JPH0288520A - ミクロ−粒子及び/又はナノ−粒子から成る新規固体状の多孔性、単位投与製剤、及びその製造方法 - Google Patents
ミクロ−粒子及び/又はナノ−粒子から成る新規固体状の多孔性、単位投与製剤、及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は活性成分(active principle
)のミクロ粒子(micro−particle)又は
ナノ−粒子(nano−particle)から成る、
新規な固体状多孔性の単位的成形物(unitary
form)、及びその製造方法を提供する。
)のミクロ粒子(micro−particle)又は
ナノ−粒子(nano−particle)から成る、
新規な固体状多孔性の単位的成形物(unitary
form)、及びその製造方法を提供する。
本発明を要約すれば、凍結乾燥により製造されたミクロ
−粒子及び/又はナノ−粒子から成る新規な固体状、多
孔性の単位的成形物が、治療用として活性な物質、栄養
剤、診断剤又は化粧剤の投与に有用であることである。
−粒子及び/又はナノ−粒子から成る新規な固体状、多
孔性の単位的成形物が、治療用として活性な物質、栄養
剤、診断剤又は化粧剤の投与に有用であることである。
ミクロー粒子及びナノ−粒子の製剤は主に活性成分の溶
解を遅らせるために使用され、そしてこのために、制御
解放薬剤(controlled−release m
edicament)の分野並びに経口投与を意図した
薬剤の味覚遮蔽の分野において多数の用途が見出されて
いる。しかし単位的な服用量の成形物でミクロ−粒子又
はナノ−粒子を含む満足すべき製剤、特に経口投与用と
して適当な製剤を作成することは困難なことが通例であ
った。
解を遅らせるために使用され、そしてこのために、制御
解放薬剤(controlled−release m
edicament)の分野並びに経口投与を意図した
薬剤の味覚遮蔽の分野において多数の用途が見出されて
いる。しかし単位的な服用量の成形物でミクロ−粒子又
はナノ−粒子を含む満足すべき製剤、特に経口投与用と
して適当な製剤を作成することは困難なことが通例であ
った。
実際に、錠剤及びカプセルの工業的な製造は分割される
べき粒状生成物の流動及び/又は凝集的性質を必要とす
るもので、これらはミクロ−粒子及び/又はナノ−粒子
が必ずしも所有する性質ではない。
べき粒状生成物の流動及び/又は凝集的性質を必要とす
るもので、これらはミクロ−粒子及び/又はナノ−粒子
が必ずしも所有する性質ではない。
錠剤は圧縮の効果の下でのミクロ−粒子及び/又はナノ
−粒子の団結性(integrity)の問題を有して
いる;それらの遅い崩壊速度は必ずしも崩壊後の投与及
びコツプ−杯の水中への懸濁を可能とするものではない
。
−粒子の団結性(integrity)の問題を有して
いる;それらの遅い崩壊速度は必ずしも崩壊後の投与及
びコツプ−杯の水中への懸濁を可能とするものではない
。
カプセルは必ずしも胃腸管中での粒子の分散を可能とす
るとは限らない。
るとは限らない。
さらにカプセルと錠剤の両者は呑み込み上の問題があり
、特に幼弱者及び老人において顕著である。
、特に幼弱者及び老人において顕著である。
最後に分包(sachet)は携帯用としては不適当な
製薬学的に高価な形態であり、及びドライシロップ(d
ry−syrup)の形態はミクロ−粒子及び/又はナ
ノ−粒子から活性成分が早めに遊離するために、又は製
剤の物理的及び/又は化学的安定性の理由から、適当で
ないことが多い。
製薬学的に高価な形態であり、及びドライシロップ(d
ry−syrup)の形態はミクロ−粒子及び/又はナ
ノ−粒子から活性成分が早めに遊離するために、又は製
剤の物理的及び/又は化学的安定性の理由から、適当で
ないことが多い。
フランス特許第2,036,890号及び2,366.
835号は水性媒体中又は唾液中で迅速に溶解又は崩壊
する特性を有する製薬学的な成形物を記載している。
835号は水性媒体中又は唾液中で迅速に溶解又は崩壊
する特性を有する製薬学的な成形物を記載している。
一方では活性成分の溶解の遅延を目指し、及び他方では
製薬学的成形物の迅速な崩壊又は溶解を目指すというよ
うな全面的に相反する目的を有する技術が、新規な凍結
乾燥した単位的成形物中で同時に達成できることが新規
に見出された。該成形物はミクロ−粒子及び/又はナノ
−粒子を含み、水中で容易に且つ迅速に崩壊することが
でき、そして凍結乾燥の際の該粒子の沈降及び/又は表
面への上昇を避けることにより得られたものである。
製薬学的成形物の迅速な崩壊又は溶解を目指すというよ
うな全面的に相反する目的を有する技術が、新規な凍結
乾燥した単位的成形物中で同時に達成できることが新規
に見出された。該成形物はミクロ−粒子及び/又はナノ
−粒子を含み、水中で容易に且つ迅速に崩壊することが
でき、そして凍結乾燥の際の該粒子の沈降及び/又は表
面への上昇を避けることにより得られたものである。
本発明によれば、
I)予め定められた一種又は多種の活性成分、ii)少
なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量剤、 III)ミクロ=(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び
/又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
及び iv)組成物の粘度を調節するための適当量の水を含む
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子から成るペーストを
形成し、及び 好適には適当な中空物(cavity)中に充填した後
で、得られるペーストを凍結乾燥すること、から成る方
法により、新規な固体状の多孔性単位成形物が製造され
る。
なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量剤、 III)ミクロ=(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び
/又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
及び iv)組成物の粘度を調節するための適当量の水を含む
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子から成るペーストを
形成し、及び 好適には適当な中空物(cavity)中に充填した後
で、得られるペーストを凍結乾燥すること、から成る方
法により、新規な固体状の多孔性単位成形物が製造され
る。
得られる凍結乾燥された生成物は充分に明確な形状及び
容積を有する単位的な服用量に機械的に分割することが
できるが、凍結乾燥操作前に予め定められた形状及び寸
法の中空物中に、ペーストを分配することが好ましい。
容積を有する単位的な服用量に機械的に分割することが
できるが、凍結乾燥操作前に予め定められた形状及び寸
法の中空物中に、ペーストを分配することが好ましい。
ペースト中の活性成分の量、及び中空物の形状及び寸法
は、各々単位服用量中で精確に規定された量の活性成分
が摂取されるように計算されている。
は、各々単位服用量中で精確に規定された量の活性成分
が摂取されるように計算されている。
上記の記載、並びに下記の記述中で使用される゛活性成
分″′という用語は少なくとも一種の治療上活性な生成
物、一種の栄養剤、一種の診断剤又は一種の化粧剤を含
む任意の物質を意味し、該成分を同一種類の一種又は多
種の物質と併用すること、又は上記のような他の物質を
含む他のミクロ(又はナノ−)粒子と併用することも可
能である。
分″′という用語は少なくとも一種の治療上活性な生成
物、一種の栄養剤、一種の診断剤又は一種の化粧剤を含
む任意の物質を意味し、該成分を同一種類の一種又は多
種の物質と併用すること、又は上記のような他の物質を
含む他のミクロ(又はナノ−)粒子と併用することも可
能である。
本発明の一特色によれば、1μmないし2mmの間の直
径をもった任意の粒子はミクロ−粒子と称される。これ
らのミクロ−粒子は活性成分の保持が可能であり、従っ
て水性液状媒体と単に接触することによってそれが完全
に且つ直ちに利用可能となることが回避されるミクロ球
体、押出物、マイクロカプセル又はミクロ顆粒であるこ
とができる。lpm以下の直径を持った任意の粒子はナ
ノ−粒子と称される。これらのナノ−粒子はナノ球体又
はナノ−カプセルであってもよく、ミクロ−粒子と同じ
性質の活性成分の保持の特性を有し、それらの大きさが
小さいために、局間粘膜の上皮を横断することができ、
そのため生体吸収性(bi。
径をもった任意の粒子はミクロ−粒子と称される。これ
らのミクロ−粒子は活性成分の保持が可能であり、従っ
て水性液状媒体と単に接触することによってそれが完全
に且つ直ちに利用可能となることが回避されるミクロ球
体、押出物、マイクロカプセル又はミクロ顆粒であるこ
とができる。lpm以下の直径を持った任意の粒子はナ
ノ−粒子と称される。これらのナノ−粒子はナノ球体又
はナノ−カプセルであってもよく、ミクロ−粒子と同じ
性質の活性成分の保持の特性を有し、それらの大きさが
小さいために、局間粘膜の上皮を横断することができ、
そのため生体吸収性(bi。
resorbab le)重合体から構成されることが
必須的に好ましい。
必須的に好ましい。
ミクロ−(又はナノ−)粒子の混合物は、重合体又は高
分子量物質の使用を伴う任意の既知の方法により製造さ
れる。より詳細には、溶剤蒸発によるマイクロカプセル
封入(micro−encapsulation)、コ
アセルベーンヨン(coacervat 1on)によ
るマイクロカプセル封入、タービン被覆(turbin
e−coating)による又は堆積(assembl
y)及びタービン被覆によるマイクロカプセル封入、単
純な押出、押出一回転楕円体化(spheroidiz
ation)、押出−回転楕円体化及び被覆、又は空気
流動床被覆等の技術が使用できる。
分子量物質の使用を伴う任意の既知の方法により製造さ
れる。より詳細には、溶剤蒸発によるマイクロカプセル
封入(micro−encapsulation)、コ
アセルベーンヨン(coacervat 1on)によ
るマイクロカプセル封入、タービン被覆(turbin
e−coating)による又は堆積(assembl
y)及びタービン被覆によるマイクロカプセル封入、単
純な押出、押出一回転楕円体化(spheroidiz
ation)、押出−回転楕円体化及び被覆、又は空気
流動床被覆等の技術が使用できる。
これらの方法の実施については、例として下記に挙げた
ような文献に一層詳細に言及されている: フランス特許明細書第2,484.281号−T、M、
セラシュダン(Serajuddin)等、J、 Ph
arm。
ような文献に一層詳細に言及されている: フランス特許明細書第2,484.281号−T、M、
セラシュダン(Serajuddin)等、J、 Ph
arm。
Sci、、73、(9)、1203(1984)L、リ
ュッジ−(Luzzi)等、バイオケミカル・アプリケ
ーション・オブ・マイクロエンカプシュレーション(B
iochemical Application of
Micro−encapsulation)、CRC
プレス、フランクリン−リム(Franklin ii
m)編集(1984)、第1章、1頁19頁 A、−C,ビアル(Vial)−ベルナスコニ(Ber
nasconi)等、S、T、P、Pharma%4
(5)、397(1988)ヨロッパ特許明細書EP第
204,596号F、ブリヶ(Briquet)等、S
、T、P、Pharma、 2 (22)N、サリス
タ(Sar 1suta)等、ドラッグ・デヴエロップ
メント・アンド・インダストリアル・ファーマシ−(D
rug development and 1ndus
trial pharmacy)、14(5)、683
(1988)ヨロソパ特許明細書EP第193.208
号フランス特許明細書第2,608.988号エンサイ
クロペジア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・エ
ンジニャリン’l (Encyclopediaor
polymer 5cience and engin
eering)、第9巻、第2版、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ(JOhn Wiley and 5o
ns)社(1987)、724頁−745゛頁 一セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダスト
リアル・ファーマシ−(Theory and Pra
ctice of IndusLrial Pharm
acy)、第2版、L、ラッチマン(Lachman)
、H,A、リーベルマン(L ieberman)、J
、L、カニング(Kaning)、リー(Lea)及び
フエビガ−(Febiger)編、フィラデルフィア(
1976)、420頁−465頁 フォルム・ファルマシューティク・ヌーベル(Form
es Pharmaceutique Nouvell
es)−アスペクト争チクノロシーク・ビオファルマシ
ューティク・工・メディカル(Aspects Tec
hnologique Biopharmaceuti
que et )Jedical)、[新製薬学的成形
−技術的、生体製薬学的及び医学的局面1、ラポアジエ
(Lav。
ュッジ−(Luzzi)等、バイオケミカル・アプリケ
ーション・オブ・マイクロエンカプシュレーション(B
iochemical Application of
Micro−encapsulation)、CRC
プレス、フランクリン−リム(Franklin ii
m)編集(1984)、第1章、1頁19頁 A、−C,ビアル(Vial)−ベルナスコニ(Ber
nasconi)等、S、T、P、Pharma%4
(5)、397(1988)ヨロッパ特許明細書EP第
204,596号F、ブリヶ(Briquet)等、S
、T、P、Pharma、 2 (22)N、サリス
タ(Sar 1suta)等、ドラッグ・デヴエロップ
メント・アンド・インダストリアル・ファーマシ−(D
rug development and 1ndus
trial pharmacy)、14(5)、683
(1988)ヨロソパ特許明細書EP第193.208
号フランス特許明細書第2,608.988号エンサイ
クロペジア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・エ
ンジニャリン’l (Encyclopediaor
polymer 5cience and engin
eering)、第9巻、第2版、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ(JOhn Wiley and 5o
ns)社(1987)、724頁−745゛頁 一セオリー・アンド・プラクティス・オブ・インダスト
リアル・ファーマシ−(Theory and Pra
ctice of IndusLrial Pharm
acy)、第2版、L、ラッチマン(Lachman)
、H,A、リーベルマン(L ieberman)、J
、L、カニング(Kaning)、リー(Lea)及び
フエビガ−(Febiger)編、フィラデルフィア(
1976)、420頁−465頁 フォルム・ファルマシューティク・ヌーベル(Form
es Pharmaceutique Nouvell
es)−アスペクト争チクノロシーク・ビオファルマシ
ューティク・工・メディカル(Aspects Tec
hnologique Biopharmaceuti
que et )Jedical)、[新製薬学的成形
−技術的、生体製薬学的及び医学的局面1、ラポアジエ
(Lav。
1sier Tech、 et Doc、)社、P、パ
リ(Buri)、F、ピュイジュ−(Puisieux
)、E、デルカー(Doelker)、 J、P、ベノ
ア(Benoit)、第XV章、613頁(1985)
。
リ(Buri)、F、ピュイジュ−(Puisieux
)、E、デルカー(Doelker)、 J、P、ベノ
ア(Benoit)、第XV章、613頁(1985)
。
使用することのできる重合体又は高分子物質は上記の方
法に挙げられたものに限定されないことが理解されよう
。必要な製薬学的な許容性があれば、他の重合体又は高
分子物質も使用することができる。例えばセルロースの
誘導体(例えばセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセトフタレート、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒ
ドロキシメチルセルロース7タレート)、アクリル酸誘
導体(例えばポリメタクリレート、ポリアクリルアミド
、ポリアクリルデキストラン及びポリアルキルシアノア
クリレート)、アルギン酸、デキストラン、ゼラチン、
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、プロ
ピレングリコールアルギネート、殿粉、ゼイン、スクロ
ース、ポリアセタール、ポリグリコール酸−ポリ乳酸、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミド、ポリアンヒドロド、
ポリ−ε−カプロラクトン、ポリジメチルシロキサン、
ポリオルガノホスファゼン、ポリプロピレン、ポリテト
ラフルオロエチレン、ポリエチレン、塩化ポリビニル及
びポリウレタンは特に使用し得る。
法に挙げられたものに限定されないことが理解されよう
。必要な製薬学的な許容性があれば、他の重合体又は高
分子物質も使用することができる。例えばセルロースの
誘導体(例えばセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセトフタレート、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒ
ドロキシメチルセルロース7タレート)、アクリル酸誘
導体(例えばポリメタクリレート、ポリアクリルアミド
、ポリアクリルデキストラン及びポリアルキルシアノア
クリレート)、アルギン酸、デキストラン、ゼラチン、
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、プロ
ピレングリコールアルギネート、殿粉、ゼイン、スクロ
ース、ポリアセタール、ポリグリコール酸−ポリ乳酸、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリアミド、ポリアンヒドロド、
ポリ−ε−カプロラクトン、ポリジメチルシロキサン、
ポリオルガノホスファゼン、ポリプロピレン、ポリテト
ラフルオロエチレン、ポリエチレン、塩化ポリビニル及
びポリウレタンは特に使用し得る。
支持体として役立つ増粘剤及び結合剤は、素材の凝集を
確実にし、及び必要に応じ製薬学的な観点から許容性が
あり、且つ活性成分に関して不活性である、任意の水溶
性又は水分散性物質を含むと理解される。これらの物質
は特にゼラチン又は部分的に加水分解されたゼラチンの
ようなポリペプチド、コロイド、高分子量多糖類、コロ
イド溶液を与えることのできる高分子量重合体、例えば
天然ガム質(例えばアラビアゴム、トラガントゴム)、
合成又は半合成ガム質(例えばグリコジルグルカン及び
キサンタンゴム)、デキストラン、デキストリン、アル
ギネート(アルギン酸ナトリウム)、ペクチネート、セ
ルロース誘導体(例えば微結晶性セルロース、及びカル
ボキシメチルセルロース)、水分散性殿粉誘導体、コロ
イド状シリカ、ベントナイト又は他の支持体物質、例え
はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール(特にPEG20000及びPEG
6000)、アクリル系重合体又は共重合体、及び上記
のような物質の混合物からも選択される。好適には水溶
性物質が使用される。
確実にし、及び必要に応じ製薬学的な観点から許容性が
あり、且つ活性成分に関して不活性である、任意の水溶
性又は水分散性物質を含むと理解される。これらの物質
は特にゼラチン又は部分的に加水分解されたゼラチンの
ようなポリペプチド、コロイド、高分子量多糖類、コロ
イド溶液を与えることのできる高分子量重合体、例えば
天然ガム質(例えばアラビアゴム、トラガントゴム)、
合成又は半合成ガム質(例えばグリコジルグルカン及び
キサンタンゴム)、デキストラン、デキストリン、アル
ギネート(アルギン酸ナトリウム)、ペクチネート、セ
ルロース誘導体(例えば微結晶性セルロース、及びカル
ボキシメチルセルロース)、水分散性殿粉誘導体、コロ
イド状シリカ、ベントナイト又は他の支持体物質、例え
はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール(特にPEG20000及びPEG
6000)、アクリル系重合体又は共重合体、及び上記
のような物質の混合物からも選択される。好適には水溶
性物質が使用される。
増量剤″とは、好適には可溶性及び結晶性であり、必要
に応じ製薬学的に許容し得る物質で、新規単位成形物の
物理的性質を改善する物質を称する。
に応じ製薬学的に許容し得る物質で、新規単位成形物の
物理的性質を改善する物質を称する。
これらの物質は特に乳糖、グリシン、ンルビトール、マ
ンニトール、グルコース又はマルトデキストリンから、
又は随時酸化物(酸化マグ不ソウム)、炭酸塩(炭酸カ
ルシウム)、燐酸塩(燐酸三カルシウム)又は微結晶性
セルロース、又はこれらの物質の混合物からも選択され
る。
ンニトール、グルコース又はマルトデキストリンから、
又は随時酸化物(酸化マグ不ソウム)、炭酸塩(炭酸カ
ルシウム)、燐酸塩(燐酸三カルシウム)又は微結晶性
セルロース、又はこれらの物質の混合物からも選択され
る。
凍結乾燥を意図したペーストは、上記の増粘剤及び増量
剤から選択された少なくとも一つの物質を必ず含んでい
なければならないが、同時に一種又は多種の増粘剤及び
一種又は多種の増量剤を使用することが同程度に有利で
あることが理解される。
剤から選択された少なくとも一つの物質を必ず含んでい
なければならないが、同時に一種又は多種の増粘剤及び
一種又は多種の増量剤を使用することが同程度に有利で
あることが理解される。
増粘剤及び結合剤及び増量剤は、生成物の良好な分割及
び懸濁物中への各種の成分の保持に適当したレオロジー
的挙動及び粘度(流動性、均質性、分割容積の再現性、
分割の際の懸濁物の安定性)を、凍結乾燥されるペース
トに付与するように選択される。これらの物質は又最終
的な凍結乾燥された生成物が適正な微細構造(例えばブ
リスター[bl 1ster]を通して押出し可能な充
分な硬さ)を確保するように選択される。
び懸濁物中への各種の成分の保持に適当したレオロジー
的挙動及び粘度(流動性、均質性、分割容積の再現性、
分割の際の懸濁物の安定性)を、凍結乾燥されるペース
トに付与するように選択される。これらの物質は又最終
的な凍結乾燥された生成物が適正な微細構造(例えばブ
リスター[bl 1ster]を通して押出し可能な充
分な硬さ)を確保するように選択される。
更に、凍結乾燥に付されるペーストは凍結乾燥の′際に
ミクロ−(又はナノ−)粒子の沈降を防ぐ一種又は多種
の沈澱防止剤を含有しなければならない。これらの安定
剤は混合物に対して不活性であるミクロン単位の粒径の
固体状の微粒状物質である。それらは不溶性であるが又
は可溶性であり、及び凍結乾燥されるペーストの溶解力
に関して過剰であることができる。それらはその沈降速
度がミクロ−(又はナノ−)粒子の沈降速度と同程度で
あるように選択される。このために、安定剤の選択はミ
クロ−(又はナノ−)粒子の密度及び寸法、並びに導入
される溶液のpH状態の関数として変更される。適当な
安定剤のなかで、酸化物(例えば酸化チタン、酸化マグ
ネシウム、及びソリ力)、炭酸塩(例えば炭酸力ルンウ
ム及び炭酸マグネシウム)、珪酸塩(例えばカオリン)
、燐酸塩(例えば燐酸三カルシウム)及び糖類(乳糖、
グルコス、マンニトール、レブロース及ヒマルトテキス
1−リン)を挙げることができる。
ミクロ−(又はナノ−)粒子の沈降を防ぐ一種又は多種
の沈澱防止剤を含有しなければならない。これらの安定
剤は混合物に対して不活性であるミクロン単位の粒径の
固体状の微粒状物質である。それらは不溶性であるが又
は可溶性であり、及び凍結乾燥されるペーストの溶解力
に関して過剰であることができる。それらはその沈降速
度がミクロ−(又はナノ−)粒子の沈降速度と同程度で
あるように選択される。このために、安定剤の選択はミ
クロ−(又はナノ−)粒子の密度及び寸法、並びに導入
される溶液のpH状態の関数として変更される。適当な
安定剤のなかで、酸化物(例えば酸化チタン、酸化マグ
ネシウム、及びソリ力)、炭酸塩(例えば炭酸力ルンウ
ム及び炭酸マグネシウム)、珪酸塩(例えばカオリン)
、燐酸塩(例えば燐酸三カルシウム)及び糖類(乳糖、
グルコス、マンニトール、レブロース及ヒマルトテキス
1−リン)を挙げることができる。
凍結乾燥されるペーストの密度に近い密度を有するナノ
−粒子の場合は、この添加は不可欠ではないことが認め
られている。
−粒子の場合は、この添加は不可欠ではないことが認め
られている。
本発明による方法において、各種の物質の導入の順序は
物質それ自身に依存し、それらの或種のものは事前に混
合しておくこともできる。
物質それ自身に依存し、それらの或種のものは事前に混
合しておくこともできる。
一般に増粘及び結合物質は凍結乾燥物の乾燥質量に対し
て0.Olないし99重量%を構成する。
て0.Olないし99重量%を構成する。
又増量剤のみを導入し、増粘物質を少しも使用しないこ
とも可能である。
とも可能である。
増量剤は一般に凍結乾燥すべきペーストの溶解力に関し
て過剰に存在する。それらは凍結乾燥物の合計乾燥質量
に対して1ないし99重量%を構成する。しかし、増量
剤を使用することなく増粘物質のみを導入することも可
能である。
て過剰に存在する。それらは凍結乾燥物の合計乾燥質量
に対して1ないし99重量%を構成する。しかし、増量
剤を使用することなく増粘物質のみを導入することも可
能である。
安定剤は凍結乾燥されるペーストを構成する粒子の関数
であり、凍結乾燥物の乾燥質量に対してlないし70重
量%である。
であり、凍結乾燥物の乾燥質量に対してlないし70重
量%である。
導入される水の量は凍結乾燥されるペーストが適当なレ
オロジー的挙動及び粘度を有するように決定される。実
際、凍結乾燥すべきペーストの粘度を適正な分割が可能
なように充分に流動性とし、且つミクロ−(及び/又は
ナノ−)粒子の沈降が防止される程度に充分粘稠性であ
るように調節することが望ましい。
オロジー的挙動及び粘度を有するように決定される。実
際、凍結乾燥すべきペーストの粘度を適正な分割が可能
なように充分に流動性とし、且つミクロ−(及び/又は
ナノ−)粒子の沈降が防止される程度に充分粘稠性であ
るように調節することが望ましい。
混合物の構成分中に導入される水の量は、混合物を構成
するべく選択された物質の性質により変6ってくるが、
凍結乾燥される湿潤質量に対しIOないし90重量%で
あることができる。
するべく選択された物質の性質により変6ってくるが、
凍結乾燥される湿潤質量に対しIOないし90重量%で
あることができる。
最後に、活性成分を含む粒子の混合物は、導入される重
合体又は高分子量物質が凍結乾燥物の乾燥重量に対し0
.1ないし80重量%であるようにして製造される。
合体又は高分子量物質が凍結乾燥物の乾燥重量に対し0
.1ないし80重量%であるようにして製造される。
更に、凍結乾燥すべき製剤は随時、例えば界面活性剤の
ような他の添加剤、又は相溶性があり、且つ必要に応し
製薬学的に許容性がある着色剤、甘味剤又は味覚改質剤
、保存剤のような他の物質、又は混合物の残余の部分と
相溶性のある任意の他の物質を含んでいでもよい。
ような他の添加剤、又は相溶性があり、且つ必要に応し
製薬学的に許容性がある着色剤、甘味剤又は味覚改質剤
、保存剤のような他の物質、又は混合物の残余の部分と
相溶性のある任意の他の物質を含んでいでもよい。
例を挙げれば、界面活性剤は非−イオン性剤[ポリエチ
レンポリソルベート(ツイーン(Tween))、ソル
ビタンエステル(スパン(Span)) 、エチレンオ
キシドとポリプロピレンの共重合体、ポリエチレングリ
コールエーテル及び脂肪酸エーテル]、陰イオン性剤(
スルホスクシン酸エステル:ジアルキルスルホスクン不
−ト、例えばジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム)
及び陽イオン性剤(第四アンモニウム塩)から選択され
てもよい。
レンポリソルベート(ツイーン(Tween))、ソル
ビタンエステル(スパン(Span)) 、エチレンオ
キシドとポリプロピレンの共重合体、ポリエチレングリ
コールエーテル及び脂肪酸エーテル]、陰イオン性剤(
スルホスクシン酸エステル:ジアルキルスルホスクン不
−ト、例えばジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム)
及び陽イオン性剤(第四アンモニウム塩)から選択され
てもよい。
甘味剤又は味覚改質物質は特にスクロース、グルコース
、キンロース、ソルビトール、サッカリン、す7カリ不
−ト、シクラメート、アスパルタム、グリシルリジネー
ト、又は再度クエン酸、ア7コルビン酸、酒石酸、又は
食品又は製薬工業において通常味覚の改質のために使用
されており、且つ共存する生成物と相溶性である任意の
他の物質であることかできる。
、キンロース、ソルビトール、サッカリン、す7カリ不
−ト、シクラメート、アスパルタム、グリシルリジネー
ト、又は再度クエン酸、ア7コルビン酸、酒石酸、又は
食品又は製薬工業において通常味覚の改質のために使用
されており、且つ共存する生成物と相溶性である任意の
他の物質であることかできる。
これら総ての物質は凍結乾燥されるペーストに、製造の
始め、中間又は終了期のいずれでも同様に良好に添加す
ることができる。
始め、中間又は終了期のいずれでも同様に良好に添加す
ることができる。
この新規な固体状単位成形物は、多種類の物質の投与に
適用され、そして更に特に経口的に投与され、人間の医
薬用及び獣医学的薬剤用を目的とした製薬学的に活性な
成分に適用できることが理解される。それは又栄養剤に
、診断剤に、及び化粧剤にも適用される。
適用され、そして更に特に経口的に投与され、人間の医
薬用及び獣医学的薬剤用を目的とした製薬学的に活性な
成分に適用できることが理解される。それは又栄養剤に
、診断剤に、及び化粧剤にも適用される。
例えばこの成形物で投与される製薬学的に活性な物質の
中には、抗生物質(例えばスピラマイシン、プリスチナ
マイシン、テトラサイクリン、メ(・ロノダゾール、ペ
フルキサシン、及びキノロン類の誘導体、セフィキンム
及びジョサマイシン)、抗炎剤及び抗リウマチ剤(例え
ばケトプロフェン)、鎮痛剤(例えばアスピリン、バラ
セタモル及びクロメタノン)、トランキライザ(例えば
ロラゼパム、オキサゼパム、ゾピクロン及びンクロビロ
ロン類の他の誘導体及びフェノチアジン類の他の誘導体
)、心臓血管剤及び大脳血管拡張薬(例えはインソルバ
イドジニトレート、トリニドリン、ジヒドロエルゴトキ
シン、ジゴキシン、キナカイノ・−ル、フロパノロール
、オキソプレー70−ル、ヴインカミン及びニセルゴリ
ン)、大脳保護剤(例えばガングリオシド)、鎮痙薬及
び抗分泌薬、抗喘息薬、胃腸管の病気の治療剤、肝臓防
御薬、ホルモン、避妊薬、アレルギーの治療用薬剤、ビ
タミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質までも挙
げることができる。
中には、抗生物質(例えばスピラマイシン、プリスチナ
マイシン、テトラサイクリン、メ(・ロノダゾール、ペ
フルキサシン、及びキノロン類の誘導体、セフィキンム
及びジョサマイシン)、抗炎剤及び抗リウマチ剤(例え
ばケトプロフェン)、鎮痛剤(例えばアスピリン、バラ
セタモル及びクロメタノン)、トランキライザ(例えば
ロラゼパム、オキサゼパム、ゾピクロン及びンクロビロ
ロン類の他の誘導体及びフェノチアジン類の他の誘導体
)、心臓血管剤及び大脳血管拡張薬(例えはインソルバ
イドジニトレート、トリニドリン、ジヒドロエルゴトキ
シン、ジゴキシン、キナカイノ・−ル、フロパノロール
、オキソプレー70−ル、ヴインカミン及びニセルゴリ
ン)、大脳保護剤(例えばガングリオシド)、鎮痙薬及
び抗分泌薬、抗喘息薬、胃腸管の病気の治療剤、肝臓防
御薬、ホルモン、避妊薬、アレルギーの治療用薬剤、ビ
タミン又はペプチド、ポリペプチド又は蛋白質までも挙
げることができる。
栄養剤の中には、アミノ酸、特にメチオニン、す・ジン
及びカルニチンリジ不一トが挙1デられる。
及びカルニチンリジ不一トが挙1デられる。
新規固体状単位成形物は又試験管内診断剤、例えばアク
リジンオレンジ(食菌作用標識剤)、又は生体内診断剤
に応用することができる。
リジンオレンジ(食菌作用標識剤)、又は生体内診断剤
に応用することができる。
新規固体状単位成形物が化粧剤に適用される時には、活
性成分は特に例えばメントール又はミント又はユウカリ
ツキの精油のような、呼気改質(breath−mod
ifying)物質であってもよい。
性成分は特に例えばメントール又はミント又はユウカリ
ツキの精油のような、呼気改質(breath−mod
ifying)物質であってもよい。
導入される活性物質の量は、その性質の関数として各様
であるが、この新規固体状成形物は高含量の活性成分を
持った単位的服用量を製剤化することを可能とし、従っ
て活性成分の遊離化を制御すれば、服用の回数の減少が
可能であることを理解しなければならない。一般に、活
性成分の量は乾燥物質に対して最高95重量%まで可能
である。
であるが、この新規固体状成形物は高含量の活性成分を
持った単位的服用量を製剤化することを可能とし、従っ
て活性成分の遊離化を制御すれば、服用の回数の減少が
可能であることを理解しなければならない。一般に、活
性成分の量は乾燥物質に対して最高95重量%まで可能
である。
こうして本発明による新規固体状成形物は水性媒体中で
の極めて迅速な崩壊を有する一次的単位成形物を、ミク
ロ−(及び/又はナノ−)粒状系からなる制御された溶
解性を持った二次的成形物と組み合わせるという利点を
示す。
の極めて迅速な崩壊を有する一次的単位成形物を、ミク
ロ−(及び/又はナノ−)粒状系からなる制御された溶
解性を持った二次的成形物と組み合わせるという利点を
示す。
−次的成形物は容易に使用することができ、特に粒子の
凝集を回避でき、そして何よりも予め定められた量の活
性成分を含むという長所を有している。
凝集を回避でき、そして何よりも予め定められた量の活
性成分を含むという長所を有している。
二次的成形物は水性媒体との接触の際活性成分の遊離を
制御する。それは溶液中で不安定な物質に対し最も志向
されるところである。例えば活性成分が経口投与される
ことを目的としている時に、ミクロ−(及び/又はナノ
−)粒子状の成形物は活性成分の制御された解放を可能
とする;物質はそれが必要な量又は選択された瞬間に達
するまで保護される。それ故活性物質の遊離はpH、イ
オン強度、酵素の存在又は特定な細菌の70−ラ(fl
ora)の存在又は不存在のような因子に直結している
。ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の寸法の選択によ
って活性成分の遊離の速度;例えば活性成分が経口投与
される時の胃腸環境における遊離の速度を予定すること
が可能となる。この二次的成形物は勿論、或いは相互に
混合しており、活性成分が同時に又は逐次的に遊離する
か、又は成るものは他のものの中に含まれており、それ
から活性成分が逐次遊離するかいずれかの、数種の系列
のミクロ−(及び/又はナノ−)粒子を含んでいてもよ
い。二次的成形物は又活性成分の味覚、例えば苦い生成
物の味覚を遮蔽することを可能とする。
制御する。それは溶液中で不安定な物質に対し最も志向
されるところである。例えば活性成分が経口投与される
ことを目的としている時に、ミクロ−(及び/又はナノ
−)粒子状の成形物は活性成分の制御された解放を可能
とする;物質はそれが必要な量又は選択された瞬間に達
するまで保護される。それ故活性物質の遊離はpH、イ
オン強度、酵素の存在又は特定な細菌の70−ラ(fl
ora)の存在又は不存在のような因子に直結している
。ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の寸法の選択によ
って活性成分の遊離の速度;例えば活性成分が経口投与
される時の胃腸環境における遊離の速度を予定すること
が可能となる。この二次的成形物は勿論、或いは相互に
混合しており、活性成分が同時に又は逐次的に遊離する
か、又は成るものは他のものの中に含まれており、それ
から活性成分が逐次遊離するかいずれかの、数種の系列
のミクロ−(及び/又はナノ−)粒子を含んでいてもよ
い。二次的成形物は又活性成分の味覚、例えば苦い生成
物の味覚を遮蔽することを可能とする。
本発明による新規固体状単位成形物は製薬学的な製剤に
用いられる場合、このために、特に経口投与用としての
必要性があるが:直腸又は膣内投与にも使用することが
できる。
用いられる場合、このために、特に経口投与用としての
必要性があるが:直腸又は膣内投与にも使用することが
できる。
この有利性の見地から、本発明による新規固体状単位的
成形物は小児科学又は老人医学を対象とした経口投与裂
創、例えば呼気清浄化(breath freshen
ing)系のような傾倒生体付着(buccal b
ioadhesion)用製剤、結腸治療用製剤、又は
獣医学的医薬品において、食品補助剤又は医学的診断の
場合において特に望ましいものである。
成形物は小児科学又は老人医学を対象とした経口投与裂
創、例えば呼気清浄化(breath freshen
ing)系のような傾倒生体付着(buccal b
ioadhesion)用製剤、結腸治療用製剤、又は
獣医学的医薬品において、食品補助剤又は医学的診断の
場合において特に望ましいものである。
下記の実施例は本発明を例示している。
実施例 l
直径50ないし400μmのスピラマイシンのミクロ−
球体(micro−sphere)を含む凍結乾燥物の
製造 a)スピラマイシン基剤(33g)及びユドラジット(
Eudragit)E I OO(27g)をジクロロ
メタン(loOcc)に溶解する。得られる溶液をA溶
液と称する。
球体(micro−sphere)を含む凍結乾燥物の
製造 a)スピラマイシン基剤(33g)及びユドラジット(
Eudragit)E I OO(27g)をジクロロ
メタン(loOcc)に溶解する。得られる溶液をA溶
液と称する。
b)ポリビニルアルコール(ヘキスト[Hoechst
]製のモヴイオール[AJowiol]8.88) (
14y )、スピラマイシン基剤(3g)及び塩化ナト
リウム(70g)を水(700CC)に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Bと称する。
]製のモヴイオール[AJowiol]8.88) (
14y )、スピラマイシン基剤(3g)及び塩化ナト
リウム(70g)を水(700CC)に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Bと称する。
C)機械的に撹拌しながら溶液Aを溶液B中に分散する
。a機溶剤が無くなるまで、即ち周囲温度で10時間、
撹拌を継続する。
。a機溶剤が無くなるまで、即ち周囲温度で10時間、
撹拌を継続する。
d)得られるミクロ−球体を濾過し、乾燥する(乾燥物
50g)。こうして無味の淡黄色粉末が得られる。顕微
鏡で検査すると個々の球状ミクゴー粒子は直径50ない
し400μmである。それらのスピラマイシンの含量は
約55%である。
50g)。こうして無味の淡黄色粉末が得られる。顕微
鏡で検査すると個々の球状ミクゴー粒子は直径50ない
し400μmである。それらのスピラマイシンの含量は
約55%である。
e)前に得られたスピラマイシンミクロ−球体全乾燥時
にマンニトール(46g)及び酸化チタン(17g)と
混合する。
にマンニトール(46g)及び酸化チタン(17g)と
混合する。
f)キサンタンガム(85mg)、デキストラン70(
5g)及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(25
0mg)を水(76cc)中に溶解して液状ゲルを製造
する。
5g)及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(25
0mg)を水(76cc)中に溶解して液状ゲルを製造
する。
g)この液状ゲルをe)で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧(約0.1バール)で撹拌する。4
4S−’の剪断勾配で約685mPa、sの相対粘度(
同軸粘度計)を有するペーストが得られる。
加し、混合物を減圧(約0.1バール)で撹拌する。4
4S−’の剪断勾配で約685mPa、sの相対粘度(
同軸粘度計)を有するペーストが得られる。
h)ペーストを中空体(cavity)−個当たり11
50±57.5m9の割合で透明な1.2ccのポリ塩
化ビニルの中空体中に分配する。
50±57.5m9の割合で透明な1.2ccのポリ塩
化ビニルの中空体中に分配する。
1)ペーストを凍結乾燥機中で一25°Cに凍結し、5
時間凍結乾燥する;生成物の温度は〜25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルーピリニ塩化ビニル複合物のンートで熱封する。
時間凍結乾燥する;生成物の温度は〜25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルーピリニ塩化ビニル複合物のンートで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり750.00011
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバック(b
lister pack)から押出し、投与の瞬間まで
取り扱いできる程である。
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバック(b
lister pack)から押出し、投与の瞬間まで
取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の水中の崩壊時間は!ないし3分間に亙る。
ミクロ−球体はコツプ−杯の水中では15分後もスピラ
マイシンを遊離しない;ミクロ−球体は例えば胃液のよ
うな5以下のpHの媒体中ではスピラマイシンを遊離す
る。
マイシンを遊離しない;ミクロ−球体は例えば胃液のよ
うな5以下のpHの媒体中ではスピラマイシンを遊離す
る。
実施例 2
スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例1のa)
ないしd)のようにして行われる。
ないしd)のようにして行われる。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール(46g)酸化チタン(8゜59)及
び炭酸カルシウム(8,5g)と混合する。
時にマンニトール(46g)酸化チタン(8゜59)及
び炭酸カルシウム(8,5g)と混合する。
実施例If)に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例 3
スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例1のa)
ないしd)のようにして行われる。
ないしd)のようにして行われる。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール(46g) 、酸化チタン(8,5g
)及び燐酸三カルシウム(8,5g)と混きする。
時にマンニトール(46g) 、酸化チタン(8,5g
)及び燐酸三カルシウム(8,5g)と混きする。
実施例14)に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例 4
スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例1のa)
ないしd)のようにして行われる。
ないしd)のようにして行われる。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール(46g) 、酸化チタン(85g)
及びカオリン(8,5g)と混合する。
時にマンニトール(46g) 、酸化チタン(85g)
及びカオリン(8,5g)と混合する。
実施例1 f )に記載されたようにして液状ゲルを製
造し、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得ら
れるペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記
載されたように凍結乾燥する。
造し、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得ら
れるペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記
載されたように凍結乾燥する。
実施例 5
スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例1のa)
ないしd)のようにして行われる。
ないしd)のようにして行われる。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール(46g)及び燐酸三カルシウム(1
7y )と混合する。
時にマンニトール(46g)及び燐酸三カルシウム(1
7y )と混合する。
実施例If)に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、e)で製造された粉末の混合物に冷加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
、e)で製造された粉末の混合物に冷加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例 6
スピラマイシンのミクロ−球体の製造は実施例1のa)
ないしd)のようにして行われる。
ないしd)のようにして行われる。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にマンニトール(46f?)及びカオリン(17g)
と混合する。
時にマンニトール(46f?)及びカオリン(17g)
と混合する。
実施例if)に記載されたようにして液状ゲルを製造し
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
、e)で製造された粉末の混合物に添加する。得られる
ペーストを中空体中に分配し、上記の実施例1に記載さ
れたように凍結乾燥する。
実施例 7
直径50ないし150μmのスピラマイシンのミクロ−
球体を含む凍結乾燥物の製造 a)スピラマイシン基剤(66,6g)及びエチルセル
ロース(ハーキュール[Hercules]製のN
100級)(33,4g)をジクロロメタン(700c
c)に溶解する。得られる溶液をA溶液と称する。
球体を含む凍結乾燥物の製造 a)スピラマイシン基剤(66,6g)及びエチルセル
ロース(ハーキュール[Hercules]製のN
100級)(33,4g)をジクロロメタン(700c
c)に溶解する。得られる溶液をA溶液と称する。
b)ポリビニルアルコール(ヘキスト製のモヴイオール
8.88)(459)、スピラマイシン基剤(9,5g
)及び塩化ナトリウム(2259)を水(2,100c
c)に溶解する。得られる溶液を溶液Bと称する。
8.88)(459)、スピラマイシン基剤(9,5g
)及び塩化ナトリウム(2259)を水(2,100c
c)に溶解する。得られる溶液を溶液Bと称する。
C)一定速度で機械的に撹拌(350回転/分)しなが
ら溶液Aを溶液B中に分散する。有機溶剤か無くなるま
で、即ち周囲温度で18時間撹拌を継続する。
ら溶液Aを溶液B中に分散する。有機溶剤か無くなるま
で、即ち周囲温度で18時間撹拌を継続する。
d)150μmよりも大きく及び50μm以下の両分を
湿式篩別!こより除去する。50−150μmの画分を
洗浄し、乾燥する。50ないし150μmの個々の球状
のミクロ−球体から構成されている淡黄色粉末(72,
5g)が得られる。それらの風味は無味である。それら
のスピラマイシン含量は約66.7%である。
湿式篩別!こより除去する。50−150μmの画分を
洗浄し、乾燥する。50ないし150μmの個々の球状
のミクロ−球体から構成されている淡黄色粉末(72,
5g)が得られる。それらの風味は無味である。それら
のスピラマイシン含量は約66.7%である。
e)前に得られたスピラマイシンのミクロ−球体を乾燥
時にフンニトール(1309)及び酸化チタン(15g
)と混合する。
時にフンニトール(1309)及び酸化チタン(15g
)と混合する。
f)キサンタン ガム(40mg)、デキストラン70
(2,9g)及びジオクチルスルホコハク酸す[・リウ
ム(73mg)を水(135cc)中に溶解して液状ゲ
ルを製造する。
(2,9g)及びジオクチルスルホコハク酸す[・リウ
ム(73mg)を水(135cc)中に溶解して液状ゲ
ルを製造する。
g)この液状ゲルをe)で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧(約0,1バール)で撹拌する。
加し、混合物を減圧(約0,1バール)で撹拌する。
h)ペーストを中空体−個当たり1,200mgの割合
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
工)ペーストを凍結乾燥機中で一25°Cに凍結し、5
時間凍結乾燥する;生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルービリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
時間凍結乾燥する;生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムポリ塩化ビニ
ルービリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり750.0001U
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバックから
押し出し、投与の瞬間まで取り扱いできる程である。
のスピラマイシンを含んでいる。その風味は無味である
。その力学抵抗は各単位を熱成形ブリスターバックから
押し出し、投与の瞬間まで取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の崩壊時間は水中で15ないし30秒間に互
る。ミクロ−球体はコツプ−杯の水中では15分後もス
ピラマイシンを遊離しない:ミクロー球体は個人は胃液
のような5以下のpHの媒体中ではスピラマイシンを遊
離する。
る。ミクロ−球体はコツプ−杯の水中では15分後もス
ピラマイシンを遊離しない:ミクロー球体は個人は胃液
のような5以下のpHの媒体中ではスピラマイシンを遊
離する。
実施例 8
直径+00ないし200nmのアクリジンオレンジのナ
ノ−球体(nano−sphere)を含む凍結乾燥物
の製造 アクリジンオレンジはマクロファージ(macroph
age)によるナノ−球体の食菌作用の試験管内診断の
目的に(史用される。
ノ−球体(nano−sphere)を含む凍結乾燥物
の製造 アクリジンオレンジはマクロファージ(macroph
age)によるナノ−球体の食菌作用の試験管内診断の
目的に(史用される。
a)アクリジンオレンジ(0,001g)及びポリ−(
DLfL酸)(PLA50.分子!49.o00、ロー
ヌープ−ラン[Rhone−Poulenc]社製)(
0,5g)をアセトン(loocc)に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Aと称する。
DLfL酸)(PLA50.分子!49.o00、ロー
ヌープ−ラン[Rhone−Poulenc]社製)(
0,5g)をアセトン(loocc)に溶解する。得ら
れる溶液を溶液Aと称する。
b)エチレンオキノドとグミピレングリコールの混合重
合体(プルロニ/り[PIuronic)F 681”
又はポロキナ?−[Poloxamer]l 88’)
(0,5y )を蒸留水(200cc)に溶解する。
合体(プルロニ/り[PIuronic)F 681”
又はポロキナ?−[Poloxamer]l 88’)
(0,5y )を蒸留水(200cc)に溶解する。
得られる溶液を溶液Bと称する。
C)溶液Aを100回転/分の速度で磁化された棒で撹
拌することtこより溶液へを溶液B中に乳化する。
拌することtこより溶液へを溶液B中に乳化する。
d)蒸発によりアセトンを除去するために周囲温度及び
周囲圧力で撹拌を24時間継続する。
周囲圧力で撹拌を24時間継続する。
e)flられた懸濁物を0.8μmの孔径のフィルター
上で濾過する。
上で濾過する。
f)10.000回転/分で1時間遠心分離し、次いで
155ccの上透液を除去する。アクリジンオレンジの
ナノ−球体の沈降物(約0.5g)かこうして得られる
。それは残った水相(45cc)中に再分散可能である
。顕微鏡で検査すると、直径100ないし300nmの
個々の且つ球形のナノ−球体が示される。それらのアク
リジンオレンジ含量は約0.2%である。
155ccの上透液を除去する。アクリジンオレンジの
ナノ−球体の沈降物(約0.5g)かこうして得られる
。それは残った水相(45cc)中に再分散可能である
。顕微鏡で検査すると、直径100ないし300nmの
個々の且つ球形のナノ−球体が示される。それらのアク
リジンオレンジ含量は約0.2%である。
g)@にi↓tられたナノ−球体の沈降物を残留する水
相(・15cc)中に再度分散しする。キサンチンガム
(ローヌープ−ラン類のロジゲル[Rhodigel]
23) (12,5mg)及びデキストラン70(1g
)を添加し、液状ゲルが得られるまで混合物を撹拌する
。
相(・15cc)中に再度分散しする。キサンチンガム
(ローヌープ−ラン類のロジゲル[Rhodigel]
23) (12,5mg)及びデキストラン70(1g
)を添加し、液状ゲルが得られるまで混合物を撹拌する
。
h)酸化チタン(109)をマンニトール(62g)と
乾燥時に混合する。
乾燥時に混合する。
1)g)で製造された液状ゲルをh)で製造された粉末
の混合物に添加し、混合物を減圧下(約0゜1バール)
で撹拌する。
の混合物に添加し、混合物を減圧下(約0゜1バール)
で撹拌する。
J)ペーストを中空体−個当たり1,200mgの割合
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
k)ペーストを凍結乾燥機中で一25°Cに凍結し、5
時間凍結乾燥する:生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウ゛ムポリ塩化ビ
ニルービリニ塩化ビニル複合物の7−トで熱封する。
時間凍結乾燥する:生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウ゛ムポリ塩化ビ
ニルービリニ塩化ビニル複合物の7−トで熱封する。
得られた凍結乾燥物は中空体当たり約0.01mgのア
クリジンオレンジを含んでいる。その力学抵抗は各単位
を熱成形ブリスターパックから押し出し、投与の瞬間ま
で取り扱いできる程である。
クリジンオレンジを含んでいる。その力学抵抗は各単位
を熱成形ブリスターパックから押し出し、投与の瞬間ま
で取り扱いできる程である。
凍結乾燥物の崩壊時間は水中で1分以内である。
実施例 9
直径0.8ないし1.6mmのバラセタモルのミクロ顆
粒(micro−granule)を含む凍結乾燥物の
製造a)パラセタモル(粉末縁、ローヌープ−ラン)(
182g)を微結晶性セルロース(FMC社製のアヴイ
セル[Avicel] P HI O1級)(7289
)と乾燥時混合する。
粒(micro−granule)を含む凍結乾燥物の
製造a)パラセタモル(粉末縁、ローヌープ−ラン)(
182g)を微結晶性セルロース(FMC社製のアヴイ
セル[Avicel] P HI O1級)(7289
)と乾燥時混合する。
b)先の混合物をカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム塩の1.5%水溶液(6Q)で湿潤させる。
ム塩の1.5%水溶液(6Q)で湿潤させる。
C)湿潤した素材を1mmのグリッド(grid)を通
して押出し、次いで約5分間球状化する。
して押出し、次いで約5分間球状化する。
d)それを炉中で35°Cにおいて乾燥する。
e)lないし1.5mmの両分を篩により餞別する。
lないし1.5rnrnの粒径の、約9009の球状の
被覆されていないバラセタモルのミクロ顆粒が得られる
(収率約90%)。
被覆されていないバラセタモルのミクロ顆粒が得られる
(収率約90%)。
f)空気流動床装置中でe)で得られたミクロ顆粒(9
00g)上に下記の溶液(1,800g):エチルセル
ロース30%水性分散物 CFMC社製のアカコート[Aquacoat] E
D C30)、、、、、 50.0g ジエチルフタレート、、、、、、 、3.0g黄色酸
化鉄 、、、、、、、、、 0.4g蒸留水、、、
、、、、、、、、、 46.6gを噴震する。
00g)上に下記の溶液(1,800g):エチルセル
ロース30%水性分散物 CFMC社製のアカコート[Aquacoat] E
D C30)、、、、、 50.0g ジエチルフタレート、、、、、、 、3.0g黄色酸
化鉄 、、、、、、、、、 0.4g蒸留水、、、
、、、、、、、、、 46.6gを噴震する。
直径が0.8ないし1.E3mmの間で、褐色を呈する
長期遊離性(prolonged−1iberatio
n)のパラセタモルのミクロ顆粒約1kgが得られる。
長期遊離性(prolonged−1iberatio
n)のパラセタモルのミクロ顆粒約1kgが得られる。
それらのパロセタモルの含量は約15.2%である。
g)前にf)で得られたバラセタモルの被覆されたミク
ロ顆粒110gを乾燥時にマンニトール(96g)及び
酸化チタン(33g)と混合する。
ロ顆粒110gを乾燥時にマンニトール(96g)及び
酸化チタン(33g)と混合する。
h)キサンタン ガム(ローヌープ−ラン類のロジゲル
23) (500mg) 、ジオクチルスルホコ/\り
酸ナトリウム(500mg)及びデキストラン70(l
Og)を水(150cc)中に溶解して液状ゲルを製
造する。
23) (500mg) 、ジオクチルスルホコ/\り
酸ナトリウム(500mg)及びデキストラン70(l
Og)を水(150cc)中に溶解して液状ゲルを製
造する。
l)この液状ゲルをg)で製造された粉末の混合物に添
加し、混合物を減圧(約0.1バール)で撹拌する。
加し、混合物を減圧(約0.1バール)で撹拌する。
J)ペーストを中空体−個当たり1,200mgの割合
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
で透明な1.2ccのポリ塩化ビニルの中空体中に分配
する。
k)ペーストを凍結乾燥機中で一25°Cに凍結し、5
時間凍結乾燥する一生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムーポリ塩化ビ
ニルーピリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
時間凍結乾燥する一生成物の温度は一25°Cから+4
0°Cに変化する。中空体をアルミニウムーポリ塩化ビ
ニルーピリニ塩化ビニル複合物のシートで熱封する。
得られた凍結乾燥物はパラセタモルを(中空体当たり5
0me)含んでいる。その力学抵抗は各単位を熱成形ブ
リスターパンクから押し出し、投与の瞬間まで取り扱い
できる程である。
0me)含んでいる。その力学抵抗は各単位を熱成形ブ
リスターパンクから押し出し、投与の瞬間まで取り扱い
できる程である。
水中における凍結乾燥物の崩壊時間は1ないし3分間に
互っている。長期遊離性ミクロ顆粒は水性媒体中での凍
結乾燥物の崩壊の際、事実上バラセタモルを遊離しない
。
互っている。長期遊離性ミクロ顆粒は水性媒体中での凍
結乾燥物の崩壊の際、事実上バラセタモルを遊離しない
。
ミクロ顆粒からのバラセタモルの遊離は重合体膜によっ
て制御されている。
て制御されている。
米国薬局方XXIに記載されたような櫂(paddle
)を用いる試験法NO12により測定されたパラセタモ
ルの試験管内溶解動力学は付記された表中に集成された
結果により示される。
)を用いる試験法NO12により測定されたパラセタモ
ルの試験管内溶解動力学は付記された表中に集成された
結果により示される。
バラセタモルの被覆された長期遊離性ミクロ顆粒からの
バラセタモ(櫂No、2を用いる米国薬局方XxIによ
る方法−37°C!−120回転/分−pH1媒体=0
.1N HCl−pH7,4媒体=燐酸二ナトリウム/
クエン酸緩衝液溶液−UV分光光度計を用いる242n
mでの測定値) 実施例 IO ケトプロフェンのミクロ−球体を含む経口用凍結乾燥物
の製造 a)ケトプロフェン(60g)及びエチルセルロース/
ユドラジットR5100の(9:1)混合物(240g
)を500回転/分で種型撹拌機(ヘイドルフ[He
ido lph] )を用いてジクロロメタン(1゜5
12)中に溶解する、 b)メトセル(Methocel)K 4 Mの0.2
7%(W/V)水溶液(1,5+2)を前の溶液に添加
して乳濁液をつくる、 C)減圧下でジクロロメタンを蒸発後、遠心分離により
ミクロ−球体を分離し、水(3Q)で洗浄し、 空気流動床装置中で周囲温度で2ないし3時間ミクロ−
球体を乾燥する、 d)上記のようにして得られたミクロ−球体(500m
g) (20,2%の活性成分を含む)を:キサンタン
ガム(ローヌープ−ラン製のロジゲル23) 、
、、、、、、、、0.75+++gジオクチルヌルホコ
ハク酸ナトリウム 、、0.38mg デキストラフ70.、、、、.30.00mg乳糖、、
、、、、、、、、、318.87mgと乾燥時混合し、
次いで水(500rng)を添加する、 e)ペーストをポリ塩化ビニル中空体中に分配し、次い
で前記実施例中に記載された条件で凍結乾燥する。
バラセタモ(櫂No、2を用いる米国薬局方XxIによ
る方法−37°C!−120回転/分−pH1媒体=0
.1N HCl−pH7,4媒体=燐酸二ナトリウム/
クエン酸緩衝液溶液−UV分光光度計を用いる242n
mでの測定値) 実施例 IO ケトプロフェンのミクロ−球体を含む経口用凍結乾燥物
の製造 a)ケトプロフェン(60g)及びエチルセルロース/
ユドラジットR5100の(9:1)混合物(240g
)を500回転/分で種型撹拌機(ヘイドルフ[He
ido lph] )を用いてジクロロメタン(1゜5
12)中に溶解する、 b)メトセル(Methocel)K 4 Mの0.2
7%(W/V)水溶液(1,5+2)を前の溶液に添加
して乳濁液をつくる、 C)減圧下でジクロロメタンを蒸発後、遠心分離により
ミクロ−球体を分離し、水(3Q)で洗浄し、 空気流動床装置中で周囲温度で2ないし3時間ミクロ−
球体を乾燥する、 d)上記のようにして得られたミクロ−球体(500m
g) (20,2%の活性成分を含む)を:キサンタン
ガム(ローヌープ−ラン製のロジゲル23) 、
、、、、、、、、0.75+++gジオクチルヌルホコ
ハク酸ナトリウム 、、0.38mg デキストラフ70.、、、、.30.00mg乳糖、、
、、、、、、、、、318.87mgと乾燥時混合し、
次いで水(500rng)を添加する、 e)ペーストをポリ塩化ビニル中空体中に分配し、次い
で前記実施例中に記載された条件で凍結乾燥する。
得られる凍結乾燥物は中空体当たり1100rnのケト
プロフェンを含有する。
プロフェンを含有する。
凍結乾燥物の崩壊時間は1分20秒である。
本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。
l 。
I)予め定められた量の一種又は多種の活性成分(ac
tive principles)を含むミクロ−(及
び/又はナノ(nano) )粒子、 ■)少なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量
剤、 ■)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び/又
は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及び iv)水 を含むペーストを凍結乾燥することにより得られる固体
状、多孔性の単位的成形物。
tive principles)を含むミクロ−(及
び/又はナノ(nano) )粒子、 ■)少なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量
剤、 ■)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び/又
は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及び iv)水 を含むペーストを凍結乾燥することにより得られる固体
状、多孔性の単位的成形物。
2、予め定められた形状及び寸法の中空体(cavit
ies)中に分配された後、ペーストを凍結乾燥するこ
とにより得られる上記lに記載の単位的成形物(uni
tary form)。
ies)中に分配された後、ペーストを凍結乾燥するこ
とにより得られる上記lに記載の単位的成形物(uni
tary form)。
3、予め定められた形状及び寸法の単位的服用量に分割
されている上記1及び2に記載の単位的成形物。
されている上記1及び2に記載の単位的成形物。
4、経口投与に適当している上記lないし3のいずれか
に記載の単位的成形物。
に記載の単位的成形物。
5、直腸又は膣内投薬用の上記1ないし3のいずれかに
記載の単位的成形物。
記載の単位的成形物。
6、活性成分が治療用として活性な物質である上記Iな
いし3のいずれかに記載の単位的成形物。
いし3のいずれかに記載の単位的成形物。
7、活性成分が栄養剤、診断剤又は化粧剤である上記l
ないし3のいずれかに記載の単位的成形物。
ないし3のいずれかに記載の単位的成形物。
8、獣医用である上記Iないし3のいずれかに記載の単
位的成形物。
位的成形物。
9、該ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子が、活性成分
の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量物質を含んで
成る上記lないし3のいずれかに記載の単位的成形物。
の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量物質を含んで
成る上記lないし3のいずれかに記載の単位的成形物。
10゜
i)予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子、l)少なくとも一
種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量剤、 iu)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び/
又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及
び ■)水 を含むペーストを形成し、及び 得られるペーストを凍結乾燥することから成る固体状、
多孔性の単位的成形物の製造方法。
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子、l)少なくとも一
種の増粘剤又は結合剤及び/又は増量剤、 iu)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の沈降及び/
又は表面への上昇を防止する一種又は多種の安定剤、及
び ■)水 を含むペーストを形成し、及び 得られるペーストを凍結乾燥することから成る固体状、
多孔性の単位的成形物の製造方法。
Il、予め定められた形状及び寸法の中空体中に分配さ
れた後、得られるペーストを凍結乾燥する上記10に記
載の方法。
れた後、得られるペーストを凍結乾燥する上記10に記
載の方法。
12、凍結乾燥物が予め定められた形状及び寸法の単位
的服用量に分割される上記lO又はllに記載の方法。
的服用量に分割される上記lO又はllに記載の方法。
13、使用される該ミクロ−(及び/又はナノ)粒子が
、活性成分の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量(
macro molecular)物質を含む上記IO
ないし12のいずれかに記載の方法。
、活性成分の外に、相溶性の重合体又は他の高分子量(
macro molecular)物質を含む上記IO
ないし12のいずれかに記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 i)予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子、 ii)少なくとも一種の増粘又は結合剤及び/又は増量
剤、 iii)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の表面への
沈降及び/又は上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
及び iv)水 を含むペーストを凍結乾燥することにより得られる固体
状、多孔性の単位的成形物。 2、 i)予め定められた量の一種又は多種の活性成分を含む
ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子、 ii)少なくとも一種の増粘剤又は結合剤及び/又は増
量剤、 iii)ミクロ−(及び/又はナノ−)粒子の表面への
沈降及び/又は上昇を防止する一種又は多種の安定剤、
及び iv)水 を含むペーストを形成し、及び 得られるペーストを凍結乾燥することを特徴とする固体
状の多孔性の単位的成形物の製造方法。
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