DE1916084A1 - Suppositorien mit Wasser als Vehiculm - Google Patents

Description

K

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan

Suppositorien mit Wasser als Vehiculum

Zusammenfassung der Beschreibung;

Es handelt sich um Suppositorien von Antibiotika der Makrolidgruppe mit Wasser als Hauptvehiculum. Die Suppositorien, die Antibiotika, wie Spiramycin, Erythromycin, Leucomycin und Oleandomycin enthalten, entfalten einen anhaltenden hohen Spiegel der auf diese Weise verabreichten Arzneimittel in Blut.

Die Erfindung bezieht sich auf Suppositorien. Im spezielleren bezieht sich die Erfindung auf eine Art und Weise für die Zubereitung von Suppositorien mit Wasser als Vehiculum. Im noch spezielleren bezieht sich die Erfindung auf eine Art und Weise für die Zubereitung von Suppositorien von Antibiotika der Makrolidgruppe mit Wasser als Vehiculum, wobei die Suppositorien die Eigenschaft haben, den Spiegel der verabreichten Arzneimittel im Blut erheblich zu erhöhen.

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Kakaobutter, Lanolinöl, PolyMthylenglykol und dgl. sind bisher in den Suppositorien als Yehieula angewendet und in bestimmte Formen gebracht worden. Diese festen Suppositorien haben die Eigenschaft * daß die darin enthaltenen Arzneimittel allmählich von dem Organismus absorbiert v/erden» nachdem das ¥ehiculum durch die Körpertemperatur erweicht worden ist» wodurch eine Dauerwirkung erzielt wird. Diese Suppositorien besitzen jedoch den Nachteil, daß die betreffenden Arzneimittelspiegel im Blut nicht den tatsächlich möglichen Stand erreichen und die therapeutischen Effekte der Arzneimittel daher unzuverlässig sein können.

Nach einem Ziel der vorliegenden Erfindung sollen Suppositorien entwickelt werden, die die Nachteile und Fehler der bisher bekannten Produkte überwinden.

Nach einem anderen Ziel der vorliegenden Erfindung soll eine Art und Weise für die Zubereitung von Suppositorien mit nützlichen Effekten entwickelt werden.

Nach einem weiteren Ziel der Erfindung sollen Suppositorien mit einer Wirkungsbeständigkeit und mit einer erheblichen Erhöhung des Spiegels der in den Suppositorien enthaltenen Arzneimittel im Blut entwickelt werden.

Nach noch einem weiteren Ziel der Erfindung sollen Suppositorien von Antibiotika der Makrolidgruppe unter Verwendung von Wasser als Hauptvehiculum entwickelt werden.

Diese und andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.

Als Ergebnis zahlreicher Untersuchungen über die Beziehung zwischen den Vehiculis und den Arzneimittelspiegeln im Blut bei Suppositorien, die Antibiotika der Makrolidgruppe enthalten,ist gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden worden, daß die Sup-

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positorien mit Wasser als Vehiculum zu unerwartet hohen Arzneimittelspiegeln im Blut führen und außerdem eine gute Wirkungsdauer aufweisen, die der Wirkungsdauer von den bisher angewendeten Vehiculis nicht nachsteht.

Zu geeigneten anwendbaren Antibiotika der Makrolidgruppe gehören zum Beispiel Spiramycin (SPM), Erythromycin (EM), leucomycin (IM), Oleandomycin (OLM) und dergleichen. Um die oben erwähnten hohen Arzneimittelspiegel im Blut zu demonstrieren, wurden diese Antibiotika, entweder in Form ihrer freien Basen oder der verschiedenen Salze der letzteren, in Wasser gelöst oder dispergiert, und die erhaltenen Lösungen oder Dispersionen wurden Ratten anal mit einer Dosierung von 200 mg Je Körpergewicht (bezogen auf den Wirkstoffgehalt) appliziert. Den Tieren wurde nach verschiedenen Zeitabständen Blut entnommen, und die Konzentrationen von den in dem Blut enthaltenen Antibiotika wurde mit Hilfe einer Methode zur Arzneimittelerprobung am lebenden Tier bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 wiedergegeben.

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ORIGINAL INSPECTED

ι	Tabelle	1	Blutspiegel	(mcg/ml)
Arzneimittel	Vehicula	1 Std. nach	5 Stdn. nach
		der	der
		Applikation	Applikation
		8,2	2,1
SPM-Base	Kakaobutter	7,6	1,6
EM-Base	Kakaobutter	4,2	0,9
LM-Base	Kakaobutter	8,5	0,9
OLM-Base	Kakaobutter	10,5	2,3
SPM-Citrat	Kakaobutter	11,0	2,1
EM-Hydrochiorid	Kakaobutter	4,4	0,6
LM-Hydrochlorid	Kakaobutter	9,2	1,8
OLM-Phosphat	Kakaobutter	25,3	4,5
SPM-Base	Wasser	24,5	5,0
EM-Base	Wasser	14,8	3,2
LM-Base	Wasser	28,2	6,2
OLM-Base	Wasser	40,6	8,3
SPM-Citrat	Wasser	50,0	8,6
EM-Hydrochlorid	Wasser	22,8	4,2
LM-Hydrochlorid	Wasser	55,6	6,0
OLM-Phosphat	Wasser

Wie Tabelle 1 zu entnehmen ist, ergeben die Suppositorien, die Wasser als Vehiculum enthalten, Antibiotikaspiegel im Blut,die 3- bis 5-mal höher sind als die, bei denen Kakaobutter als Vehiculum angewendet wurde. Tabelle 1 kann auch entnommen werden, daß die Antibiotika der Makrolidgruppe, entweder in der Form der freien Base oder der verschiedenen Salze von letzterer, höhere Arzneimittelspiegel im Blut als die früher bekannten Suppositorien mit öligen Vehiculls ergeben, wenn Wasser als Vehiculum angewendet wird. Diese neuen Feststellungen haben zu der vorliegenden Erfindung geführt«

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Wenn die erfin&ungsgemäßen Suppositorien angewendet werden» wird ι wie den nachfolgenden Beispielen entnommen werden kann* keine Erschöpfung der Arzneimittelspiegel im Blut festgestellt, ; auch wenn die Viskosität der Suppositorien durch Zugabe von Carboxymethylcellulose oder dgl, erhöht ist, um wegen der ■verminderten Viskosität der Suppositorieri» die Wasser als Vehiculuw enthalten,, eine mögliche Beeinträchtigung durch eine Anfälligkeit für ein Ausscheiden der Suppositorien auszuschalten. In der Praxis ist die Zugabe von Kitteln» die die Viskosität steigern* durchaus möglich und vorteilhaft. Ferner werden die Vorstelle der vorliegenden Erfindung nicht wesentlich durch die Zugabe einer großen Vielfalt von Ingredientien zu den Suppositorien beeinträchtigt, vorausgesetzt, daß Wasser als Hauptvehiculum benutzt wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen nur der Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen diese nicht begrenzen.

Beispiel 1

10,9 g eines Spiramycincitrat-Lyophiiisats und 1 g Natriumcarboxymethylcellulose wurden in einen Mörser gebracht, und das ■ Gemisch wurde unter langsamer Zugabe von Wasser bis zu einem Endvolümen von 100 ml gut verrührt. Diese Lösung ist ein freifliessendes Suppositorium. Es wird als Suppositorium A bezeich- ^: net, das 500 mg Spiramycin je 5 ml (bezogen auf den Wirkstoffgehalt) enthält. Getrennt davon wurden 27,3 g Spiramycincitratlyophilisat in einen erwärmten Mörser gebracht, und 27,7 g von bei 5Q°C verflüssigter Kakaobutter und eine Spur Paraffin wurden hinzugefügt» Das Gemisch wurde gut vermischt und in eine Form gegossen, die ein_; Gewicht von 1 g< ergab.. Das. Gemisch wurde dann durch. Abkühlen ausgeformt. Es wird als Suppositorium B ; . bezeichnet,- das, 25ΘmgSpiramycin, in jedem Suppositorium enthält (bezogen-auf den ^Wir^stpff gehalt)* Das Suppositorium A wurde Eaninöhenmit einem^Ge,wicht< von 2,4 bis 2,6.- kg in Form von 5. nil--ge-Tier.'durch anale Applikation mittels einer Injektionsspritze verabreicht. Zwei Stücke des SupposJLtoriums B wurden jedem Tier mit der Hand verabreicht. Unmittelbar nach der Anwen-

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dung wurde ein Rückfluß der Suppositorien mit einer Kocher'sehen Arterienklemme verhindert.

5 ml Blut wurden aus der Karotis der Tiere nach 0,5, 1, 2 und 5 Stunden vom Zeitpunkt der Anwendung an entnommen-. Das überstehende (Serum) des zentrifugieren Produkts wurde auf seine antibiotische Wirksamkeit gegenüber Bacillus subtilis PCl-219 AICC 6633 nach einer Methode zur Arzneimittelerprobung am lebenden Tier in der üblichen Art und Weise geprüft. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Kanin-	Vehi-	•	Dosis	Blutspiegel	(mcg/ml)	2 Stdn,	.5	Stdn,,
vJIlfcilJ. Nr.	wUXlUu	(mg/kg)	0,5 Std.	1 Std.	31,0 , 29 ,-6 . 24,4	12
1 2 3	A- A A	200 . 200 200	72,4 76,0 80,0	44,0 54,0 50,4	12,0 10,8 T3,0	3 3
4 5 6	B B B	200 200 200	13,0 10,5 15,0	14,6 12,2 15,2
		Beispiel 2

Leucomyc int artrat wurde anstelle des Spiramycincitrats von Beispiel 1 angewendet, und der Versuch wurde in der gleichen Weise, wie es in dem Beispiel 1 beschrieben, ist, ausgeführt. Die, Ergebnisse werden in Tabelle 3 wiedergegeben. . , ..., ,,.-

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	Vehi- culum	Dosis (mg/kg)	Tabelle 3	1 Std.	(mcg/ml)	5 Stdn
	A ;	200		18,0	2 Stdn.	5,6
Kanin chen Nr.	A	200		16,4	10,5	2,4
1	A	200.	Blutspiegel	24,8	7,0	5,8
2	B	200	0,5 Std.	5,6	12,2	1,8
3	B	200	25,8	7,5	5,8	2,6
4	B	200	20,2	6,0	4,4	1,8
5		52,5		4,2
6	4,2
	6,2
5,4

Aus den Ergebnissen kann ersehen werden, daß die erfindungsgemäßen Suppositorien, die Wasser als Hauptvehiculum enthalten, einen anhaltenden und hohen Spiegel der darin enthaltenen Arzneimittel im Blut bewirken. Demgemäß weisen diese Suppositorien einen geeigneten und nützlichen Effekt auf, der äußerst ■vorteilhaft ist.

Der Ausdruck "Hauptanteil", der im Zusammenhang mit der in den Suppositorien angewendeten Wassermenge benutzt wird, ist so zu verstehen, daß er mehr als 50 Gew.-% ausdrücken soll, während unter "kleinerem Anteil" ein Anteil weniger als 50 Gew.-$ zu verstehen ist.

Die so beschriebene Erfindung kann offensichtlich in verschiedener Weise abgewandelt werden. Solche Abwandlungen gehören zum Inhalt und Umfang der Erfindung, und auch alle solche Abänderungen, die dem Fachmann geläufig sind, werden von der Erfindung erfaßt.

- Patentansprüche -

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Claims (11)

-8- K 891 Patentansprüche :

1. Suppositorium, enthaltend ein Antibiotikum der Makrolidgruppe und ein im wesentlichen aus einem Hauptanteil Wasser und einem kleineren Anteil eines in pharmazeutischer Hinsicht einwandfreien Trägers bestehendes Vehiculum.

2. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum der Makrolidgruppe aus der aus Spiramycin, Erythromycin, Leucomycin und Oleandomycin bestehenden Gruppe gewählt ist.

3. Suppositorium nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum in der Form seines Citrats, Tartrats, Hydrochlorids oder Phosphats dem Suppositorium zugegeben ist.

4. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß außerdem Carboxymethylcellulose als Viskositätserhöhendes Mittel vorhanden ist«

5. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in pharmazeutischer Hinricht einwandfreie Träger ein öliges Vehiculum ist.

6. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in pharmazeutischer Hinsicht einwandfreie Träger aus der aus Kakaobutter, LanolinÖl und Polyäthylenglykol bestehenden Gruppe gewählt ist.

7. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierung des Antibiotikums etwa 200 mg je kg Körpergewicht beträgt.

8. Suppositorium, enthaltend ein Antibiotikum der Makrolidgruppe, das aus der aus Spiramycin, Erythromycin, Leucomycin und Oleandomycin bestehenden Gruppe gewählt ist, und ein Vehiculum, das im wesentlichen aus einem Hauptanteil Wasser und einem kleineren Anteil eines in pharmazeutischer Hinsicht einwandfreien Trägers, der aus der aus Kakaobutter, Lanolin-5*1 und Polyäthylenglykol bestehenden Gruppe gewählt ist.

9. Suppositorium nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

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das Antibiotikum in der Form seines Citrats, Tartrats, Hydrochlorids oder Phosphats dem Suppositorium zugegeben ist.

10. Suppositorium nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierung des Antibiotikums etwa 200 mg je kg Körpergewicht beträgt.

11. Suppositorium nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem Carboxymethylcellulose als viskositätserhöhendes Mittel enthält.

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Dr.Ve/Wr

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