriumdiok- 25 tyylisulfosukkinaattia 135 ml:aan vettä.

g) Tämä juokseva geeli lisätään kohdassa e) valmistettuun jauheseokseen ja saatua seosta sekoitetaan alipaineessa (noin 0,1 baaria).

h) Massa jaetaan tilavuudeltaan 1,2 ml:n läpinäky- 30 viin polyvinyylikloridirakkuloihin, jolloin määrä on 1200 mg· i) Massa jäädytetään kylmäkuivaajassa -25°C:ssa, minkä jälkeen sitä kylmäkuivataan 5 tunnin ajan; tuotteen lämpötila kohoaa -25°C:sta +40°C:seen. Rakkulat kuumasau- 35 mataan alumiini-polyvinyylikloridi-polyvinyylidikloridi-kompleksikalvolla.

16 97275

Saatu lyofilisaatti sisältää 750 000 IU:tä spira-mysliniä. Se on lähes mauton. Sen mekaaninen lujuus sallii ekstrudoinnin lämpömuotoillun levyn rakkuloista sekä käsittelyn antoajankohtaan asti.

5 Lyofilisaatin hajoamisnopeus vedessä on 15 - 30 sekuntia. Spiramysiini ei vapaudu mikropalloista vesilasillisessa 15 minuutissa; sen sijaan spiramyysi vapautuu mikropalloista ympäristössä, jossa pH on alle 5, kuten esimerkiksi mahaneste.

10 Esimerkki 8

Lyofilisaatin valmistus, joka sisältää halkaisijaltaan 100 - 200 nm: n akridiinioranssinanopalloja. Tässä esimerkissä käytetään akridiinioranssia nanopartikkelien fagosytoosin makrofagien toimesta diagnosoimiseksi in vit- 15 ro.

a) 0,001 g akridiinioranssia ja 0,5 g poly-D,L-maitohappoa (PLA 50, molekyylipaino 49 000, Rhone-Poulenc) liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Saatua liuosta kutsutaan liuos A:ksi.

20 b) 0,5 g etyleenioksidi/propyleeniglykolisekapoly- meeriä (Pluronic F 68R tai Poloxamer 188") liuotetaan 200 ml:aan tislattua vettä. Saatua liuosta kutsutaan liuos B:ksi.

c) Liuos A saatetaan emulsioksi liuokseen B sekoit- , 25 tamalla magneettisekoittajalla nopeudella 100 kierrosta « minuutissa.

d) Sekoittamista jatketaan 24 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ilmakehänpaineessa asetonin poistamiseksi haihduttamalla.

30 e) Saatu liete suodatetaan huokoskoon 0,8 pm omaa- , vaa suodatinta käyttäen.

f) Sentrifugoidaan kierrosnopeudella 10 000 kierrosta minuutissa tunnin ajan, minkä jälkeen poistetaan 155 ml supernatanttia. Näin saadaan akridiinioranssinanopal- 35 losedimentti (noin 0,5 g), joka on dispergoitavissa takai- » i « 17 97275 sln jäljellä olevaan 45 ml:aan vesifaasia. Mikroskooppi-tarkastelussa todetaan yksittäisiä pyöreitä nanopartlkke-leita, joiden halkaisija on 100 - 300 nm. Niiden akridii-nioransslpitoisuus on noin 0,2 %.

5 g) Edellä saatu nanopallosedimentti dispergoidaan takaisin jäljellä olevaan 45 ml:aan vesi£aasia. Lisätään 12,5 g ksantaanikumia (Rhodigel 23, Rhone-Poulenc) sekä 1 g dekstraani-70:ää ja sekoitetaan, kunnes saadaan juokseva geeli.

10 h) 10 g titaanioksidia sekoitetaan kuivana 62 g:aan mannitolia.

i) Kohdassa g) valmistettu juokseva geeli lisätään kohdassa h) valmistettuun jauheseokseen ja saatua seosta sekoitetaan alipaineessa (noin 0,1 baaria).

15 j) Massa jaetaan tilavuudeltaan 1,2 ml:n läpinäky viin polyvinyylikloridirakkuloihin, jolloin määrä on 1200 mg.

k) Massa jäädytetään -25°C:ssa kylmäkuivaajassa, minkä jälkeen kylmäkuivataan 5 tunnin ajan; tuotteen läm- 20 pötila kohoaa -25°C:sta +40°C:seen. Rakkulat kuumasauma-taanalumiini-polyvinyylikloridi-polyvinyylidikloridikomp-leksikalvolla.

Saatu lyofilisaatti sisältää noin 0,01 mg akridii-nioranssia. Sen mekaaninen lujuus sallii ekstrudoinnin 25 lämpömuotoillun levyn rakkuloista ja käsittelyn antoajan-kohtaan asti.

Lyofilisaatin hajoamisnopeus vedessä on alle 1 minuutin.

Esimerkki 9 30 Lyofilisaatin valmistus, joka sisältää halkaisijal- ’ taan 0,8 - 1,6 mm:n parasetamolimikrorakeita.

a) 182 g parasetamolia (jauhemainen laatu, Rhone-' Poulenc) sekoitetaan kuivana 728 g:aan mikrokiteistä sel luloosaa (laatu Avicel PH 101, FMC Corp.).

35 b) Edeltävä seos kostutetaan 6 litralla natrium- karboksimetyyliselluloosan l,5-%:ista vesiliuosta.

18 97275 c) Kostea massa puristetaan 1 mm:n reikäkoon omaavan ristikon läpi, minkä jälkeen sitä sferoldaan noin 5 minuutin ajan.

d) Kuivataan uunissa 35°C:ssa.

5 e) Jae, jossa halkaisija on 1 - 1,5 mm, seulotaan eroon. Saadaan noin 900 g ei-päällystettyjä pyöreitä par-asetamolimikrorakeita, joiden halkaisija on 1 - 1,5 mm (saanto noin 90 %).

f) 1800 g seuraavaa liuosta jaetaan fluidointilait-10 teessä kohdassa e) saadulle määrälle 900 g mikrorakeita: etyyliselluloosa, 30-%:inen vesidispersio 50,0 g (Aguacoat EDC 30, FMC Corp.) dietyyliftalaatti 3,0 g rautaoksidikelta 0,4 g 15 tislattu vesi 46,6 g

Saadaan noin 1 kg parasetamolia hitaasti vapauttavia mikrorakeita, joiden halkaisija on 0,8 - 1,6 mm ja jotka ovat väriltään punaruskeita. Niiden parasetamolipi-toisuus on noin 15,2 %.

20 g) 110 g edellä kohdassa f) saatuja päällystettyjä parasetamolimikrorakeita sekoitetaan kuivana 96 g:aan man-nitolia ja 33 g:aan titaanioksidia.

h) Valmistetaan juokseva geeli liuottamalla 500 mg ksantaanikumia (Rhodigel 23, Rhone-Poulenc), 500 mg nat- 25 riumdioktyylisulfosukkinaattia ja 10 g dekstraani-70:ää < 150 mitään vettä.

i) Tämä juokseva geeli lisätään kohdassa g) valmistettuun jauheseokseen ja saatua seosta sekoitetaan alipaineessa (noin 0,1 baaria).

30 j) Massa jaetaan tilavuudeltaan 1,2 ml:n läpinäky viin polyvinyylikloridirakkuloihin, jolloin määrä on 1200 mg.

k) Massa jäädytetään -25°C:ssa kylmäkuivaajassa, minkä jälkeen kylmäkuivataan 5 tunnin ajan; tuotteen läm-35 pötila kohoaa -25°C:sta +40°C:seen. Rakkulat kuumasauma- • 19 97275 taanalumiini-polyvinyylikloridi-polyvinyylidikloridikomp-leksikalvolla.

Saatu lyoflllsaattl sisältää 50 mg parasetamolia. Sen mekaaninen lujuus sallii ekstrudolnnln lämpömuotoil-5 lusta levystä ja käsittelyn antoajankohtaan asti.

Lyoflllsaattl hajoaa vedessä 1-3 minuutissa. Hitaan vapautumisen mikrorakeista ei vapaudu parasetamolia käytännöllisesti katsoen lainkaan lyofilisaatin hajotessa vesiympäristössä.

10 Parasetamolin vapautumista mikrorakeista säätelee polymeerikalvo.

Seuraavaan taulukkoon kootuista tuloksista ilmenee parasetamolin liukenemisen kinetiikka in vitro määritettynä USP XXI:ssä kuvatulla siipimenetelmällä n:o 2.

15 Parasetamolin liukenemisen kinetiikka in vitro päällystetyistä hitaan vapautumisen mikrorakeista (USP XXI siipimenetelmä n:o 2; 37°C; 120 kierr./min; ympäristö pH 1 * 0,1 N HC1; ympäristö pH 7,4 « dinatriumfos-faatti/sitruunahappopuskuriliuos; spektrofotometrinen mää- 20 ritys: UV 242 nm).

Liuotusympäristö Aika Liuennut %-osuus 0,1 N HC1, pH 1 30 minuuttia 3,5 % 1 tunti 5,0 % : 25 2 tuntia 8,5 % puskuri pH 7,4 3 tuntia 13,5 % 4 tuntia 17,5 % 5 tuntia 32,0 % 6 tuntia 50,5 % 30 7 tuntia 65,0 % 8 tuntia 77,5 % 24 tuntia 100,0 %

Esimerkki 10 35 Suun kautta annettavan lyofilisaatin valmistus, joka sisältää ketoprofeenimikropalloja.

20 97275 a) 60 g ketoprofeenia ja 240 g etyyliselluloosa/-Eudragit RS 100 -seosta (9:1) liuotetaan 1,5 litraan di-kloorimetaanla lapasekolttajaa (Heldolph) ja kierrosno-peutta 500 klerr./mln käyttäen.

5 b) Edeltävään liuokseen lisätään 1,5 litraa 0,27- %:lsta (w/v) Methocel K4M -vesiliuosta emulsion saamiseksi.

c) Dlkloorlmetaanl poistetaan alipaineessa haihduttamalla, minkä jälkeen mikropallot sentrifugoidaan eroon 10 ja pestään 3 litralla vettä.

Mikropalloja kuivataan ympäristön lämpötilassa 2-3 tunnin ajan fluidointilaitteessa.

d) 500 mg edellä kuvatun mukaisesti saatuja mikro-palloja (joissa vaikuttavan aineen pitoisuus on 20,2 %) 15 sekoitetaan kuivana seuraaviin: ksantaanikuml (Rhodlgel 23, Rhone-Poulenc) 0,75 mg natriumdioktyylisulfosukkinaatti 0,38 mg dekstraani-70 30,00 mg laktoosi 218,87 mg 20 minkä jälkeen seokseen lisätään 500 mg vettä.

e) Saatu massa jaetaan polyvinyylikloridirakkuloi-hin, minkä jälkeen sitä kylmäkuivataan edeltävissä esimerkeissä kuvatuissa olosuhteissa.

Saatu lyofilisaatti sisältää 100 mg ketoprofeenia.

; 25 Lyofilisaatin hajoamisnopeus on 1 min 20 sek.

<1 . · lii ; Hiili I I i m

Claims (1)

1. 97275 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, mikro-ja/tai nanopartikkeleita sisältävän, yhtenäisen, kiinteän 5 ja huokoisen lyofilisoidun muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1. valmistetaan seos mikropartikkeleista, joiden halkaisija on 1 pm - 2 mm, ja/tai nanopartikkeleista, joiden halkaisija on pienempi kuin 1 pm, jolloin mikro- ja 10 nanopartikkelit sisältävät polymeeriä tai makromolekulaa-rista ainetta ja ennalta määrätyn määrän yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, joka vapautuu kyseisistä partikkeleista säädellyllä tavalla, jolloin polymeerin tai makro-molekulaarisen aineen määrä on 0,1 - 80 % kuivan lyofili- 15 saatin painosta, ja 2. saatu seos sisällytetään kylmäkuivattavaan massaan, joka sisältää: a) ainakin yhtä ainetta, joka on valittu i) tukena toimivista paksuntavista ja strukturoivista aineista, joi- 20 den määrä on 0,01 - 99 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta, ja ii) täyteaineista, joiden määrä on 1 - 99 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta, b) 1-70 paino-% kuivan lyofilisaatin painosta yhtä tai useampaa stabiloimisainetta, joka estää mikro- 25 ja/tai nanopartikkeleiden dekantoitumisen ja/tai kohoami sen seoksen pinnalle, c) valinnaisesti yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta tai mikro- ja/tai nanopartikkeliseosta, joka sisältää vaikuttavaa ainetta, ja 30 d) 10 - 90 paino-% vettä kylmäkuivattavan kostean massan painosta koostumuksen viskositeetin säätämiseksi, 3. saatu massa kylmäkuivataan, jolloin se ennen kylmäkuivausta voidaan haluttaessa jakaa määrätyn muodon ja määrätyt mitat omaaviin rakkuloihin, ja 35 4) lyofilisaatti jaetaan haluttaessa määrätyn muo don ja tilavuuden omaaviksi yhtenäisiksi annoksiksi. 97275 Förfarande för framställnlng av en terapeutiskt användbar, enhetlig, fast och porös lyofiliserad form, som 5 innehäller mikro- och/eller nanopartlklar, k ä n n e -t e c k n a t därav, att man 1. framställer en blandning av mlkropartiklar med en diameter av 1 pm - 2 mm och/eller nanopartlklar med en diameter mindre än 1 μη, varvid mikro- och nanopartiklarna 10 innehäller en polymer eller en makromolekulär substans och en pä förhand bestämd mängd av ett eller flera aktiva äm-nen, som frigörs frän nämnda partiklar pä ett reglerat sätt, varvid mängden polymer eller makromolekulär substans är 0,1 - 80 % beräknat pä vikten av det torra lyofilisa-15 tet, och 2. inkluderar den erhällna blandningen i en massa, som skall frystorkas och som innehäller: a) ätminstone en substans, som valts bland i) för-tjockningsmedel och strukturerande medel, vilka fungerar 20 som bärare och vilka används i en mängd av 0,01 - 99 vikt-% av det torra lyofilisatet, och ii) fyllmedel, som används i en mängd av 1 - 99 vikt-% beräknat pä vikten av det torra lyofilisatet, b) 1 - 70 vikt-%, beräknat pä vikten av det torra 25 lyofilisatet, av ett eller flera stabileringsmedel, vilka hindrar dekantering av mikro- och/eller nanopartiklarna och/eller höjning därav pä ytan av blandningen, c) valfritt ett eller flera övriga aktiva ämnen eller blandningar av mikro- och/eller nanopartlklar, som 30 innehäller ett aktivt ämne, och d) 10-90 vikt-% vatten beräknat pä vikten av den fuktiga massan, som skall frystorkas, för regiering av kompositionens viskositet, 3. frystorkar den erhällan massan, varvid den före 35 frystorkningen eventuellt kan uppdelas i bläsor med en bestämd form och bestämda mätt, och : 4) om sä önskas, uppdelar lyofilisatet i enhetliga portioner med en bestämd form och volym.