JPH0288520A - ミクロ−粒子及び／又はナノ−粒子から成る新規固体状の多孔性、単位投与製剤、及びその製造方法 - Google Patents

ミクロ−粒子及び／又はナノ−粒子から成る新規固体状の多孔性、単位投与製剤、及びその製造方法

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JPH0288520A
JPH0288520A JP1187588A JP18758889A JPH0288520A JP H0288520 A JPH0288520 A JP H0288520A JP 1187588 A JP1187588 A JP 1187588A JP 18758889 A JP18758889 A JP 18758889A JP H0288520 A JPH0288520 A JP H0288520A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分（ａｃｔｉｖｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
）のミクロ粒子（ｍｉｃｒｏ−ｐａｒｔｉｃｌｅ）又は
ナノ−粒子（ｎａｎｏ−ｐａｒｔｉｃｌｅ）から成る、
新規な固体状多孔性の単位的成形物（ｕｎｉｔａｒｙ　
ｆｏｒｍ）、及びその製造方法を提供する。
本発明を要約すれば、凍結乾燥により製造されたミクロ
−粒子及び／又はナノ−粒子から成る新規な固体状、多
孔性の単位的成形物が、治療用として活性な物質、栄養
剤、診断剤又は化粧剤の投与に有用であることである。
ミクロー粒子及びナノ−粒子の製剤は主に活性成分の溶
解を遅らせるために使用され、そしてこのために、制御
解放薬剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ　ｍ
ｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の分野並びに経口投与を意図した
薬剤の味覚遮蔽の分野において多数の用途が見出されて
いる。しかし単位的な服用量の成形物でミクロ−粒子又
はナノ−粒子を含む満足すべき製剤、特に経口投与用と
して適当な製剤を作成することは困難なことが通例であ
った。
実際に、錠剤及びカプセルの工業的な製造は分割される
べき粒状生成物の流動及び／又は凝集的性質を必要とす
るもので、これらはミクロ−粒子及び／又はナノ−粒子
が必ずしも所有する性質ではない。
錠剤は圧縮の効果の下でのミクロ−粒子及び／又はナノ
−粒子の団結性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の問題を有して
いる；それらの遅い崩壊速度は必ずしも崩壊後の投与及
びコツプ−杯の水中への懸濁を可能とするものではない
。
カプセルは必ずしも胃腸管中での粒子の分散を可能とす
るとは限らない。
さらにカプセルと錠剤の両者は呑み込み上の問題があり
、特に幼弱者及び老人において顕著である。
最後に分包（ｓａｃｈｅｔ）は携帯用としては不適当な
製薬学的に高価な形態であり、及びドライシロップ（ｄ
ｒｙ−ｓｙｒｕｐ）の形態はミクロ−粒子及び／又はナ
ノ−粒子から活性成分が早めに遊離するために、又は製
剤の物理的及び／又は化学的安定性の理由から、適当で
ないことが多い。
フランス特許第２，０３６，８９０号及び２，３６６．
８３５号は水性媒体中又は唾液中で迅速に溶解又は崩壊
する特性を有する製薬学的な成形物を記載している。
一方では活性成分の溶解の遅延を目指し、及び他方では
製薬学的成形物の迅速な崩壊又は溶解を目指すというよ
うな全面的に相反する目的を有する技術が、新規な凍結
乾燥した単位的成形物中で同時に達成できることが新規
に見出された。該成形物はミクロ−粒子及び／又はナノ
−粒子を含み、水中で容易に且つ迅速に崩壊することが
でき、そして凍結乾燥の際の該粒子の沈降及び／又は表
面への上昇を避けることにより得られたものである。
本発明によれば、 Ｉ）予め定められた一種又は多種の活性成分、ｉｉ）少
なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び／又は増量剤、 ＩＩＩ）ミクロ＝（及び／又はナノ−）粒子の沈降及び
／又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
及び ｉｖ）組成物の粘度を調節するための適当量の水を含む
ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子から成るペーストを
形成し、及び 好適には適当な中空物（ｃａｖｉｔｙ）中に充填した後
で、得られるペーストを凍結乾燥すること、から成る方
法により、新規な固体状の多孔性単位成形物が製造され
る。
得られる凍結乾燥された生成物は充分に明確な形状及び
容積を有する単位的な服用量に機械的に分割することが
できるが、凍結乾燥操作前に予め定められた形状及び寸
法の中空物中に、ペーストを分配することが好ましい。
ペースト中の活性成分の量、及び中空物の形状及び寸法
は、各々単位服用量中で精確に規定された量の活性成分
が摂取されるように計算されている。
上記の記載、並びに下記の記述中で使用される゛活性成
分″′という用語は少なくとも一種の治療上活性な生成
物、一種の栄養剤、一種の診断剤又は一種の化粧剤を含
む任意の物質を意味し、該成分を同一種類の一種又は多
種の物質と併用すること、又は上記のような他の物質を
含む他のミクロ（又はナノ−）粒子と併用することも可
能である。
本発明の一特色によれば、１μｍないし２ｍｍの間の直
径をもった任意の粒子はミクロ−粒子と称される。これ
らのミクロ−粒子は活性成分の保持が可能であり、従っ
て水性液状媒体と単に接触することによってそれが完全
に且つ直ちに利用可能となることが回避されるミクロ球
体、押出物、マイクロカプセル又はミクロ顆粒であるこ
とができる。ｌｐｍ以下の直径を持った任意の粒子はナ
ノ−粒子と称される。これらのナノ−粒子はナノ球体又
はナノ−カプセルであってもよく、ミクロ−粒子と同じ
性質の活性成分の保持の特性を有し、それらの大きさが
小さいために、局間粘膜の上皮を横断することができ、
そのため生体吸収性（ｂｉ。
ｒｅｓｏｒｂａｂ　ｌｅ）重合体から構成されることが
必須的に好ましい。
ミクロ−（又はナノ−）粒子の混合物は、重合体又は高
分子量物質の使用を伴う任意の既知の方法により製造さ
れる。より詳細には、溶剤蒸発によるマイクロカプセル
封入（ｍｉｃｒｏ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、コ
アセルベーンヨン（ｃｏａｃｅｒｖａｔ　１ｏｎ）によ
るマイクロカプセル封入、タービン被覆（ｔｕｒｂｉｎ
ｅ−ｃｏａｔｉｎｇ）による又は堆積（ａｓｓｅｍｂｌ
ｙ）及びタービン被覆によるマイクロカプセル封入、単
純な押出、押出一回転楕円体化（ｓｐｈｅｒｏｉｄｉｚ
ａｔｉｏｎ）、押出−回転楕円体化及び被覆、又は空気
流動床被覆等の技術が使用できる。
これらの方法の実施については、例として下記に挙げた
ような文献に一層詳細に言及されている： フランス特許明細書第２，４８４．２８１号−Ｔ、Ｍ、
セラシュダン（Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ）等、Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ。
Ｓｃｉ、、７３、（９）、１２０３（１９８４）Ｌ、リ
ュッジ−（Ｌｕｚｚｉ）等、バイオケミカル・アプリケ
ーション・オブ・マイクロエンカプシュレーション（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ
　Ｍｉｃｒｏ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、ＣＲＣ
プレス、フランクリン−リム（Ｆｒａｎｋｌｉｎ　ｉｉ
ｍ）編集（１９８４）、第１章、１頁１９頁 Ａ、−Ｃ，ビアル（Ｖｉａｌ）−ベルナスコニ（Ｂｅｒ
ｎａｓｃｏｎｉ）等、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｐｈａｒｍａ％４　
（５）、３９７（１９８８）ヨロッパ特許明細書ＥＰ第
２０４，５９６号Ｆ、ブリヶ（Ｂｒｉｑｕｅｔ）等、Ｓ
、Ｔ、Ｐ、Ｐｈａｒｍａ、　　２　（２２）Ｎ、サリス
タ（Ｓａｒ　１ｓｕｔａ）等、ドラッグ・デヴエロップ
メント・アンド・インダストリアル・ファーマシ−（Ｄ
ｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　１ｎｄｕｓ
ｔｒｉａｌ　ｐｈａｒｍａｃｙ）、１４（５）、６８３
（１９８８）ヨロソパ特許明細書ＥＰ第１９３．２０８
号フランス特許明細書第２，６０８．９８８号エンサイ
クロペジア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・エ
ンジニャリン’ｌ　（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｒ　
ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ）、第９巻、第２版、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ（ＪＯｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏ
ｎｓ）社（１９８７）、７２４頁−７４５゛頁 一セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダスト
リアル・ファーマシ−（Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ　ｏｆ　ＩｎｄｕｓＬｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｙ）、第２版、Ｌ、ラッチマン（Ｌａｃｈｍａｎ）
、Ｈ，Ａ、リーベルマン（Ｌ　ｉｅｂｅｒｍａｎ）、Ｊ
、Ｌ、カニング（Ｋａｎｉｎｇ）、リー（Ｌｅａ）及び
フエビガ−（Ｆｅｂｉｇｅｒ）編、フィラデルフィア（
１９７６）、４２０頁−４６５頁 フォルム・ファルマシューティク・ヌーベル（Ｆｏｒｍ
ｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ　Ｎｏｕｖｅｌｌ
ｅｓ）−アスペクト争チクノロシーク・ビオファルマシ
ューティク・工・メディカル（Ａｓｐｅｃｔｓ　Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｑｕｅ　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｑｕｅ　ｅｔ　）Ｊｅｄｉｃａｌ）、［新製薬学的成形
−技術的、生体製薬学的及び医学的局面１、ラポアジエ
（Ｌａｖ。
１ｓｉｅｒ　Ｔｅｃｈ、　ｅｔ　Ｄｏｃ、）社、Ｐ、パ
リ（Ｂｕｒｉ）、Ｆ、ピュイジュ−（Ｐｕｉｓｉｅｕｘ
）、Ｅ、デルカー（Ｄｏｅｌｋｅｒ）、　Ｊ、Ｐ、ベノ
ア（Ｂｅｎｏｉｔ）、第ＸＶ章、６１３頁（１９８５）
。
使用することのできる重合体又は高分子物質は上記の方
法に挙げられたものに限定されないことが理解されよう
。必要な製薬学的な許容性があれば、他の重合体又は高
分子物質も使用することができる。例えばセルロースの
誘導体（例えばセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセトフタレート、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒ
ドロキシメチルセルロース７タレート）、アクリル酸誘
導体（例えばポリメタクリレート、ポリアクリルアミド
、ポリアクリルデキストラン及びポリアルキルシアノア
クリレート）、アルギン酸、デキストラン、ゼラチン、
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、プロ
ピレングリコールアルギネート、殿粉、ゼイン、スクロ
ース、ポリアセタール、ポリグリコール酸−ポリ乳酸、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミド、ポリアンヒドロド、
ポリ−ε−カプロラクトン、ポリジメチルシロキサン、
ポリオルガノホスファゼン、ポリプロピレン、ポリテト
ラフルオロエチレン、ポリエチレン、塩化ポリビニル及
びポリウレタンは特に使用し得る。
支持体として役立つ増粘剤及び結合剤は、素材の凝集を
確実にし、及び必要に応じ製薬学的な観点から許容性が
あり、且つ活性成分に関して不活性である、任意の水溶
性又は水分散性物質を含むと理解される。これらの物質
は特にゼラチン又は部分的に加水分解されたゼラチンの
ようなポリペプチド、コロイド、高分子量多糖類、コロ
イド溶液を与えることのできる高分子量重合体、例えば
天然ガム質（例えばアラビアゴム、トラガントゴム）、
合成又は半合成ガム質（例えばグリコジルグルカン及び
キサンタンゴム）、デキストラン、デキストリン、アル
ギネート（アルギン酸ナトリウム）、ペクチネート、セ
ルロース誘導体（例えば微結晶性セルロース、及びカル
ボキシメチルセルロース）、水分散性殿粉誘導体、コロ
イド状シリカ、ベントナイト又は他の支持体物質、例え
はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール（特にＰＥＧ２００００及びＰＥＧ
６０００）、アクリル系重合体又は共重合体、及び上記
のような物質の混合物からも選択される。好適には水溶
性物質が使用される。
増量剤″とは、好適には可溶性及び結晶性であり、必要
に応じ製薬学的に許容し得る物質で、新規単位成形物の
物理的性質を改善する物質を称する。
これらの物質は特に乳糖、グリシン、ンルビトール、マ
ンニトール、グルコース又はマルトデキストリンから、
又は随時酸化物（酸化マグ不ソウム）、炭酸塩（炭酸カ
ルシウム）、燐酸塩（燐酸三カルシウム）又は微結晶性
セルロース、又はこれらの物質の混合物からも選択され
る。
凍結乾燥を意図したペーストは、上記の増粘剤及び増量
剤から選択された少なくとも一つの物質を必ず含んでい
なければならないが、同時に一種又は多種の増粘剤及び
一種又は多種の増量剤を使用することが同程度に有利で
あることが理解される。
増粘剤及び結合剤及び増量剤は、生成物の良好な分割及
び懸濁物中への各種の成分の保持に適当したレオロジー
的挙動及び粘度（流動性、均質性、分割容積の再現性、
分割の際の懸濁物の安定性）を、凍結乾燥されるペース
トに付与するように選択される。これらの物質は又最終
的な凍結乾燥された生成物が適正な微細構造（例えばブ
リスター［ｂｌ　１ｓｔｅｒ］を通して押出し可能な充
分な硬さ）を確保するように選択される。
更に、凍結乾燥に付されるペーストは凍結乾燥の′際に
ミクロ−（又はナノ−）粒子の沈降を防ぐ一種又は多種
の沈澱防止剤を含有しなければならない。これらの安定
剤は混合物に対して不活性であるミクロン単位の粒径の
固体状の微粒状物質である。それらは不溶性であるが又
は可溶性であり、及び凍結乾燥されるペーストの溶解力
に関して過剰であることができる。それらはその沈降速
度がミクロ−（又はナノ−）粒子の沈降速度と同程度で
あるように選択される。このために、安定剤の選択はミ
クロ−（又はナノ−）粒子の密度及び寸法、並びに導入
される溶液のｐＨ状態の関数として変更される。適当な
安定剤のなかで、酸化物（例えば酸化チタン、酸化マグ
ネシウム、及びソリ力）、炭酸塩（例えば炭酸力ルンウ
ム及び炭酸マグネシウム）、珪酸塩（例えばカオリン）
、燐酸塩（例えば燐酸三カルシウム）及び糖類（乳糖、
グルコス、マンニトール、レブロース及ヒマルトテキス
１−リン）を挙げることができる。
凍結乾燥されるペーストの密度に近い密度を有するナノ
−粒子の場合は、この添加は不可欠ではないことが認め
られている。
本発明による方法において、各種の物質の導入の順序は
物質それ自身に依存し、それらの或種のものは事前に混
合しておくこともできる。
一般に増粘及び結合物質は凍結乾燥物の乾燥質量に対し
て０．Ｏｌないし９９重量％を構成する。
又増量剤のみを導入し、増粘物質を少しも使用しないこ
とも可能である。
増量剤は一般に凍結乾燥すべきペーストの溶解力に関し
て過剰に存在する。それらは凍結乾燥物の合計乾燥質量
に対して１ないし９９重量％を構成する。しかし、増量
剤を使用することなく増粘物質のみを導入することも可
能である。
安定剤は凍結乾燥されるペーストを構成する粒子の関数
であり、凍結乾燥物の乾燥質量に対してｌないし７０重
量％である。
導入される水の量は凍結乾燥されるペーストが適当なレ
オロジー的挙動及び粘度を有するように決定される。実
際、凍結乾燥すべきペーストの粘度を適正な分割が可能
なように充分に流動性とし、且つミクロ−（及び／又は
ナノ−）粒子の沈降が防止される程度に充分粘稠性であ
るように調節することが望ましい。
混合物の構成分中に導入される水の量は、混合物を構成
するべく選択された物質の性質により変６ってくるが、
凍結乾燥される湿潤質量に対しＩＯないし９０重量％で
あることができる。
最後に、活性成分を含む粒子の混合物は、導入される重
合体又は高分子量物質が凍結乾燥物の乾燥重量に対し０
．１ないし８０重量％であるようにして製造される。
更に、凍結乾燥すべき製剤は随時、例えば界面活性剤の
ような他の添加剤、又は相溶性があり、且つ必要に応し
製薬学的に許容性がある着色剤、甘味剤又は味覚改質剤
、保存剤のような他の物質、又は混合物の残余の部分と
相溶性のある任意の他の物質を含んでいでもよい。
例を挙げれば、界面活性剤は非−イオン性剤［ポリエチ
レンポリソルベート（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ））、ソル
ビタンエステル（スパン（Ｓｐａｎ））　、エチレンオ
キシドとポリプロピレンの共重合体、ポリエチレングリ
コールエーテル及び脂肪酸エーテル］、陰イオン性剤（
スルホスクシン酸エステル：ジアルキルスルホスクン不
−ト、例えばジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム）
及び陽イオン性剤（第四アンモニウム塩）から選択され
てもよい。
甘味剤又は味覚改質物質は特にスクロース、グルコース
、キンロース、ソルビトール、サッカリン、す７カリ不
−ト、シクラメート、アスパルタム、グリシルリジネー
ト、又は再度クエン酸、ア７コルビン酸、酒石酸、又は
食品又は製薬工業において通常味覚の改質のために使用
されており、且つ共存する生成物と相溶性である任意の
他の物質であることかできる。
これら総ての物質は凍結乾燥されるペーストに、製造の
始め、中間又は終了期のいずれでも同様に良好に添加す
ることができる。
この新規な固体状単位成形物は、多種類の物質の投与に
適用され、そして更に特に経口的に投与され、人間の医
薬用及び獣医学的薬剤用を目的とした製薬学的に活性な
成分に適用できることが理解される。それは又栄養剤に
、診断剤に、及び化粧剤にも適用される。
例えばこの成形物で投与される製薬学的に活性な物質の
中には、抗生物質（例えばスピラマイシン、プリスチナ
マイシン、テトラサイクリン、メ（・ロノダゾール、ペ
フルキサシン、及びキノロン類の誘導体、セフィキンム
及びジョサマイシン）、抗炎剤及び抗リウマチ剤（例え
ばケトプロフェン）、鎮痛剤（例えばアスピリン、バラ
セタモル及びクロメタノン）、トランキライザ（例えば
ロラゼパム、オキサゼパム、ゾピクロン及びンクロビロ
ロン類の他の誘導体及びフェノチアジン類の他の誘導体
）、心臓血管剤及び大脳血管拡張薬（例えはインソルバ
イドジニトレート、トリニドリン、ジヒドロエルゴトキ
シン、ジゴキシン、キナカイノ・−ル、フロパノロール
、オキソプレー７０−ル、ヴインカミン及びニセルゴリ
ン）、大脳保護剤（例えばガングリオシド）、鎮痙薬及
び抗分泌薬、抗喘息薬、胃腸管の病気の治療剤、肝臓防
御薬、ホルモン、避妊薬、アレルギーの治療用薬剤、ビ
タミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質までも挙
げることができる。
栄養剤の中には、アミノ酸、特にメチオニン、す・ジン
及びカルニチンリジ不一トが挙１デられる。
新規固体状単位成形物は又試験管内診断剤、例えばアク
リジンオレンジ（食菌作用標識剤）、又は生体内診断剤
に応用することができる。
新規固体状単位成形物が化粧剤に適用される時には、活
性成分は特に例えばメントール又はミント又はユウカリ
ツキの精油のような、呼気改質（ｂｒｅａｔｈ−ｍｏｄ
ｉｆｙｉｎｇ）物質であってもよい。
導入される活性物質の量は、その性質の関数として各様
であるが、この新規固体状成形物は高含量の活性成分を
持った単位的服用量を製剤化することを可能とし、従っ
て活性成分の遊離化を制御すれば、服用の回数の減少が
可能であることを理解しなければならない。一般に、活
性成分の量は乾燥物質に対して最高９５重量％まで可能
である。
こうして本発明による新規固体状成形物は水性媒体中で
の極めて迅速な崩壊を有する一次的単位成形物を、ミク
ロ−（及び／又はナノ−）粒状系からなる制御された溶
解性を持った二次的成形物と組み合わせるという利点を
示す。
−次的成形物は容易に使用することができ、特に粒子の
凝集を回避でき、そして何よりも予め定められた量の活
性成分を含むという長所を有している。
二次的成形物は水性媒体との接触の際活性成分の遊離を
制御する。それは溶液中で不安定な物質に対し最も志向
されるところである。例えば活性成分が経口投与される
ことを目的としている時に、ミクロ−（及び／又はナノ
−）粒子状の成形物は活性成分の制御された解放を可能
とする；物質はそれが必要な量又は選択された瞬間に達
するまで保護される。それ故活性物質の遊離はｐＨ、イ
オン強度、酵素の存在又は特定な細菌の７０−ラ（ｆｌ
ｏｒａ）の存在又は不存在のような因子に直結している
。ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子の寸法の選択によ
って活性成分の遊離の速度；例えば活性成分が経口投与
される時の胃腸環境における遊離の速度を予定すること
が可能となる。この二次的成形物は勿論、或いは相互に
混合しており、活性成分が同時に又は逐次的に遊離する
か、又は成るものは他のものの中に含まれており、それ
から活性成分が逐次遊離するかいずれかの、数種の系列
のミクロ−（及び／又はナノ−）粒子を含んでいてもよ
い。二次的成形物は又活性成分の味覚、例えば苦い生成
物の味覚を遮蔽することを可能とする。
本発明による新規固体状単位成形物は製薬学的な製剤に
用いられる場合、このために、特に経口投与用としての
必要性があるが：直腸又は膣内投与にも使用することが
できる。
この有利性の見地から、本発明による新規固体状単位的
成形物は小児科学又は老人医学を対象とした経口投与裂
創、例えば呼気清浄化（ｂｒｅａｔｈ　ｆｒｅｓｈｅｎ
　ｉｎｇ）系のような傾倒生体付着（ｂｕｃｃａｌ　ｂ
ｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ）用製剤、結腸治療用製剤、又は
獣医学的医薬品において、食品補助剤又は医学的診断の
場合において特に望ましいものである。
下記の実施例は本発明を例示している。
実施例　ｌ 直径５０ないし４００μｍのスピラマイシンのミクロ−
球体（ｍｉｃｒｏ−ｓｐｈｅｒｅ）を含む凍結乾燥物の
製造 ａ）スピラマイシン基剤（３３ｇ）及びユドラジット（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅ　Ｉ　ＯＯ（２７ｇ）をジクロロ
メタン（ｌｏＯｃｃ）に溶解する。得られる溶液をＡ溶
液と称する。
ｂ）ポリビニルアルコール（ヘキスト［Ｈｏｅｃｈｓｔ
］製のモヴイオール［ＡＪｏｗｉｏｌ］８．８８）　（
１４ｙ　）、スピラマイシン基剤（３ｇ）及び塩化ナト
リウム（７０ｇ）を水（７００ＣＣ）に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Ｂと称する。
Ｃ）機械的に撹拌しながら溶液Ａを溶液Ｂ中に分散する
。ａ機溶剤が無くなるまで、即ち周囲温度で１０時間、
撹拌を継続する。
ｄ）得られるミクロ−球体を濾過し、乾燥する（乾燥物
５０ｇ）。こうして無味の淡黄色粉末が得られる。顕微
鏡で検査すると個々の球状ミクゴー粒子は直径５０ない
し４００μｍである。それらのスピラマイシンの含量は
約５５％である。
ｅ）前に得られたスピラマイシンミクロ−球体全乾燥時
にマンニトール（４６ｇ）及び酸化チタン（１７ｇ）と
混合する。
ｆ）キサンタンガム（８５ｍｇ）、デキストラン７０（
５ｇ）及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（２５
０ｍｇ）を水（７６ｃｃ）中に溶解して液状ゲルを製造
する。
ｇ）この液状ゲルをｅ）で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧（約０．１バール）で撹拌する。４
４Ｓ−’の剪断勾配で約６８５ｍＰａ、ｓの相対粘度（
同軸粘度計）を有するペーストが得られる。
ｈ）ペーストを中空体（ｃａｖｉｔｙ）−個当たり１１
５０±５７．５ｍ９の割合で透明な１．２ｃｃのポリ塩
化ビニルの中空体中に分配する。
１）ペーストを凍結乾燥機中で一２５°Ｃに凍結し、５
時間凍結乾燥する；生成物の温度は〜２５°Ｃから＋４
０°Ｃに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルーピリニ塩化ビニル複合物のンートで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり７５０．０００１１
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバック（ｂ
ｌｉｓｔｅｒ　ｐａｃｋ）から押出し、投与の瞬間まで
取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の水中の崩壊時間は！ないし３分間に亙る。
ミクロ−球体はコツプ−杯の水中では１５分後もスピラ
マイシンを遊離しない；ミクロ−球体は例えば胃液のよ
うな５以下のｐＨの媒体中ではスピラマイシンを遊離す
る。
実施例　２ スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例１のａ）
ないしｄ）のようにして行われる。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール（４６ｇ）酸化チタン（８゜５９）及
び炭酸カルシウム（８，５ｇ）と混合する。
実施例Ｉｆ）に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、ｅ）で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例１に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例　３ スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例１のａ）
ないしｄ）のようにして行われる。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール（４６ｇ）　、酸化チタン（８，５ｇ
）及び燐酸三カルシウム（８，５ｇ）と混きする。
実施例１４）に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、ｅ）で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例１に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例　４ スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例１のａ）
ないしｄ）のようにして行われる。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール（４６ｇ）　、酸化チタン（８５ｇ）
及びカオリン（８，５ｇ）と混合する。
実施例１　ｆ　）に記載されたようにして液状ゲルを製
造し、ｅ）で製造された粉末の混合物に添加する。得ら
れるペーストを中空体中に分配し、上記の実施例１に記
載されたように凍結乾燥する。
実施例　５ スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例１のａ）
ないしｄ）のようにして行われる。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール（４６ｇ）及び燐酸三カルシウム（１
７ｙ　）と混合する。
実施例Ｉｆ）に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、ｅ）で製造された粉末の混合物に冷加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例１に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例　６ スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例１のａ）
ないしｄ）のようにして行われる。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール（４６ｆ？）及びカオリン（１７ｇ）
と混合する。
実施例ｉｆ）に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、ｅ）で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例１に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例　７ 直径５０ないし１５０μｍのスピラマイシンのミクロ−
球体を含む凍結乾燥物の製造 ａ）スピラマイシン基剤（６６，６ｇ）及びエチルセル
ロース（ハーキュール［Ｈｅｒｃｕｌｅｓ］製のＮ　　
１００級）（３３，４ｇ）をジクロロメタン（７００ｃ
ｃ）に溶解する。得られる溶液をＡ溶液と称する。
ｂ）ポリビニルアルコール（ヘキスト製のモヴイオール
８．８８）（４５９）、スピラマイシン基剤（９，５ｇ
）及び塩化ナトリウム（２２５９）を水（２，１００ｃ
ｃ）に溶解する。得られる溶液を溶液Ｂと称する。
Ｃ）一定速度で機械的に撹拌（３５０回転／分）しなが
ら溶液Ａを溶液Ｂ中に分散する。有機溶剤か無くなるま
で、即ち周囲温度で１８時間撹拌を継続する。
ｄ）１５０μｍよりも大きく及び５０μｍ以下の両分を
湿式篩別！こより除去する。５０−１５０μｍの画分を
洗浄し、乾燥する。５０ないし１５０μｍの個々の球状
のミクロ−球体から構成されている淡黄色粉末（７２，
５ｇ）が得られる。それらの風味は無味である。それら
のスピラマイシン含量は約６６．７％である。
ｅ）前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にフンニトール（１３０９）及び酸化チタン（１５ｇ
）と混合する。
ｆ）キサンタン　ガム（４０ｍｇ）、デキストラン７０
（２，９ｇ）及びジオクチルスルホコハク酸す［・リウ
ム（７３ｍｇ）を水（１３５ｃｃ）中に溶解して液状ゲ
ルを製造する。
ｇ）この液状ゲルをｅ）で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧（約０，１バール）で撹拌する。
ｈ）ペーストを中空体−個当たり１，２００ｍｇの割合
で透明な１．２ｃｃのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
工）ペーストを凍結乾燥機中で一２５°Ｃに凍結し、５
時間凍結乾燥する；生成物の温度は一２５°Ｃから＋４
０°Ｃに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルービリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり７５０．０００１Ｕ
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバックから
押し出し、投与の瞬間まで取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の崩壊時間は水中で１５ないし３０秒間に互
る。ミクロ−球体はコツプ−杯の水中では１５分後もス
ピラマイシンを遊離しない：ミクロー球体は個人は胃液
のような５以下のｐＨの媒体中ではスピラマイシンを遊
離する。
実施例　８ 直径＋００ないし２００ｎｍのアクリジンオレンジのナ
ノ−球体（ｎａｎｏ−ｓｐｈｅｒｅ）を含む凍結乾燥物
の製造 アクリジンオレンジはマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈ
ａｇｅ）によるナノ−球体の食菌作用の試験管内診断の
目的に（史用される。
ａ）アクリジンオレンジ（０，００１ｇ）及びポリ−（
ＤＬｆＬ酸）（ＰＬＡ５０．分子！４９．ｏ００、ロー
ヌープ−ラン［Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ］社製）（
０，５ｇ）をアセトン（ｌｏｏｃｃ）に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Ａと称する。
ｂ）エチレンオキノドとグミピレングリコールの混合重
合体（プルロニ／り［ＰＩｕｒｏｎｉｃ）Ｆ　６８１”
又はポロキナ？−［Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ］ｌ　８８’）
　（０，５ｙ　）を蒸留水（２００ｃｃ）に溶解する。
得られる溶液を溶液Ｂと称する。
Ｃ）溶液Ａを１００回転／分の速度で磁化された棒で撹
拌することｔこより溶液へを溶液Ｂ中に乳化する。
ｄ）蒸発によりアセトンを除去するために周囲温度及び
周囲圧力で撹拌を２４時間継続する。
ｅ）ｆｌられた懸濁物を０．８μｍの孔径のフィルター
上で濾過する。
ｆ）１０．０００回転／分で１時間遠心分離し、次いで
１５５ｃｃの上透液を除去する。アクリジンオレンジの
ナノ−球体の沈降物（約０．５ｇ）かこうして得られる
。それは残った水相（４５ｃｃ）中に再分散可能である
。顕微鏡で検査すると、直径１００ないし３００ｎｍの
個々の且つ球形のナノ−球体が示される。それらのアク
リジンオレンジ含量は約０．２％である。
ｇ）＠にｉ↓ｔられたナノ−球体の沈降物を残留する水
相（・１５ｃｃ）中に再度分散しする。キサンチンガム
（ローヌープ−ラン類のロジゲル［Ｒｈｏｄｉｇｅｌ］
２３）　（１２，５ｍｇ）及びデキストラン７０（１ｇ
）を添加し、液状ゲルが得られるまで混合物を撹拌する
。
ｈ）酸化チタン（１０９）をマンニトール（６２ｇ）と
乾燥時に混合する。
１）ｇ）で製造された液状ゲルをｈ）で製造された粉末
の混合物に添加し、混合物を減圧下（約０゜１バール）
で撹拌する。
Ｊ）ペーストを中空体−個当たり１，２００ｍｇの割合
で透明な１．２ｃｃのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
ｋ）ペーストを凍結乾燥機中で一２５°Ｃに凍結し、５
時間凍結乾燥する：生成物の温度は一２５°Ｃから＋４
０°Ｃに変化する。中空体をアルミニウ゛ムポリ塩化ビ
ニルービリニ塩化ビニル複合物の７−トで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり約０．０１ｍｇのア
クリジンオレンジを含んでいる。その力学抵抗は各単位
を熱成形ブリスターパックから押し出し、投与の瞬間ま
で取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の崩壊時間は水中で１分以内である。
実施例　９ 直径０．８ないし１．６ｍｍのバラセタモルのミクロ顆
粒（ｍｉｃｒｏ−ｇｒａｎｕｌｅ）を含む凍結乾燥物の
製造ａ）パラセタモル（粉末縁、ローヌープ−ラン）（
１８２ｇ）を微結晶性セルロース（ＦＭＣ社製のアヴイ
セル［Ａｖｉｃｅｌ］　Ｐ　ＨＩ　Ｏ１級）（７２８９
）と乾燥時混合する。
ｂ）先の混合物をカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム塩の１．５％水溶液（６Ｑ）で湿潤させる。
Ｃ）湿潤した素材を１ｍｍのグリッド（ｇｒｉｄ）を通
して押出し、次いで約５分間球状化する。
ｄ）それを炉中で３５°Ｃにおいて乾燥する。
ｅ）ｌないし１．５ｍｍの両分を篩により餞別する。
ｌないし１．５ｒｎｒｎの粒径の、約９００９の球状の
被覆されていないバラセタモルのミクロ顆粒が得られる
（収率約９０％）。
ｆ）空気流動床装置中でｅ）で得られたミクロ顆粒（９
００ｇ）上に下記の溶液（１，８００ｇ）：エチルセル
ロース３０％水性分散物 ＣＦＭＣ社製のアカコート［Ａｑｕａｃｏａｔ］　Ｅ　
Ｄ　Ｃ３０）、、、、、　　５０．０ｇ ジエチルフタレート、、、、、、　　、３．０ｇ黄色酸
化鉄　、、、、、、、、、　　　０．４ｇ蒸留水、、、
、、、、、、、、、　　４６．６ｇを噴震する。
直径が０．８ないし１．Ｅ３ｍｍの間で、褐色を呈する
長期遊離性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−１ｉｂｅｒａｔｉｏ
ｎ）のパラセタモルのミクロ顆粒約１ｋｇが得られる。
それらのパロセタモルの含量は約１５．２％である。
ｇ）前にｆ）で得られたバラセタモルの被覆されたミク
ロ顆粒１１０ｇを乾燥時にマンニトール（９６ｇ）及び
酸化チタン（３３ｇ）と混合する。
ｈ）キサンタン　ガム（ローヌープ−ラン類のロジゲル
２３）　（５００ｍｇ）　、ジオクチルスルホコ／＼り
酸ナトリウム（５００ｍｇ）及びデキストラン７０（ｌ
　Ｏｇ）を水（１５０ｃｃ）中に溶解して液状ゲルを製
造する。
ｌ）この液状ゲルをｇ）で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧（約０．１バール）で撹拌する。
Ｊ）ペーストを中空体−個当たり１，２００ｍｇの割合
で透明な１．２ｃｃのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
ｋ）ペーストを凍結乾燥機中で一２５°Ｃに凍結し、５
時間凍結乾燥する一生成物の温度は一２５°Ｃから＋４
０°Ｃに変化する。中空体をアルミニウムーポリ塩化ビ
ニルーピリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
得られた凍結乾燥物はパラセタモルを（中空体当たり５
０ｍｅ）含んでいる。その力学抵抗は各単位を熱成形ブ
リスターパンクから押し出し、投与の瞬間まで取り扱い
できる程である。
水中における凍結乾燥物の崩壊時間は１ないし３分間に
互っている。長期遊離性ミクロ顆粒は水性媒体中での凍
結乾燥物の崩壊の際、事実上バラセタモルを遊離しない
。
ミクロ顆粒からのバラセタモルの遊離は重合体膜によっ
て制御されている。
米国薬局方ＸＸＩに記載されたような櫂（ｐａｄｄｌｅ
）を用いる試験法ＮＯ１２により測定されたパラセタモ
ルの試験管内溶解動力学は付記された表中に集成された
結果により示される。
バラセタモルの被覆された長期遊離性ミクロ顆粒からの
バラセタモ（櫂Ｎｏ、２を用いる米国薬局方ＸｘＩによ
る方法−３７°Ｃ！−１２０回転／分−ｐＨ１媒体＝０
．１Ｎ　ＨＣｌ−ｐＨ７，４媒体＝燐酸二ナトリウム／
クエン酸緩衝液溶液−ＵＶ分光光度計を用いる２４２ｎ
ｍでの測定値） 実施例　ＩＯ ケトプロフェンのミクロ−球体を含む経口用凍結乾燥物
の製造 ａ）ケトプロフェン（６０ｇ）及びエチルセルロース／
ユドラジットＲ５１００の（９：１）混合物（２４０ｇ
）を５００回転／分で種型撹拌機（ヘイドルフ［Ｈｅ　
ｉｄｏ　ｌｐｈ］　）を用いてジクロロメタン（１゜５
１２）中に溶解する、 ｂ）メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ　４　Ｍの０．２
７％（Ｗ／Ｖ）水溶液（１，５＋２）を前の溶液に添加
して乳濁液をつくる、 Ｃ）減圧下でジクロロメタンを蒸発後、遠心分離により
ミクロ−球体を分離し、水（３Ｑ）で洗浄し、 空気流動床装置中で周囲温度で２ないし３時間ミクロ−
球体を乾燥する、 ｄ）上記のようにして得られたミクロ−球体（５００ｍ
ｇ）　（２０，２％の活性成分を含む）を：キサンタン
ガム（ローヌープ−ラン製のロジゲル２３）　　　　、
、、、、、、、、０．７５＋＋＋ｇジオクチルヌルホコ
ハク酸ナトリウム 、、０．３８ｍｇ デキストラフ７０．、、、、．３０．００ｍｇ乳糖、、
、、、、、、、、、３１８．８７ｍｇと乾燥時混合し、
次いで水（５００ｒｎｇ）を添加する、 ｅ）ペーストをポリ塩化ビニル中空体中に分配し、次い
で前記実施例中に記載された条件で凍結乾燥する。
得られる凍結乾燥物は中空体当たり１１００ｒｎのケト
プロフェンを含有する。
凍結乾燥物の崩壊時間は１分２０秒である。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
ｌ　。
Ｉ）予め定められた量の一種又は多種の活性成分（ａｃ
ｔｉｖｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）を含むミクロ−（及
び／又はナノ（ｎａｎｏ）　　）粒子、 ■）少なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び／又は増量
剤、 ■）ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子の沈降及び／又
は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及び ｉｖ）水 を含むペーストを凍結乾燥することにより得られる固体
状、多孔性の単位的成形物。
２、予め定められた形状及び寸法の中空体（ｃａｖｉｔ
ｉｅｓ）中に分配された後、ペーストを凍結乾燥するこ
とにより得られる上記ｌに記載の単位的成形物（ｕｎｉ
ｔａｒｙ　ｆｏｒｍ）。
３、予め定められた形状及び寸法の単位的服用量に分割
されている上記１及び２に記載の単位的成形物。
４、経口投与に適当している上記ｌないし３のいずれか
に記載の単位的成形物。
５、直腸又は膣内投薬用の上記１ないし３のいずれかに
記載の単位的成形物。
６、活性成分が治療用として活性な物質である上記Ｉな
いし３のいずれかに記載の単位的成形物。
７、活性成分が栄養剤、診断剤又は化粧剤である上記ｌ
ないし３のいずれかに記載の単位的成形物。
８、獣医用である上記Ｉないし３のいずれかに記載の単
位的成形物。
９、該ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子が、活性成分
の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量物質を含んで
成る上記ｌないし３のいずれかに記載の単位的成形物。
１０゜ ｉ）予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子、ｌ）少なくとも一
種の増粘剤又は結合剤及び／又は増量剤、 ｉｕ）ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子の沈降及び／
又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及
び ■）水 を含むペーストを形成し、及び 得られるペーストを凍結乾燥することから成る固体状、
多孔性の単位的成形物の製造方法。
Ｉｌ、予め定められた形状及び寸法の中空体中に分配さ
れた後、得られるペーストを凍結乾燥する上記１０に記
載の方法。
１２、凍結乾燥物が予め定められた形状及び寸法の単位
的服用量に分割される上記ｌＯ又はｌｌに記載の方法。
１３、使用される該ミクロ−（及び／又はナノ）粒子が
、活性成分の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量（
ｍａｃｒｏ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）物質を含む上記ＩＯ
ないし１２のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、 ｉ）予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
    ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子、 ｉｉ）少なくとも一種の増粘又は結合剤及び／又は増量
    剤、 ｉｉｉ）ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子の表面への
    沈降及び／又は上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
    及び ｉｖ）水 を含むペーストを凍結乾燥することにより得られる固体
    状、多孔性の単位的成形物。 ２、 ｉ）予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
    ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子、 ｉｉ）少なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び／又は増
    量剤、 ｉｉｉ）ミクロ−（及び／又はナノ−）粒子の表面への
    沈降及び／又は上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
    及び ｉｖ）水 を含むペーストを形成し、及び 得られるペーストを凍結乾燥することを特徴とする固体
    状の多孔性の単位的成形物の製造方法。
JP1187588A 1988-07-21 1989-07-21 ミクロ−粒子及び／又はナノ−粒子から成る新規固体状の多孔性、単位投与製剤、及びその製造方法 Expired - Lifetime JP2812723B2 (ja)

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